Sostituzione di farmaci originali per i generici: bioequivalenza e equivalenza terapeutica di vari sali di amlodipina. Studiare la gamma di nomi per gli occhi I nomi dei problemi selezionati che richiedono attenzione
1. L'intercambiabilità dei farmaci per uso medico è determinato secondo le modalità prescritte dal governo della Federazione Russa, sulla base dei seguenti parametri:
1) Equivalenza (per i farmaci bioanalog (biopoidale) (bioanalog) - comparabilità) di caratteristiche qualitative e quantitative di sostanze farmaceutiche (l'uso di vari sali, esteri, complessi, isomeri, forme cristalline e altri derivati \u200b\u200bdella stessa sostanza attiva non è un Ostacolo ai farmaci di intercambiabilità, se durante lo studio della bioequivalenza del farmaco o in caso di impossibilità di realizzare questo studio, quando si conducono uno studio sull'equivalenza terapeutica del farmaco, la mancanza di differenze clinicamente significative in farmacocinetica e (o ) sicurezza ed efficienza del farmaco per uso medico);
2) L'equivalenza della forma di dosaggio (in forma di dosaggio equivalente è diverso forma di dosaggio che ha lo stesso metodo di somministrazione e metodo di utilizzo con caratteristiche farmacocinetiche comparabili e effetti farmacologici e garantendo il raggiungimento del necessario effetto clinico. Le differenze di moduli di dosaggio sono Non un ostacolo per la loro intercambiabilità, se la conduzione dello studio della bioequivalenza del farmaco o in caso di impossibilità di condurre questo studio durante lo studio dell'equivalenza terapeutica del farmaco, la mancanza di differenze clinicamente significative nella sicurezza farmacocinetica e (o) e Efficacia del farmaco per uso medico);
3) L'equivalenza o la comparabilità della composizione delle sostanze ausiliarie del farmaco per uso medico (le differenze nella composizione dei farmaci ausiliari del farmaco per uso medico non sono un ostacolo alla loro intercambiabilità, se durante lo studio della bioequivalenza del farmaco per uso medico o in caso di impossibilità di questo studio durante lo studio l'equivalenza terapeutica del farmaco per uso medico è dimostrato l'assenza di differenze clinicamente significative in farmacocinetica e (o) sicurezza e efficienza del farmaco per uso medico. Allo stesso tempo, le differenze nella composizione dell'AIDS non dovrebbero portare al rischio di gravi reazioni indesiderate in singoli gruppi di pazienti o un aumento della frequenza del loro occorrenza);
4) identità del metodo di amministrazione e dell'applicazione;
5) La mancanza di differenze clinicamente significative nello studio della bioequivalenza del farmaco o nel caso dell'impossibilità di condurre questo studio, la mancanza di differenze clinicamente significative nella sicurezza e sull'efficacia del farmaco durante lo studio dell'equivalenza terapeutica. Questo parametro non è applicato ai farmaci riprodotti specificati al paragrafo 10 dell'articolo 18 della presente legge federale. In relazione ai farmaci Bioanalog (biopoidale) (bioanalogs), i dati sull'assenza di differenze clinicamente significative nella sicurezza, l'efficacia e l'immunogenicità del farmaco in base ai risultati degli studi clinici sono forniti nel modo prescritto da questa parte;
6) Conformità del produttore del medicinale con i requisiti delle adeguate pratiche di produzione.
2. Il confronto dei parametri dei farmaci registrati per uso medico è effettuato dalla Commissione degli esperti di istituti di esperti durante l'esame di tali farmaci nel processo di registrazione dello Stato. I risultati di esperti su intercambiabilità o non validità dei farmaci per uso medico, effettuati a seguito di tale confronto, sono fatti sotto forma di allegato alla conclusione di esperti nel modulo approvati da un organismo esecutivo federale autorizzato.
3. Le disposizioni del presente articolo non si applicano ai farmaci di riferimento, ai preparativi impianti medicinali, ai farmaci omeopatici e alle droghe che sono consentiti per applicazioni mediche nella Federazione russa per più di vent'anni e per quanto riguarda il quale è impossibile condurre uno studio di la loro bioequivalenza.
Argomento reale
Equivalenza dei farmaci riprodotti: aspetti farmaceutici
A. P. ARZMAMASTESE, V. L. DOROFEEV
Accademia medica di Mosca. I. M. Secuenov.
Test "dissoluzione"
I test farmacocinetici sono piuttosto costosi e lunghi. Pertanto, negli ultimi anni, la questione dell'applicabilità è stata discussa attivamente per l'istituzione di bioequivalenza dei generici ben noti dal test farmacopato "dissoluzione".
Naturalmente, c'è un problema di correlazione tra i risultati degli esperimenti condotti nEL. vitro. e nEL. vivo., poiché questa correlazione non è sempre rilevata. Inoltre, nonostante le differenze esplicite nel tasso di rilascio nEL. vitro., differenze significative nella biodisponibilità non possono essere rilevate, e viceversa - gli stessi indicatori di test "dissoluzione" non determinano sempre la bioequivalenza dei generici. Tuttavia, è noto che nel caso di terapeutica non equivalenza dei farmaci, c'è spesso una differenza nel tasso di rilascio del principio attivo dalla forma di dosaggio, che dà la ragione di applicare il test di dissoluzione come alternativa a Pharmacokin-Native test.
Per forme di dosaggio orale solide (pillole, dragee, capsule, granuli), il test di dissoluzione è uno dei criteri di qualità più importanti. Infatti, il suo uso quando si analizza il medicinale
Argomento reale
il farmaco è un tentativo di presentare un test in ND, che, insieme alla valutazione dell'equivalenza farmaceutica, consentirebbe almeno una stima approssimativa della bioequivalenza.
È noto che due gruppi di fattori influenzano il rilascio della sostanza medicinale.
1. Proprietà fisico-chimiche del sussulto
.
Solubilità della sostanza.
Sostanza della dimensione delle particelle.
Stato cristallino di sostanza.
forme.
Tecnologia di produzione.
Eccipienti.
In conformità con questi criteri, si distinguono 4 gruppi di sostanze:
Ben dissolto e ben assorbito.
Scarso dissolversi e ben assorbito.
Ben disciolto e scarsamente assorbito.
Dissolversi e scarsamente assorbiti.
I farmaci del 2 ° Gruppo sono oggetti classici per la ricerca sul test "dissoluzione", poiché è per loro che la tecnologia produttrice è la più importante: dimensione delle particelle di sostanza, il suo stato cristallino, tipo e proprietà del modulo di dosaggio.
6 www.. fDA.. gov..
Allo stesso tempo, sorge la domanda sulla necessità di utilizzare il test "dissoluzione" per le sostanze dei primi e 3 ° gruppi. Le proprietà della forma di dosaggio, le dimensioni delle particelle e lo stato cristallino della sostanza in questo caso non influenzano così tanto il rilascio della sostanza effettiva. Inoltre, nel 1 ° Gruppo non ci sono "colli di bottiglia". Tuttavia, la FDA in questo caso indica che il test vale la pena effettuare e se il principio attivo viene rilasciato in 15 minuti da almeno l'85%, quindi possiamo dire che la dissoluzione non influisce sulla biodisponibilità, dal momento che il fattore di definizione in questo Il caso sarà la velocità di svuotare lo stomaco.
Per quanto riguarda il test di correlazione nEL. vivo. e nEL. vitro. La FDA indica che è più probabile che tale correlazione sia trovata per il 2 ° Gruppo e con un minore - per il 1 ° e il 3 °.
Successivamente, sorge la seguente domanda: e se i test sono test "dissoluzione" effettuati all'interno di NDS sufficienti che, secondo i loro risultati, è stato possibile concludere sulla bioequivalenza? La valutazione dei farmaci nel test di dissoluzione nell'analisi farmacopezionale viene eseguita in un punto di tempo. Di solito è di 45 minuti, se non diversamente specificato specificato in ND su un farmaco specifico. Vicino agli autori è stato dimostrato che per confrontare i generici, l'analisi a un certo punto è insufficiente. Questa analisi fornisce una rappresentazione approssimativa solo sul grado di rilascio della sostanza attiva. Inoltre, ciascun produttore in conformità con i requisiti farmacopeili generali delle onde scelgono indipendentemente dal mezzo di dissoluzione e dalla velocità di rotazione dell'agitatore o dei cestelli. E se non riesce a produrre un generico qualitativo (bioequivalente al farmaco originale), quindi può semplicemente aumentare la velocità di miscelazione per ottenere la famigerata dissoluzione del 70% in 45 minuti.
Pertanto, quando si utilizza il test di dissoluzione, dovrebbero essere ottenuti diversi punti di tempo per valutare la bioequivalenza, sulla base della quale è costruita la curva di rilascio e condurre uno studio del farmaco di prova e la preparazione del confronto nelle stesse condizioni. A chi raccomandazioni, è indicato che in alcuni casi un confronto dei profili di dissoluzione del soggetto e dei farmaci originali può servire come base per la conclusione sulla loro bioequivalenza.
Un'altra domanda: quando stabilire la bioequivalenza può essere limitata a
Vedomosti NTS ESMP, 1, 2007
test di dissoluzione? Chi raccomanda di navigare, prima, al tasso di dissoluzione: non è possibile effettuare studi farmaco-cinetiche se il farmaco è molto veloce (almeno 85% in 15 minuti) o rapidamente (almeno l'85% in 30 minuti) viene rilasciato da la forma di dosaggio. In secondo luogo, la somiglianza dei rilasci del soggetto e dei farmaci originali dovrebbe essere dimostrato (ad eccezione del caso di "almeno l'85% in 15 minuti" - vedere ulteriormente).
Negli studi farmacocinetici, la curva deve contenere almeno 2 punti per la fase crescente della concentrazione e almeno 5 per la fase del suo declino. Sulla curva di dissoluzione, la concentrazione aumenta solo, quindi il numero di punti deve essere scelto a seconda del farmaco è analizzato e quale sostanza medicinale contiene. Per i farmaci dei gruppi 1 ° e 3 °, la FDA raccomanda il campionamento ogni 5-10 minuti. Ciò significa che durante l'analisi di droghe con rilascio non modificabile per 60-70 minuti, almeno 6 punti dovrebbero essere sulla curva di dissoluzione. Per confrontare i due profili di dissoluzione, sono necessarie 12 unità del soggetto e 12 unità di farmaci originali.
Per confrontare i profili di rilascio, la FDA raccomanda di utilizzare, in particolare, il metodo indipendente dal modello calcolando due parametri: il fattore di differenza (/,) e il fattore di fabbrica (f. 2 ) .
Il fattore di differenza mostra la differenza tra le curve in percentuale ed è calcolata in base alla seguente formula:
IV IV.C.
h.100,
A \u003d. L.
Z * r.
dove: p -numero di punti temporali R. t. - rilasciare dalla preparazione del confronto al punto t., %;
T. t. - rilasciare dal test del soggetto al punto t., %.
Il fattore di somiglianza stima, rispettivamente, la somiglianza di due curve in percentuale ed è calcolata dalla formula:
/, \u003d 50 x l g
t. = 1
Si ritiene che la differenza tra le curve sia assente se:
il fattore di differenza prende valori da 0 a 15;
il fattore di somiglianza prende valori da 50 a 100.
il numero di punti temporali presi in considerazione dovrebbe essere almeno 3;
le condizioni di prova per entrambi i farmaci dovrebbero essere lo stesso e il campionamento dovrebbero essere eseguiti a intervalli identici;
dopo aver raggiunto il rilascio del livello dell'85% di entrambi i farmaci, tutti i punti sono presi a questo livello e un punto successivo;
il coefficiente di variazione per la prima volta non dovrebbe essere superiore al 20% e per successivi non più del 10%.
Piano:
1. Introduzione
Biofarmacia come nuova direzione di rinvio della farmacia.
I concetti di equivalenti chimici, biologici e terapeutici.
Disponibilità biologica e farmaceutica di sostanze medicinali, metodi di determinazione.
Fattori farmaceutici e il loro effetto sulla biodisponibilità delle sostanze medicinali in varie forme di dosaggio:
Semplice modifica chimica delle sostanze medicinali;
Condizioni fisiche di medicinale ed eccipienti;
Eccipienti;
Forma di dosaggio;
Processo tecnologico.
1. Introduzione
1.1. Biofarmacia- Direzione scientifica che studia l'effetto biologico dei farmaci, a seconda delle loro proprietà fisico-chimiche, della forma di dosaggio, della tecnologia di produzione e di alcuni altri fattori.
Come nuova direzione in farmacia, la biofarmacia è apparsa alla fine degli anni '50 del 20 ° secolo all'incrocio delle scienze correlate: chimica, biologia, biochimica, medicina. Il termine "biofarmacia" è stato introdotto per la prima volta nel 1961 dagli stranieri della biofarmacia, considerare gli scienziati americani Levy e Wagner. Il periodo di metà XX secolo è caratterizzato dall'introduzione di farmaci altamente efficienti da gruppi di antibiotici, sulfonamidi, droghe ipotensive, solfonamidi nella pratica medica di droghe altamente efficienti. Ormoni steroidei. Quando si utilizzano questi farmaci che soddisfano pienamente gli standard, è stato trovato il fenomeno della "non equivalenza terapeutica" dei farmaci.
Ciò che indica il termine "non equivalenza" da un punto di vista biofarmaceutico?
1.2. Ci sono equivalenti chimici, biologici e terapeutici.
Gli equivalenti chimici sono droghe contenenti le stesse sostanze medicinali in dosaggi uguali, nelle stesse forme di dosaggio che soddisfano pienamente i requisiti della documentazione normativa, ma realizzati in vari modi.
Equivalenti biologici- tali equivalenti chimici la cui applicazione fornisce lo stesso grado di assorbimento (aspirazione) del farmaco, determinato dal contenuto del farmaco in Bioshydro.
Equivalenti terapeutici- Equivalenti biologici che forniscono identici effetti terapeutici sulla stessa malattia.
Questi concetti sono stati formulati in seguito.
2. Definizione di equivalenza terapeutica- Compito molto difficile. Pertanto, in pratica, l'equivalenza biologica del farmaco è più spesso determinata. La misura dell'equivalenza biologica del farmaco è accessibilità biologica (database). (TENSETOVA A.I., forma di dosaggio e efficienza terapeutica dei farmaci. M., medicina, 1974 p. 69).
Il database è definito come una quantità relativa di sostanza medicinale che ha raggiunto il flusso sanguigno sistemico e la velocità con cui si verifica questo processo. Quantità relativa di sostanza, perché Il database è determinato in confronto studiatodosaggio Form I. standard.In questo caso, vengono utilizzate le stesse dosi dello standard e la forma di dosaggio esaminata. CBB Express in%.:
dove A è la quantità di sostanza medicinale che è stata nel corpo dopo l'appuntamento standard forma di dosaggio; B - la quantità di sostanza medicinale che è stata nel corpo dopo l'appuntamento studiatoforma di dosaggio.
Distinguere assolutoIl database, con la qualità del modulo di dosaggio, la soluzione per la somministrazione endovenosa viene utilizzata come forma di dosaggio standard. In questo caso, il metodo di somministrazione, l'intera dose della sostanza medicinale entra in una grande cerchia di circolazione sanguigna.
In pratica, determinare più spesso parenteBanca dati In questo caso, lo standard è sufficiente per utilizzare una forma di dosaggio, ad esempio una soluzione o sospensione per forme di dosaggio orale (pellet, granuli); Soluzione o sospensione sotto forma di mineficsismo per moduli di dosaggio rettali (supposte).
Il database è determinato da organismi viventi, cioè. In esperimenti « nEL.vivo.», - sugli animali durante la conduzione di test preclinici, sulla gente dei bonovolole con studi clinici. Sono noti due gruppi di metodi di definizione del database: farmacodinamico e farmacocinetico.
Farmacodinamico- Basato sulla misurazione degli effetti causati dalla sostanza farmacologica, o reazioni biochimiche alla sostanza farmacologica o ai suoi metaboliti attivi. Ad esempio, viene registrata una reazione alunna, cambiando la frequenza cardiaca, cambiamenti nel dolore o negli indicatori biochimici dopo la somministrazione del farmaco.
Più obiettivi e meno complessi pharmacokinetic.metodi basati sulla misurazione del livello di concentrazione di droga nel sangue a seconda del tempo o dei suoi metaboliti nelle urine.
Nei metodi farmacocinetici per determinare il database, una recinzione coerente di campioni di sangue, urina e altri bioseclausti per un certo periodo dopo la somministrazione del farmaco in campioni con metodi analitici sensibili determinano la concentrazione della sostanza farmacologica.
Sono stati sviluppati metodi più semplici « nEL.vitro.» (Nel tubo), consentendo indirettamente di determinare il database alla velocità e il grado di rilascio della sostanza farmacologica dal modulo di dosaggio, o metodi che simulano l'assorbimento del farmaco in vitro.
Con i metodi in vitro, il termine database è sostituito dal termine "Accessibilità farmaceutica"(PD).
Per determinare l'accessibilità farmaceutica, viene proposta una varietà di metodi e dispositivi.
I dispositivi a camera singola con condizioni di dissoluzione statica e utilizzando mezzi di miscelazione, ad esempio, per determinare la disponibilità farmaceutica della sostanza medicinale in tablet, granuli, dragei, capsule con contenuto solido, utilizzare il test "dissoluzione" utilizzando strumenti "Cesto rotante" e"Miscelatore a lama"(Vedi l'ufficio "dissoluzione"),
Per valutare l'accessibilità farmaceutica delle sostanze medicinali in moduli di dosaggio morbidi, vengono utilizzati metodi basati sulla diffusione della sostanza medicinale dal modulo di dosaggio:
metodi di dialisi (attraverso le membrane);
metodo di diffusione diretto in vari ambienti: agar, gel di collagene.
Problema intercambiabilità medicinali (LS) è attualmente in discussione piuttosto attivamente a vari livelli e nel nostro paese e all'estero. Ha uno sfondo economico puramente terapeutico e abbastanza rilevante. Va notato che nel nostro paese non vi è alcuna chiara definizione di LS intercambiabile. L'interpretazione di questo concetto dipende molto fortemente dalle opinioni di vari specialisti e dall'esperienza dell'uso di HP. Atteggiamento completamente diverso nei confronti di questo termine può verificarsi quando si risolvono compiti e compiti puramente terapeutici relativi all'acquisto di farmaci nei contratti governativi.
Tuttavia, ci concentreremo su alcuni aspetti specifici della intercambiabilità. Dal punto di vista terapeutico, è ovvio che due diversi LS (cioè contenenti due diverse sostanze attive) di un gruppo farmacologico possono sostituirci l'un l'altro, a condizione che abbiano, ad esempio, lo stesso meccanismo di azione (ad esempio, il blocco di Gli stessi recettori) e che, se necessario, sarà effettuata un'adeguata regolazione delle dosi e della molteplicità della ricezione. E in questo senso, questi due farmaci per un medico saranno intercambiabili: ora non c'è nessuno in vendita, e nominerà un altro. Questa è la cosiddetta sostituzione terapeutica, ma non è identico al concetto di intercambiabilità. Attualmente, questo termine riguarda la sostituzione della LAN originale a generico o sostituire uno generico a un altro con la stessa sostanza attiva. In questo, almeno c'è già un certo accordo. Ma quali farmaci e generici originali dovrebbero essere considerati intercambiabili e quali problemi sono sulla strada per risolvere questo problema, discuteremo in questo articolo.
Il problema dell'equivalenza di LS riprodotto (Generics) è abbastanza acuto a causa del gran numero di farmaci di vari produttori nel mercato. Questa domanda è rilevante in tutto il mondo, ma nel nostro paese negli ultimi due decenni ha guadagnato un significato speciale in quanto non siamo pronti per un enorme flusso di droga. Il nostro sistema di regolamentazione, la base scientifica e tutti i concetti sono stati adattati per il mercato che soffre di carenza di LS. Ora la situazione è cambiata drammaticamente. Il mercato farmaceutico russo è saturo di un gran numero di droghe. Secondo alcuni sostanze attive (paracetamolo, acido acetilsalicilico, diclofenac acetilicilico, metamizolo di sodio, malvagio di sodio, malvagio enalapril, cloridrato ciprofloxacin, ecc.) Altri 10 anni fa diverse centinaia di farmaci di diversi produttori sono stati registrati (tenendo conto di diverse forme di dosaggio e dosaggi). Ora il numero di farmaci pertinenti è leggermente diminuito, ma questo è un problema di generico in nessun modo rimuove.
Qual'è la domanda? Dopotutto, l'eccesso di beni dovrebbe contribuire alla concorrenza, alla lotta per il cliente migliorando la qualità dei prodotti e riducono il suo costo. Ed è da questo posto in futuro in questo articolo cercheremo di evitare le parole "Prodotto", perché parleremo di LS, I.e. Informazioni sui prodotti con proprietà uniche per le quali i criteri prioritari sono qualità, efficienza e sicurezza. Ciononostante, il resto è una conseguenza - sia il prezzo dei farmaci, sia la salute che rischiamo di perdere, usando droghe che non soddisfano i requisiti moderni.
Requisiti per HP.
Avviare una discussione di approcci alla valutazione della LS Intercangibility, vale la pena di tenere un estratto dalla dichiarazione congiunta della Federazione farmaceutica internazionale (FIP, www.fip.org) e la Federazione internazionale dei produttori e delle associazioni farmaceutiche (IFPMA, www. ifpma.org) adottato nel 1999, che, in particolare, si dice che la sostituzione della LAN originale relativa ai riprodotti "dovrebbe essere effettuata solo quando la conformità con gli standard internazionali adottati, compresa la bioequivalenza, al fine di garantire la qualità di tutti i farmaci sul mercato. "
Nello stesso documento, è indicato: "Tutti i governi dovrebbero prendere provvedimenti per garantire la qualità, la sicurezza e l'efficacia di tutti gli LS disponibili nei rispettivi stati, secondo gli standard internazionali adottati. Questo vale sia per la LAN originale che riprodotta, ai settori privato e pubblico e all'importazione e prodotto nel mercato del prodotto locale. "
Pertanto, ci sono tre requisiti per qualsiasi LS: efficienza, sicurezza e qualità. Un tale approccio alla stima dei farmaci è attualmente accettato in tutto il mondo, incl. E nel nostro paese.
Categorie "Efficienza" e "Sicurezza" si riferiscono alle questioni mediche e biologiche e "Qualità" è un problema puramente farmaceutico e riflette la conformità delle LAN con i requisiti della documentazione normativa sull'autenticazione (cioè l'identità del contenuto del pacchetto ), purezza (per impurità) e contenuto quantitativo della sostanza attiva (o sostanze nel caso di un farmaco combinato). Con la disposizione e il controllo della qualità dei farmaci, le regole della pratica della produzione adeguate (GMP) sono inestricabilmente collegate.
LS originale e riprodotto. Termini importanti
Durante la discussione di problemi di intercambiabilità LS, è necessario determinare i termini principali. Nella legge federale n. 61-FZ "sulla circolazione dei farmaci", viene data la definizione seguente: l'originale LS - HP, che contiene la prima sostanza farmaceutica ottenuta da tempo o una nuova combinazione di sostanze farmaceutiche, l'efficacia e la sicurezza Di cui è confermato dai risultati della ricerca preclinica di droghe e studi clinici di droghe. In letteratura estera, è possibile soddisfare i termini corrispondenti "Prodotto innovatore", "Prodotto di marca". In chi "Prodotto farmaceutico innovatore", questo è un prodotto che ha permesso di utilizzare per la prima volta sulla base della documentazione sulla sua qualità, sicurezza ed efficienza.
L'organizzazione che ha sviluppato la LAN originale riceve la protezione dei brevetti per un lungo periodo (fino a 20 anni o più) per compensare gli alti costi di sviluppare i mezzi e la sua promozione sul mercato, nonché ottenere un reddito aggiuntivo. I HP originali hanno un costo elevato durante la protezione dei brevetti e il costo superiore rispetto ai generici dopo la sua estremità.
Questa circostanza causa critiche costanti. Si sostiene che i costi dello sviluppo di un nuovo farmaco (cioè una nuova molecola) siano chiaramente sopravvalutati dai principali produttori, come irragionevolmente sopravvalutato e il costo dell'originale mezzi dopo la fine del brevetto.
Ma non dimenticare che, in primo luogo, la moderna LS ha un meccanismi di azione più sottili, diretti, elettorali rispetto ai fondi, ad esempio, dagli stessi gruppi farmacologici, ma sviluppati diversi decenni fa. Pertanto, anche con lo screening moderno di sostanze attive, che consente in alcuni casi di ridurre significativamente la ricerca della nuova molecola attiva, il periodo di ricerca moltiplicato per il costo delle moderne tecnologie ad alte tecnologie utilizzate, si trasforma in costi finanziari significativi.
In secondo luogo, non saremo stanchi di ripetere che i produttori di innovativi LS sono la locomotiva principale dell'industria farmaceutica. Va ricordato che l'utile ottenuto dalla realizzazione dei farmaci originali è alla fine inviata allo sviluppo dell'innovativo LS.
L'LS-LS riprodotto, che contiene la stessa sostanza farmaceutica o una combinazione delle stesse sostanze farmaceutiche nella stessa forma di dosaggio come LS originale ed è entrata in ricorso dopo l'origine della LAN originale. Per i farmaci riprodotti, si applicano anche il termine "generico" o "generico" (prodotto generico).
Va notato che in chi documenta (www.who.int) in connessione con varie interpretazione in diversi paesi del termine "generico" Si consiglia di utilizzare il termine "farmaci multi-articolari" (prodotti farmaceutici multiuso). Chi ne determina come preparazioni farmaceuticamente equivalenti o farmaceuticamente alternative che possono o non essere terapeuticamente equivalenti. Il termine "multistrato", sebbene non molto frenetico e non separato nella terminologia domestica domestica, ma specifica la comprensione che l'LS riprodotto è costituito da sostanze farmaceutiche e sostanze ausiliarie che hanno l'origine più diversa. Cioè, stanno andando come un designer, dai dettagli di diversi produttori. Poiché i fornitori teoricamente possono facilmente cambiare, è già una ragione per le critiche dei produttori di farmaci originali. In effetti, tale approccio generalmente rende difficile fornire una qualità omogenea, nonché la conformità con i requisiti di efficienza e sicurezza.
A tale riguardo, è interessante definire un generico, dato alla direttiva 2001/83 / CE del Parlamento europeo, che determina i requisiti per i farmaci: un farmaco generico (medicinale generico) significa un farmaco che ha lo stesso qualitativo e composizione quantitativa per la sostanza attiva e che la stessa forma di dosaggio del confronto dei farmaci e la cui bioequivalenza è stata dimostrata conducendo la ricerca di biodisponibilità relativa alla preparazione del confronto. Cioè, i paesi dell'Unione europea teoricamente non consentono i generici nel mercato con problemi di bioequivalenza, anche se, naturalmente, questo non è affatto escluso il problema corrispondente.
Secondo la determinazione di chi, i preparativi per la droga sono farmaceuticamente equivalenti se contengono lo stesso numero di uno e la stessa sostanza attiva (sostanze) nello stesso modulo di dosaggio, soddisfano gli standard di qualità comparabili e sono destinati a un modo di somministrazione. Una determinazione simile, ma più specifica e conveniente conferisce alla FDA USA (www.fda.gov): i preparativi sono considerati farmaceuticamente equivalenti, se contengono (1) gli stessi ingredienti attivi (2) con lo stesso dosaggio o concentrazione (3) in La stessa forma di droga, (4) è destinata a un percorso di somministrazione e (5) corrispondere al contenuto quantitativo di farmacopeo o altri contenuti quantitativi applicati, standard di purezza e autenticazione applicati.
Chi indica che i preparativi per la droga sono farmaceuticamente alternativi se contengono lo stesso numero di uno e lo stesso principio attivo, ma differiscono nella forma di dosaggio (ad esempio, tablet e capsule) e / o con forma chimica (vari sali, eteri). I preparati farmaceuticamente alternativi sono destinati a un modo di somministrazione. Nel determinare i farmaci farmaceuticamente alternativi, circa lo stesso approccio e la FDA.
È necessario prestare attenzione a quello fino ad ora in letteratura, su Internet, nel discorso orale è possibile trovare un uso abbastanza gratuito dei termini "sinonimi di droghe", "analoghi di droghe", "sostiti di droga", ecc. Vogliamo avvertire gli specialisti dall'uso di questa terminologia senza una chiara designazione del contesto corrispondente agli approcci di cui sopra.
Ad esempio, il termine "Sinonimi degli HP" continua in modo errato da utilizzare in relazione ai generici. Sarebbe persino giustificato in una certa misura se non ci fosse alcun problema di equivalenza terapeutica, intercambiabilità. Pertanto, i sinonimi non possono essere diversi nomi di negoziazione di droghe. Ma per le sostanze, questo potrebbe essere, ad esempio: metamizolo di sodio come nome internazionale non proprietario (MNN) e analgin come nome farmacopatologico domestico, paracetamolo come MNN e Acetaminofene come nome adottato negli Stati Uniti (USAN).
Bioequivalence Generics.
Lo stesso ingrediente attivo, dosaggio, forma di dosaggio e il percorso dell'amministrazione "riunire" droghe da diversi produttori, ma questo non significa che l'efficacia dei generici sarà equivalente, perché La differenza nei parametri di qualità della sostanza attiva (ad esempio, un polimorfismo), come parte delle sostanze ausiliarie e / o del processo di produzione, può portare a differenze nell'efficacia di questi farmaci. Questo fatto è stato a lungo conosciuto e discusso da metà del secolo scorso.
Come una piccola partenza, notiamo che la questione dell'influenza delle impurità sull'efficacia e sulla sicurezza dei generici è abbastanza spesso discussa. In questa occasione, si può dire che è soggetto ai requisiti della purezza deposti in uno standard farmacopeolo singolo di qualità della qualità LS, viene rimossa la questione dell'influenza delle impurità nel caso generale. Un'altra cosa è quando un tale standard di qualità (cioè, lo stato farmacopea) è in piena forma in realtà no, e la documentazione normativa esistente dei produttori (FSP e ND) è molto diversificata. In questo caso, la questione delle impurità nello stesso modo in cui altri parametri di qualità rimane aperti, che ha un effetto indiretto sull'efficienza e la sicurezza dei farmaci.
Quindi, in connessione con l'eterogeneità dei generici, è sorto il concetto di equivalenza biologica. Secondo i documenti, due farmaci sono bioequivalenti se sono farmaceuticamente equivalenti o sono farmaceuticamente alternativi, e la loro biodisponibilità dal punto di vista della concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax), il tempo per raggiungere questa concentrazione (Tmax) e l'area Sotto la curva farmacocinetica (AUC) dopo che le applicazioni nella stessa dose molare alle stesse condizioni sono simili a quelle in cui i loro effetti sono essenzialmente gli stessi. Approssimativamente lo stesso approccio dell'Agenzia europea della medicina (EMA, www.ema.europa.eu) e FDA.
Chi e FDA consiglia di definire la bioequivalenza utilizzando i seguenti test in vivo e in vitro:
- test farmacocinetici comparativi negli esseri umani (studio del profilo di concentrazione dei farmaci o dei suoi metaboliti nei fluidi biologici);
- test farmacodinamici comparativi negli esseri umani (studio degli effetti causati da droghe);
- studi clinici comparativi;
- Studi comparativi in \u200b\u200bvitro (ad esempio, test "dissoluzione").
La parola "comparativa" significa che tutti gli studi di cui sopra vengono eseguiti confrontando i parametri corrispondenti per il farmaco di prova e il confronto dei farmaci.
Chi pubblica raccomandazioni per scegliere un farmaco di confronto per Vital LS. Queste raccomandazioni includono, in particolare, per ciascun nome commerciale MNN del farmaco originale, che si consiglia di utilizzare come confronto di preparazione quando si imposta l'intercambiabilità dei generici. Allo stesso tempo, vengono fornite anche forme di dosaggio e dosaggi appropriati.
Negli Stati Uniti, la scelta del farmaco di confronto viene effettuata sulla base dei dati presentati nel cosiddetto libro arancione, che parleremo di seguito. Dà anche un'indicazione di un farmaco specifico in una determinata forma di dosaggio, un dosaggio specifico e un particolare produttore. I preparati che possono essere utilizzati per confrontare con i generici hanno un segno nel grafico appropriato. C'è anche la documentazione nazionale, che fornisce indicazioni su studi farmacocinetici e test di dissoluzione per valutare la bioquivalenza dei farmaci.
Equivalenza terapeutica e intercambiabilità
Infine, il concetto più importante è l'equivalenza terapeutica. IMPORTANTE, perché è più vicino a capire quali droghe possono essere intercambiabili. Infatti, secondo la definizione di chi, un farmaco intercambiabile è un farmaco che è un terapeuticamente equivalente quando si confronta con una preparazione del confronto e che il confronto dei farmaci può essere sostituito nella pratica clinica. La stessa posizione si riflette nei documenti della FDA.
Aderire anche ad un approccio in cui i farmaci terapeuticamente equivalenti saranno intercambiabili. Rimane solo per risolvere la domanda: quali droghe sono considerati terapeuticamente equivalenti?
Criteri di equivalenza terapeutica
Iniziamo con la determinazione di chi: "Due farmaci sono terapeuticamente equivalenti se sono farmaceuticamente equivalenti o sono farmaceuticamente alternativi e dopo il loro uso in una dose molare, la loro efficacia e sicurezza sono essenzialmente uguali quando vengono utilizzate in un modo sotto le condizioni descritto nelle istruzioni ".
Ora presentiamo la definizione di equivalenza terapeutica, che è data dalla FDA: "I preparati medicinali sono considerati terapeuticamente equivalenti solo se sono farmaceuticamente equivalenti e hanno gli stessi effetti clinici e il profilo di sicurezza e quando vengono utilizzati nelle condizioni descritte nelle istruzioni . Cioè, in contrasto con chi, la FDA considera solo farmaci farmaceuticamente equivalenti come equivalenti terapeutici. Pertanto, dal punto di vista delle capsule e dei tablet della FDA, ad esempio, anche in una dose non sarà terapeuticamente equivalente. Inoltre, la FDA dopo una definizione generale descrive in modo molto specifico tutte le condizioni di equivalenza terapeutica.
1. I preparati medicinali devono essere autorizzati a utilizzare come efficienti e sicuri.
2. I preparativi dovrebbero essere farmaceuticamente equivalenti.
3. I preparativi dovrebbero essere bioequivalenti, cioè Le condizioni devono essere osservate:
- per loro, esistenti o non vi sono potenziali problemi con la bioquivalenza e soddisfano i requisiti dello standard pertinente durante la conduzione di test in vitro o
- Per loro, vi sono problemi esistenti o potenziali con bioequivalenza, ma è stato dimostrato che rispettano i requisiti dello standard appropriato di bioequivalenza.
4. I preparati devono avere istruzioni corrette.
5. I preparati dovrebbero essere effettuati in conformità con i requisiti di pratica di produzione appropriata (I.e. GMP).
La FDA pubblica un documento importante che ha il nome ufficiale "Prodotti farmacologici approvati con valutazioni di equivalenza terapeutica", che possono essere tradotte su come "farmaci hanno permesso di utilizzare la loro equivalenza terapeutica". In breve, questo documento è consueto di solito il libro arancione.
In realtà, i suddetti si avvicinano alla valutazione dell'equivalenza terapeutica dei farmaci di produttori specifici e della FDA riflessa in questa edizione. Gli specialisti della FDA indicano che l'uso di codici di equivalenza terapeutica pertinente può servire come riferimento quando si sostituisce un farmaco all'altro e aiuti, in particolare, nel ridurre il costo del trattamento. È inoltre necessario ricordare che il valore base del libro arancione della FDA è che ha una versione elettronica e l'aggiornamento quotidiano.
Va notato che al momento, la situazione nella terminologia nazionale c'era una situazione in cui la prova della bioequivalenza significa solo lo studio del profilo di concentrazione della sostanza farmacologica, cioè. Studi farmacocinetici. E gli specialisti domestici ritengono che sia impossibile identificare la bioequivalenza e l'equivalenza terapeutica, poiché quest'ultima può essere confermata solo eseguendo studi clinici a pieno titolo sul protocollo. La documentazione complessiva implica direttamente indica direttamente l'identità di questi concetti. Pertanto, nel libro arancione della FDA, un marker sull'equivalenza terapeutica può essere inserita sulla base di un risultato positivo nello studio dell'approccio farmacocinetico di bioequivalenza. L'autosufficienza di tali studi nella maggior parte dei casi è dovuta al fatto che il profilo di concentrazione del farmaco nel plasma del sangue corrisponde a questo nel luogo dell'azione.
Alcuni criteri di equivalenza terapeutica utilizzati dalla FDA, discuteremo anche di seguito. Ma in generale, riteniamo che l'approccio della FDA per risolvere il problema della intercambiabilità dei farmaci sia abbastanza ragionevole e più lavorato. Ma con l'attuazione obbligatoria di tutte le condizioni di cui sopra. Sottolineiamo che i codici di equivalenza terapeutica possono servire come guida nelle direzioni "efficienza" e "sicurezza", se il problema è risolto nella direzione di "qualità".
Equivalenza terapeutica e GMP
Stabilendo i criteri di equivalenza terapeutica (cioè intercambiabilità) di droghe, la FDA indica la necessità di abbinare la loro produzione con i requisiti GMP. Questo è sicuramente molto importante. In effetti, se i LAN non vengono prodotti secondo gli standard GMP, non possono essere omogenei dalla serie alla serie. E colpisce tutti i parametri del farmaco: sulla qualità, l'efficienza e la sicurezza. Pertanto, la comprovata equivalenza terapeutica per una serie di tali prodotti non significherà che tutti i prodotti soddisferanno successivamente soddisfano gli standard di bioequivalenza necessari.
Dovrebbe essere inteso che il controllo della qualità dello stato non risolve il problema nel suo complesso, anche se sarebbe possibile fare per tutti i prodotti fabbricati e importati. Pertanto, attualmente in tutto il mondo e nel nostro paese stiamo parlando dello spostamento dell'accento dal controllo della qualità della LAN per garantire la qualità. In precedenza, abbiamo ripetutamente indicato che il produttore all'uscita ha medicinali di alta qualità quando sono ottenuti come tali nel processo di produzione, e non perché è ben respinto da scarsa qualità. A seguito di questo principio comporta la piena conformità dell'impresa con i requisiti di GMP (e ancora di più), l'introduzione di un'istituzione di persone autorizzate, attirando esclusivamente personale qualificato, riducendo il deficit acuto degli specialisti (tecnologi, analisti, ecc.) E molto di piu.
Qui aggiungeremo anche che le risorse proprie del produttore nel campo della ricerca e dello sviluppo scientifica svolgono un ruolo importante nel fornire la qualità di LS. E rispetto a queste risorse sono più sviluppate e interagiscono più strettamente con le divisioni di produzione, controllo e garanzia della qualità, maggiore è la misura in cui può essere sicura come prodotti appropriati.
Equivalenza senza ricerca
La posizione iniziale è tale che se l'LS è destinato all'uso sistemico (la sostanza farmacologica è determinata in floodstream sistemico), sono necessari studi di bioequivalenza farmacocinetici. Se l'effetto del farmaco non è dovuto all'aspetto del principio attivo nel flusso sanguigno sistemico o è difficile da determinare, sono necessari metodi analitici esistenti, quindi sono necessari studi clinici farmacodinamici o addirittura full-flippy.
Ma c'è una questione di confronto, ad esempio, le strutture di iniezione. Se queste sono soluzioni già pronte che sono preparativi farmaceuticamente equivalenti e destinati alla somministrazione endovenosa, come stabilire la loro equivalenza terapeutica ed è necessario farlo?
Secondo chi, LS riprodotto può essere considerato terapeuticamente equivalente senza ulteriori studi nei seguenti casi.
1. I preparati medicinali sono destinati all'amministrazione parenterale (endovenosa, sottocutanea o intramuscolare) e sono soluzioni acquose della stessa sostanza attiva nella stessa concentrazione molare e contengono anche gli stessi o simili eccipienti in concentrazioni approssimativamente identiche. Alcuni eccipienti (ad esempio, la creazione di un ambiente tampone, nonché i conservanti e gli antiossidanti) possono differire nella seguente condizione: se può essere dimostrato che ciò non influisce sulla sicurezza e / o dall'efficacia del farmaco.
2. I preparati medicinali sono soluzioni per la somministrazione orale (ad esempio, sciroppi, elisir, tintura) contenenti lo stesso ingrediente attivo nella stessa concentrazione molare e, in essenzialmente, le stesse sostanze ausiliarie in concentrazioni comparabili. Allo stesso tempo, è opportuno prestare particolare attenzione alla considerazione di tali sostanze ausiliarie che influenzano l'assorbimento e la stabilità del principio attivo nel tratto gastrointestinale.
3. I preparati medicinali sono polveri per la preparazione di soluzioni e le soluzioni risultanti devono essere conformi ai criteri specificati nei paragrafi 1 o 2.
4. I preparati medicinali sono gas.
5. Medicinali dell'orecchio e degli occhi che sono soluzioni acquose e contenenti la stessa sostanza attiva (sostanze) nella stessa concentrazione molare e, in essenzialmente, gli stessi eccipienti in concentrazioni comparabili. Alcuni eccipienti (ad esempio, i conservanti, le sostanze che creano un supporto di buffer, le proprietà e viscosità correttive osmotiche) possono differire dal loro utilizzo non dovrebbero influenzare la sicurezza e / o l'efficacia del farmaco.
6. Preparati medicinali per uso locale, che sono soluzioni acquose e contenenti la stessa sostanza attiva (sostanza) nella stessa concentrazione molare e, essenzialmente, gli stessi ausiliari in concentrazioni comparabili.
7. Preparati medicinali che sono soluzioni acquose per l'uso sotto forma di inalazioni in un nebulizzatore o come spray nasali destinati all'uso utilizzando dispositivi essenzialmente identici e contenenti la stessa sostanza attiva (sostanze) nella stessa concentrazione e, in sostanza, allo stesso ausiliario sostanze in concentrazioni comparabili. I preparati medicinali possono contenere diverse sostanze ausiliarie, a condizione che il loro uso non dovrebbe influenzare la sicurezza e / o l'efficienza dei farmaci.
Pertanto, le situazioni di cui sopra rimuovono la necessità di una ricerca pertinente. E la mancanza di influenza diversa nella composizione delle sostanze ausiliarie in questi casi, è ovviamente dovrebbe dimostrare fornendo ulteriori informazioni. In generale, è necessario comprendere che la garanzia di equivalenza terapeutica del farmaco nei casi descritti sarà la conformità della sua qualità con i requisiti della documentazione normativa.
Problemi separati che richiedono attenzione
Quando si utilizzano i farmaci, con il loro acquisto sotto i contratti governativi, vorrei avere una guida chiara in cui sarebbe stato scritto quali droghe sono intercambiabili. Tale leadership potrebbe essere un analogo del libro arancione. Ma quando è formato, e quando si stabilisce le regole pertinenti, deve essere presa in considerazione una massa di punti specifici, ad eccezione delle norme generali sopra descritte. Dimoiamoci su alcuni problemi privati.
Mnn. È noto che il posizionamento dell'ordine per la fornitura di farmaci dovrebbe essere effettuato nell'MNN. L'eccezione è insulina e ciclosporina, per cui questo può essere fatto nei nomi commerciali. Ma dovrebbe essere notato che l'MNN (o un altro nome, se mancante se nmn) non può fungere da solo guida.
Innanzitutto, i farmaci con una sostanza attiva (MNN) possono differire in altre caratteristiche (dosaggio, forma di dosaggio, metodo d'uso), che generalmente elimina la loro intercambiabilità.
In secondo luogo, con un approccio formale, c'è la possibilità di commettere un errore, poiché chi assegna MNN (ed è preso in considerazione nel registro statale della Federazione Russa) di solito per acidi e motivi (se presenti). Per sali, eteri e altri derivati \u200b\u200bdella struttura principale della locanda, possono essere assegnati solo se tali derivati \u200b\u200bsono l'unica opzione possibile. Ad esempio, una NNN è assegnata al sale - metamizolo di sodio. Ed è fatto per il motivo che sotto forma di metamizolo acido non esiste a causa dell'instabilità, ma questo è un caso raro. Quando si decide, un errore potrebbe essere quello per un MNN in realtà può effettivamente esistere diverse sostanze attive, ad esempio: ciprofloxacina (sotto forma di base) e ciprofloxacin cloridrato (sale), idrocortisone (struttura principale) e acetato di idrocortisone (estere - un derivato di strutture di base). Come indicato sopra, i preparativi contenenti diversi sali ed eteri sono farmaceuticamente alternativi. Gli specialisti della FDA Tali farmaci non sono considerati terapeuticamente equivalenti, e con ciò è necessario concordare, perché in generale, le modifiche chimiche dei principi attivi perseguono gli obiettivi di mutevoli solubilità, stabilità, cristallinità, dimensioni delle particelle, biodisponibilità, ecc. influisce in definitiva di sicurezza e dell'efficacia del farmaco.
Sostituzione della forma di dosaggio. Un cambiamento di dosaggio radicale può dare un effetto negativo. Ad esempio, LS per la somministrazione parenterale e orale non è equivalente e non intercambiabile. Inoltre, il paziente può essere incosciente e richiede iniezioni. Potrebbe essere richiesto un farmaco per l'amministrazione rettale dovuta al fatto che il paziente non può inghiottire. Preparati per uso locale e sistemico, anche se sono usati per trattare una patologia, hanno un'efficacia completamente diversa (efficiente sistemica).
È noto che LS, avendo diversi modi di somministrazione, in genere può essere applicato in diverse testimonianze. L'esempio dell'alloggiamento è fenoterolo. Preparazione di Berotek, Soluzione o Aerosol per inalazioni - Agente di bronchilazione (ad esempio, per riposizionare gli attacchi di asma bronchiale), e partiseni, tablet o concentrato per l'infusione - Toccolic (prevenendo i generi prematuri).
Deve anche essere notato che il numero di unità di dosaggio nel pacchetto può anche che possa importare. Ad esempio, pillole contraccettive. In un pacchetto - 21 compresse. In un altro - 28 compresse, di cui 7 sono placebo. FDA Tali farmaci non considerano equivalenti terapeutici.
I preparati farmaceuticamente alternativi sono polveri per iniezioni da dissolversi, soluzioni concentrate per le iniezioni da diluire e soluzioni pronte per le iniezioni che non richiedono manipolazioni preliminari simili. Anche tali farmaci secondo la FDA non sono anche terapeuticamente equivalenti.
Droghe combinate. Il problema è sostituire il farmaco combinato sulle monopeparazioni contenenti le stesse sostanze attive e negli stessi dosaggi come in combinazione. Ad esempio, nel "revisione della pratica della considerazione dei reclami contro le azioni (inazione) del cliente, un organismo autorizzato, un'organizzazione specializzata, una commissione d'asta nel settore dell'assistenza sanitaria conformemente alle disposizioni della legge federale di luglio 21, 2005 n. 94-FZ "(preparato controllando il posizionamento di un ordine di stato di FAS Russia, luglio 2011) è indicato che" con la procedura per la formazione del cliente di lotti per l'acquisto di farmaci anti-virus: combinati E i monopeparazioni destinati al trattamento delle persone infettate dal virus dell'immunodeficienza umana, è necessario tenere conto che combinati e monopreparazioni nella stessa combinazione nella forma di 2 o 3 compresse sono intercambiabili ". Se accettiamo che sia ammissibile, la soluzione a questo problema deve essere specifica, cioè Adottato per ciascun farmaco basato su dati scientifici, tenendo conto dei criteri sopra menzionati per l'equivalenza terapeutica.
DURA Lex ...
Le attività associate ai farmaci sono regolate dalla legge. Questo vale incl. e appalto di LS nei contratti governativi. Ad esempio, secondo la legge federale n. 94-FZ (parte 3.1 dell'art. 34), "La documentazione dell'asta non può contenere un'indicazione di segni di servizio, nomi di marca, brevetti, modelli utili, campioni industriali, il nome del luogo di origine dei beni o del nome del produttore, e anche i requisiti per il prodotto, le informazioni, i lavori, i servizi, se tali requisiti comportano un limite al numero di partecipanti al collocamento dell'ordine. "
Ma, secondo gli specialisti della compagnia garantita, "allo stesso tempo deve essere ricordato che lo scopo di collocare l'ordine è soddisfare le esigenze del cliente (articolo 3 della legge n. 94-FZ). Poiché i tribunali hanno notato a tale riguardo, a seconda delle loro esigenze, il cliente deve stabilire requisiti specifici per la qualità, alle caratteristiche funzionali (proprietà dei consumatori) delle merci, alle dimensioni, all'imballaggio, cioè. Le esigenze del cliente sono un fattore decisivo per stabilirvi di requisiti pertinenti (risoluzione del FAS del distretto occidentale Siberian del 7 settembre 2010 nella causa N.A03-2442 / 2010). " E la questione della legittimità della specifica dei requisiti specifici del farmaco, a nostro avviso, dovrebbe essere deciso tenendo conto degli aspetti medici che sono discussi sopra.
Conosciuto, ad esempio, la situazione prevalente nel 2010 al momento dell'acquisto di una preparazione di acido zoldronico. Quando si effettua un ordine, il Ministero della Difesa della Federazione Russa ha concretizzato la forma di dosaggio e la concentrazione del farmaco in modo tale che questo ha effettivamente indicato la preparazione di un particolare produttore - una soluzione per infusione infusione 5 mg / 100 ml è rilasciata chiamato solo Aklast e prodotto da Novartis. In questo caso, il FAS è stato deciso di violare, che limita il numero di partecipanti agli ordini, e il cliente è stato rilasciato una prescrizione corrispondente. La decisione del FAS è stata impugnata al Ministero della Difesa nel tribunale arbitrale di due casi, ma lasciato in vigore. Le obiezioni del produttore di farmaci in questo caso non sono venute, cioè. Concordò che il liofilizzato o il concentrato per la preparazione della soluzione per le infusioni, che sono anche disponibili sul mercato, in questo caso equivalgono al sostituto della soluzione finita, sebbene, secondo i requisiti della FDA, questo è non è il caso.
Ma l'altro apparentemente simile alla situazione in cui è stata presa l'altra decisione. Nel 2010, l'ospedale clinico regionale di Kurgan ha effettuato un ordine per l'acquisto di un farmaco contenente docetaxel. Allo stesso tempo, i requisiti aggiuntivi sono stati inclusi nella documentazione d'asta: 1) un concentrato per la preparazione di una soluzione per infusioni 20 mg, il volume di riempimento della fiala di 24,4 mg / 0,61 ml in un set con un solvente di 1,98 ml in una bottiglia n. 1; 2) Concentrati per la preparazione di una soluzione per infusione 80 mg, il volume di riempimento della fiala di 94,4 mg / 2,36 ml in un set con un solvente di 7,33 ml in una bottiglia n. 1. Tali dettagli, infatti, hanno nuovamente indicato un farmaco specifico - un altro taxo. Inoltre, il cliente non ha nascosto questo: in base alla legge n. 94-FZ, nella documentazione dell'asta indicava non solo il MNN, ma anche un nome commerciale con le parole obbligatorie "o equivalenti". Fas ancora, è stata discussa una violazione, poiché l'equivalente con tale forma di rilascio è in realtà il mercato, ma ci sono altri farmaci che potrebbero essere sostituiti. Tuttavia, quando si considera il caso nel tribunale arbitrale, la decisione FAS non era valida.
Un turno completamente inaspettato, che anche uno specialista, a prima vista, sembra strano. Ma la logica scientifica per cui la Corte si è concentrata è stata la seguente. Quota: "... La decisione sfidata del FAS nella regione di Kurgan è illegale a causa del seguente: la persona interessata non è presa in considerazione che il requisito specificato nella documentazione sull'asta richiede il volume di riempimento della bottiglia - 24.4 mg / 0,61 ml e 94,4 mg / 2, 36 ml è l'unico contenuto possibile per garantire l'uso effettivo del farmaco richiesto dal cliente, che ritiene che questo riempimento fornisca un dosaggio adeguato tenendo conto dell'adesione (sedimentazione sulle pareti dei vasi) del farmaco e consente di compensare la perdita del fluido quando si prepara una soluzione pre-miscelata, ritiene che l'eccesso del farmaco in bottiglia garantisca dopo la diluizione il suo contenuto della dose desiderata di 20 mg, indicata sull'etichetta della bottiglia. Un diverso riempimento della bottiglia come risultato dell'adesione porterà a un dosaggio reale, che sarà inferiore al di sotto, di conseguenza, non sarà possibile quando si applica l'effetto terapeutico.
Lo stesso concentra il concentrato per la preparazione di infusioni di 80 mg. Insiste che solo il volume di riempimento della bottiglia fornito dal richiedente e indicato nella documentazione sull'asta (24,4 mg / 0,61 ml e 94,4 mg / 2,36 ml), consente un dosaggio accurato senza ulteriori misurazioni, mentre la bottiglia di altra volume crea un rischio significativo di dosaggio errato. Pertanto, l'indicazione nella documentazione dell'asta sul volume di riempimento della bottiglia era in realtà quella di garantire la fornitura del farmaco nella forma in cui è possibile garantire il suo uso efficace nel trattamento dei pazienti con malattie del cancro, questa circostanza non era presi in considerazione da UFA nella regione di Kurgan quando si formula una decisione impugnata. ".
Gli esempi degli esempi indicano ancora una volta che se ci sono alcuni punti di riferimento generali, ogni caso specifico richiede una considerazione separata. Un certo analogo di un libro arancione può essere portato a risolvere questo problema, in cui può essere indicato che un farmaco non ha farmaci intercambiabili e l'altro ha. Ma allo stesso tempo dovrebbe essere compreso che questo è un enorme lavoro. In effetti, questo è un lavoro scientifico basato sulle prove.
Conclusione
Quando si considerano le questioni di impressibilità dei farmaci, l'LS dovrebbe procedere dal fatto che l'LS riprodotto contenente la stessa sostanza attiva dei farmaci non è terapeuticamente equivalente, e quindi non sono intercambiabili. La loro equivalenza terapeutica deve essere dimostrata per ogni farmaco di ciascun produttore. Queste prove dovrebbero essere basate su dati scientificamente basati e l'adozione di una decisione specifica sulla sostituzione del farmaco dovrebbe essere dovuta alla specificità medica e può essere basata sulle informazioni presentate nel manuale pertinente.
Ancora una volta, prestare attenzione al fatto che con una domanda irrisolta riguardante la qualità dei farmaci prodotti, incl. Per quanto riguarda la Pharmacopoeia di Stato, prendere decisioni relative alla intercambiabilità dei farmaci rimangono difficili.
Letteratura
1. Accessibilità biologica dei medicinali: principi e problemi. Dokl. Scientifico Chi gruppi №536. - Ginevra: chi, 1975.
2. GARANT EXPERT: Garant Maximum (Electronic Resource).
3. Valutazione della bioquivalenza della droga. Istruzioni metodiche. - m.: FUG NTS ESMP, 2008.
4. Lettera del Ministero dello Sviluppo Economico della Russia, del Ministero della Salute e dello Sviluppo sociale della Russia e del Servizio antimonopoli federale della Federazione Russa del 31 ottobre 2007 n. 16811-up / D04, 8035-Sun e / IA / 20555.
5. TENSETOVA A.I., AZHGIKHIN I.S. Forma di dosaggio e efficacia terapeutica dei farmaci. - m.: Medicina, 1974. - 336 p.
6. Legge federale n. 61-FZ datato il 12 aprile 2010 "sulla circolazione dei medicinali".
7. Legge federale n. 94-FZ del 21 luglio 2005 "sul posizionamento degli ordini per la fornitura di merci, il lavoro, la fornitura di servizi per i bisogni statali e comunali".
8. Freddo L.e., yakovlev v.p. Pharmacokinetics clinico. - m.: Medicina, 1985. - 464 p.
9. Prodotti farmacologici approvati con valutazioni di equivalenza terapeutica, 31 ° ed., FDA, 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr.: Linee guida sull'indagine sulla bioequivalenza, EMA, 2010.
11. Direttiva 2001/83 / CE del Consiglio del 6 novembre 2001 sul codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano.
12. Prescripting generico in epilessia. È sicuro? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Sequestro 1996; 5: 1-5.
13. Linea guida tripartita armonizzata Ich: il documento tecnico comune per il registro dei prodotti farmaceutici per l'uso umano: qualità M4Q (R1). - Ginevra: Ich, 2002.
14. Linee guida tripartita armonizzata Ich: il documento tecnico comune per il registro dei prodotti farmaceutici per l'uso umano: sicurezza. M4S (R2). - Ginevra: Ich, 2002.
15. Linea guida tripartita armonizzata Ich: il documento tecnico comune per il registro dei prodotti farmaceutici per l'uso umano: efficacia. M4E (R1). - Ginevra: Ich, 2002.
16. Dichiarazione congiunta tra la Federazione Pharmaceutica Internazionale delle Associazioni farmaceutiche dei produttori (IFPMA): garantendo qualità e sicurezza dei medicinali per proteggere il paziente. - Barcellona: FIP, IFPMA, 1999.
17. SERIE DI RAPPORTO TECNICO, NO. 902, 2002. ALLEGATO 11: Guida sulla selezione dei prodotti farmaceutici del comparatore per la valutazione dell'equivalenza dei prodotti multisorchi intercambiabili (generici).
18. Chi è la serie del rapporto tecnico, no. 937, 2006. ALLEGATO 7: PRODOTTI PRODOTTI MULTISOURCE (GENERICA): linee guida sui requisiti di registrazione per stabilire intercambiabilità.
Spesso il termine "Generico" è erroneamente sostituito dal termine "sostanza medicinale equivalente". In realtà, un termine simile è inseminoso, poiché non vi è alcun concetto di "equivalenza di sostanze medicinali". I seguenti tipi di equivalenza si distinguono: farmaceutico, biologico e terapeutico. Nei paesi dell'Unione europea e negli Stati Uniti utilizza le definizioni dell'equivalenza farmaceutica delle sostanze medicinali.
I preparati medicinali sono farmaceuticamente equivalenti se contengono le stesse sostanze attive nello stesso importo e nella stessa forma di dosaggio, soddisfano i requisiti degli stessi standard o simili (EMEA, le norme che disciplinano i medicinali nell'indagine dell'Unione europea della biodisponibilità e della bioquivalenza, v. 3c, 1998, PP. 231-244).
I farmaci farmaceuticamente equivalenti contengono gli stessi ingredienti attivi nella stessa forma di dosaggio, progettati per un metodo di somministrazione e identico alla forza dell'azione o dalla concentrazione di sostanze attive (FDA, libro elettronico arancione. Prodotti farmacologici approvati con valutazioni di equivalenza terapeutica, 20a edizione , 2000).
Gli stessi ingredienti determina l'equivalenza farmaceutica dei farmaci, per valutare la loro equivalenza biologica è necessario confrontare le peculiarità dell'aspirazione e della distribuzione di droghe nel corpo umano. L'Organizzazione mondiale della sanità offre la seguente formulazione: "Due farmaci sono considerati bioequivalenti se sono farmaceuticamente equivalenti, hanno la stessa biodisponibilità e quando la nomina nella stessa dose garantiscono una corretta efficacia e sicurezza".
La bioequivalenza è adottata in Europa e negli Stati Uniti.
Due farmaci sono bioequivalenti se sono farmaceuticamente equivalenti o alternativi e se la loro bio-sauna (velocità e velocità di aspirazione) dopo la somministrazione nella stessa dose molare è simile a quella della loro efficacia e della loro sicurezza sono per lo più uguali (EMEA, le regole che disciplinano il medicinale Prodotti nell'Unione europea. Indagine sulla biovalabilità e bioequivalenza, V.3C, 1998, PP. 231-244).
I farmaci bioequivalenti sono farmaci farmaceuticamente equivalenti o farmaceuticamente alternativi che hanno una bioavatomia comparabile nello studio in condizioni sperimentali simili (FDA, libro elettronico arancione, prodotti farmaci approvati con valutazioni di equivalenza terapeutica, 20a edizione, 2000).
Pertanto, la valutazione dell'equivalenza dei farmaci è ridotta non solo alla valutazione dell'identità delle molecole - i principi esistenti delle sostanze medicinali. I requisiti per i farmaci nella conferma della loro equivalenza influenzano tali aspetti come controllo della qualità del controllo (conformità agli standard GMP), per istruzioni per i farmaci, etichettati, ecc.
L'equivalenza dei farmaci è inoltre valutata dalle proprietà fisico-memiche dei principi attivi (grado di dispersione, polimorfismo, ecc.), Le proprietà delle sostanze ausiliarie, le caratteristiche del processo tecnologico, delle condizioni di conservazione, dell'imballaggio (vetro, plastica, carta, ecc .).
1. La bioequivalenza generica dovrebbe essere determinata rispetto al farmaco originale. Se non viene presentato nel mercato nazionale, lo prende dal suddetto (mercato primario), dove, secondo la società del produttore, soprattutto soddisfa i requisiti per la qualità, la sicurezza, l'efficienza e l'etichettatura.
2. Se è impossibile utilizzare il farmaco originale con uno standard, un farmaco può servire come farmaco che conduce nel mercato, se la sua qualità, sicurezza ed efficienza è confermata.
3. In assenza di leader della droga, il Generico registrato è prodotto in conformità con gli standard locali, statali o regionali, compresa la farmacopea internazionale e la gestione dei requisiti di registrazione per determinare l'intercambiabilità dei farmaci prodotti da diversi produttori (Organizzazione mondiale del 1996 , Chi è un comitato esperto di esperti su specifiche per i preparativi farmaceutici: trenta quarta relazione. Chi è il rapporto tecnico serie N. 863, Ginevra, PP. 114-154).
La domanda naturalmente sorge se le specie descritte sono sufficientemente descritte per ritenere che i farmaci e gli originali generici siano gli stessi nel piano terapeutico, cioè terapeuticamente equivalente.
Secondo le definizioni europee e americane, l'equivalenza terapeutica fornisce, oltre a un profilo farmacocinetico simile, una stima simile dell'effetto farmacodinamico (terapeutico).
Il farmaco è un terapeuticamente equivalente ad un altro farmaco se contiene la stessa sostanza attiva o sostanza medicinale e, secondo i risultati degli studi clinici, ha la stessa efficacia e sicurezza del confronto dei farmaci, la cui efficienza e sicurezza sono installati (le regole che disciplinano Medicinali nell'Unione europea. Indagine sulla biovalabilità e bioequivalenza, V. 3C, 1998, PP. 231-244).
Le droghe terapeuticamente equivalenti possono essere considerate solo se sono farmaceuticamente equivalenti e possiamo aspettarci che avranno lo stesso effetto clinico e lo stesso profilo di sicurezza quando si utilizzano i pazienti secondo le linee guida per l'etichetta (FDA, il libro elettronico arancione. Prodotti farmacologici approvati con equivalenza terapeutica Valutazioni, 20a edizione, 2000).
A differenza della bioequivalenza, la cui definizione è regolata da rigide norme e non causa una regola, di norma, nell'interpretazione dei risultati, l'assenza di chiari definizioni di equivalenza terapeutica porta all'incertezza di dottori e pazienti nella correttezza della scelta di determinati farmaci della serie generica.
Nei progetti di regole per valutare l'equivalenza terapeutica dei generici pubblicati nel 1998, il progetto è proposto di indicare la presenza o l'assenza di equivalenza terapeutica, così come il farmaco con cui è stato effettuato un confronto (come regola, questo è il farmaco originale ).
Attualmente, quando si sceglie un farmaco generico, può essere guidato dal fatto che la bioequivalenza delle sostanze medicinali sta confermando indirettamente la loro efficacia terapeutica.
Completa la fiducia nell'efficacia simile delle preparazioni di una linea generica può essere solo dopo i test comparativi sull'equivalenza terapeutica, i dati beneficeranno pienamente i vantaggi economici dell'ampio utilizzo dei generici. Attualmente, i test per l'equivalenza terapeutica diventano obbligatoria nel ricavare nuovi farmaci generici al mercato.