ارسال کارهای خوب شما در پایگاه دانش ساده است. از فرم زیر استفاده کنید

دانشجویان ، دانشجویان تحصیلات تکمیلی ، دانشمندان جوان که از دانش استفاده می کنند در کار و کار خود بسیار سپاسگزار شما خواهند بود.

ارسال شده در http://www.allbest.ru/

معرفی

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) گروهی از داروها هستند که به طور گسترده ای در عمل بالینی مورد استفاده قرار می گیرند و بسیاری از آنها را می توان بدون نسخه پزشک خریداری کرد. بیش از سی میلیون نفر در سراسر جهان روزانه NSAID مصرف می کنند که 40٪ این بیماران بالای 60 سال دارند (1). حدود 20٪ بیماران بستری NSAID دریافت می کنند.

"محبوبیت" زیاد NSAID ها با این واقعیت توضیح داده می شود که آنها دارای اثرات ضد التهابی ، ضد درد و تب بر هستند و بیماران را با علائم مربوطه (التهاب ، درد ، تب) که در بسیاری از بیماری ها ذکر شده تسکین می دهند.

طی 30 سال گذشته ، تعداد NSAID ها به طور قابل توجهی افزایش یافته است و در حال حاضر این گروه شامل تعداد زیادی دارو است كه از نظر خصوصیات عمل و استفاده از آنها متفاوت است.

NSAID ها با توجه به شدت فعالیت ضد التهابی و ساختار شیمیایی طبقه بندی می شوند. گروه اول شامل داروهایی با اثر ضد التهابی مشخص است. NSAID های گروه دوم که دارای اثر ضد التهابی ضعیفی هستند ، اغلب به عنوان "مسکن های غیرمخدر" یا "ضددرد-تب بر" نامیده می شوند.

از نظر عملی ، مهم است که داروهایی که از همان گروه هستند و حتی از نظر ساختار شیمیایی مشابه هستند ، هم از نظر قدرت اثر و هم از نظر فراوانی رشد و ماهیت واکنشهای جانبی ، تا حدی متفاوت باشند. بنابراین ، در میان NSAID های گروه اول ، ایندومتاسین و دیکلوفناک قوی ترین فعالیت ضد التهابی را دارند و ایبوپروفن کمترین فعالیت را دارد. ایندومتاسین که از مشتقات اسید ایندول استیک است ، بیشتر از اتودولاک ، که از این گروه شیمیایی است ، گاستروتوکسیک است. اثر بالینی دارو ممکن است به نوع و ویژگیهای دوره بیماری در یک بیمار خاص و همچنین به پاسخ فردی وی بستگی داشته باشد.

استفاده از NSAID ها برای درمان انسان به چندین هزار سال پیش برمی گردد.

سلسوس (قرن اول قبل از میلاد) 4 علامت کلاسیک التهاب را توصیف کرد:

پرخونی ، تب ، درد ، ورم

و از عصاره پوست بید برای تسکین این علائم استفاده شده است.

در سال 1827 ، گلیکوزید سالیسین از پوست بید جدا شد.

در سال 1869 یک کارمند شرکت « بایر » (آلمان) فلیکس هافمن اسید استیل سالیسیلیک (به درخواست پدری که از روماتیسم شدید رنج می برد) با طعم مطبوع تری نسبت به عصاره پوست درخت بید بسیار تلخ سنتز کرد.

در سال 1899 شرکت " بایر» تولید تجاری آسپرین را آغاز کرد.

در حال حاضر بیش از 80 داروی ضد التهاب غیر استروئیدی وجود دارد

به داروها یک اسم مشترک داده بودند ضد التهاب غیر استروئیدی ،از آنجا که آنها از نظر خواص شیمیایی و مکانیسم عملکرد با گلوکوکورتیکوئیدهای ضد التهاب استروئیدی متفاوت هستند.

سالانه بیش از 300 میلیون نفر در سراسر جهان NSAID مصرف می كنند كه از این تعداد 200 میلیون نفر بدون تجویز پزشك دارو خریداری می كنند.

30 میلیون نفر مجبورند آنها را دائماً ببرند.

1 . طبقه بندی

و)طبقه بندی NSAID ها بر اساس فعالیت و ساختار شیمیایی:

NSAID ها با فعالیت ضد التهابی مشخص

اسیدها

سالیسیلات ها

اسید استیل سالیسیلیک (آسپرین)

Diflunisal

لیزین مونواستیل سالیسیلات

پیرازولیدین ها

فنیل بوتازون

مشتقات اسید ایندول استیک

ایندومتاسین

سولینداک

اتودولاک

مشتقات اسید فنیل استیک

دیکلوفناک

Oxycams

پیروکسیکام

تنوکسیکام

لورنوکسیکام

ملوکسیکام

مشتقات اسید پروپیونیک

ایبوپروفن

ناپروکسن

فلوربی پروفن

کتوپروفن

اسید تیاپروفنیک

مشتقات غیر اسیدی

آلکانونز

نابومتون

مشتقات سولفونامید

نیمسولید

سلکوکسیب

روفکوکسیب

NSAID ها با فعالیت ضد التهابی ضعیف

مشتقات اسید آنترانیلیک

مفنامیک اسید

اتوفنامات

پیرازولون ها

متامیزول

آمینوفنازون

پروپی فنازون

مشتقات پارامامینوفنول

فنی استین

پاراستامول

مشتقات اسید هتروآریل استیک

کتورولاک

ب) طبقه بندی توسط مکانیسم عمل:

من. مهار کننده های انتخابی COX-1

اسید استیل سالیسیلیک در دوزهای کم (1/0-0-2 در روز)

دوم بازدارنده های غیر انتخابی COX-1 و COX-2

اسید استیل سالیسیلیک در دوزهای بالا (1.0-3.0 در روز یا بیشتر)

فنیل بوتازون

ایبوپروفن

کتوپروفن

ناپروکسن

اسید نیفلومیک

پیروکسیکام

لورنوکسیکام

دیکلوفناک

ایندومتاسین و تعدادی دیگر از NSAID ها

III مهار کننده های انتخابی COX-2

ملوکسیکام

نیمسولید

نابومتون

چهارم مهار کننده های بسیار انتخابی COX-2

سلکوکسیب

پارکوکسیب

V. بازدارنده های انتخابی COX-3

استامینوفن

متامیزول

بازدارنده های غیر انتخابی COX-1 و COX-2 ، که در درجه اول در سیستم عصبی مرکزی عمل می کنند

پاراستامول

2. فارماكوديناميك

مکانیسم عمل

عنصر اصلی و مشترک در مکانیسم عملکرد NSAIDs مهار سنتز پروستاگلاندین ها (PG) از اسید آراشیدونیک با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (PG- سنتتاز) است (شکل 1).

شکل: 1. متابولیسم اسید آراشیدونیک

PG ها دارای یک فعالیت بیولوژیکی متنوع هستند:

الف) هستند واسطه های پاسخ التهابی: باعث گشاد شدن عروق موضعی ، ورم ، ترشح ، مهاجرت لکوسیت ها و سایر اثرات (به طور عمده PG-E 2 و PG-I 2).

6) گیرنده ها را حساس کنید به واسطه های درد (هیستامین ، برادی کینین) و تأثیرات مکانیکی ، کاهش آستانه درد ؛

در) افزایش حساسیت مراکز تنظیم حرارت در هیپوتالاموس به عملکرد پیروژن های درون زا (اینترلوکین -1 و دیگران) ، که تحت تأثیر میکروب ها ، ویروس ها ، سموم (به طور عمده PG-E 2) در بدن تشکیل می شود.

در سالهای اخیر مشخص شده است که حداقل دو ایزوآنزیم سیکلوکسیژناز وجود دارد که توسط NSAID ها مهار می شوند. اولین ایزوآنزیم ، COX-1 (COX-1) ، تولید پروستاگلاندین ها را کنترل می کند که یکپارچگی مخاط دستگاه گوارش ، عملکرد پلاکت ها و جریان خون کلیوی را تنظیم می کند و ایزوآنزیم دوم ، COX-2 ، در سنتز پروستاگلاندین ها هنگام التهاب نقش دارد. علاوه بر این ، COX-2 در شرایط طبیعی وجود ندارد ، اما تحت تأثیر برخی از عوامل بافتی ایجاد می شود که واکنش التهابی را شروع می کنند (سیتوکین ها و دیگران). در این رابطه ، فرض بر این است که اثر ضد التهابی NSAID ها به دلیل مهار COX-2 است و واکنشهای نامطلوب آنها به دلیل مهار COX است ، طبقه بندی NSAID ها از نظر انتخاب برای انواع مختلف سیکلواکسیژناز در جدول 2 ارائه شده است. نسبت فعالیت NSAID از نظر انسداد COX-1 / COX- 2 قضاوت در مورد سمیت احتمالی آنها را امکان پذیر می کند. هرچه این مقدار کمتر باشد ، انتخاب دارو نسبت به COX-2 بیشتر است و بنابراین سمی نیست. به عنوان مثال ، برای ملوکسیکام 0.33 ، دیکلوفناک - 2.2 ، tenoxicam - 15 ، پیروکسیکام - 33 ، ایندومتاسین - 107 است.

طبقه بندی NSAID ها بر اساس انتخاب برای انواع مختلف سیکلواکسیژناز ( مواد مخدر درمان چشم اندازها، 2000 ، با اضافات)

مکانیسم های دیگر عملکرد NSAID ها

اثر ضد التهابی ممکن است با مهار پراکسیداسیون لیپید ، تثبیت غشای لیزوزومی (هر دو این مکانیسم ها از آسیب به ساختارهای سلولی جلوگیری کند) ، کاهش در تشکیل ATP (کاهش انرژی واکنش التهابی کاهش می یابد) ، مهار تجمع نوتروفیل ها (انتشار واسطه های التهابی از آنها مختل می شود) ، مهار تولید روماتوئید در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید. اثر ضد درد تا حدودی با نقض هدایت درد در نخاع (متامیزول) همراه است.

مکانیسم اصلی عملکرد NSAID ها در سال 1971 رمزگشایی شد ر . وین ، اسمیت.

در قلب - یک اثر افسرده کننده در بیوسنتز پروستاگلاندین ها.

NSAID ها باعث می شوند

مسدود کردن یا

مهار انتقال سیکلواکسیژناز به آنزیم فعال.

در نتیجه آموزش به شدت کاهش می یابد پیش التهابی PG انواع E وF.

التهاب

1) اجزای اصلی التهاب

تغییر،

هیپرمیا ،

ترشح

افزایش.

مجموعه این پدیده ها زمینه ساز است علائم محلی التهاب:

سرخی،

افزایش دما،

اختلال عملکرد.

در نتیجه تعمیم فرآیند ، همراه با تغییرات محلی ، توسعه وعمومی

مستی ،

تب،

لکوسیتوز ،

پاسخ سیستم ایمنی بدن.

2) با توجه به ماهیت دوره ، التهاب می تواند باشدتیز و مزمن .

التهاب حاد از چند روز تا چند هفته طول می کشد.

مشخص می شود:

علائم برجسته التهاب و

غلبه پدیده های دگرسان یا عروقی-ترشحی.

التهاب مزمن - این یک روند آهسته تر و طولانی مدت است.

تحت سلطه ی:

دیستروفیک و

پدیده های تکثیر.

در روند التهاب تحت تأثیر عوامل مختلف آسیب رسان

(میکروب ها ، سموم آنها ، آنزیم های لیزوزومی ، هورمون ها)

روشن آبشار اسید آراشیدونیک

(با التهاب ، اسید آراشیدونیک از فسفولیپیدهای غشایی آزاد می شود).

1) فسفولیپاز A فعال می شود 2 ,

که از فسفولیپیدهای غشای سلولی اسید آراشیدونیک آزاد می کند.

آراشیدونیک اسید پیش ماده پروستاگلاندین ها (PG) است - واسطه های التهابی.

2 ) پگروتاگلندین ها

در کانون التهاب در توسعه شرکت کنند

گشاد شدن رگ ،

هایپرمیا

تب ها

3 ) وراشیدونیک اسید در روند متابولیسم نقش دارد:

سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز.

با مشارکت سیکلواکسیژناز اسید آراشیدونیک به واسطه های التهابی تبدیل می شود

آندوپراکسیدهای حلقوی 1

پروستاگلاندین ها 2

پروستاسیکلین ها

ترومبوکسان 3

با مشارکت لیپوکسیژناز

اسید آراشیدونیک به لکوترین تبدیل می شود - واسطه های واکنش های فوری آلرژیک و واسطه های التهاب.

سیکلواکسیژناز (COX) یک آنزیم اصلی در متابولیسم اسید آراشیدونیک است.

این آنزیم دو واکنش مستقل را کاتالیز می کند:

1) سیکلواکسیژناز افزودن یک مولکول اکسیژن به مولکول اسید آراشیدونیک برای تشکیل PGG2

2) پراکسیداز - منجر به تبدیل PGG2 به PGN2 پایدارتر می شود

سنتز آندوپراکسیدها ، پروستاگلاندین ها و لکوترین ها همراه است

ظهور رادیکال های آزاد اکسیژنترویج کردن

توسعه روند التهابی ،

آسیب سلول

آسیب به ساختارهای زیر سلول

بروز واکنش های درد

خود پروستاگلاندین ها (E 1 ، I 2) فعال ترین واسطه های التهاب:

افزایش فعالیت واسطه های التهابی و درد (هیستامین ، سروتونین ، برادی کینین)

رگهای شریانی را گشاد کنید

نفوذ پذیری مویرگها را افزایش دهید

در ایجاد ورم و پرخونی شرکت کنید

در اختلالات میکروسیرکولاسیون شرکت کنید

در شکل گیری درد شرکت کنید

پروستاگلاندین هاF 2 و ترومبوکسان A 2

باعث باریک شدن ونول ها می شود

ترومبوکسان A 2

باعث ایجاد لخته های خون می شود ، و باعث تشدید اختلالات میکرو گردش خون می شود

گیرنده های پروستاگلاندین واقع شده

- nروی غشای سلول در بافتهای محیطی

- nدر انتهای اعصاب حسی

- در CNS

اکثر گیرنده های پروستاگلاندین عملکرد فعال کننده ای دارند.

تقویت تشکیل پروستاگلاندین ها در سیستم عصبی مرکزی (محلی) انجام تکانه های درد را تسهیل می کند ، منجر به هایپرلژز می شودai ، افزایش دمای بدن.

3. فارماکوکینتیک

تمام NSAID ها به خوبی در دستگاه گوارش جذب می شوند. آنها تقریباً به طور کامل به آلبومین پلاسما متصل می شوند ، برخی داروهای دیگر را جابجا می کنند (به فصل "تداخلات دارویی" مراجعه کنید) و در نوزادان - بیلی روبین ، که می تواند منجر به ایجاد انسفالوپاتی بیلی روبین شود. خطرناک ترین در این زمینه سالیسیلات ها و فنیل بوتازون هستند. بیشتر NSAID ها به خوبی در مایع سینوویال مفاصل نفوذ می کنند. NSAID ها در کبد متابولیزه می شوند و از طریق کلیه دفع می شوند.

فارماکوکینتیک NSAIDs یک ویژگی بسیار مهم است ، زیرا همچنین بر فارماکودینامیک داروها تأثیر می گذارد. داروها در این گروه به روش های مختلفی قابل تجویز هستند و به انواع مختلفی از دوز موجود است. بسیاری از داروها به صورت مقعدی (شیاف) یا موضعی (در ژل و پماد) استفاده می شوند. همه NSAID ها قابل تزریق نیستند ، اما تعداد زیادی از آنها به صورت محلول هایی برای تجویز عضلانی در دسترس هستند و تعدادی دارو نیز برای تجویز داخل وریدی (استیل سالیسیلیک اسید ، پاراستامول ، کتورولاک ، کتوپروفن ، لورنوکسیکام) در دسترس هستند. اما متداول ترین و ساده ترین روش تجویز ، که معمولاً برای بیمار قابل قبول است ، تجویز خوراکی است. همه NSAID ها می توانند به صورت روده ای تجویز شوند - در کپسول ، دراژ یا قرص. هنگامی که به صورت خوراکی مصرف می شود ، تمام داروهای این گروه به خوبی (تا 80-90 or یا بیشتر) در روده فوقانی جذب می شوند ، با این حال ، میزان جذب و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما می تواند برای داروهای جداگانه به طور قابل توجهی متفاوت باشد. بیشتر NSAID ها از اسیدهای آلی ضعیف حاصل می شوند. به دلیل خواص اسیدی ، این داروها (و / یا متابولیت های آنها) تمایل زیادی به پروتئین ها دارند (بیش از 90 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شوند) ، بیشتر در بافت ملتهب ، در مخاط معده و در لومن آن ، در کبد ، لایه قشر تجمع می یابند. کلیه ها ، خون و مغز استخوان ، اما باعث ایجاد غلظت کم در سیستم عصبی مرکزی می شود (Brune K، Glatt M، Graf P، 1976؛ Rainsford KD، Schweitz A، Brune K. 1981). این ویژگی فارماکوکینتیک نقش مهمی در تظاهرات نه تنها ضد التهاب بلکه عوارض جانبی ناخواسته NSAID ها دارد. میل زیاد به پروتئین های پلاسما دلیل جابجایی رقابتی داروها از گروه های دیگر در ارتباط با آلبومین است (بخش "تداخل NSAID ها با سایر داروها را ببینید"). با کاهش سطح آلبومین در خون ، بخش آزاد (غیرمستقیم) NSAID ها افزایش می یابد ، که می تواند منجر به افزایش اثرات NSAID ها ، تا حد سمی شود. مشتقات غیر اسیدی ، داروهای خنثی (پاراستامول ، سلکوکسیب) یا قلیایی ضعیف (پیرازولون ها - متامیزول) به طور مساوی در بدن توزیع می شوند ، به استثنای لومن دستگاه گوارش ، کلیه ها و کبد ، جایی که می توانند جمع شوند. برخلاف اسیدها ، آنها در بافت ملتهب جمع نمی شوند ، اما غلظت نسبتاً زیادی در سیستم عصبی مرکزی ایجاد می کنند ، در حالی که عوارض جانبی بر روی دستگاه گوارش به ندرت ایجاد یا ایجاد نمی کنند (Brune K، Rainsford KD، Schweitz A.، 1980؛ Hinz B، Renner B ، Brune K ، 2007). پیرازولون ها غلظت های نسبتاً بالایی را در مغز استخوان ، پوست و مخاط دهان تولید می کنند. زمان دستیابی به غلظت پایدار NSAID ها در پلاسما با تجویز مداوم ، معمولاً 3-5 نیمه عمر است.

NSAID ها به طور فعال در بدن متابولیزه می شوند ، فقط مقدار کمی از داروها بدون تغییر دفع می شوند. متابولیسم NSAID ها عمدتا در کبد توسط گلوکورونیداسیون اتفاق می افتد. تعدادی از داروها - دیکلوفناک ، استیلوفناک ، ایبوپروفن ، پیروکسیکام ، سلکوکسیب - با مشارکت سیتوکروم پیش هیدروکسیله می شوند پ-450 (به طور عمده ایزوآنزیم های خانواده CYP 2C). متابولیتها و مقادیر باقیمانده دارو به صورت بدون تغییر از طریق کلیه در ادرار و تا حدودی توسط کبد در صفرا دفع می شود (Vengerovsky A.I.، 2006). مدت زمان نیمه عمر (T 50) برای NSAID های مختلف می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد ، از 1-2 ساعت برای ایبوپروفن ، تا 45-35 ساعت برای پیروکسیکام. نیمه عمر دارو در پلاسما و در کانون التهاب (به عنوان مثال ، در حفره مفصل) نیز می تواند متفاوت باشد ، به ویژه ، برای دیکلوفناک به ترتیب 2-3 ساعت و 8 ساعت است. بنابراین ، مدت زمان اثر ضد التهابی همیشه با پاکسازی دارو از پلاسما ارتباط ندارد.

تعدادی از NSAID ها نه تنها در روسیه بلکه در خارج از کشور نیز داروهای بدون نسخه هستند. توزیع رایگان این وجوه بر اساس ویژگی های فارماکودینامیک (مهار ترجیحی ، اما نه انتخابی COX-2) و از همه مهمتر ، بر اساس ویژگی های خصوصیات فارماکوکینتیک است که در صورت استفاده در دوزهای پایین و دوره محدود (چند روزه) ، آنها را به ایمن ترین داروها تبدیل می کند. ... NSAID ها مانند دیکلوفناک و ایبوپروفن به دلیل ویژگی های توزیع و متابولیسم آنها بسیار فعال اما داروهای نسبتاً بی خطر هستند. این ویژگی ها شامل تجمع و حضور طولانی مدت داروها در بافت ملتهب (محفظه موثر) و در عین حال ، ترخیص سریع آنها از محفظه مرکزی ، از جمله خون ، دیواره عروق ، قلب و کلیه ها ، یعنی از محفظه عوارض جانبی احتمالی است. بنابراین ، چنین داروهایی نسبت به سایر NSAID ها برای توزیع OTC مناسب ترند (Brune K.، 2007).

برای کاهش خطر عوارض جانبی سیستمیک ، بسیاری از NSAID ها به صورت ژل یا پماد برای استفاده خارجی (ایندومتاسین ، دیکلوفناک ، کتوپروفن ، ایبوپروفن و غیره) در دسترس هستند. فراهمی زیستی و غلظت NSAID ها در پلاسما هنگامی که از خارج استفاده می شود از 5 تا 15 درصد از مقادیر حاصل با تجویز سیستمیک است (Heyneman CA، Lawless-Liday C، Wall GC، 2000) تمرکز. تعدادی از کارها تأثیر بالای NSAID ها را برای استفاده خارجی چه در مدل های آزمایشی درد در انسان و چه در شرایط بالینی تأیید می کنند (McCormack K، Kidd BL، Morris V.، 2000؛ Steen KH، Wegner H، Meller ST. 2001؛ Moore RA، et. همکاران ، 1998 ؛ Heyneman CA ، Lawless-Liday C ، Wall GC ، 2000). با این حال ، با استفاده خارجی از NSAID ها ، غلظت نسبتاً بالایی از داروها در درم ایجاد می شود ، در حالی که در عضلات این غلظت ها معادل سطح حاصل از تجویز سیستمیک است (Heyneman CA، Lawless-Liday C، Wall GC، 2000) NSAID ها به پوست در ناحیه مفاصل وارد می شوند ، به مایع سینوویال می رسند ، اما هنوز مشخص نیست که آیا این اثر نفوذ موضعی دارو است یا نتیجه ورود آن به گردش خون سیستمیک. (Vaile JH ، Davis P ، 1998) در آرتروز و آرتریت روماتوئید ، استفاده موضعی از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی بسیار متغیر است (نوسانات اثر بخشی از 18 تا 92، ، Heyneman CA ، Lawless-Liday C ، Wall GC ، 2000) ، اما به طور کلی ، یک اثر نسبتاً متوسط \u200b\u200bاست. این تنوع را می توان با نوسانات زیادی در میزان جذب پوست و همچنین با تأثیر دارونما در داروها در بیماری های روماتیسمی توضیح داد.

موارد استفاده

1. بیماری های روماتیسمی

روماتیسم (تب روماتیسمی) ، آرتریت روماتوئید ، آرتریت نقرس و پسوریازیس ، اسپوندیلیت آنکیلوزان (اسپوندیلیت آنکیلوزان) ، سندرم ریتر.

باید در نظر داشت که در آرتریت روماتوئید ، NSAID ها فقط تأمین می کنند اثر علامتیبدون تأثیر بر روند بیماری. آنها قادر به جلوگیری از پیشرفت روند ، ایجاد بهبودی و جلوگیری از ایجاد ناهنجاری های مفصلی نیستند. در عین حال ، تسکینی که NSAID ها برای بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید ایجاد می کند به قدری قابل توجه است که هیچ یک از آنها بدون این داروها نمی توانند انجام دهند. با کلاژنوزهای بزرگ (لوپوس اریتماتوز سیستمیک ، اسکلرودرمی و سایر موارد) NSAID ها غالباً بی اثر هستند.

2. بیماری های غیر روماتیسمی در سیستم اسکلتی عضلانی

آرتروز ، میوزیت ، تاندوواژینیت ، ضربه (خانگی ، ورزشی). غالباً ، در این شرایط ، استفاده از فرم های دوز محلی NSAID (پماد ، کرم ، ژل) مثر است.

3. بیماری های عصبی. نورالژی ، سیاتیک ، سیاتیک ، لومباگو.

4. کولیک کلیوی ، کبدی.

5. سندرم درد علل مختلف ، از جمله سردرد و دندان درد ، درد بعد از عمل.

6. تب (به طور معمول ، در دمای بدن بالاتر از 38.5 درجه سانتیگراد).

7. پیشگیری از ترومبوز شریانی.

8. دیسمنوره.

NSAID ها در دیسمنوره اولیه برای تسکین درد همراه با افزایش تن رحم به دلیل تولید بیش از حد PG-F 2a استفاده می شود. علاوه بر اثر ضد درد ، NSAID ها میزان از دست دادن خون را کاهش می دهند.

اثر بالینی خوبی در هنگام اعمال مشاهده شد ناپروکسن، و به خصوص نمک سدیم آن ، دیکلوفناک, ایبوپروفن, کتوپروفن... NSAID ها در اولین ظهور درد در یک دوره 3 روزه یا در آستانه قاعدگی تجویز می شوند. واکنشهای جانبی ، با توجه به استفاده کوتاه مدت ، نادر است.

4.2. موارد منع مصرف

NSAID ها در ضایعات فرسایشی و زخمی دستگاه گوارش بخصوص در مرحله حاد ، اختلال عملکرد شدید کبد و کلیه ، سیتوپنی ها ، عدم تحمل فردی ، بارداری منع مصرف دارند. در صورت لزوم ، دوزهای کوچک آسپرین بی خطرترین است (اما نه قبل از زایمان!) (3).

ایندومتاسین و فنیل بوتازون نباید به صورت سرپایی برای افرادی که نیاز به توجه بیشتری دارند ، تجویز شود.

4.3. هشدارها

NSAID ها باید با احتیاط برای بیماران مبتلا به آسم برونش و همچنین افرادی که قبلاً هنگام مصرف سایر NSAID ها واکنش های جانبی داشته اند ، تجویز شود.

برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی ، آن دسته از NSAID ها باید انتخاب شوند که کمترین تأثیر را بر جریان خون کلیوی داشته باشند.

در افراد مسن ، تلاش برای تعیین حداقل دوزهای موثر و دوره های کوتاه NSAID ضروری است.

4. واکنشهای جانبی

دستگاه گوارش:

خاصیت منفی اصلی همه NSAID ها ، خطر بالای ایجاد واکنشهای جانبی از دستگاه گوارش است. در 30-40٪ بیمارانی که NSAID دریافت می كنند ، اختلالات سوpe هاضمه ، در 10-20٪ - فرسایش و زخم معده و اثنی عشر ، در 2-5٪ - خونریزی و سوراخ شدن مشاهده می شود (4).

در حال حاضر ، یک سندرم خاص شناسایی شده است - گاسترودوودنوپاتی NSAID (پنج) این فقط تا حدی با اثر مخرب موضعی NSAID ها (بیشتر آنها اسیدهای آلی هستند) بر روی غشای مخاطی مرتبط است و عمدتا به دلیل مهار ایزوآنزیم COX-1 در نتیجه اثر سیستمیک داروها است. بنابراین ، سمیت معده با هر روش تجویز NSAID می تواند رخ دهد.

شکست مخاط معده در 3 مرحله رخ می دهد:

1) مهار سنتز پروستاگلاندین ها در غشای مخاطی ؛

2) کاهش تولید واسطه پروستاگلاندین از مخاط محافظ و بی کربنات ها ؛

3) ظاهر فرسایش و زخم ، که می تواند با خونریزی یا سوراخ شدن پیچیده شود.

آسیب اغلب در معده ، به طور عمده در ناحیه آنتروم یا پرپیلور قرار دارد. علائم بالینی Gastroduodenopathy NSAID تقریباً در 60٪ بیماران ، به ویژه افراد مسن وجود ندارد ، بنابراین تشخیص در بسیاری از موارد با فیبروگاسترودودنوسکوپی مشخص می شود. در همان زمان ، در بسیاری از بیماران مبتلا به شکایات سو dys هاضمه ، آسیب مخاطی تشخیص داده نمی شود. عدم وجود علائم بالینی در گاسترودوودنوپاتی NSAID با اثر ضد درد داروها همراه است. بنابراین ، بیماران ، به ویژه بیماران مسن ، که با استفاده طولانی مدت از NSAID ها از دستگاه گوارش دچار عوارض جانبی نمی شوند ، به عنوان یک گروه در معرض خطر افزایش عوارض جدی گاسترودوودنوپاتی NSAID (خونریزی ، کم خونی شدید) در نظر گرفته می شوند و به نظارت دقیق از جمله آندوسکوپی نیاز دارند. تحقیق (1).

عوامل خطر برای سمیت معده: زنان بالای 60 سال ، سیگار کشیدن ، سو abuse مصرف الکل ، سابقه خانوادگی زخم ، بیماری های شدید قلبی عروقی همزمان ، استفاده همزمان با گلوکوکورتیکوئیدها ، سرکوب کننده سیستم ایمنی ، داروهای ضد انعقاد خون ، درمان طولانی مدت با NSAID ، دوزهای زیاد یا استفاده همزمان از دو یا چند NSAID. آسپرین ، ایندومتاسین و پیروکسیکام بیشترین سمیت معده را دارند (1).

روش های بهبود تحمل NSAID ها.

I. تجویز همزمان داروهامحافظت از غشای مخاطی دستگاه گوارش.

طبق آزمایشات بالینی کنترل شده ، یک آنالوگ مصنوعی از PG-E 2 ، میزوپروستول ، بسیار موثر است ، استفاده از آن اجازه می دهد تا از ایجاد زخم در معده و در اثنی عشر جلوگیری شود (جدول 3). داروهای ترکیبی در دسترس است که شامل NSAID ها و میزوپروستول هستند (به زیر مراجعه کنید).

اثر محافظتی داروهای مختلف در برابر زخم های دستگاه گوارش ناشی از NSAID (توسط Champion G.D. و همکاران ، 1997) 1 ) با اضافات)

+ اثر پیشگیری

0 عدم اثر پیشگیرانه

اثر مشخص نشده است

* طبق آخرین داده ها ، فاموتیدین در دوز بالا موثر است

بازدارنده پمپ پروتون ، امپرازول تقریباً همان اثری را دارد که میزوپروستول دارد ، اما بهتر تحمل می شود ، سریعتر ریفلاکس ، درد و اختلالات گوارشی را برطرف می کند.

مسدود کننده های H 2 می توانند از ایجاد زخم اثنی عشر جلوگیری کنند ، اما معمولاً برای زخم معده بی اثر هستند. با این حال ، شواهدی وجود دارد که دوزهای بالای فاموتیدین (40 میلی گرم دو بار در روز) میزان بروز زخم معده و اثنی عشر را کاهش می دهد.

الگوریتمی برای پیشگیری و درمان گاسترودوودنوپاتی NSAID.

توسط Loeb D.S. و دیگران ، 1992 (5) با اضافات.

داروی محافظت از سلول سوکرالفات خطر زخم معده را کاهش نمی دهد و تأثیر آن بر زخم اثنی عشر به طور کامل مشخص نیست.

دوم تغییر تاکتیک های استفاده از NSAID هاکه شامل (الف) کاهش دوز است. (ب) تغییر به حالت تزریقی ، رکتوم یا محلی ؛ ج) استفاده از فرم های دوز محلول در روده ؛ (د) استفاده از پیش داروها (به عنوان مثال ، سولینداک). با این حال ، با توجه به این واقعیت که NSAID-gastroduodenopathy به اندازه یک واکنش سیستمیک ، یک واکنش موضعی نیست ، این رویکردها مشکلی را حل نمی کنند.

III استفاده از NSAID های انتخابی.

همانطور که در بالا ذکر شد ، دو ایزوآنزیم سیکلوکسیژناز وجود دارد که توسط NSAID ها مسدود می شوند: COX-2 ، که مسئول تولید پروستاگلاندین ها در طول التهاب است و COX-1 ، که تولید پروستاگلاندین ها را کنترل می کند ، که یکپارچگی مخاط دستگاه گوارش ، جریان خون کلیه و عملکرد پلاکت را حفظ می کند. بنابراین ، مهار کننده های انتخابی COX-2 باید واکنش های جانبی کمتری ایجاد کنند. اولین داروهایی از این دست هستند ملوکسیکام و نابمتون... مطالعات کنترل شده ای که در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید و آرتروز انجام شده است ، نشان داده است که تحمل آنها نسبت به دیکلوفناک ، پیروکسیکام ، ایبوپروفن و ناپروکسن بهتر است و از نظر کارآیی از آنها کمتر نیست (6).

ایجاد زخم معده در بیمار مستلزم لغو NSAID ها و استفاده از داروهای ضد زخم است. استفاده مداوم از NSAIDs ، به عنوان مثال ، در آرتریت روماتوئید ، فقط در برابر پس زمینه تجویز همزمان میزوپروستول و نظارت منظم آندوسکوپی امکان پذیر است.

در شکل 2 الگوریتمی برای پیشگیری و درمان گاسترودوودنوپاتی NSAID نشان می دهد.

کلیه

سمیت نفروتین دومین گروه مهم در عوارض جانبی NSAID است. دو مکانیسم اصلی اثر منفی NSAID ها بر کلیه ها مشخص شده است.

من... با انسداد سنتز PG-E 2 و پروستاسیکلین در کلیه ها ، NSAID باعث انقباض عروقی و اختلال در جریان خون کلیه می شود. این امر منجر به ایجاد تغییرات ایسکمیک در کلیه ها ، کاهش فیلتراسیون گلومرولی و حجم ادرار می شود. در نتیجه ، ممکن است اختلالات در متابولیسم آب و الکترولیت ها ایجاد شود: احتباس آب ، ادم ، هیپرناترمی ، هیپرکالمی ، افزایش سطح کراتینین سرم و افزایش فشار خون.

ایندومتاسین و فنیل بوتازون بیشترین تأثیر را در جریان خون کلیه دارند.

دوم... NSAID ها می توانند تأثیر مستقیمی بر پارانشیم کلیه داشته و باعث نفریت بینابینی (به نام "نفروپاتی ضد درد") شوند. خطرناک ترین در این زمینه ، فناستین است. آسیب جدی کلیه تا بروز نارسایی شدید کلیه ممکن است. توسعه نارسایی حاد کلیه با استفاده از NSAIDs به عنوان یک نتیجه از نفریت بینابینی حاد آلرژیک توصیف شده است.

عوامل خطر برای مسمومیت کلیه: سن بالای 65 سال ، سیروز کبدی ، آسیب شناسی کلیه قبلی ، کاهش حجم خون در گردش خون ، استفاده طولانی مدت از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ، استفاده همزمان از داروهای ادرار آور.

سمیت خون

معمولاً برای پیرازولیدین ها و پیرازولون ها است. مهمترین عوارض در استفاده از آنها کم خونی آپلاستیک و آگرانولوسیتوز است.

انعقاد خون

NSAID ها با مهار تشکیل پروترومبین در کبد ، از تجمع پلاکت ها جلوگیری کرده و اثر ضد انعقادی متوسطی دارند. در نتیجه ، خونریزی ممکن است ایجاد شود ، اغلب از دستگاه گوارش.

سمیت کبدی

ممکن است تغییراتی در فعالیت ترانس آمینازها و سایر آنزیم ها مشاهده شود. در موارد شدید ، زردی ، هپاتیت.

واکنش های حساسیت بیش از حد (آلرژی)

راش ، ورم کوینکه ، شوک آنافیلاکتیک ، سندرم لایل و استیونس-جانسون ، نفریت بینابینی آلرژیک. تظاهرات پوستی اغلب با استفاده از پیرازولون ها و پیرازولیدین ها مشاهده می شود.

اسپاسم برونش

به طور معمول ، در بیماران مبتلا به آسم برونش و اغلب در هنگام مصرف آسپرین ایجاد می شود. دلایل آن ممکن است مکانیسم های آلرژیک و همچنین مهار سنتز PG-E 2 باشد که یک برونکودیلاتور داخلی است.

طولانی شدن بارداری و تأخیر در زایمان

این اثر به این دلیل است که پروستاگلاندین ها (PG-E 2 و PG-F 2a) میومتریوم را تحریک می کنند.

5 ... پدوز و قوانین تجویز

فردی بودن انتخاب دارو.

برای هر بیمار ، موثرترین دارو با بهترین تحمل باید انتخاب شود. علاوه بر این ، ممکن است باشد هر نوع NSAID، اما به عنوان یک ضد التهاب ، لازم است دارویی از گروه I تجویز شود. حساسیت بیماران به NSAID ها حتی در یک گروه شیمیایی می تواند بسیار متفاوت باشد ، بنابراین بی نتیجه بودن یکی از داروها هنوز نشان دهنده بی اثر بودن کل گروه نیست.

هنگام استفاده از NSAIDs در روماتولوژی ، به ویژه هنگام جایگزینی یک دارو با داروی دیگر ، باید در نظر داشت که ایجاد اثر ضد التهابی به مرور از مسکن عقب می ماند... دومی در اولین ساعت ها ذکر می شود ، در حالی که ضد التهاب است - پس از 10-14 روز از مصرف منظم ، و هنگامی که ناپروکسن یا اکسیکام تجویز می شود ، حتی بعدا - در 2-4 هفته.

مقدار مصرف

ابتدا باید هر داروی جدیدی برای بیمار تجویز شود. در کمترین دوز... با تحمل خوب ، پس از 2-3 روز ، دوز روزانه افزایش می یابد. دوزهای درمانی NSAID در محدوده وسیعی است و در سالهای اخیر تمایل به افزایش دوزهای منفرد و روزانه داروها با بهترین تحمل (ناپروکسن ، ایبوپروفن) وجود دارد ، در حالی که محدودیت های حداکثر دوزهای آسپرین ، ایندومتاسین ، فنیل بوتازون ، پیروکسیکام را حفظ می کند. در بعضی از بیماران ، اثر درمانی فقط در صورت استفاده از دوزهای بسیار زیاد NSAID حاصل می شود.

زمان دریافت

با قرار ملاقات طولانی مدت (به عنوان مثال ، در روماتولوژی) ، NSAID ها بعد از غذا مصرف می شوند. اما برای به دست آوردن سریع اثر ضد درد یا تب بر ، ترجیح داده می شود که آنها را 30 دقیقه قبل یا 2 ساعت بعد از غذا تجویز کنید ، با 1 / 2-1 لیوان آب بشویید. توصیه می شود بعد از 15 دقیقه مصرف آن ، به منظور جلوگیری از ایجاد مری ، به رختخواب نروید.

زمان مصرف NSAID همچنین با توجه به حداکثر شدت علائم بیماری (درد ، سفتی مفاصل) ، یعنی با در نظر گرفتن کرونوفارماکولوژی داروها ، تعیین می شود. در این حالت ، می توانید از برنامه های پذیرفته شده عمومی (2-3 بار در روز) منحرف شده و NSAID ها را در هر زمان از روز تجویز کنید ، که اغلب به شما امکان می دهد با دوز روزانه کمتری به یک اثر درمانی بیشتر برسید.

با سفتی شدید صبح ، توصیه می شود که NSAID هایی را که سریعاً جذب می شوند (سریعاً بلافاصله پس از بیدار شدن از خواب) مصرف کنید یا داروهای طولانی مدت را در شب تجویز کنید. بالاترین میزان جذب در دستگاه گوارش و بنابراین ، یک شروع سریعتر اثر توسط ناپروکسن سدیم ، دیکلوفناک پتاسیم ، آسپرین محلول در آب ("جوشان") ، کتوپروفن است.

مونوتراپی.

استفاده همزمان از دو یا چند NSAID به دلایل زیر توصیه نمی شود:

اثربخشی چنین ترکیباتی به طور عینی ثابت نشده است.

در تعدادی از این موارد ، غلظت داروها در خون کاهش می یابد (به عنوان مثال ، آسپرین غلظت ایندومتاسین ، دیکلوفناک ، ایبوپروفن ، ناپروکسن ، پیروکسیکام را کاهش می دهد) ، که منجر به تضعیف اثر می شود.

خطر بروز واکنش های ناخواسته افزایش می یابد. یک استثنا امکان استفاده از پاراستامول در ترکیب با سایر NSAID ها برای افزایش اثر ضد درد است.

در بعضی از بیماران ، ممکن است دو داروی NSAID در زمان های مختلف روز تجویز شود ، به عنوان مثال ، صبح و بعد از ظهر به سرعت جذب می شود و در شب با عملکرد طولانی مدت انجام می شود.

نتیجه

داروهای ضد التهاب داروهایی نامیده می شوند که از ایجاد مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک التهاب جلوگیری می کنند و علائم آن را از بین می برند ، اما بر علت واکنش التهابی تأثیر نمی گذارند. آنها توسط داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) و داروهای ضد التهاب استروئیدی نشان داده می شوند. NSAID هایی که بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند. در روسیه 3.5 میلیون نفر برای مدت طولانی NSAID مصرف می کنند.

NSAID ها هم دامنه وسیعی از علائم دارند و هم عوارض جانبی و موارد منع مصرف کمتری دارند که پزشک باید هنگام تجویز آنها و پرستار هنگام مشاهده بیمار به خاطر بسپارد. و همچنین نقش بزرگی در انجام دارو درمانی با داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به پرستار اختصاص داده می شود ، وی باید:

نسخه های پزشک را کاملاً دنبال کنید.

2 سابقه آلرژیک را در بیماران روشن کنید ، زیرا واکنشهای آلرژیک به NSAID غیر معمول نیست.

3 در زنان جوان ، احتمال بارداری را روشن کنید ، زیرا NSAID ها می توانند بر جنین تأثیر منفی بگذارند.

4 بيمار را در زمينه قوانين مصرف NSAID آگاه سازيد (بعد از غذا با آب فراوان مصرف كنيد) ، اجراي آن را كنترل كنيد.

5 اگر بیمار روزانه در بیمارستان است ، وضعیت رفاه ، خلق و خو ، پوست و غشاهای مخاطی ، وجود ادم ، فشار خون ، رنگ ادرار ، ویژگی مدفوع را کنترل کرده و در صورت بروز تغییرات ، بلافاصله پزشک را مطلع کنید!

6 به صورت سرپایی ، پرستار باید بیمار را کنترل کند تا عوارض جانبی احتمالی را کنترل کند.

7. به موقع بیمار را به مطالعات تجویز شده توسط پزشک ارجاع دهید.

8- خطر خوددرمانی را برای بیمار توضیح دهید.

کتابشناسی - فهرست کتب

مقدار داروی ضد التهاب غیر استروئیدی

2) http://www.antibiotic.ru

3) خاركویچ D.A. "فارماکولوژی" 2005

ارسال شده در Allbest.ru

...

اسناد مشابه

داروهای ضد انعقادی غیراستروئیدی. شرح عمل موارد مصرف موارد منع مصرف اثرات جانبی. طبقه بندی. مشکلات مشاوره دارویی هنگام خرید داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی.

مقاله ترم اضافه شده 1396/09/16


علائم اصلی و داده های دارویی در مورد استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی. موارد منع استفاده از آنها. مشخصات نمایندگان اصلی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی.

چکیده ، اضافه شده 03/23/2011


طبقه بندی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی با فعالیت ضد التهابی مشخص. مطالعه قوانین مربوط به انتصاب ، دوز و موارد منع مصرف آنها. تأثیر بر سیستم ایمنی بدن. بررسی انواع فعالیت های بیولوژیکی پروستاگلاندین ها.

ارائه در تاریخ 10/21/2013 اضافه شد


خواص و مکانیسم عملکرد مسکن های غیرمخدر. طبقه بندی و نامگذاری داروهای ضد درد-تب بر ، داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی. ویژگی های دارویی آنالگین ، پاراستامول ، بارالگین ، اسید استیل سالیسیلیک.

سخنرانی اضافه شده در 14/01/2013


تاریخچه ظهور داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی. توصیف تجاری عمومی از خصوصیات مصرف کننده NSAID ها. طبقه بندی ، طبقه بندی ، گستردگی خط تولید. ویژگی های استاندارد سازی و صدور گواهینامه. کنترل کیفیت هنگام پذیرش.

مقاله مدت دار ، اضافه شده 01/10/2010


امکانات درمانی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی. شدت فعالیت ضد التهابی و ساختار شیمیایی. مهار سنتز پروستاگلاندین ها از اسید آراشیدونیک با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز.

ارائه در تاریخ 10/26/2014 اضافه شده است


داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ، طبقه بندی و خصوصیات فارماکوکینتیک. آسپرین و داروهای شبه آسپرین. اثر ضد درد داروها. فارماكوديناميك آسپيرين. مزیت NSAID ها نسبت به داروهای ضد درد مخدر.

سخنرانی در تاریخ 04/28/2012 اضافه شد


تاریخچه ظهور و تکامل داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) ، ویژگی های آنها. فارماکودینامیک و اثرات دارویی NSAID ها. مشخصات و دوز NSAID ها. مشکلات ایمنی NSAID. انتخاب منطقی NSAID ها در دندانپزشکی.

ارائه در تاریخ 12/15/2016 اضافه شد


ویژگی های داروهای ضد التهاب استروئیدی و غیر استروئیدی ، طبقه بندی و استفاده از آنها در دندانپزشکی. علائم بالینی التهاب. مکانیسم عمل ضد التهابی. عوارض دارو درمانی ضد التهابی.

ارائه در تاریخ 2015/08/21 اضافه شد


مکانیسم عملکرد داروهای ضد گرما ، ضد سیتومگالوویروس ، داروهای شیمی درمانی ضد آنفلوانزا ، طیف فعالیت آنها و فارماکوکینتیک. واکنشهای جانبی موضعی و سیستمیک ، علائم استفاده. هشدارها ، تداخلات دارویی.

روند التهابی تقریباً در همه موارد با آسیب شناسی روماتیسمی همراه است ، به طور قابل توجهی کیفیت زندگی بیمار را کاهش می دهد. به همین دلیل یکی از زمینه های اصلی درمان بیماری های مفصلی ، درمان ضد التهابی است. چندین گروه از داروها این اثر را دارند: داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) ، گلوکوکورتیکوئیدها برای استفاده سیستمیک و موضعی ، تا حدی فقط به عنوان بخشی از یک درمان جامع ، - محافظ های غضروفی.

در این مقاله ، ما گروهی از داروها را که در ابتدا نشان داده شده است در نظر خواهیم گرفت - NSAIDs.

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs)

این یک گروه از داروها است که اثرات آن ضد التهاب ، تب بر و ضد درد است. شدت هر یک از آنها برای داروهای مختلف متفاوت است. این داروها غیر استروئیدی نامیده می شوند زیرا از نظر ساختار با داروهای هورمونی ، گلوکوکورتیکوئیدها متفاوت هستند. دومی ها نیز دارای اثر ضد التهابی قدرتمندی هستند ، اما در عین حال دارای خواص منفی هورمون های استروئیدی هستند.

مکانیسم عملکرد NSAID ها

مکانیسم عملکرد NSAIDs مهار (مهار) بی رویه یا انتخابی انواع مختلف آنزیم COX - سیکلوکسیژناز است. COX در بسیاری از بافتهای بدن ما یافت می شود و مسئول تولید مواد مختلف بیولوژیکی فعال است: پروستاگلاندین ها ، پروستاسیکلین ها ، ترومبوکسان و غیره. پروستاگلاندین ها نیز به نوبه خود واسطه التهاب هستند و هر چه تعداد آنها بیشتر باشد ، روند التهابی بارزتر می شود. NSAIDs ، مهار کننده COX ، سطح پروستاگلاندین ها را در بافت ها کاهش می دهد و روند التهابی پس می رود.

طرح انتصاب NSAID ها

بعضی از NSAID ها تعدادی عوارض جانبی نسبتاً جدی دارند ، در حالی که سایر داروهای این گروه به این ترتیب مشخص نمی شوند. این به دلیل ویژگی های مکانیسم عمل است: تأثیر داروها بر انواع مختلف سیکلواکسیژناز - COX-1 ، COX-2 و COX-3.

COX-1 در یک فرد سالم تقریباً در تمام اندام ها و بافت ها وجود دارد ، به ویژه در دستگاه گوارش و کلیه ها ، جایی که مهمترین عملکردهای خود را انجام می دهد. به عنوان مثال ، پروستاگلاندین های سنتز شده توسط COX به طور فعال در حفظ یکپارچگی مخاط معده و روده ، حفظ جریان خون کافی در آن ، کاهش ترشح اسید کلریدریک ، افزایش pH ، ترشح فسفولیپیدها و مخاط ، تحریک تکثیر سلولی (تولید مثل) نقش دارند. داروهایی که COX-1 را مهار می کنند نه تنها در کانون التهاب بلکه در کل بدن باعث کاهش سطح پروستاگلاندین ها می شوند که می تواند عواقب منفی به همراه داشته باشد که در زیر بحث خواهد شد.

COX-2 ، به عنوان یک قاعده ، در بافتهای سالم وجود ندارد یا یافت می شود ، اما در مقادیر ناچیز است. سطح آن در طی التهاب و در کانون توجه مستقیم آن افزایش می یابد. داروهایی که به طور انتخابی COX-2 را مهار می کنند ، اگرچه اغلب به صورت سیستمیک مصرف می شوند ، اما دقیقاً بر روی کانون عمل می کنند و روند التهابی موجود در آن را کاهش می دهند.

COX-3 نیز در ایجاد درد و تب نقش دارد ، اما هیچ ارتباطی با التهاب ندارد. برخی از NSAID ها دقیقاً بر این نوع آنزیم ها تأثیر می گذارند و تأثیر کمی بر COX-1 و 2 دارند. با این حال برخی از نویسندگان بر این باورند که COX-3 به عنوان یک ایزوفرم مستقل از آنزیم وجود ندارد و این نوعی COX-1 است: این س questionsالات نیاز دارند انجام تحقیقات تکمیلی

طبقه بندی NSAID

طبقه بندی شیمیایی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر اساس ویژگی های ساختاری مولکول ماده فعال وجود دارد. با این حال ، اصطلاحات بیوشیمیایی و دارویی احتمالاً مورد توجه طیف وسیعی از خوانندگان قرار نگرفته است ، بنابراین ما طبقه بندی دیگری به شما پیشنهاد می دهیم که براساس انتخاب مهار COX است. به گفته وی ، کلیه NSAID ها به موارد زیر تقسیم می شوند:
1. غیر انتخابی (بر انواع COX تأثیر می گذارد ، اما به طور عمده COX-1):

• ایندومتاسین
• کتوپروفن ؛
• پیروکسیکام؛
• آسپرین؛
• دیکلوفناک
• آسیکلوفناک
• ناپروکسن
• ایبوپروفن.

2. غیر انتخابی ، به طور مساوی بر روی COX-1 و COX-2 عمل می کند:

• لورنوکسیکام

3. انتخابی (مهار COX-2):

• ملوکسیکام
• نیمسولید؛
• اتودولاک ؛
• روفکوکسیب ؛
• سلکوکسیب

برخی از داروهای ذکر شده در بالا عملاً هیچ اثر ضد التهابی ندارند ، بلکه دارای اثر ضد درد (کتورولاک) یا تب بر (آسپرین ، ایبوپروفن) هستند ، بنابراین در این مقاله در مورد این داروها صحبت نخواهیم کرد. بیایید در مورد آن NSAID ها صحبت کنیم ، که اثر ضد التهابی آن بسیار برجسته است.

مختصرا در مورد فارماکوکینتیک

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به صورت خوراکی یا عضلانی تجویز می شوند.
وقتی از راه خوراکی مصرف می شوند ، به خوبی در دستگاه گوارش جذب می شوند ، فراهمی زیستی آنها حدود 70-100٪ است. جذب آنها در یک محیط اسیدی بهتر است و تغییر در pH معده به سمت قلیایی باعث کند شدن جذب می شود. حداکثر غلظت ماده فعال در خون 1-2 ساعت پس از مصرف دارو تعیین می شود.

هنگامی که به صورت عضلانی تجویز می شود ، این دارو تا 90-99٪ به پروتئین های خون متصل می شود و مجتمع های فعال عملکردی ایجاد می کند.

آنها به خوبی در اندام ها و بافت ها نفوذ می کنند ، به ویژه در کانون التهاب و مایع سینوویال (واقع در حفره مفصل). NSAID ها از طریق ادرار دفع می شوند. نیمه عمر بسته به دارو بسیار متفاوت است.

موارد منع استفاده از NSAID ها

استفاده از داروها در این گروه تحت شرایط زیر نامطلوب است:

• حساسیت فردی به اجزای سازنده ؛
• و همچنین سایر ضایعات اولسراتیو دستگاه گوارش.
• لکو و ترومبوپنی.
• سنگین و؛
• بارداری.

عوارض اصلی NSAID ها

اینها هستند:

• اثر زخم زا (توانایی داروهای موجود در این گروه برای تحریک توسعه دستگاه گوارش).
• اختلالات سوpe هاضمه (ناراحتی در معده و دیگران) ؛
• اسپاسم برونش
• اثرات سمی بر کلیه ها (اختلال در عملکرد ، افزایش فشار خون ، نفروپاتی).
• اثرات سمی بر روی کبد (افزایش فعالیت در خون ترانس آمینازهای کبدی) ؛
• اثرات سمی بر روی خون (کاهش تعداد عناصر تشکیل شده تا کم خونی آپلاستیک ، که خود را نشان می دهد) ؛
• طولانی شدن بارداری
• (بثورات پوستی ، آنافیلاکسی).

تعداد گزارشات واکنشهای جانبی داروهای NSAID دریافت شده در سالهای 2011-2013

ویژگی های درمان NSAID

از آنجا که داروهای این گروه ، به میزان کم و بیش ، تأثیر مخربی بر مخاط معده دارند ، بیشتر آنها باید بعد از غذا ، با مقدار کافی آب و ترجیحاً با استفاده موازی از داروها برای حفظ دستگاه گوارش مصرف شوند. به عنوان یک قاعده ، این نقش توسط بازدارنده های پمپ پروتون بازی می شود: امپرازول ، رابپرازول و دیگران.

درمان با NSAID ها باید در کمترین زمان ممکن و با کمترین دوزهای موثر انجام شود.

برای افرادی که اختلال عملکرد کلیه دارند و همچنین بیماران مسن معمولاً دوز کمتری از متوسط \u200b\u200bدوز درمانی تجویز می شود ، زیرا روند این دسته از بیماران کندتر می شود: ماده فعال هم تأثیر دارد و هم برای مدت طولانی تر دفع می شود.
بیایید تک تک داروهای گروه NSAID را با جزئیات بیشتری بررسی کنیم.

ایندومتاسین (ایندومتاسین ، متیندول)

فرم انتشار - قرص ، کپسول.

این یک اثر ضد التهابی ، ضد درد و تب بر است. تجمع (چسبیدن به یکدیگر) پلاکت ها را مهار می کند. حداکثر غلظت در خون 2 ساعت پس از مصرف تعیین می شود ، نیمه عمر 4-11 ساعت است.

به عنوان یک قاعده ، از طریق دهان ، 25-50 میلی گرم 2-3 بار در روز اختصاص دهید.

عوارض جانبی ذکر شده در بالا برای این دارو کاملاً مشخص است ، بنابراین در حال حاضر نسبتاً به ندرت استفاده می شود و از این نظر نسبت به سایر داروهای ایمن برتر است.

دیکلوفناک (Almiral ، Voltaren ، Diklak ، Dikloberl ، Naklofen ، Olfen و دیگران)

فرم انتشار - قرص ، کپسول ، تزریق ، شیاف ، ژل.

این یک اثر ضد التهابی ، ضد درد و تب بر است. به سرعت و به طور کامل در دستگاه گوارش جذب می شود. حداکثر غلظت ماده فعال در خون پس از 20-60 دقیقه حاصل می شود. تقریباً 100٪ با پروتئین های خون جذب شده و به بدن منتقل می شود. حداکثر غلظت دارو در مایع سینوویال پس از 3-4 ساعت تعیین می شود ، نیمه عمر آن از 3-6 ساعت ، از پلاسمای خون - 1-2 ساعت است. از طریق ادرار ، صفرا و مدفوع دفع می شود.

به طور معمول ، دوز توصیه شده دیکلوفناک برای بزرگسالان 50-75 میلی گرم 2-3 بار در روز از طریق دهان است. حداکثر دوز روزانه 300 میلی گرم است. فرم تاخیر ، برابر با 100 گرم دارو در یک قرص (کپسول) ، یک بار در روز مصرف می شود. در صورت تزریق عضلانی ، یک دوز واحد 75 میلی گرم است ، تکرار تجویز آن 1-2 بار در روز است. آماده سازی به شکل ژل با یک لایه نازک بر روی پوست در ناحیه التهاب اعمال می شود ، تعداد دفعات استفاده 2-3 بار در روز است.

اتودولاک (قلعه ایتول)

فرم انتشار - کپسول های 400 میلی گرم.

خاصیت ضد التهابی ، تب بر و ضد درد این دارو نیز کاملاً برجسته است. دارای انتخاب متوسطی است - عمدتا بر روی COX-2 در کانون التهاب عمل می کند.

در صورت مصرف خوراکی به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود. فراهمی زیستی مستقل از مصرف غذا و آنتی اسیدها است. حداکثر غلظت ماده فعال در خون پس از 60 دقیقه تعیین می شود. 95٪ به پروتئین های خون متصل می شود. نیمه عمر پلاسما 7 ساعت است. عمدتا از طریق ادرار از بدن دفع می شود.

این برای درمان فوری یا طولانی مدت آسیب شناسی روماتولوژیک استفاده می شود: و همچنین در مورد سندرم درد با هر علتی.
مصرف دارو 400 میلی گرم 1-3 بار در روز بعد از غذا توصیه می شود. در صورت نیاز به درمان طولانی مدت ، دوز دارو باید هر 2-3 هفته یک بار تنظیم شود.

موارد منع مصرف استاندارد است. عوارض جانبی مشابه سایر NSAID ها است ، با این حال ، به دلیل انتخاب نسبی دارو ، کمتر ظاهر می شوند و کمتر مشخص می شوند.
اثر برخی از داروهای ضد فشار خون ، به ویژه ، مهار کننده های ACE را کاهش می دهد.

استیلوفناك (Aertal ، Diclotol ، Zerodol)

به صورت قرص 100 میلی گرمی موجود است.

آنالوگ شایسته ای از دیکلوفناک با اثر ضد التهابی و ضد درد مشابه.
پس از تجویز خوراکی ، به سرعت و تقریباً 100٪ توسط مخاط معده جذب می شود. با مصرف همزمان غذا ، سرعت جذب کند می شود ، اما درجه آن ثابت می ماند. تقریباً به طور کامل به پروتئین های پلاسما متصل می شود ، در این شکل در بدن پخش می شود. غلظت دارو در مایع سینوویال کاملاً زیاد است: به 60 درصد غلظت آن در خون می رسد. نیمه عمر حذف به طور متوسط \u200b\u200b4-4.5 ساعت است. عمدتا از طریق کلیه دفع می شود.

عوارض جانبی شامل سو dys هاضمه ، افزایش فعالیت ترانس آمینازهای کبدی ، سرگیجه است: این علائم اغلب در 1-10 مورد از 100 مورد بروز می کند. سایر عوارض جانبی بسیار کمتر مشاهده می شوند ، به ویژه در کمتر از یک بیمار در هر 10000.

می توان با تجویز حداقل دوز موثر بیمار در اسرع وقت ، احتمال بروز عوارض جانبی را کاهش داد.

مصرف استیلوفناك در دوران بارداری و شیردهی توصیه نمی شود.
اثر فشار خون بالا را کاهش می دهد.

پیروکسیکام (Piroxicam ، Fedin-20)

فرم رهاسازی - قرص های 10 میلی گرمی.

علاوه بر اثرات ضد التهابی ، ضد درد و تب بر ، اثر ضد پلاکتی نیز دارد.

به خوبی در دستگاه گوارش جذب می شود. مصرف همزمان غذا باعث کاهش سرعت جذب می شود ، اما بر میزان تأثیر آن تاثیری ندارد. حداکثر غلظت در خون پس از 3-5 ساعت مشاهده می شود. غلظت موجود در خون با تزریق عضلانی دارو نسبت به مصرف خوراکی آن به میزان قابل توجهی بیشتر است. این ماده 40-50٪ به مایع سینوویال نفوذ می کند و در شیر مادر یافت می شود. چندین تغییر در کبد ایجاد می شود. از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود. نیمه عمر 24-50 ساعت است.

اثر ضد درد در عرض نیم ساعت پس از مصرف قرص ظاهر می شود و به مدت یک روز ادامه دارد.

دوزهای دارو بسته به بیماری متفاوت است و از 10 تا 40 میلی گرم در روز در یک یا چند دوز متفاوت است.

موارد منع مصرف و عوارض جانبی استاندارد است.

Tenoxicam (Texamen-L)

فرم انتشار - پودر برای تهیه محلول برای تزریق.

از طریق عضله به میزان 2 میلی لیتر (20 میلی گرم دارو) در روز استفاده کنید. در حالت حاد - 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی همزمان.

اثرات ضد انعقادی غیرمستقیم را تقویت می کند.

Lornoxicam (Xefokam ، Larfix ، Lorakam)

فرم رهاسازی - قرص های 4 و 8 میلی گرمی ، پودر برای تهیه محلول برای تزریق ، حاوی 8 میلی گرم دارو.

دوز خوراکی توصیه شده 16-18 میلی گرم در روز 2-3 بار است. این قرص باید قبل از غذا با آب فراوان مصرف شود.

به صورت عضلانی یا داخل وریدی ، هر بار 8 میلی گرم تجویز می شود. میزان فرکانس تزریق در روز: 1-2 بار. محلول تزریق باید بلافاصله قبل از استفاده تهیه شود. حداکثر دوز روزانه 16 میلی گرم است.
بیماران مسن نیازی به کاهش دوز لورنوکسیکام ندارند ، با این حال ، به دلیل احتمال واکنش های جانبی از دستگاه گوارش ، افراد با هر گونه آسیب شناسی گوارشی باید آن را با احتیاط مصرف کنند.

ملوکسیکام (Movalis ، Melbek ، Revmoxicam ، Rekoksa ، Melox و دیگران)

فرم رهاسازی - قرص های 7.5 و 15 میلی گرمی ، محلول تزریق 2 میلی لیتر در آمپول حاوی 15 میلی گرم ماده فعال ، شیاف رکتال ، همچنین حاوی 7.5 و 15 میلی گرم ملوکسیکام.

مهار کننده انتخابی COX-2. کمتر از سایر داروهای گروه NSAID ، باعث ایجاد عوارض جانبی به صورت آسیب کلیه و گاستروپاتی می شود.

به عنوان یک قاعده ، در چند روز اول درمان ، دارو به صورت تزریقی استفاده می شود. 1-2 میلی لیتر محلول به عمق عضله تزریق می شود. هنگامی که روند التهابی حاد کمی فروکش کرد ، بیمار به شکل قرص ملوکسیکام منتقل می شود. در داخل ، بدون در نظر گرفتن میزان مصرف غذا در 7.5 میلی گرم 1-2 بار در روز استفاده می شود.

سلکوکسیب (Celebrex ، Revmoxib ، Zitsel ، Phlogoxib)

فرم رهاسازی - کپسول های 100 و 200 میلی گرمی دارو.

یک مهار کننده خاص COX-2 با یک اثر ضد التهابی و ضد درد مشخص. هنگامی که در دوزهای درمانی استفاده می شود ، عملاً تأثیر منفی بر غشای مخاطی دستگاه گوارش ندارد ، زیرا از درجه تمایل بسیار کمی برای COX-1 است ، بنابراین باعث ایجاد اختلال در سنتز پروستاگلاندین های اساسی نمی شود.

به عنوان یک قاعده ، سلکوکسیب با دوز 100-200 میلی گرم در روز و در دو وعده مصرف می شود. حداکثر دوز روزانه 400 میلی گرم است.

عوارض جانبی نادر است. در صورت استفاده طولانی مدت از دارو در دوز بالا ، زخم شدن غشای مخاطی دستگاه گوارش ، خونریزی دستگاه گوارش ، آگرانولوسیتوز و غیره.

روفکوکسیب (دنبول)

فرم انتشار - محلول تزریق در آمپول های 1 میلی لیتری ، حاوی 25 میلی گرم ماده فعال ، قرص ها.

مهار کننده بسیار انتخابی COX-2 با خواص ضد التهابی ، ضد درد و تب بر. عملا هیچ تاثیری بر روی غشای مخاطی دستگاه گوارش و بافت کلیه ندارد.

این در زنان در سه ماهه اول و دوم بارداری ، در دوران شیردهی ، در افراد مبتلا یا شدید با احتیاط تجویز می شود.

خطر ایجاد عوارض جانبی از دستگاه گوارش با مصرف دوزهای بالای دارو برای مدت طولانی و همچنین در بیماران مسن افزایش می یابد.

Etoricoxib (Arcoxia ، Exineph)

فرم رهاسازی - قرص های 60 میلی گرم ، 90 میلی گرم و 120 میلی گرم.

مهار کننده انتخابی COX-2. این بر سنتز پروستاگلاندین ها در معده تأثیر نمی گذارد ، بر عملکرد پلاکت ها تأثیر نمی گذارد.

این دارو به صورت خوراکی و بدون توجه به میزان مصرف غذا مصرف می شود. دوز توصیه شده مستقیماً به شدت بیماری بستگی دارد و بین 30 تا 120 میلی گرم در روز در 1 دوز متفاوت است. بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز ندارند.

عوارض جانبی بسیار نادر است. به عنوان یک قاعده ، آنها توسط بیمارانی که 1 سال یا بیشتر (برای بیماری های جدی روماتیسمی) از etoricoxib استفاده می کنند ، یادداشت می شوند. طیف واکنشهای نامطلوب ناشی از این مورد بسیار گسترده است.

نیمسولید (Nimesgesic، Nimesil، Nimid، Aponil، Nimesin، Remesulid و دیگران)

فرم انتشار - قرص های 100 میلی گرمی ، گرانول هایی برای تهیه سوسپانسیون برای استفاده خوراکی در یک کیسه حاوی 1 دوز دارو - هر کدام 100 میلی گرم ، ژل در یک لوله.

مهار کننده بسیار انتخابی COX-2 با اثرات ضد التهابی ، ضد درد و تب بر.

این دارو به صورت خوراکی ، 100 میلی گرم دو بار در روز ، بعد از غذا مصرف می شود. مدت زمان درمان به صورت جداگانه تعیین می شود. این ژل به ناحیه آسیب دیده زده می شود و به آرامی به پوست می مالد. میزان فرکانس استفاده - 3-4 بار در روز.

هنگام تجویز نیمسولید برای بیماران مسن ، تنظیم دوز دارو لازم نیست. در صورت اختلال شدید در عملکرد کبد و کلیه بیمار ، دوز دارو باید کاهش یابد. با مهار عملکرد کبد ممکن است اثرات هپاتوتوکسیک داشته باشد.

در دوران بارداری ، به خصوص در سه ماهه 3 ، نیمسولید به شدت دلسرد می شود. در دوران شیردهی ، این دارو نیز منع مصرف دارد.

Nabumeton (Sinmeton)

فرم انتشار - قرص های 500 و 750 میلی گرمی.

بازدارنده COX غیر انتخابی.

یک دوز واحد برای یک بیمار بزرگسال 500-750-1000 میلی گرم در طول یا بعد از غذا است. در موارد شدید ، ممکن است دوز مصرفی به 2 گرم در روز افزایش یابد.

عوارض جانبی و موارد منع مصرف مشابه سایر NSAID های غیر انتخابی است.
مصرف در دوران بارداری و شیردهی توصیه نمی شود.

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ترکیبی

داروهایی وجود دارد که حاوی دو یا چند ماده فعال از گروه NSAID یا NSAID ها در ترکیب با ویتامین ها یا داروهای دیگر است. موارد اصلی در زیر ذکر شده است.

• دولارن حاوی 50 میلی گرم سدیم دیکلوفناک و 500 میلی گرم پاراستامول است. در این دارو ، اثر ضد التهابی برجسته دیکلوفناک با اثر ضد درد روشن پاراستامول ترکیب می شود. دارو را از طریق دهان ، 1 قرص 2-3 بار در روز بعد از غذا مصرف کنید. حداکثر دوز روزانه 3 قرص است.
• نورودیکلوویت. کپسول های حاوی 50 میلی گرم دیکلوفناک ، ویتامین B1 و B6 و همچنین 0.25 میلی گرم ویتامین B12. در اینجا ، اثر ضد درد و ضد التهابی دیکلوفناک توسط ویتامین های گروه B که باعث بهبود متابولیسم در بافت عصبی می شوند ، افزایش می یابد. دوز توصیه شده دارو 1-3 کپسول در روز در 1-3 دوز است. دارو را بعد از غذا با مایعات فراوان مصرف کنید.
• اولفن -75 ، که به صورت محلول تزریقی تولید می شود ، علاوه بر دیکلوفناک در مقدار 75 میلی گرم ، حاوی 20 میلی گرم لیدوکائین است: به دلیل وجود ماده دوم در محلول ، تزریق دارو برای بیمار درد کمتری می کند.
• فانیگان ترکیب آن مانند دولارن است: 50 میلی گرم سدیم دیکلوفناک و 500 میلی گرم پاراستامول. توصیه می شود 1 قرص 2-3 بار در روز مصرف کنید.
• فلامیدز یک داروی بسیار جالب که با داروهای دیگر متفاوت است. علاوه بر 50 میلی گرم دیکلوفناک و 500 میلی گرم پاراستامول ، همچنین حاوی 15 میلی گرم سراتیوپپتیداز است که یک آنزیم پروتئولیتیک است و دارای اثر فیبرینولیتیک ، ضد التهاب و ضد ادم است. به صورت قرص و ژل برای استفاده موضعی موجود است. این قرص به صورت خوراکی و بعد از غذا با یک لیوان آب مصرف می شود. به طور معمول ، 1 قرص 1-2 بار در روز تجویز می شود. حداکثر دوز روزانه 3 قرص است. این ژل به صورت خارجی استفاده می شود و آن را 3-4 بار در روز روی ناحیه پوست آسیب دیده قرار می دهد.
• ماژیگزیک دارویی از نظر ترکیب و عملکرد مشابه فلامیدز است که در بالا توضیح داده شد. تفاوت در شرکت تولید کننده است.
• Diplo-P-Pharmex. ترکیب این قرص ها مانند دولارن است. دوزها یکسان است.
• دولار یکسان.
• دولکس یکسان.
• Oxalgin-DP یکسان.
• Tsinepar. یکسان.
• دیکلوکاین مانند اولفن -75 ، حاوی دیکلوفناک سدیم و لیدوکائین است ، اما هر دو ماده فعال در نیمی از دوز هستند. بر این اساس ، در عمل ضعیف تر است.
• ژل دولارن. حاوی دیکلوفناک سدیم ، منتول ، روغن بذر کتان و متیل سالیسیلات است. همه این اجزا ، به یک درجه یا درجه دیگر ، دارای اثر ضد التهابی هستند و اثرات یکدیگر را تقویت می کنند. این ژل 3-4 بار در طول روز روی پوست آسیب دیده قرار می گیرد.
• نیمه فورته. قرص های حاوی 100 میلی گرم نیمولید و 2 میلی گرم تیزانیدین. این دارو با موفقیت اثرات ضد التهابی و ضد درد نیمه سولید را با اثر شل کننده عضلات (شل کننده عضله) تیزانیدین ترکیب می کند. برای درد حاد ناشی از اسپاسم عضلات اسکلتی (به روش محبوب - با نیشگون گرفتن ریشه) استفاده می شود. این دارو به صورت خوراکی بعد از غذا با مایعات فراوان مصرف می شود. دوز توصیه شده 2 قرص در روز در 2 دوز منقسم است. حداکثر مدت درمان 2 هفته است.
• نازالید مانند nimid forte ، حاوی نیمسولید و تیزانیدین در دوزهای مشابه است. دوزهای توصیه شده یکسان است.
• آلیت قرص های محلول حاوی 100 میلی گرم نیمولید و 20 میلی گرم دی سیکلوورین که یک شل کننده عضلات است. این دارو به صورت خوراکی بعد از غذا با یک لیوان مایع مصرف می شود. مصرف 1 قرص 2 بار در روز و بیش از 5 روز توصیه می شود.
• نانوگان ترکیب این دارو و دوزهای توصیه شده مشابه داروی Alit است که در بالا توضیح داده شد.
• اوکسیگان یکسان.

در حال حاضر ، داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) اصلی ترین پایه درمان تعدادی از بیماری ها هستند. لازم به ذکر است که گروه NSAID ها شامل ده ها دارو است که از نظر ساختار شیمیایی ، فارماکوکینتیک ، فارماکودینامیک ، تحمل و ایمنی با یکدیگر متفاوت هستند. با توجه به این واقعیت که بسیاری از NSAID ها از نظر بالینی قابل مقایسه هستند ، این مشخصات ایمنی دارو و تحمل آن است که در حال حاضر از مهمترین ویژگیهای NSAID مورد توجه قرار گرفته است. این مقاله نتایج بزرگترین آزمایشات بالینی و متاآنالیزها را ارائه می دهد که در آنها اثرات منفی NSAID ها بر روی سیستم هضم ، قلب و عروق و کلیه ها مورد مطالعه قرار گرفته است. توجه ویژه ای به مکانیسم توسعه واکنشهای جانبی داروئی مشخص شده داده می شود.

کلید واژه ها: داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ، ایمنی ، سیکلوکسیژناز ، سنتز PGE2 میکروزومی ، سمیت معده ، سمیت قلبی ، اکسی کم ها ، coxibs.

برای استناد:دوگان E.V. داروسازی بالینی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: یک دوره ایمنی // قبل از میلاد. 2017. شماره 13. S. 979-985

داروسازی بالینی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: تمرکز خود را بر ایمنی بگذارید
دوگان E.V.

بیمارستان بالینی منطقه ای اسمولنسک

در حال حاضر داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) اساس درمان تعدادی از بیماری ها هستند. لازم به ذکر است که گروه NSAID شامل بسیاری از داروها با ساختار شیمیایی مختلف ، فارماکوکینتیک ، فارماکودینامیک ، تحمل و ایمنی است. با توجه به این واقعیت که بسیاری از NSAID ها دارای اثر بالینی قابل مقایسه ای هستند ، این مشخصات ایمنی دارو و تحمل آن است که از مهمترین خصوصیات NSAID در درجه اول قرار دارد. این مقاله نتایج بزرگترین آزمایشات بالینی و متاآنالیزها را ارائه می دهد که در آنها تأثیر منفی NSAID ها بر روی سیستم هضم ، قلب و عروق و کلیه مورد بررسی قرار گرفت. همچنین توجه ویژه ای به مکانیسم ایجاد اثرات سو دارویی داده می شود.

کلید واژه ها: داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ، ایمنی ، سیکلواکسیژناز ، میکروزومال PGE 2 سنتاز ، سمیت معده ، سمیت قلبی ، اوکسیکام ، کوکسیبس.
برای استناد: دوگان E.V. داروسازی بالینی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: تمرکز بر ایمنی // RMJ. 2017. شماره 13. ص 979–985.

این مقاله به داروسازی بالینی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی اختصاص دارد

علی رغم اینکه بیش از 100 سال از آغاز استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) در عمل بالینی می گذرد ، نمایندگان این گروه از داروها هنوز مورد تقاضای پزشکان از تخصص های مختلف هستند و پایه ای برای درمان طیف گسترده ای از بیماری ها و شرایط پاتولوژیک مانند حاد و درد مزمن اسکلتی عضلانی ، درد آسیب زا با شدت خفیف تا متوسط \u200b\u200b، کولیک کلیوی ، سردرد و دیسمنوره.

مکانیسم عملکرد NSAID ها

NSAID ها یک گروه نسبتاً ناهمگن از داروها هستند که از نظر ساختار شیمیایی ، فعالیت ضد التهابی و ضد درد ، مشخصات ایمنی و سایر خصوصیات متفاوت هستند. با این وجود ، علیرغم تفاوتهای چشمگیر ، همه NSAID ها مکانیسم عمل مشابهی دارند که بیش از 40 سال پیش کشف شده است. مشخص شده است که NSAIDs باعث مهار سیکلواکسیژنازها (COX) می شود که تشکیل پروستانوئیدهای مختلف را تنظیم می کند. همانطور که می دانید ، COX توسط دو ایزوفرم نشان داده می شود - COX-1 و COX-2. COX-1 سازنده است ، به طور مداوم در بافت ها وجود دارد و سنتز پروستانوئیدهایی مانند پروستاگلاندین ها (PG2) (PGE2 ، PGF2α ، PGD2 ، 15d-PGJ2) ، پروستاسیکلین PGI2 و ترومبوکسان A2 را تنظیم می کند که هموستاز موضعی در بدن را تنظیم می کند. لازم به ذکر است که اثرات پروستانوئیدها از طریق عملکرد آنها بر روی گیرنده های خاص تحقق می یابد ، در حالی که اثر بر روی همان گیرنده واقع در سلول های مختلف منجر به اثرات متفاوتی می شود. به عنوان مثال ، تأثیر PGE2 بر گیرنده EP3 سلولهای اپیتلیال معده با افزایش تولید مخاط و بی کربنات همراه است ، در عین حال ، فعال شدن این گیرنده واقع در سلولهای آهیانه معده منجر به کاهش تولید اسید کلریدریک می شود ، که با اثر محافظت از گاز همراه است. در این راستا اعتقاد بر این است که بخش قابل توجهی از واکنشهای جانبی دارویی (ADR) مشخصه NSAID ها دقیقاً به دلیل مهار COX-1 است.
تا همین اواخر ، COX-2 یک آنزیم القایی در نظر گرفته می شد ، که به طور معمول وجود ندارد و فقط در پاسخ به التهاب ظاهر می شود ، اما مطالعات اخیر نشان می دهد که COX-2 حاوی مقدار کمی در بدن است ، که نقش مهمی در ایجاد و عملکرد مغز ، تیموس ، کلیه ها و دستگاه گوارش (GIT). بنابراین ، مهار COX-2 مشروط ، که با تعیین مهارکننده های انتخابی COX-2 (به عنوان مثال coxibs) مشاهده می شود ، ممکن است با توسعه تعدادی ADR جدی در سیستم قلبی عروقی (CVS) و کلیه ها همراه باشد.
علاوه بر تعدادی از عملکردهای فیزیولوژیکی ، COX-2 نقش مهمی در ایجاد و حفظ التهاب ، درد و تب دارد. تحت تأثیر COX-2 است که PGE2 و تعدادی پروستانوئید دیگر که واسطه اصلی التهاب هستند ، به طور فعال تشکیل می شوند. تشکیل بیش از حد PGE2 ، که در طول التهاب مشاهده می شود ، با تعدادی از واکنش های پاتولوژیک همراه است. به عنوان مثال ، علائم التهاب مانند ادم و اریتم در اثر انبساط عروقی موضعی و افزایش نفوذپذیری عروق هنگام تعامل PGE2 با گیرنده های EP2 و EP4 ایجاد می شود. همراه با این ، تأثیر این PG بر سلولهای عصبی حسی محیطی منجر به هایپرالژی می شود. همانطور که مشخص است ، PGE2 با استفاده از PGE2 سنتتاز میکروزومی 1 (m-PGE2S 1) ، سنتتاز PGE2 سیتوزولی (c-PGE2S) و سنتز 2 PGE2 میکروزومی (m-PGE2S 2) سنتز می شود. مشخص شد که c-PGE2S با COX-1 هماهنگ عمل می کند و تحت تأثیر این آنزیم (اما نه تحت تأثیر COX-2) ، PHN2 را به PGE2 تبدیل می کند ، یعنی این سنتتاز تولید PGE2 را در شرایط عادی تنظیم می کند. در مقابل ، m-PGE2C 1 قابل القا است و با COX-2 همخوانی دارد (اما COX-1 نیست) و PHN2 را به PGE2 در حضور التهاب تبدیل می کند. بنابراین ، این m-PGE2C 1 است که یکی از آنزیم های کلیدی است که سنتز یک واسطه التهابی قابل توجه مانند PGE2 را تنظیم می کند.
مشخص شده است که فعالیت m-PGE2C 1 تحت تأثیر سیتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال ، اینترلوکین 1b و فاکتور نکروز تومور آلفا) افزایش می یابد ، در همان زمان ، مطالعات اخیر نشان می دهد که نمایندگان گروه اوکسیکام (به عنوان مثال ملوکسیکام) قادر به مهار m- هستند PGE2S 1 و در نتیجه تولید PGE2 را در هنگام التهاب کاهش می دهد. داده های به دست آمده حاکی از وجود حداقل دو مکانیزم عمل در اکسی کم ها است: مکانیسم اول ، که برای سایر NSAID ها نیز معمول است ، تأثیر بر COX است و مکانیسم دوم با مهار m-PGE2C 1 همراه است ، که منجر به جلوگیری از تشکیل بیش از حد PGE2 می شود. احتمالاً وجود دو مکانیسم عملکرد در اکسیکام ها است که مشخصات ایمنی مطلوب آنها و ، اول از همه ، میزان کم ADR از CVS و کلیه ها را توضیح می دهد ، در حالی که اثر ضد التهابی بالایی را حفظ می کند.
در مرحله بعدی ، ما نتایج متاآنالیزها و آزمایشات بالینی بزرگ را که ایمنی NSAID ها را بررسی کرده اند ، ارائه می دهیم.

تأثیر منفی NSAID ها بر دستگاه گوارش

ADR های دستگاه گوارش شایع ترین عارضه ای است که به خوبی مطالعه شده و همراه با درمان NSAID است. دو مکانیسم اصلی اثر منفی NSAID ها بر مخاط معده شرح داده شده است: اولاً ، اثرات موضعی به دلیل این واقعیت است که برخی از NSAID ها اسید هستند و در صورت مصرف در معده ، می توانند تأثیر مستقیم بر اپیتلیوم معده داشته باشند. در مرحله دوم ، قرار گرفتن در معرض سیستمیک از طریق مهار سنتز PG از طریق مهار COX.
همانطور که می دانید ، PG ها نقش بسیار مهمی در محافظت از مخاط معده از اثرات اسید کلریدریک دارند ، در حالی که شاخص ترین PG ها PGE2 و PGI2 هستند که شکل گیری آنها به طور معمول توسط COX-1 و COX-2 تنظیم می شود. مشخص شد که این PG ها تولید اسید کلریدریک در معده ، ترشح بی کربناتها و مخاط را تنظیم می کنند ، که از مخاط معده در برابر اثرات منفی اسید کلریدریک محافظت می کند (جدول 1).
در همان زمان ، اثر منفی NSAID ها (در درجه اول غیر انتخابی) بر روی معده با اختلال در تولید PGE2 به دلیل مهار COX-1 همراه است که همراه با افزایش تولید اسید کلریدریک و کاهش تولید موادی است که دارای اثر محافظت از گاز (بی کربنات ها و مخاط) هستند (شکل 1).

لازم به ذکر است که COX-2 در حفظ عملکرد طبیعی معده نقش دارد ، نقش مهمی در بهبود زخم معده دارد (با تنظیم تولید PGE2 که با گیرنده های EP4 تعامل دارد) ، و استفاده از مهارکننده های COL-2 فوق انتخابی می تواند باعث بهبودی زخم معده شود ، که در بعضی موارد ، با عوارضی مانند خونریزی یا سوراخ شدن پایان می یابد. برخی مطالعات نشان می دهد از هر 600-2400 بیمار 1 نفر که NSAID مصرف می کند با خونریزی دستگاه گوارش یا سوراخ شدن در بیمارستان بستری می شود و هر دهمین بیمار بستری در بیمارستان می میرد.
داده های یک مطالعه در مقیاس بزرگ که توسط دانشمندان اسپانیایی انجام شده است ، نشان دهنده بروز بالاتر ADR معده در هنگام استفاده از NSAID های انتخابی غیر COX-2 است. مشخص شد که ، در مقایسه با استفاده غیر NSAID ، استفاده از مهارکننده های غیر انتخابی COX-2 به طور قابل توجهی خطر عوارض جدی از دستگاه گوارش فوقانی را افزایش می دهد (خطر نسبی تنظیم شده (RR) 3.7 ؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): ، 3) همراه با این ، مهار کننده های انتخابی COX-2 باعث ایجاد چنین عوارضی به میزان کمتری می شوند (RR 2.6 ؛ 95٪ CI: 1.9-3.6). لازم به ذکر است که بیشترین خطر ابتلا به عوارض جدی هنگام تجویز یک مهارکننده انتخابی COX-2 - etoricoxib (RR 12) و به دنبال آن ناپروکسن (RR 8.1) و ایندومتاسین (RR 7.2) نشان داده شد ، برعکس ، ایبوپروفن امن ترین NSAID ها بود. (RR 2) ، روفکوکسیب (RR 2.3) و ملوکسیکام (RR 2.7) (شکل 2). احتمال بیشتر خطر آسیب جدی به دستگاه گوارش فوقانی در حین درمان با etoricoxib به این دلیل است که این دارو با ایجاد اختلال در تولید PGE2 (مرتبط با COX-2) روند بهبود زخم معده را مختل می کند ، که با اتصال به EP4 باعث بهبودی زخم می شود.


در مطالعه ای که توسط ملرو و همکاران انجام شد. نشان داده شده است که NSAID های غیر انتخابی بسیار بیشتر از مهار کننده های COX-2 انتخابی باعث ضایعات شدید دستگاه گوارش می شوند. بنابراین ، RR خونریزی دستگاه گوارش در برابر پس زمینه درمان با استیلوفناک (داروی مرجع ، RR 1) و ملوکسیکام (RR 1.3) حداقل بود. در مقابل ، ketorolac در بیشترین خطر خونریزی قرار داشت (RR 14.9).
از نکات جالب توجه می توان به نتایج حاصل از یک متاآنالیز شبکه توسط یانگ م. و همکاران اشاره کرد که اثر آن بر دستگاه گوارش مهارکننده های COX-2 نسبتاً انتخابی (نابومتون ، اتودولاک و ملوکسیکام) و کوکسیب (سلکوکسیب ، اتوریکوکسیب ، پارتوکسیب و لومیراکوسیب) را ارزیابی کرد. متاآنالیز شامل نتایج 36 مطالعه با مجموع 112351 شرکت کننده ، از 36 تا 72 سال (متوسط \u200b\u200b61.4 سال) ، با مدت زمان مطالعه از 4 تا 156 هفته بود. (متوسط \u200b\u200b12 هفته). مشخص شد که احتمال ابتلا به زخم معده پیچیده در گروه کوکسیب 0.15٪ (95٪ CI: 0.05-0.34) و در گروه مهارکننده های COX-2 متوسط \u200b\u200bانتخابی - 0.13٪ (95٪ CI) بود. 0.04-0.32) ، تفاوت از نظر آماری ناچیز است. علاوه بر این ، نشان داده شد که احتمال بروز زخم معده در گروه کوکسیب 0.18٪ (95٪ CI: 0.01-0.74) در مقابل 0.21٪ (95٪ CI: 0.04-0.62) است. ) در گروه بازدارنده های متوسط \u200b\u200bانتخابی ، تفاوت از نظر آماری معنی دار نیست. همچنین ، از نظر احتمال ایجاد زخم معده که توسط گاستروسکوپی مشخص شده است ، از نظر آماری تفاوت معناداری وجود ندارد. بروز قابل توجهی از عوارض جانبی (AE) در هر دو گروه باید ذکر شود (جدول 2).


بنابراین ، نتایج حاصل از این متاآنالیز ، تحمل و ایمنی قابل مقایسه دستگاه گوارش و NSAID ها و coxibs نسبتاً انتخابی را نشان می دهد.
علاوه بر آسیب به معده و روده ، در برابر استفاده از NSAID ها ، ایجاد واکنش های کبدی نیز ممکن است. طبق مطالعات مختلف ، میزان آسیب کبدی ناشی از NSAID ها نسبتاً کم است و از 1 تا 9 مورد در هر 100 هزار نفر است. انواع مختلفی از آسیب کبدی تقریباً برای همه NSAID ها توصیف شده است ، با اکثر واکنش ها بدون علامت یا خفیف است. واکنش های هپاتوتوکسیک ناشی از NSAID ها می توانند به روش های مختلفی خود را نشان دهند ، به عنوان مثال: ایبوپروفن می تواند باعث ایجاد هپاتیت حاد و داکتوپنی (ناپدید شدن مجاری صفراوی) شود. در برابر پس زمینه درمان با nimesulide ، هپاتیت حاد ، کلستاز ممکن است رخ دهد. oxicams می تواند منجر به هپاتیت حاد ، هپاتونکروز ، کلستاز و داکتوپنی شود.
برای برخی از NSAID ها ، رابطه مستقیمی بین مدت مصرف و دوز مصرفی و خطر آسیب کبدی ایجاد شده است. بنابراین ، در کار Donati M. et al. خطر ابتلا به آسیب جدی حاد کبدی در برابر استفاده از NSAID های مختلف را تجزیه و تحلیل کرد. مشخص شد که با مدت زمان درمان کمتر از 15 روز ، بیشترین خطر آسیب کبدی توسط نیمسولید و پاراستامول ایجاد می شود (به ترتیب نسبت شانس تنظیم شده (OR) 1.89 و 2.66). خطر بروز واکنشهای کبدی در موارد تجویز طولانی مدت NSAID ها (بیش از 30 روز) در تعدادی از داروها بیش از 8 برابر افزایش می یابد (جدول 3).

تأثیر منفی NSAID ها بر CVS

همانطور که می دانید ، استیل سالیسیلیک اسید (ASA) در دوزهای پایین دارای اثر محافظتی قلبی است و از بروز عوارض ایسکمیک ناشی از CVS و سیستم عصبی می کاهد و بنابراین به طور گسترده ای برای جلوگیری از سکته قلبی ، سکته و مرگ قلبی عروقی استفاده می شود. برخلاف ASA ، بسیاری از NSAID ها می توانند بر روی CVS تأثیر منفی بگذارند که با بدتر شدن روند نارسایی قلبی ، بی ثباتی فشار خون و عوارض ترومبوآمبولیک آشکار می شود.
این اثرات منفی به دلیل تأثیر NSAID ها بر روی پلاکت و عملکرد اندوتلیال است. به طور معمول ، نسبت بین پروستاسیکلین (PGI2) و ترومبوکسان A2 نقش مهمی در تنظیم تجمع پلاکت ها دارد ، در حالی که PGI2 یک عامل ضد پلاکتی طبیعی است ، در حالی که برعکس ، ترومبوکسان A2 تجمع پلاکت ها را تحریک می کند. هنگامی که مهارکننده های انتخابی COX-2 تجویز می شوند ، سنتز پروستاسیکلین کاهش می یابد ، در حالی که ترومبوکسان A2 همچنان سنتز می شود (روند COX-1 را کنترل می کند) ، که در نهایت منجر به فعال شدن و افزایش تجمع پلاکت می شود (شکل 3).

باید تأکید کرد که اهمیت بالینی این پدیده در تعدادی از مطالعات و متاآنالیزها تأیید شده است. بنابراین ، در یک بررسی سیستماتیک و فراتحلیل 42 مطالعه مشاهده ای ، مشخص شد که مهارکننده های انتخابی COX-2 ، مانند اتودولاک و etoricoxib ، خطر سکته قلبی را بیشترین افزایش می دهند (به ترتیب R5 1.55 و 1.97). در مقابل ، ناپروکسن ، سلکوکسیب ، ایبوپروفن و ملوکسیکام عملا خطر عوارض ترومبوتیک ناشی از CVS را افزایش نمی دهد.
یافته های مشابه از متاآنالیز 19 مطالعه منتشر شده در سال 2015 بدست آمده است. اصغر و همکاران در کارهای خود متوجه شد که خطر ابتلا به عوارض ترومبوتیک از قلب (کد بیماری I20-25 ، I46-52 مطابق با ICD-10) در طول درمان با ایبوپروفن عملا افزایش نمی یابد (RR 1.03 ؛ 95٪ CI: 0.95-1.11) ، ناپروکسن (RR 1.10 ؛ 95٪ CI: 0.98-1.23) و ملوکسیکام (RR 1.13 ؛ 95٪ CI: 0.98-1.32) در مقایسه با عدم درمان NSAID. در همان زمان ، روفکوکسیب (RR 1.46 ؛ 95٪ CI: 1.10-1.93) و ایندومتاسین (RR 1.47 ؛ 95٪ CI: 0.90-2.4) ، خطر ابتلا به این عوارض را افزایش می دهند. در این مطالعه ، اثر دوز دارو بر روی خطر نسبی ترکیبی عوارض (RRR) مورد مطالعه قرار گرفت که به عنوان مجموع خطرات عوارض ترومبوتیک از قلب ، عروق خونی و کلیه محاسبه شد. مشخص شد که ROR فقط با تعیین دوزهای بالا ملوکسیکام (15 میلی گرم در روز) و ایندومتاسین (100-200 میلی گرم در روز) در مقایسه با دوزهای پایین افزایش نمی یابد. برعکس ، با تعیین دوزهای بالای روفکوکسیب (بیش از 25 میلی گرم در روز) ، ORR بیش از 4 برابر افزایش یافت (از 1.63 به 6.63). به میزان کمتر ، افزایش دوز باعث افزایش ORR در حضور ایبوپروفن (1.03 [≤1200 میلی گرم در روز] در مقابل 1.72) و دیکلوفناک (1.17 در مقابل 1.83) می شود. با جمع بندی نتایج این متاآنالیز ، می توان نتیجه گرفت که در میان مهارکننده های انتخابی COX-2 ، ملوکسیکام یکی از بی خطرترین داروها است.
همراه با سکته قلبی ، NSAID ها می توانند منجر به ایجاد یا بدتر شدن دوره نارسایی قلبی مزمن (CHF) شوند. بنابراین ، داده های یک متاآنالیز در مقیاس بزرگ نشان داد که تعیین مهارکننده های انتخابی COX-2 و دوزهای بالای NSAID های "سنتی" (مانند دیکلوفناک ، ایبوپروفن و ناپروکسن) 1.9-2.5 برابر بیشتر از دارونما احتمال بستری شدن در بیمارستان را به دلیل وخیم تر افزایش می دهد CHF
قابل توجه است نتایج یک مطالعه بزرگ مورد شاهدی که در سال 2016 در مجله پزشکی انگلیس منتشر شد. مشخص شد که استفاده از NSAIDs در طی 14 روز گذشته احتمال بستری شدن در بیمارستان به دلیل پیشرفت CHF را 19٪ افزایش می دهد. بیشترین خطر بستری شدن در بیمارستان در طی درمان با ketorolac (RR 1.83) ، etoricoxib (RR 1.51) ، ایندومتاسین (RR 1.51) مشاهده شد ، در حالی که با استفاده از اتودولاک ، سلکوکسیب ، ملوکسیکام و استیلوفناک ، خطر پیشرفت CHF عملا وجود داشت زیاد نشد
لازم به ذکر است که اثر منفی NSAID ها در روند CHF به دلیل افزایش مقاومت عروق محیطی (به دلیل انقباض عروقی) ، سدیم و احتباس آب است (که منجر به افزایش حجم خون در گردش خون و افزایش فشار خون می شود).
استفاده از تعدادی از NSAID ها ، در درجه اول بسیار انتخابی ، با افزایش خطر سکته مغزی همراه است. بنابراین ، یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز مطالعات مشاهده ای که در سال 2011 منتشر شده است ، افزایش خطر سکته مغزی را با درمان با روفکوکسیب (RR 1.64 ؛ 95٪ CI: 1.15-2.33) و دیکلوفناک (95 RR 1.27) نشان داد. ٪ CI: 1.08-1.48). در همان زمان ، درمان با ناپروکسن ، ایبوپروفن و سلکوکسیب عملاً تاثیری بر خطر سکته مغزی نداشت.
در یک مطالعه آینده نگر مبتنی بر جمعیت ، هاگ و همکاران 7،636 بیمار (میانگین سنی 70.2 سال) شرکت کردند که در زمان ورود به مطالعه هیچ نشانه ای از ایسکمی مغزی نداشتند. در طی یک دوره پیگیری 10 ساله ، 807 بیمار دچار سکته مغزی (460 ایسکمیک ، 74 خونریزی دهنده و 273 مورد مشخص نشده) شدند ، در حالی که کسانی که NSAID غیر انتخابی و مهارکننده های COX-2 انتخابی دریافت کردند ، خطر سکته مغزی بیشتری داشتند (RR 1.72 و 2 ، به ترتیب 75) در مقایسه با بیمارانی که مهار کننده های انتخابی COX-1 (ایندومتاسین ، پیروکسیکام ، کتوپروفن ، فلوبی پروفن و آپازون) دریافت کرده اند. لازم به تأکید است که بیشترین خطر سکته مغزی در میان NSAID های غیر انتخابی در ناپروکسن مشاهده شد (RR 2.63 ؛ 95٪ CI: 1.47-4.72) ، و در میان مهارکننده های انتخابی COX-2 ، روفکوکسیب بیشترین خطر را برای سکته مغزی نداشت ( RR 3.38 ؛ 95٪ CI 1.48-7.74). بنابراین ، در این مطالعه ، مشخص شد که استفاده از مهارکننده های انتخابی COX-2 در بیماران مسن به طور قابل توجهی بیشتر از استفاده از سایر NSAID ها منجر به ایجاد سکته می شود.

اثرات منفی NSAID ها بر عملکرد کلیه

سمیت نفروتوکسی یکی از شایعترین ADR ها است که با استفاده از NSAID ها اتفاق می افتد ، در حالی که هر ساله در ایالات متحده 2.5 میلیون نفر در طی درمان با داروهای این گروه دچار اختلال کلیوی می شوند.
اثر سمی NSAID ها بر روی کلیه ها می تواند به صورت ازوتمی قبل از کلیه ، هیپو آلدوسترونی هیپورنین ، احتباس سدیم در بدن ، فشار خون بالا ، نفریت حاد بینابینی و سندرم نفروتیک ظاهر شود. علت اصلی اختلال عملکرد کلیه ، تأثیر NSAID ها در سنتز تعدادی PG است. یکی از PG های اصلی تنظیم کننده عملکرد کلیه PGE2 است ، که در تعامل با گیرنده EP1 ، مانع جذب مجدد سدیم + و آب در مجرای جمع آوری می شود ، یعنی دارای اثر طبیعت زدایی است. مشخص شده است که گیرنده EP3 در تأخیر در جذب آب و کلرید سدیم در کلیه ها نقش دارد و EP4 همودینامیک گلومرول ها را تنظیم می کند. لازم به ذکر است که پروستاسیکلین عروق کلیوی را متسع می کند ، در حالی که برعکس ، ترومبوکسان A2 ، اثر انقباضی عروقی مشخصی بر روی مویرگهای گلومرولی دارد که منجر به کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی می شود. بنابراین ، کاهش تولید PGE2 و پروستاسیکلین ناشی از استفاده از NSAID ها با کاهش جریان خون در کلیه ها همراه است و منجر به احتباس سدیم و آب می شود.
تعدادی از مطالعات نشان داده اند که NSAID های انتخابی و غیرانتخابی می توانند باعث اختلال عملکرد حاد کلیه شوند ؛ علاوه بر این ، استفاده از NSAID های غیر انتخابی یکی از دلایل توسعه نارسایی مزمن کلیه (CRF) در نظر گرفته می شود. نتایج 2 مطالعه اپیدمیولوژیک نشان می دهد که RR CRF با درمان NSAID 2 تا 8 است.
در یک مطالعه گذشته نگر در مقیاس بزرگ که با مشارکت بیش از 350 هزار بیمار در ایالات متحده آمریکا انجام شد ، اثر NSAID های مختلف بر ایجاد اختلال عملکرد حاد کلیه بررسی شد (با افزایش بیش از 50 levels سطح کراتینین تعیین می شود). مشخص شد که استفاده از NSAID ها در مقایسه با عدم استفاده از داروها در این گروه با افزایش خطر اختلال عملکرد کلیوی همراه است (تنظیم RR 1.82 ؛ 95٪ CI: 1.68-1.98). خطر آسیب کلیه به طور قابل توجهی با NSAID ها متفاوت است ، با کاهش سمیت دارویی با کاهش انتخاب COX-2. به عنوان مثال ، روفکوکسیب (RR 0.95) ، سلکوکسیب (RR 0.96) و ملوکسیکام (RR 1.13) عملاً هیچ تأثیر منفی بر عملکرد کلیه نداشتند ، در حالی که ایندومتاسین (RR 1.94) ، کتورولاک (RR 2) ، 07) ، ایبوپروفن (RR 2.25) و دوزهای بالای ASA (RR 3.64) به طور قابل توجهی خطر اختلال کلیه را افزایش می دهد. بنابراین ، این مطالعه عدم تأثیر مهارکننده های انتخابی COX-2 را در ایجاد اختلال عملکرد حاد کلیه نشان داد.
در این راستا ، بیمارانی که خطر بالایی در نقص عملکرد کلیه دارند باید از تجویز NSAID های غیر انتخابی در دوزهای بالا و مهارکننده های COL-2 فوق انتخابی که می توانند باعث اختلال در عملکرد کلیه شوند نیز خودداری کنند.

نتیجه

در حال حاضر ، یک پزشک تعداد زیادی NSAID مختلف در زرادخانه خود دارد که هم در اثربخشی و هم در طیف NLR متفاوت است. صحبت در مورد ایمنی NSAID ها ، باید تأکید کرد که انتخاب دارو برای ایزوفرم های COX تا حد زیادی تعیین می کند که ADR ها از کدام اندام ها و سیستم ها بوجود می آیند. به عنوان مثال ، NSAID های غیر انتخابی دارای اثرات گاستروتوکسیک هستند و می توانند عملکرد کلیه را مختل کنند ، برعکس ، مهارکننده های بسیار انتخابی COX-2 مدرن (در درجه اول coxibs) اغلب باعث عوارض ترومبوتیک - حملات قلبی و مغزی می شوند. چگونه یک پزشک می تواند بهترین دارو را از بین بسیاری از NSAID ها انتخاب کند؟ چگونه می توان بین کارایی و ایمنی تعادل برقرار کرد؟ داده های حاصل از مطالعات بالینی و متاآنالیزهای متعدد نشان می دهد که NSAID ها با شاخص انتخابی متوسط \u200b\u200bبرای COX-2 (به عنوان مثال ملوکسیکام) تا حد زیادی فاقد ADR های ذاتی در دو داروی غیر انتخابی و داروهای فوق انتخابی هستند.

ادبیات

1. Conaghan P.G. یک دهه آشفته برای NSAIDs: بروزرسانی در مورد مفاهیم فعلی طبقه بندی ، اپیدمیولوژی ، اثر مقایسه ای و سمیت // Rheumatology International. 2011. جلد 32 (6). ص 1491-1502.
2. Karateev A.E. ، Uspensky Yu.P. ، Pakhomova I.G. ، Nasonov E.L. یک دوره کوتاه در تاریخ NSAIDs // روماتولوژی علمی و عملی. 2012. شماره 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E. ، Aleinikova T.L. ایکوزانوئیدها و التهاب // روماتولوژی مدرن. 2016. شماره 10 (4). S. 73–86.
4. ریچیوتی E. ، FitzGerald G.A. پروستاگلاندین ها و التهاب // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. جلد 31 (5) ص 986-1000.
5. Kirkby N.S. ، Chan M.V. ، Zaiss A.K. و دیگران مطالعه سیستماتیک بیان سیکلواکسیژناز -2 سازنده: نقش مسیرهای رونویسی NF-κB و NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. جلد. 113 (2). ص 434-439.
6. Xu S. ، Rouzer C.A. ، Marnett L.J. Oxicams ، دسته ای از داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی و فراتر از آن // IUBMB Life. 2014. جلد 66 (12) ص 803-811.
7. اصغر دبلیو ، جمالی اف. تأثیر ملوکسیکام COX-2 انتخابی بر خطرهای قلبی ، عروقی و کلیوی: یک مرور سیستماتیک // التهاب دارویی 2015. جلد. 23. ص 1-16.
8. Karateev A.E. ، Nasonov E.L. ، Yakhno N.N. و همکاران رهنمودهای بالینی "استفاده منطقی از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) در عمل بالینی" // روماتولوژی مدرن. 2015. شماره 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. پروستاگلاندین ها ، NSAID ها و محافظت از مخاط معده: چرا معده خود را هضم نمی کند؟ // Physiol Rev. 2008. جلد 88 (4). ص. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J.، Tenias Burillo J.M.، Zaragoza Marcet A. بروز مقایسه ای خونریزی دستگاه گوارش فوقانی همراه با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی جداگانه // Rev Esp Enferm Dig. 2002. جلد 94 (1). ص 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A.، Barreales Tolosa L. خطر عوارض دستگاه گوارش فوقانی در بین مصرف کنندگان NSAIDs و COXIBs سنتی در جمعیت عمومی // دستگاه گوارش. 2007. جلد 132. ص 498-506.
12. یانگ م. ، وانگ اچ. ت. ، ژائو م. و دیگران. متاآنالیز شبکه مقایسه بازدارنده های نسبتاً انتخابی COX-2 در مقابل Coxibs برای پیشگیری از آسیب دستگاه گوارش ناشی از NSAID // پزشکی (بالتیمور). 2015. جلد. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A.، Goldkind L.، \u200b\u200bLaine L. داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی و سمیت کبدی: یک بررسی سیستماتیک آزمایشات کنترل شده تصادفی در بیماران آرتروز // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. جلد 3. ص 489-498.
14. Traversa G. ، Bianchi C. ، Da Cas R. و دیگران. مطالعه کوهورت سمیت کبدی مرتبط با نیمسولید و سایر داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی // BMJ. 2003. جلد 327. ص 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D. ، Arana A. ، Castellsague J. ، Perez-Gutthann S. اختلالات کبدی در بیماران تحت درمان با مهارکننده های انتخابی COX-2 یا NSAID های غیرانتخابی: تجزیه و تحلیل موردی / غیر موردی از گزارش های خود به خود // Clin Ther. 2006. جلد 28 (8) ص 1123-1132.
16. Bessone F. داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: خطر واقعی آسیب کبدی چیست؟ // World J Gastroenterol. 2010. جلد 16 (45). ص 5651-5661.
17. Donati M. ، Conforti A. ، Lenti M.C. و دیگران خطر آسیب حاد و جدی کبد مرتبط با نیمسولید و سایر NSAID ها: داده های حاصل از مطالعه مورد کنترل آسیب کبدی ناشی از دارو در ایتالیا // Br J Clin Pharmacol. 2016. جلد. 82 (1). ص 238–248.
18. توصیه هایی برای استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی انتخابی و غیر انتخابی: یک مقاله سفید کالج روماتولوژی آمریکا // Arthritis Rheum. 2008. جلد 59 (8). ص 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C.، Riera-Guardia N.، Calingaert B. et al. انفارکتوس میوکارد و داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی فردی متاآنالیز مطالعات مشاهده ای // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. جلد 22 (6). ص 559-570.
20. Bhala N. ، Emberson J. ، Merhi A. et al. اثرات عروقی و گوارشی فوقانی داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: متاآنالیز داده های شرکت کنندگان از آزمایش های تصادفی // Lancet. 2013. جلد 382 (9894). ص 769-779.
21. Arfè A. ، Scotti L. ، Varas-Lorenzo C. و دیگران. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و خطر نارسایی قلبی در چهار کشور اروپایی: مطالعه مورد شاهدی تو در تو // BMJ. 2016. جلد. 354. ص. i4857.
22. Varas-Lorenzo C.، Riera-Guardia N.، Calingaert B. et al. خطر سکته مغزی و NSAID ها: یک مرور سیستماتیک از مطالعات مشاهده ای // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. جلد 20 (12) ص 1225-1236.
23. Haag M. D. ، Bos M. J. ، Hofman A. و همکاران انتخاب سیکلوکسیژناز داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و خطر سکته مغزی // Arch Intern Med. 2008. جلد 168 (11). ص 1219-1224.
24. Whelton A.، Hamilton C.W. داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: اثرات بر عملکرد کلیه // J Clin Pharmacol. 1991. جلد. 31 (7). ص 588-598.
25. Fisenko V. ایزوفرم های مختلف سیکلواکسیژناز ، پروستاگلاندین ها و فعالیت کلیه // دکتر. 2008. شماره 12. S. 8-11.
26. Swan S.K. ، Rudy D.W. ، Lasseter K.C. و دیگران اثر مهار سیکلواکسیژناز -۲ بر عملکرد کلیه در افراد مسنی که رژیم کم نمکی دارند. یک آزمایش تصادفی کنترل شده // Ann Intern Med. 2000. جلد 133. ص 1-9.
27. Griffin M.R.، Yared A.، Ray W.A. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و نارسایی حاد کلیه در افراد مسن // Am J Epidemiol. 2000. جلد 151 (5). ص 488-496.
28. Rossat J.، Maillard M.، Nussberger J. et al. اثرات کلیوی مهار انتخابی سیکلواکسیژناز 2 در افراد کم مصرف نمک در فشار خون // Clin Pharmacol Ther. 1999. جلد 66. ص 76–84.
29. Perneger T.V.، Whelton P.K.، Klag M.J. خطر نارسایی کلیه همراه با استفاده از استامینوفن ، آسپرین و داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی // N Engl J Med. 1994. جلد 331 (25) ص 1675-1679.
30. Sandler D.P. ، Burr F.R. ، Weinberg C.R. داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی و خطر بیماری مزمن کلیه // Ann Intern Med. 1991. جلد. 115 (3). ص 165-172.
31. Lafrance J.P. ، Miller D.R. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی انتخابی و غیر انتخابی و خطر آسیب حاد کلیه // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. جلد 18 (10) ص 923-931.

برای استناد:E.L. ناسونوف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی // قبل از میلاد. 1999. شماره 8. ص 9

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAID) دسته ای از داروهای ضد التهابی هستند که فعالیت درمانی آنها با جلوگیری از ایجاد یا کاهش شدت التهاب همراه است. در حال حاضر ، بیش از 50 نوع دوز وجود دارد که از نظر ساختار شیمیایی متفاوت هستند ، به عنوان NSAID طبقه بندی می شوند ، که به نوبه خود به چندین زیر کلاس اصلی تقسیم می شوند (جدول 1).

ح داروهای ضد التهاب استروئیدی (NSAIDs) دسته ای از داروهای ضد التهابی هستند که فعالیت درمانی آنها با جلوگیری از ایجاد یا کاهش شدت التهاب همراه است. در حال حاضر ، بیش از 50 نوع دوز وجود دارد که از نظر ساختار شیمیایی متفاوت هستند ، به عنوان NSAID طبقه بندی می شوند ، که به نوبه خود به چندین زیر کلاس اصلی تقسیم می شوند ( ).
جدول 1. طبقه بندی NSAID ها

I. مشتقات اسید
1. اسیدهای آریل کاربوکسیلیک
اسید سالیسیلیک: ... آسپرین ... دیفلونیزال ... تریسالسیلات ... بنوریلات ... سالیسیلات سدیم		اسید آنترانیلیک (فنامات ها) ... فلوفنامیک اسید ... مفنامیک اسید ... اسید مکلوفنامیک
2. اسیدهای آریلالکانوئیک
اسید آریلاستیک ... دیکلوفناک ... فنکلوفناک ... الکلوفناک .fentiazac اسید هتروآریل استیک ... تولمتین ... زومپیراک ... کلوپراک ... کتورولاک تریمتامین اسیدهای استیک ایندول / ایندن ... ایندومتاسین ... سولینداک ... اتودولاک ... استمتاسین		اسید آریل پروپیونیک ... ایبوپروفن ... فلوربی پروفن ... کتوپروفن ... ناپروکسن ... اگزاپروزین ... فنوپروفن ... فنبوفن ... سوپروفن ... ایندوپروفن ... اسید تیاپروفنیک ... بنوکساپروفن ... پیرپروفن
3. اسید انولیک
پیرازولیدیندیونس ... فنیل بوتازون ... اکسی فنیل بوتازون ... آزاپروپازون ... فپرازون		اکسی کم ... پیروکسیکام ... ایزوکسیکام ... سودوکسیکام ... ملوکسیکام
دوم مشتقات غیر اسیدی
... پروکوازون ... تیارامید ... بوفه ... اپیرازول ... نابمتون		... فلورپروکازون ... فلوفیزون ... تینوریدین ... کلشی سین
III داروهای ترکیبی
... آرتروتک (دیکلوفناک + میزوپروستول)

NSAIDs از جمله متداول ترین داروها در عمل بالینی است. آنها تقریباً توسط 20٪ بیماران بستری که از بیماریهای مختلف اندام های داخلی رنج می برند ، تجویز می شود.

مکانیسم عمل

به استثنای nabumetone (نوعی پیش دارو در شکل پایه) ، NSAID ها اسیدهای آلی با pH نسبتاً پایین هستند. به همین دلیل ، آنها به طور فعال به پروتئین های پلاسما متصل می شوند و در کانون التهاب جمع می شوند ، که در آن ، بر خلاف بافت غیر ملتهب ، افزایش نفوذ پذیری عروق و pH نسبتاً کم مشاهده می شود. NSAID ها از نظر خصوصیات دارویی ، فعالیت بیولوژیکی و مکانیسم های عملکرد مشابه هستند.
در سال 1971 J. Vane برای اولین بار کشف کرد که استیل سالیسیلیک اسید و ایندومتاسین در غلظت های کم اثرات ضد التهابی ضد درد و تب بر خود را به دلیل سرکوب فعالیت آنزیم COXشرکت در بیوسنتز PG. از آن زمان ، این دیدگاه که بر اساس آن اثرات ضد التهابی و سایر اثرات NSAID ها در درجه اول مرتبط است سرکوب سنتز GHGبه طور کلی پذیرفته شده است. در واقع ، تقریباً همه NSAID های موجود در آزمایشگاه COX بلوک به عنوان بخشی از کمپلکس PG- اندوپراکسید سنتتاز ، به میزان کمتر بدون تأثیر بر فعالیت سایر آنزیم های درگیر در متابولیسم اسید آراشیدونیک (فسفولیپاز A2) ، سنتز می شوند. ، لیپوکسیژناز ، ایزومراز). همچنین فرض بر این است که سرکوب سنتز PG ، به نوبه خود ، می تواند منجر به انواع اثرات دارویی ثانویه در بیماران تحت درمان با NSAID شود ، از جمله موارد مرتبط با تغییر در عملکرد نوتروفیل ها ، لنفوسیت های T و B ، سنتز LT و غیره علاوه بر این ، آنتی پروستاگلاندین فعالیت NSAID ها برخی از اثرات عروقی آنها را کاهش می دهد (کاهش شدت ورم ناشی از PG و اریتم) ، اثر ضد درد و علل ایجاد واکنش های اصلی اصلی (زخم معده ، اختلال در عملکرد پلاکت ها ، برونکوسپاسم ، فشار خون بالا ، اختلال فیلتراسیون گلومرولی).
نقاط احتمالی کاربرد فعالیت دارویی NVP
سنتز .GHG
سنتز LT
سازند سوپراکسید رادیاکل
انتشار آنزیم های لیزوزومی
فعال سازی غشای سلولی:
آنزیم ها
اکسیداسیون -NAPDH
-فسفولیپاز
انتقال غشایی آنیونها
- دستگیری پیشینیان GHG
تجمع و چسبندگی نوتروفیل ها
عملکرد لنفوسیت ها
سنتز RF
سنتز سیتوکین
متابولیسم غضروف

با این حال ، در سال های اخیر ، ایده ها در مورد نقاط استفاده از NSAID ها در تنظیم سنتز PG به طور قابل توجهی گسترش یافته و تصفیه شده اند. پیش از این اعتقاد بر این بود که COX تنها آنزیمی است که مهار آن باعث کاهش سنتز PG های درگیر در ایجاد التهاب و PG های "طبیعی" می شود که عملکرد معده ، کلیه ها و سایر اندام ها را تنظیم می کنند. اما اخیراً ، دو ایزوفرم COX (COX-1 و COX-2) کشف شده اند که نقش های مختلفی در تنظیم سنتز PG دارند. همانطور که قبلاً اشاره شد ، این COX-2 است که سنتز PGs ناشی از محرکهای مختلف پیش التهابی را تنظیم می کند ، در حالی که فعالیت COX-1 تولید PGs را تعیین می کند که در واکنشهای سلولی طبیعی فیزیولوژیکی نقش دارند و با توسعه التهاب همراه نیستند. نتایج اولیه ، که تاکنون فقط در آزمایشات آزمایشگاهی بدست آمده است ، نشان داد که برخی از NSAID ها به طور مساوی COX-1 و COX-2 را مهار می کنند ، در حالی که دیگران COX-1 را 10-30 برابر بیشتر از COX-2 سرکوب می کنند.
این نتایج ، اگرچه مقدماتی است ، اما بسیار مهم است ، زیرا اجازه توضیح ویژگی های دارویی NSAID ها و دلایل ایجاد برخی از عوارض جانبی را که ذاتی ترین آنها در بازدارنده های قوی COX است ، می دهد. در واقع ، به خوبی شناخته شده است که PGE 2 و PGI 2 اثر محافظتی بر مخاط معده دارند ، که با توانایی آنها در کاهش ترشح معده اسید کلریدریک و افزایش سنتز مواد محافظت کننده سلول همراه است. فرض بر این است که عوارض گوارشی NSAID ها با سرکوب COX-1 همراه است. یکی دیگر از محصولات سیکلواکسیژناز است ترومبوکسان A 2 ، مهار سنتز آن که NSAID ها تجمع پلاکت ها را مختل کرده و باعث خونریزی می شوند. علاوه بر این ، PG ها نقش مهمی در تنظیم فیلتراسیون گلومرولی ، ترشح رنین و حفظ تعادل آب و الکترولیت ها دارند. بدیهی است که مهار PG می تواند منجر به انواع اختلالات عملکرد کلیه ، به ویژه در بیماران مبتلا به آسیب شناسی همزمان کلیه شود. اعتقاد بر این است که این توانایی HA در مهار انتخابی COX-2 است که باعث بروز قابل توجهی کمتر از زخم معده در طول درمان با این داروها در مقایسه با NSAID ها می شود ، و هیچ تاثیری بر لخته شدن خون و عملکرد کلیه ندارد. سرانجام ، سرکوب فعالیت سیکلواکسیژناز می تواند به طور بالقوه تغییر متابولیسم آراشیدونیک را تسهیل کند اسیدها در مسیر لیپوکسیژناز ، باعث تولید بیش از حد LT می شود. این توضیح می دهد که در برخی از بیماران NSAIDs ، برونکوسپاسم و سایر واکنش های حساسیت فوری دریافت می شود. اعتقاد بر این است که تولید بیش از حد LTV4 در معده ممکن است یکی از دلایل توسعه جز inflammatory التهابی عروقی ضایعات اولسراتیو دستگاه گوارش باشد. شناخته شده است که LTV4 باعث فعال شدن و ترشح بیش از حد مولکول چسبندگی لکوسیت ها CD11b / CD18 می شود. در عین حال ، آنتی بادی های CD11b / CD18 قادر به جلوگیری از ایجاد زخم معده ناشی از NSAID هستند. از این موقعیت ها ، ما به خوبی می توانیم اثر پیشگیرانه قدرتمند PG های مصنوعی سری E1 را در گاستروپاتی های ناشی از NSAID توضیح دهیم. شناخته شده است که PGE1 توانایی سرکوب فعال سازی نوتروفیل ها ، جلوگیری از چسبندگی نوتروفیل ها به EC ، تحریک شده توسط NSAID ها و مهار سنتز LTV4 توسط نوتروفیل ها را دارد.
به طور کلی ، همه این نتایج یک پایه نظری برای توسعه هدفمند ترکیبات شیمیایی جدید ایجاد می کند که می توانند به طور انتخابی از COX-2 جلوگیری کنند ، که به ما امکان می دهد تا به ایجاد داروهایی با فعالیت ضد التهابی بالاتر و سمیت کم نزدیک شویم.
جدول 2. دوزهای توصیه شده NSAID برای بیماری های روماتیسمی

مواد مخدر	دامنه دوز (میلی گرم در روز)	میزان فرکانس پذیرش در طول روز
اسید استیل سالیسیلیک:
آسپرین	1000 - 6000	2 - 4
سالیسیلات منیزیم کولین	1500 - 4000	2 - 4
سالسالت	1500 - 5000	2 - 4
دیفلونیزال	500 - 1500
سدیم مکلوفنامات	200 - 400
اسید آریلالکانوئیک:
ایبوپروفن	1200 - 3200	3 - 6
فنوپروفن	1200 - 3200	3 - 4
کتوپروفن	100 - 400	3 - 4
دیکلوفناک	75 - 150	2 - 3
فلوربی پروفن	100 - 300	2 - 3
ناپروکسن	250 - 1500
ایندول / اسید ایندنی استیک:
ایندومتاسین	50 - 200	2 - 4
سولینداک	300 - 400
اتودولاک	600 - 120	3 - 4
اسید هتروآریل استیک:
تولمتین	800 - 1600	4 - 6
کتورولاک	15 - 150
اسید انولیک:
فنیل بوتازون	200 - 800	1 - 4
پیروکسیکام	20 - 40
نفتیلان:
نابمتون	1000 - 2000	1 - 2
اسید پروپیونیک اگزازول:
اگزاپروزین	600 - 1200

یکی از اولین NSAID هایی که انتخاب بیشتری برای COX-2 دارد ، نیمسولید (مزولید) است. تقریباً همه مهارکننده های انتخابی جدید COX-2 که در حال حاضر در حال تولید هستند (NS-398 ، CGP-28238 یا فلوسولید ، FK-3311 ، L-745337 ، MK-966 و T-614) آنالوگ های شیمیایی نیمسولید هستند. Nimesulide تقریباً 1.3-2.512 برابر بیشتر از COX-1 فعالیت در برابر COX-2 دارد. این دارو توانایی ایجاد مهار فعالیت COX-2 را به روشی وابسته به زمان با تشکیل یک کمپلکس بازدارنده آنزیم پایدار ("ثانویه") به آرامی جدا می کند ، در حالی که در برابر COX-1 فعالیت مهارکننده قابل برگشت COX قابل رقابت را نشان می دهد. در نهایت ، این ویژگی منحصر به فرد نیمسولید فاکتور مهمی است که میزان انتخاب بیشتر دارو برای COX-2 را نسبت به COX-1 تعیین می کند.
دوز بهینه دارو در بیماران مبتلا به آرتروز ، و همچنین ضایعات بافت نرم 100 میلی گرم 2 بار در روز ، به اندازه پیروکسیکام (20 میلی گرم در روز) ، ناپروکسن (500-10) 00 میلی گرم در روز) ، دیکلوفناک (150 میلی گرم در روز) ، اتودولاک (600 میلی گرم در روز).
بروز عوارض جانبی نیمسولید 87/8 درصد است ، در حالی که در بیمارانی که سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی را دریافت می کنند ، به 16/7 درصد می رسد.
بنابراین ، هنگام تجزیه و تحلیل 22939 بیمار مبتلا به آرتروز تحت درمان با نیمسولید با دوز 100-400 میلی گرم در روز به مدت 21-22 روز (به طور متوسط \u200b\u200b12 روز) ، کل فراوانی عوارض جانبی ، عمدتا از دستگاه گوارش ، فقط در 8.2 مشاهده شد. ٪ موارد در همان زمان ، ایجاد عوارض جانبی پایه ای برای قطع درمان فقط در 0.2٪ بود و هیچ واکنش جدی آنافیلاکتیک یا عارضه دستگاه گوارش (زخم ، خونریزی) ثبت نشده است. قابل ذکر است که بروز عوارض جانبی در بیماران بالای 60 سال با جمعیت عمومی بیماران تفاوتی ندارد. هنگام تجزیه و تحلیل نتایج 151 آزمایش بالینی نیمسولید ، میزان بروز عوارض جانبی 7.1٪ بود و با گروه دارونما تفاوتی نداشت. این دارو به ندرت باعث افزایش اسپاسم برونش در بیمارانی می شود که داروهای ضد التهابی دریافت می کنند. به طور کلی ، نیمسولید توسط بیماران مبتلا به آسم برونش و حساسیت بیش از حد به آسپرین یا سایر NSAID ها بسیار خوب تحمل می شود.
جدول 3. نیمه عمر متوسط \u200b\u200bNSAID های مختلف

مواد مخدر	نیمه عمر ، ساعت
کوتاه مدت:
آسپرین	0,25 (0,03)
دیکلوفناک	1,1 (0,2)
اتودولاک	3,0; 6,5 (0,3)*
فنوپروفن	2,5 (0,5)
فلوفنامیک اسید	1,4; 9,0
فلوربی پروفن	3,8 (1,2)
ایبوپروفن	2,1 (0,3)
ایندومتاسین	4,6 (0,7)
کتوپروفن	1,8 (0,4)
پیرپروفن	3,8; 6,8
اسید تیاپروفنیک	3,0 (0,2)
تولمتین	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
عمر طولانی:
آزاپروپازون	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
فنبوفن	11,0
نابومتون	26 (5)
ناپروکسن	14 (2)
اوکساپروزین	58 (10)
فنیل بوتازون	68 (25)
پیروکسیکام	57 (22)
سولیندک	14 (8)
تنوکسیکام	60 (11)
سالیسیلات ها	2 - 15**
توجه داشته باشید. انحراف استاندارد در پرانتز آورده شده است. یک ستاره - حذف دو فاز ؛ دو ستاره - حذف وابسته به دوز است.

در سالهای اخیر ، آشکار شده است که فرضیه پروستاگلاندین با اثرات درمانی فقط در دوزهای پایین NSAID به طور رضایت بخشی مطابقت دارد ، اما نمی تواند مکانیزم عملکرد دوزهای بالای داروها را به طور کامل توضیح دهد. مشخص شد که فعالیت ضد التهابی و ضد دردی NSAID ها اغلب با توانایی آنها در سرکوب سنتز PG ارتباط ندارد. به عنوان مثال ، دوز "ضد التهابی" آسپیرین به طور قابل توجهی بالاتر از حد مورد نیاز برای سرکوب سنتز GHG است ، و سدیم سالیسیلیک و سایر سالیسیلاتهای غیر استیله ، که بسیار ضعیف فعالیت COX را سرکوب می کنند ، در فعالیت ضد التهابی از NSAID ها که مهارکننده های قوی سنتز GHG هستند ، کمتر نیست گروه مطالعه مقایسه ، 1989). اعتقاد بر این است که این ویژگی های خاص سمیت پایین سالیسیلات های غیر استیله را در ارتباط با دستگاه گوارش ، عدم تأثیر بر روی پلاکت ها و تحمل خوب این داروها حتی در بیماران با حساسیت زیاد به آسپرین تعیین می کند. برخی از واکنشهای سمی ، مانند هپاتیت ، اختلالات عصبی (وزوز گوش ، افسردگی ، مننژیت ، گمراهی) ، نفریت بینابینی نیز احتمالاً با مکانیسم های عملکرد NSAID وابسته به PG ارتباط ندارند.
اثرات NSAIDs ، که اعتقاد بر این نیست که به طور مستقیم با فعالیت آنتی پروستاگلاندین آنها ارتباط دارد ، شامل موارد زیر است:
1) سرکوب سنتز پروستاتو گلیکان توسط سلول های غضروف مفصلی ؛
2) سرکوب التهاب محیطی به دلیل مکانیسم های مرکزی ؛
3) افزایش تکثیر سلول T و سنتز IL-2 توسط لنفوسیت ها.
4) سرکوب فعال سازی نوتروفیل ؛
5) اختلال در خاصیت چسبندگی نوتروفیل ها با واسطه CD11b / CD 18.
به طور خاص ، نشان داده شده است که استیل سالیسیلیک اسید و سالیسیلیک سدیم (اما نه ایندومتاسین) توسعه ادم التهابی اندام ها را هنگامی که داروها به بطن جانبی مغز تزریق می شوند ، سرکوب می کنند. این با اثرات آنتی پروستاگلاندین سیستمیک همراه نیست ، زیرا دوزهای مشابه سالیسیلات و ایندومتاسین در جریان خون اثر ضد التهابی ندارند. این داده ها حاکی از آن است که سالیسیلات ها می توانند سرکوب مکانیسم های نوروژنیک (مرکزی) ایجاد التهاب محیطی... به گفته K.K. وو و همکاران (1991) ، سالیسیلاتها بیان ژن COX ناشی از IL-1 را در فرهنگ EC سرکوب می کنند. بعلاوه ، تحت برخی شرایط تجربی ، برخی از NSAID ها توانایی افزایش فعالیت پرولیفراتیو لنفوسیتهای T و سنتز IL-2 را دارند که با افزایش سطح کلسیم داخل سلولی همراه است و همچنین سرکوب کموتاکسی و تجمع نوتروفیل ها ، تشکیل رادیکال های اسید هیپوکلریک و سوپراکسید توسط لکوسیت ها ، فعالیت را مهار می کند. فسفولیپاز C و سنتز IL-1 توسط مونوسیت ها. در همان زمان ، آنالوگ پایدار میزوپروستول PGE1 اثر مهاری NSAID ها را در فعال سازی نوتروفیل ها افزایش می دهد.
مکانیسم های مولکولی این اثرات دارویی NSAID ها کاملاً شناخته نشده است. فرض بر این است که ، آنیونی بودن مولکول های چربی دوست ، NSAID ها می توانند به لایه دو لایه فسفولیپید نفوذ کرده و ویسکوزیته غشای زیستی را تغییر دهند. این ، به نوبه خود ، منجر به اختلال در فعل و انفعالات طبیعی بین پروتئین های غشایی و فسفولیپیدها می شود و از فعال شدن سلولی لکوسیت ها جلوگیری می کند در مراحل اولیه التهاب این اثر می تواند به دلیل تحقق یابد قطع انتقال سیگنال های فعال سازی در سطح پروتئین متصل به تری فسفات گوانوزین - سایپرز ، باشگاه دانش(پروتئین G). شناخته شده است که پروتئین G نقش مهمی در تنظیم فعال سازی لکوسیت ها تحت تأثیر آنافیلوتوکسین (C5a) و پپتید شیمی متاکیل متیونین-لوسین-فنیل آلانین (FMLF) دارد. اتصال این لیگاند ها به گیرنده های غشایی خاص لکوسیت ها منجر به تغییر در ساختار آنها می شود. بازآرایی های ساختاری از طریق غشا to به پروتئین G منتقل می شود ، در نتیجه آن توانایی اتصال تری فسفات گوانوزین داخل سلول را پیدا می کند. این منجر به چنین تغییراتی در ترکیب پروتئین G می شود که باعث فعال شدن فسفولیپاز A2 می شود و C و تولید پیام رسان های ثانویه (دیاسیل گلیسرول ، اسید آراشیدونیک ، اینوزیتول تری فسفات) لازم برای اجرای فعالیت عملکردی لکوسیت ها. مطالعات تجربی نشان داده است که NSAID ها قادر به جلوگیری از اتصال گوانوزین تری فسفات به پروتئین G هستند که منجر به لغو اثرات شیمیایی C5a و PMLF و سرکوب فعال سازی سلولی می شود. به نوبه خود ، اسید آراشیدونیک ، که از فسفولیپیدهای غشایی در هنگام فعال سازی سلولی آزاد می شود ، اتصال گوانوزین تری فسفات به پروتئین G را افزایش می دهد ، یعنی اثری مخالف با NSAID ها می دهد.
بنابراین ، با در نظر گرفتن داده های ارائه شده در بالا ، می توان فرض کرد که اثر ضد التهابی NSAID ها توسط دو مکانیسم مستقل ایجاد می شود: غلظت کم NSAID ها ، تعامل با arachidonate - کمپلکس COX ، از تشکیل PG پایدار جلوگیری کرده و در غلظت های بالا (ضد التهاب) - مانع از ارتباط آراشیدونات با پروتئین G و در نتیجه فعال سازی سلولی را سرکوب کنید.
اخیراً ، E. Kopp و S. Ghosh (1994) مکانیسم جدیدی از مولکولی اثر NSAID ها را کشف کردند که شاید مهمترین عامل در ایجاد فعالیت ضد التهابی و تنظیم کننده سیستم ایمنی این داروها باشد. مشخص شد که اسید سالیسیلیک و آسپرین در غلظت های درمانی است فعال سازی فاکتور رونویسی را مهار می کند (NF-kB) در لنفوسیت های T. شناخته شده است که NF-kB یک عامل رونویسی القایی است که در سیتوپلاسم سلولهای یوکاریوتی وجود دارد و تحت تأثیر محرکهای مختلف پیش التهابی (لیپوپلی ساکارید باکتریایی ، IL-1 ، TNF و غیره) فعال می شود. این سیگنال های فعال سازی منجر به انتقال NF-kB از سیتوپلاسم به هسته می شود ، جایی که NF-kB به DNA متصل می شود و رونویسی چندین ژن را تنظیم می کند ، که اکثر آنها سنتز مولکول های درگیر در ایجاد التهاب و پاسخ های ایمنی را رمزگذاری می کنند. سیتوکین ها (IL-1 ، IL-6 ، IL-8 ، IF-b ، TNF-a) و مولکول های چسبندگی سلولی (مولکول های چسبندگی بین سلولی 1 (ICAM-1) ، مولکول چسبندگی اندوتلیال-لکوسیت ها -1 ، مولکول چسبندگی عروقی -1) (VCAM-1) قابل توجه است که HA و CsA سازوکارهای مشابهی دارند که به ما امکان می دهد تا امکانات درمانی استفاده از NSAID ها را دوباره ارزیابی کنیم.
تقریباً همه NSAID ها توانایی کاهش درد را در غلظت های کمتر از حد لازم برای سرکوب التهاب دارند. قبلاً اعتقاد داشت, از آنجا که PH ها باعث افزایش پاسخ درد ناشی از برادی کینین می شوند ، سرکوب سنتز آنها یکی از مکانیسم های اصلی اثرات ضد درد NSAID ها است. از طرف دیگر ، شواهدی از تأثیر NSAID ها بر مکانیسم های درد مرکزی وجود دارد که با آن ارتباط ندارند با مهار سنتز GHG. به عنوان مثال ، استومنوفن علیرغم عدم توانایی در مهار فعالیت COX ، دارای فعالیت ضد درد بسیار بالایی است.
NSAID ها به طور م feverثر تب را در انسان و حیوانات آزمایشی سرکوب می کنند. شناخته شده است که بسیاری از سیتوکین ها ، از جمله IL-1 a / b ، TNF-a / b ، IL-6 ، پروتئین التهابی ماکروفاژ 1 و IF-a دارای فعالیت پیروژن درون زا هستند و IL-2 و IF-g می توانند با افزایش سنتز یک یا چند سیتوکین ذکر شده در بالا باعث تب شوند. از آنجا که ایجاد تب با سنتز PG ناشی از سیتوکین پیش التهابی همراه است ، فرض بر این است که اثر تب بر داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی به دلیل فعالیت آنتی سیتوکین و آنتی پروستاگلاندین است.
تحت تأثیر آسپرین و تا حدودی کمتر ، سایر NSAID ها ، پاسخ تجمع پلاکت ها به محرک های مختلف ترومبوژنیک ، از جمله کلاژن ، نوراپی نفرین ، ADP و آراشیدونات ، ضعیف می شود. این امر به این دلیل است که در پلاکت ها آسپرین سنتز ترومبوکسان A 2 را مسدود می کند ، که فعالیت انقباضی عروقی دارد و باعث جمع شدن پلاکت می شود. مکانیسم عملکرد آسپرین در سنتز ترومبوکسان A 2 تعیین شده توسط استیلاسیون برگشت ناپذیر باقیمانده سرین (Ser 529) و سرکوب فعالیت COX و هیدروپراکسید ، که برای سنتز ترومبوکسان A لازم هستند 2 ... اعتقاد بر این است که علاوه بر اثر ضد تجمع ، آسپرین ممکن است در مکانیسم های انعقاد خون نقاط کاربرد دیگری نیز داشته باشد: سرکوب سنتز فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ، تحریک فیبرینولیز و سرکوب مسیر لیپوکسیژناز متابولیسم آراشیدونیک در پلاکت ها و لکوسیت ها. مشخص شده است كه پلاكتها به خصوص به آسپرین حساس هستند: یك دوز 100 میلی گرم آسپرین منجر به كاهش غلظت سرمی ترومبوكسان B2 (محصول هیدرولیز ترومبوكسان A) می شود. 2) در عرض 1 ساعت 98٪ و فقط 30 میلی گرم در روز به طور م syntثر سنتز ترومبوكسان را مهار می كند. در همان زمان ، اثر ضدترومبوژنیک آسپیرین توسط توانایی سرکوب تولید پروستاسیکلین (PGI2) ، که بر تن عروق و حالت پلاکت ، بر خلاف اثر ترومبوکسان A تأثیر دارد ، محدود می شود. 2 ... با این حال ، برخلاف پلاکت ، سنتز پروستاسیکلین EC پس از مصرف آسپرین بسیار سریع ترمیم می شود. همه این موارد با هم پیش نیازهای استفاده از آسپرین برای پیشگیری از اختلالات ترومبوتیک در بیماری های مختلف را ایجاد کرد.

کاربرد بالینی

در روماتولوژی ، NSAID ها معمولاً برای موارد زیر استفاده می شود شهادت:

علاوه بر این ، NSAID ها اغلب برای کاهش شدت اسپاستیک قاعدگی استفاده می شوند. آنها باعث بسته شدن سریع مجرای شریانی می شوند. NSAID ها در بیماری های التهابی چشم ، شوک ، پریودنتیت ، آسیب های ورزشی و درمان عوارض شیمی درمانی برای نئوپلاسم های بدخیم کاربرد دارند. گزارشاتی در مورد اثر ضد تکثیر آسپیرین و NSAID ها بر روی مخاط روده وجود دارد که بحث در مورد پتانسیل استفاده از آنها را در بیماران مبتلا به نئوپلاسم بدخیم روده بزرگ امکان پذیر می کند. به گفته اف.م. جیاردلو و همکاران (1993) ، سولینداک از ایجاد پولیپوز روده آدنوماتوز جلوگیری می کند. اثر بالینی ایندومتاسین در بیماری آلزایمر اخیراً کشف شده است. NSAID ها به ویژه به طور گسترده ای در درمان میگرن مورد استفاده قرار می گیرند. اعتقاد بر این است که آنها درمان انتخابی در بیماران با حملات میگرن متوسط \u200b\u200bتا شدید هستند. به عنوان مثال ، در یک مطالعه کنترل شده دوسوکور ، نشان داده شد که ناپروکسن به طور قابل توجهی از شدت و مدت زمان سردرد و فوتوفوبیا می کاهد و از این نظر از ارگوتامین موثرتر است. آسپرین و سایر NSAID ها نیز تأثیر مشابهی دارند. برای دستیابی به یک اثر برجسته در حالت تهوع و استفراغ ، توصیه می شود NSAID ها را با متوکلوپرامید ترکیب کنید ، که جذب دارو را تسریع می کند. برای تسکین سریع حملات میگرن ، توصیه می شود از کتورولاک استفاده کنید که می تواند به صورت تزریقی تجویز شود. فرض بر این است که تأثیر NSAID ها در میگرن با توانایی آنها در سرکوب سنتز PG ، کاهش شدت التهاب نوروژنیک یا تداخل با سروتونین ، برای کاهش شدت اسپاسم عروقی همراه است.
با وجود شباهت خواص شیمیایی و اثرات اصلی دارویی NSAID های مختلف ، در برخی از بیماران با همان بیماری (به عنوان مثال RA) یا با بیماری های مختلف روماتیسمی ، نوسانات قابل توجهی در "پاسخ" به یک یا سایر داروها وجود دارد. در واقع ، در سطح جمعیت ، تفاوت قابل توجهی بین آسپرین و سایر NSAID ها در RA وجود نداشت ، اما آنها تفاوت داشتند هنگام تجزیه و تحلیل اثربخشی NSAID های مختلف در بیماران منفرد ، آشکار می شود. این نیاز را حکم می کند انتخاب فردی NSAID برای هر بیمار.
انتخاب NSAID ها معمولاً تجربی است و تا حد زیادی بر اساس تجربه شخصی پزشک و تجربه گذشته بیمار است. یک دیدگاه وجود دارد که توصیه می شود در ابتدای درمان از حداقل داروهای سمی استفاده کنید که در درجه اول مشتقات اسید پروپیونیک هستند. به تدریج لازم است دوز تیترات داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی (NSAID) در طی 1 تا 2 هفته و در صورت عدم تأثیر ، حداکثر تا حد مجاز مجاز هستند ، سعی کنید از داروهای دیگر یا داروهای دیگر استفاده کنید. تجویز مسکن های ساده (پاراستامول) می تواند نیاز به NSAID ها را کاهش دهد. دوزهای توصیه شده از پرکاربردترین NSAID ها در عمل بالینی در .
تفاوت بین NSAID ها به ویژه هنگام مقایسه اثر بالینی آنها در بیماران مبتلا به بیماری های مختلف روماتیسمی مشخص است. به عنوان مثال ، همه NSAID ها از تولتین برای نقرس و ایندومتاسین و سایر NSAID ها از اسپریین برای اسپوندیلوآرتریت آنکیلوزان موثرتر هستند.
دلایل احتمالی اثربخشی بالینی متفاوت NSAID ها و طیف واکنش های سمی در بیماران منفرد با بیماری های مختلف روماتیسمی ، و همچنین توصیه های عملی برای استفاده از NSAID ها ، اخیراً در بررسی های D.E. Furst (1994) و P.M. بروکس (1993)
یک ویژگی مهم NSAIDs است نیمه عمر پلاسما ( ).
بسته به نیمه عمر ، NSAID ها به دو دسته اصلی تقسیم می شوند: کوتاه مدت ، نیمه عمر بیش از 4 ساعت و طولانی مدت که این شاخص 12 ساعت یا بیشتر است. با این حال ، باید در نظر داشت که پارامترهای جنبشی NSAID ها در مایع سینوویال و بافت می تواند به طور قابل توجهی با سرم متفاوت باشد ، و در این حالت ، تفاوت بین NSAID ها در نیمه عمر سینوویوم کمتر از جریان خون است. در همان زمان ، غلظت سینوویال داروهای طولانی مدت با سطح سرم ارتباط دارد و هنگام مصرف داروهای کوتاه مدت در ابتدا کم است ، اما پس از آن به طور قابل توجهی افزایش می یابد و می تواند از غلظت سرم فراتر رود. این امر اثر بالینی طولانی مدت داروهای کوتاه مدت را توضیح می دهد. به عنوان مثال ، شواهدی وجود دارد که در RA ، با وجود نیمه عمر بسیار کوتاه ایبوپروفن در پلاسما ، مصرف ایبوپروفن 2 بار در روز به اندازه 4 بار مصرف آن موثر است.
داده ها در خواص دارویی مختلف ایزومرهای لووروتور (S) و dextrorotator (R) NSAID ها... به عنوان مثال ، ایبوپروفن مخلوطی از ایزومرهای لووروتوراتور و دکستروتوتراتور است ، که ایزومر R عمدتاً پتانسیل ضد درد دارو را تعیین می کند. شکل S فلوربی پروفن فعالیت ضد دردی شدیدی را نشان می دهد ، اما سنتز PG را ضعیف مهار می کند ، در حالی که برعکس ، ایزومر R فعالیت ضد التهابی بالاتری دارد. این داده ها در آینده ممکن است محرکی برای ایجاد NSAID های قدرتمندتر و انتخابی باشد ، با این حال ، در حال حاضر ، اهمیت بالینی وجود اشکال مختلف انانتیومریک NSAID مشخص نیست.
مهمتر است ظرفیت اتصال پروتئین NSAID ها شناخته شده است که تمام NSAID ها (به جز پیروکسیکام و سالیسیلات ها) بیش از 98 درصد به آلبومین متصل می شوند. اهمیت بالینی این خاصیت NSAID ها این است که ایجاد هیپوآلبومینمی ، نارسایی کبدی یا کلیوی نیاز به تجویز دوزهای کمتری از داروها را الزام می کند.
در روند درمان لازم است در نظر گرفته شود نوسانات روزانه شدت علائم بالینی و فعالیت التهابی بیماری. به عنوان مثال ، در RA ، حداکثر شدت سفتی ، درد مفصل و کاهش قدرت گرفتن دست در ساعات صبح مشاهده می شود ، در حالی که در آرتروز ، علائم در شب شدت می یابد. شواهدی وجود دارد که در RA ، مصرف فلوربی پروفن در شب اثر ضد درد قوی تری نسبت به صبح ، بعدازظهر یا بعد از ظهر و عصر دارد. بیماران مبتلا به آرتروز ، که در آنها شدت درد در عصر و اوایل صبح بیشتر است ، توصیه می شود ایندومتاسین طولانی مدت قبل از خواب تجویز شود. قابل توجه است که این ریتم مصرف منجر به کاهش قابل توجه فراوانی عوارض جانبی می شود. بنابراین ، همگام سازی نسخه NSAID با ریتم فعالیت بالینی امکان افزایش اثربخشی درمان ، به ویژه با داروهایی با نیمه عمر کوتاه را فراهم می کند.

مکانیسم عمل

عنصر اصلی و مشترک در مکانیسم عملکرد NSAIDs مهار سنتز پروستاگلاندین ها (PG) از اسید آراشیدونیک با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (PG- سنتتاز) است (شکل 1).

شکل: 1

PG ها دارای یک فعالیت بیولوژیکی متنوع هستند:

• 1. واسطه واکنش التهابی هستند: آنها باعث گشاد شدن عروق موضعی ، ورم ، تراوش ، مهاجرت لکوسیت ها و سایر اثرات (عمدتا PG-E 2 و PG-I2) می شوند.
• 2. گیرنده ها را به واسطه های درد (هیستامین ، برادی کینین) و تأثیرات مکانیکی حساس کنید و آستانه درد را کاهش دهید.
• 3. افزایش حساسیت مراکز تنظیم حرارت هیپوتالاموس به عملکرد پیروژن های درون زا (اینترلوکین -1 و دیگران) تشکیل شده در بدن تحت تأثیر میکروب ها ، ویروس ها ، سموم (عمدتا PG-E 2).

در سالهای اخیر مشخص شده است که حداقل دو ایزوآنزیم سیکلوکسیژناز وجود دارد که توسط NSAID ها مهار می شوند. اولین ایزوآنزیم ، COX-1 (COX-1) ، تولید پروستاگلاندین ها را کنترل می کند که یکپارچگی مخاط دستگاه گوارش ، عملکرد پلاکت ها و جریان خون کلیوی را تنظیم می کند و ایزوآنزیم دوم ، COX-2 ، در سنتز پروستاگلاندین ها هنگام التهاب نقش دارد. علاوه بر این ، COX-2 در شرایط طبیعی وجود ندارد ، اما تحت تأثیر برخی از عوامل بافتی که واکنش التهابی را شروع می کنند (سیتوکین ها و دیگران) ایجاد می شود. در این رابطه ، فرض بر این است که اثر ضد التهابی NSAID ها به دلیل مهار COX-2 است و واکنشهای نامطلوب آنها به دلیل مهار COX است. نسبت فعالیت NSAID ها از نظر مسدود کردن COX-1 / COX-2 به فرد اجازه می دهد سمیت بالقوه آنها را قضاوت کند. هرچه این مقدار کمتر باشد ، انتخاب دارو نسبت به COX-2 بیشتر است و بنابراین سمی نیست. به عنوان مثال ، برای ملوکسیکام 0.33 ، دیکلوفناک - 2.2 ، tenoxicam - 15 ، پیروکسیکام - 33 ، ایندومتاسین - 107 است:

• 1. بیانگر انتخاب برای COX-1
• o آسپرین
• o ایندومتاسین
• o کتوپروفن
• o پیروکسیکام
• ای سولیندک
• 2. انتخاب متوسط \u200b\u200bبرای COX-1
• o دیکلوفناک
• o ایبوپروفن
• ای ناپروکسن
• 3. مهار تقریباً معادل COX-1 و COX-2
• o لورنوکسیکام
• 4. انتخاب متوسط \u200b\u200bبرای COX-2
• o اتودولاک
• ای ملوکسیکام
• o نیمسولید
• o Nabumeton
• 5. بیانگر انتخاب برای COX-2
• o سلکوکسیب
• o روفکوکسیب

مکانیسم های دیگر عملکرد NSAID ها

اثر ضد التهابی ممکن است با مهار پراکسیداسیون لیپید ، تثبیت غشای لیزوزومی (هر دو این مکانیسم ها از آسیب به ساختارهای سلولی جلوگیری کند) ، کاهش در تشکیل ATP (کاهش انرژی واکنش التهابی کاهش می یابد) ، مهار تجمع نوتروفیل ها (انتشار واسطه های التهابی از آنها مختل می شود) ، مهار تولید روماتوئید در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید. اثر ضد درد تا حدودی با نقض هدایت درد در نخاع (متامیزول) همراه است.

اثرات اصلی

اثر ضد التهابی

NSAID ها عمدتا مرحله ترشح را سرکوب می کنند. قوی ترین داروها - ایندومتاسین ، دیکلوفناک ، فنیل بوتازون - نیز در مرحله تکثیر (کاهش سنتز کلاژن و سخت شدن بافت همراه) عمل می کنند ، اما ضعیف تر از مرحله ترشح کننده هستند. NSAID ها عملاً بر مرحله تغییر تأثیر نمی گذارند. از نظر فعالیت ضد التهابی ، کلیه NSAID ها نسبت به گلوکوکورتیکوئیدها پایین ترند ، که با مهار آنزیم فسفولیپاز A 2 ، از متابولیسم فسفولیپیدها جلوگیری کرده و تشکیل پروستاگلاندین ها و لکوترین ها را که مهمترین واسطه التهاب نیز هستند ، مختل می کند.

اثر ضد درد

این بیماری با دردی با شدت ضعیف و متوسط \u200b\u200bکه در عضلات ، مفاصل ، تاندون ها ، تنه های عصبی و همچنین با سردرد یا دندان درد قرار دارد ، تا حدود بیشتری خود را نشان می دهد. با درد شدید احشایی ، اکثر NSAID ها نسبت به اثر ضد درد داروهای گروه مورفین (مسکن های مخدر) از نظر قدرت کمتری و کمتری دارند. در همان زمان ، تعدادی از مطالعات کنترل شده فعالیت ضد درد نسبتاً زیاد دیکلوفناک ، کتورولاک ، کتوپروفن ، متامیزول را برای درد قولنج و بعد از عمل نشان داده اند. اثربخشی NSAID ها در قولنج کلیوی که در بیماران مبتلا به التهاب مثانه اتفاق می افتد تا حد زیادی با مهار تولید PG-E 2 در کلیه ها ، کاهش جریان خون کلیوی و تشکیل ادرار همراه است. این امر منجر به کاهش فشار در لگن کلیه و حالب بالای محل انسداد می شود و اثر ضد درد طولانی مدت ایجاد می کند. مزیت NSAID ها نسبت به داروهای مسکن مخدر این است که مرکز تنفسی را سرکوب نمی کنند ، باعث سرخوشی و وابستگی به دارو نمی شوند و در قولنج نیز مهم است که اثر اسپاسمودیک نداشته باشند.

اثر تب بر

NSAID ها فقط برای تب کار می کنند. دمای طبیعی بدن تحت تأثیر قرار نمی گیرد ، و این تفاوت آنها با داروهای "هیپوترمی" (کلرپرومازین و سایر داروها) است.

اثر ضد تجمع

به عنوان یک نتیجه از مهار COX-1 در پلاکت ها ، سنتز ترومبوکسان درون ریز پروگرگان سرکوب می شود. آسپیرین دارای بیشترین و شدیدترین فعالیت ضد تجمع است که به طور غیرقابل برگشت توانایی جمع شدن پلاکت را برای کل مدت عمر (7 روز) مهار می کند. اثر ضد تجمع سایر NSAID ها ضعیف تر و برگشت پذیر است. مهار کننده های انتخابی COX-2 بر جمع شدن پلاکت ها تاثیری ندارند.

اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی

به طور متوسط \u200b\u200bبیان می شود ، با استفاده طولانی مدت خود را نشان می دهد و دارای ویژگی "ثانویه" است: با کاهش نفوذپذیری مویرگها ، NSAID ها برای سلولهای بی کفایت در تماس با آنتی ژن و تماس آنتی بادی ها با بستر مشکل ایجاد می کند.

فارماکوکینتیک

تمام NSAID ها به خوبی در دستگاه گوارش جذب می شوند. آنها تقریباً به طور کامل به آلبومین پلاسما متصل می شوند ، برخی داروهای دیگر را جابجا می کنند و در نوزادان - بیلی روبین ، که می تواند منجر به ایجاد انسفالوپاتی بیلی روبین شود. از این نظر خطرناک ترین سالیسیلات ها و فنیل بوتازون هستند. بیشتر NSAID ها به خوبی در مایع سینوویال مفاصل نفوذ می کنند. NSAID ها در کبد متابولیزه می شوند و از طریق کلیه دفع می شوند.

تداخلات دارویی

اغلب اوقات ، بیمارانی که NSAID دریافت می کنند داروهای دیگری تجویز می شوند. در این حالت ، لازم است که امکان تعامل آنها با یکدیگر در نظر گرفته شود. بنابراین ، NSAID ها می توانند اثر ضد انعقاد غیر مستقیم و عوامل افت قند خون خوراکی را افزایش دهند. در همان زمان ، آنها اثر داروهای ضد فشار خون را ضعیف می کنند ، سمیت آنتی بیوتیک ها-آمینوگلیکوزیدها ، دیگوکسین و برخی از داروهای دیگر را افزایش می دهند که از اهمیت بالینی قابل توجهی برخوردار است و شامل چندین توصیه عملی است.

از یک طرف ، به دلیل تضعیف اثر ادرار آور و از طرف دیگر ، خطر ابتلا به نارسایی کلیه ، در صورت امکان از تجویز همزمان NSAID ها و داروهای ادرار آور باید خودداری شود. خطرناک ترین ترکیب ایندومتاسین با تریامترن است.

بسیاری از داروها که همزمان با NSAID تجویز می شوند ، می توانند بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آنها تأثیر بگذارند:

بی کربنات سدیم جذب NSAID ها را در دستگاه گوارش افزایش می دهد.

اثر ضد التهابی NSAID توسط گلوکوکورتیکوئیدها و داروهای ضد التهاب "کند" (پایه) (آماده سازی طلا ، آمینوکینولین ها) افزایش می یابد.

اثر ضد درد NSAID ها با داروهای مسکن و آرامبخش افزایش می یابد.