Nosūtiet savu labo darbu zināšanu bāzē ir vienkārši. Izmantojiet zemāk esošo veidlapu

Studenti, maģistranti, jaunie zinātnieki, kas izmanto zināšanu bāzi studijās un darbā, būs jums ļoti pateicīgi.

Ievietots vietnē http://www.allbest.ru/

Ievads

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir zāļu grupa, ko plaši izmanto klīniskajā praksē, un daudzus no tiem var iegādāties bez receptes. Vairāk nekā trīsdesmit miljoni cilvēku visā pasaulē lieto NSPL katru dienu, un 40% no šiem pacientiem ir vecāki par 60 gadiem (1). Aptuveni 20% stacionāro pacientu saņem nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

NPL lielu "popularitāti" izskaidro fakts, ka tiem piemīt pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība un tie atvieglo pacientus ar atbilstošiem simptomiem (iekaisumu, sāpēm, drudzi), kas tiek atzīmēti daudzās slimībās.

Pēdējo 30 gadu laikā NSPL skaits ir ievērojami pieaudzis, un šobrīd šajā grupā ietilpst liels skaits zāļu, kas atšķiras pēc to darbības un lietošanas īpašībām.

NPL tiek klasificēti pēc pretiekaisuma aktivitātes smaguma un ķīmiskās struktūras. Pirmajā grupā ietilpst zāles ar izteiktu pretiekaisuma iedarbību. Otrās grupas nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kuriem ir vāja pretiekaisuma iedarbība, bieži dēvē par "narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem" vai "pretsāpju līdzekļiem - pretdrudža līdzekļiem".

No praktiskā viedokļa ir svarīgi, lai zāles, kas pieder tai pašai grupai un pat līdzīgas pēc ķīmiskās struktūras, nedaudz atšķiras gan pēc iedarbības stipruma, gan pēc attīstības biežuma, gan no nevēlamo reakciju rakstura. Tādējādi starp pirmās grupas NPL ir visspēcīgākā pretiekaisuma aktivitāte indometacīnam un diklofenakam, bet vismazāk - ibuprofēnam. Indometacīns, kas ir indoletiķskābes atvasinājums, ir vairāk gastrotoksisks nekā etodolaks, kas arī pieder šai ķīmiskajai grupai. Zāļu klīniskā efektivitāte var būt atkarīga no slimības gaitas veida un īpašībām konkrētā pacientā, kā arī no viņa individuālās reakcijas.

NPL lietošana cilvēku ārstēšanai ilgst vairākus gadu tūkstošus.

Celsus (1. gadsimtā pirms mūsu ēras) aprakstīja 4 klasiskas iekaisuma pazīmes:

hiperēmija, drudzis, sāpes, tūska

un izmantoja vītolu mizas ekstraktu, lai atvieglotu šos simptomus.

1827. gadā glikozīdu salicīnu izolēja no vītolu mizas.

1869. gadā uzņēmuma darbinieks « Bayer » (Vācija) Felikss Hofmans sintezēja acetilsalicilskābi (pēc tēva, kurš cieš no smagas reimatisma, lūguma) ar patīkamāku garšu nekā ārkārtīgi rūgtais vītolu mizas ekstrakts.

1899. gadā uzņēmums “ Bayer» sāka komerciālu aspirīna ražošanu.

Pašlaik ir vairāk nekā 80 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Narkotikām tika piešķirts kopīgs nosaukums nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi,jo tie atšķiras no steroīdiem pretiekaisuma glikokortikoīdiem ar ķīmiskajām īpašībām un darbības mehānismu.

Vairāk nekā 300 miljoni cilvēku visā pasaulē katru gadu lieto NSPL, no kuriem 200 miljoni iegādājas zāles bez ārsta receptes.

30 miljoni cilvēku ir spiesti tos pastāvīgi uzņemt.

1 . Klasifikācija

UN)NPL klasifikācija pēc aktivitātes un ķīmiskās struktūras:

NPL ar izteiktu pretiekaisuma darbību

Skābes

Salicilāti

Acetilsalicilskābe (aspirīns)

Diflunisāls

Lizīna monoacetilsalicilāts

Pirazolidīni

Fenilbutazons

Indoletiķskābes atvasinājumi

Indometacīns

Sulindaks

Etodolac

Feniletiķskābes atvasinājumi

Diklofenaks

Oksikameras

Piroksikāms

Tenoksikāms

Lornoksikāms

Meloksikāms

Propionskābes atvasinājumi

Ibuprofēns

Naproksēns

Flurbiprofēns

Ketoprofēns

Tiaprofēnskābe

Bezskābes atvasinājumi

Alkanones

Nabumetons

Sulfonamīda atvasinājumi

Nimesulīds

Celekoksibs

Rofekoksibs

NPL ar vāju pretiekaisuma aktivitāti

Antranilskābes atvasinājumi

Mefenamīnskābe

Etofenamat

Pirazoloni

Metamizols

Aminofenazons

Propifenazons

Paraaminofenola atvasinājumi

Fenacetīns

Paracetamols

Heteroariletiķskābes atvasinājumi

Ketorolac

B) Klasifikācija pēc darbības mehānisma:

Es Selektīvie COX-1 inhibitori

Acetilsalicilskābe mazās devās (0,1-0,2 dienā)

II. Neselektīvi COX-1 un COX-2 inhibitori

Acetilsalicilskābe lielās devās (1,0-3,0 dienā vai vairāk)

Fenilbutazons

Ibuprofēns

Ketoprofēns

Naproksēns

Niflumīnskābe

Piroksikāms

Lornoksikāms

Diklofenaks

Indometacīns un virkne citu NSPL

III. Selektīvie COX-2 inhibitori

Meloksikāms

Nimesulīds

Nabumetons

IV. Ļoti selektīvi COX-2 inhibitori

Celekoksibs

Parekoksibs

V. Selektīvie COX-3 inhibitori

Acetaminofēns

Metamizols

Neselektīvi COX-1 un COX-2 inhibitori, kas galvenokārt darbojas centrālajā nervu sistēmā

Paracetamols

2. Farmakodinamika

Darbības mehānisms

NPL darbības mehānisma galvenais un kopīgais elements ir prostaglandīnu (PG) sintēzes nomākšana no arahidonskābes, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi (PG-sintetāzi) (1. attēls).

Attēls: 1. Arahidonskābes metabolisms

PG ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

a) ir iekaisuma reakcijas mediatori: izraisīt lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E 2 un PG-I 2);

6) sensibilizēt receptorus sāpju starpniekiem (histamīns, bradikinīns) un mehāniskām ietekmēm, pazeminot sāpju slieksni;

plkst.) palielināt termoregulācijas hipotalāma centru jutīgumu uz endogēno pirogēnu (interleikīna-1 un citu) darbību, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E 2) ietekmē.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms COX-1 (COX-1 - angļu val.) Kontrolē prostaglandīnu ražošanu, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrais izozīms COX-2 ir iesaistīts prostaglandīnu sintēzē iekaisuma laikā. Turklāt normālos apstākļos COX-2 nav, bet tas veidojas noteiktu audu faktoru ietekmē, kas izraisa iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās reakcijas ir saistītas ar COX inhibīciju, NPL klasifikācija selektivitātes ziņā dažādām ciklooksigenāzes formām ir parādīta 2. tabulā. NPL efektivitāte attiecībā uz COX-1 / COX- 2 ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo zemāka ir šī vērtība, jo selektīvākas zāles ir attiecībā pret COX-2 un tādējādi mazāk toksiskas. Piemēram, meloksikamam tas ir 0,33, diklofenaks - 2,2, tenoksikāms - 15, piroksikāms - 33, indometacīns - 107.

NPL klasifikācija pēc selektivitātes dažādām ciklooksigenāzes formām ( Narkotikas Terapija Perspektīvas, 2000, ar papildinājumiem)

Citi NPL darbības mehānismi

Pretiekaisuma iedarbība var būt saistīta ar lipīdu peroksidācijas nomākšanu, lizosomu membrānu stabilizāciju (abi šie mehānismi novērš šūnu struktūru bojājumus), ATP veidošanās samazināšanos (samazinās iekaisuma reakcijas enerģijas padeve), neitrofilo agregāciju inhibēšanu (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem), reimatoīdā faktora ražošanas kavēšanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Pretsāpju efekts zināmā mērā ir saistīts ar sāpju impulsu vadīšanas pārkāpumiem muguras smadzenēs (metamizols).

NPL galvenais darbības mehānisms dekodēts 1971. gadā r . Veins, Smits.

Sirds centrā - nomācoša ietekme uz prostaglandīnu biosintēzi.

NPL izraisa

Bloķēt vai

Ciklooksigenāzes pārejas uz aktīvu fermentu kavēšana.

Rezultātā izglītība strauji samazinās aizdegšanās PG veidi E unF.

Iekaisums.

1) Galvenie iekaisuma komponenti

Pārmaiņas,

Hiperēmija,

Eksudācija

Izplatīšana.

Šo parādību kombinācija ir pamatā vietējās zīmes iekaisums:

Apsārtums,

Temperatūras paaugstināšanās,

Funkcionālie traucējumi.

Procesa vispārināšanas rezultātā kopā ar vietējām izmaiņāmvispārīgi

Reibums,

Drudzis,

Leikocitoze,

Imūnās sistēmas reakcija.

2) Pēc kursa rakstura iekaisums var būtasa un hronisks .

Akūts iekaisums ilgst no vairākām dienām līdz vairākām nedēļām.

To raksturo:

Izteiktas iekaisuma pazīmes un

Vai nu pārmaiņu, vai asinsvadu-eksudatīvo parādību pārsvars.

Hronisks iekaisums - tas ir gausāks, ilgstošāks process.

Dominē:

Distrofiski un

Proliferatīvās parādības.

Iekaisuma procesā dažādu kaitīgu faktoru ietekmē

(mikrobi, to toksīni, lizosomu fermenti, hormoni)

ieslēdzas Arahidonskābes kaskāde

(ar iekaisumu no membrānas fosfolipīdiem izdalās arahidonskābe).

1) tiek aktivizēta fosfolipāze A 2 ,

kas no šūnu membrānu fosfolipīdiem izdala arahidonskābi.

Arahidonskābe ir prostaglandīnu (PG) - iekaisuma mediatoru prekursors.

2 ) Paugšanas aglandīni

iekaisuma fokusā piedalieties attīstībā

Vazodilatācija,

Hiperēmija

Drudzis.

3 ) UNrahidonskābe ir iesaistīta vielmaiņas procesā:

ciklooksigenāze un lipoksigenāze.

Piedaloties ciklooksigenāzei arahidonskābe tiek pārveidota par iekaisuma mediatoriem

Cikliskie endoperoksīdi

Prostaglandīni 2

Prostaciklīni

Tromboksāni 3

Piedaloties lipoksigenāzei

Arahidonskābe tiek pārveidota par leikotriēniem - tūlītēju alerģisku reakciju un iekaisuma mediatoriem.

Ciklooksigenāze (COX) ir galvenais enzīms arahidonskābes metabolismā.

Šis ferments katalizē divas neatkarīgas reakcijas:

1) ciklooksigenāze skābekļa molekulas pievienošana arahidonskābes molekulai, veidojot PGG2

2) peroksidāze - noved pie PGG2 pārveidošanas par stabilāku PGN2

Endoperoksīdu, prostaglandīnu un leikotriēnu sintēzi papildina

brīvo skābekļa radikāļu parādīšanāsveicinot

Iekaisuma procesa attīstība,

Šūnu bojājumi

Subcellular struktūru bojājumi

Sāpju reakciju rašanās

Paši prostaglandīni (E 1, I 2) aktīvākie iekaisuma mediatori:

Palieliniet iekaisuma un sāpju mediatoru (histamīna, serotonīna, bradikinīna) aktivitāti

Paplašināt arteriolu

Palieliniet kapilāru caurlaidību

Piedalieties tūskas un hiperēmijas attīstībā

Piedalieties mikrocirkulācijas traucējumos

Piedalieties sāpju veidošanā

ProstaglandīniF 2 un tromboksāns A 2

Izraisīt venulu sašaurināšanos

Tromboksāns A 2

Veicina asins recekļu veidošanos, pastiprinot mikrocirkulācijas traucējumus

Prostaglandīnu receptori atrodas

- nuz šūnu membrānām perifēros audos

- nmaņu nervu galos

- plkst CNS

Lielākajai daļai prostaglandīnu receptoru ir aktivizējoša funkcija.

Prostaglandīnu veidošanās stiprināšana centrālajā nervu sistēmā (vietējais) atvieglo sāpju impulsu vadīšanu, noved pie hiperalgesesai, paaugstināta ķermeņa temperatūra.

3. Farmakokinētika

Visi NPL labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Viņi gandrīz pilnībā saistās ar plazmas albumīnu, izspiežot dažas citas zāles (skatīt nodaļu "Zāļu mijiedarbība"), un jaundzimušajiem - bilirubīnu, kas var izraisīt bilirubīna encefalopātijas attīstību. Šajā ziņā visbīstamākie ir salicilāti un fenilbutazons. Lielākā daļa NPL labi iekļūst locītavu sinoviālajā šķidrumā. NPL tiek metabolizēti aknās, izdalās caur nierēm.

NPL farmakokinētika ir ļoti svarīga īpašība, jo tā ietekmē arī zāļu farmakodinamiku. Šīs grupas zāles var ievadīt dažādos veidos, un tās ir pieejamas dažādās zāļu formās. Daudzas zāles lieto rektāli (svecītēs) vai lokāli (želejās un ziedēs). Ne visus NSPL var injicēt, taču liels skaits no tiem ir pieejami šķīdumu veidā intramuskulārai ievadīšanai, un intravenozai ievadīšanai ir pieejamas arī vairākas zāles (acetilsalicilskābe, paracetamols, ketorolaks, ketoprofēns, lornoksikāms). Bet visizplatītākais un vienkāršākais lietošanas veids, kas parasti ir pieņemams pacientam, ir perorāla lietošana. Visus NPL var lietot enterāli - kapsulās, dražejās vai tabletēs. Lietojot iekšķīgi, visas šīs grupas zāles labi (līdz 80-90% vai vairāk) uzsūcas augšējā zarnā, tomēr absorbcijas ātrums un laiks, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju plazmā, atsevišķām zālēm var ievērojami atšķirties. Lielākā daļa NPL ir iegūti no vājām organiskām skābēm. Šo skābju īpašību dēļ šīm zālēm (un / vai to metabolītiem) ir augsta afinitāte pret olbaltumvielām (tās vairāk nekā 90% saistās ar plazmas olbaltumvielām), aktīvāk uzkrājas iekaisušajos audos, kuņģa gļotādā un tā lūmenā, aknās, garozas slānī. nieres, asinis un kaulu smadzenes, bet rada nelielu koncentrāciju centrālajā nervu sistēmā (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Šim farmakokinētikas raksturam ir svarīga loma ne tikai pretiekaisuma, bet arī nevēlamu NSPL blakusparādību izpausmē. Augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām ir iemesls zāļu konkurējošai pārvietošanai no citām grupām no saistības ar albumīnu (skatīt sadaļu "NPL mijiedarbība ar citām zālēm"). Samazinoties albumīna līmenim asinīs, palielinās NPL brīva (nesaistītā) frakcija, kas var izraisīt NSPL iedarbības palielināšanos līdz pat toksiskai. Bezskābie atvasinājumi, neitrāli (paracetamols, celekoksibs) vai vāji sārmaini (pirazoloni - metamizols) zāles organismā tiek sadalīti diezgan vienmērīgi, izņemot kuņģa-zarnu trakta, nieru un aknu lūmenu, kur tie var uzkrāties; atšķirībā no skābēm, tie neuzkrājas iekaisušajos audos, bet centrālajā nervu sistēmā rada diezgan augstu koncentrāciju, savukārt kuņģa-zarnu trakta blakusparādības neizraisa vai izraisa ārkārtīgi reti (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., \u200b\u200b1980; Hinz B, Renner B , Brune K, 2007). Pirazoloni rada samērā lielu koncentrāciju kaulu smadzenēs, ādā un mutes gļotādās. Laiks, lai sasniegtu stabilu NPL koncentrāciju plazmā, nepārtraukti lietojot, ir 3-5 pusperiodi.

NPL aktīvi tiek metabolizēti organismā, tikai neliels daudzums zāļu tiek izvadīts nemainīts. NPL metabolisms galvenokārt notiek aknās, veicot glikuronizāciju. Vairākas zāles - diklofenaks, aceklofenaks, ibuprofēns, piroksikāms, celekoksibs - tiek iepriekš hidroksilētas, piedaloties citohromam P-450 (galvenokārt CYP 2C ģimenes izoenzīmi). Metabolīti un atlikušais zāļu daudzums nemainītā veidā tiek izvadīts caur nierēm ar urīnu un mazākā mērā aknās ar žulti (Vengerovsky A.I., 2006). Pusperioda ilgums (T 50) dažādiem NPL var ievērojami atšķirties, sākot no 1-2 stundām ibuprofēnam līdz 35-45 stundām piroksikāmam. Arī zāļu pussabrukšanas periods plazmā un iekaisuma fokusā (piemēram, locītavas dobumā) var būt atšķirīgs, jo īpaši diklofenakam tie ir attiecīgi 2-3 stundas un 8 stundas. Tādēļ pretiekaisuma iedarbības ilgums ne vienmēr korelē ar zāļu klīrensu no plazmas.

Daudzi NSPL ir bezrecepšu medikamenti ne tikai Krievijā, bet arī ārzemēs. Šādu līdzekļu bezmaksas izsniegšana ir balstīta uz farmakodinamikas iezīmēm (preferenciālu, bet ne selektīvu COX-2 inhibīciju) un, vēl svarīgāk, uz farmakokinētisko īpašību iezīmēm, kas padara tās par drošākajām zālēm, ja tās lieto mazās devās un ierobežotā (vairākas dienas) lietošanas kursā ... NPL, piemēram, diklofenaks un ibuprofēns, ir ļoti aktīvi, bet salīdzinoši droši medikamenti to izplatības un metabolisma īpatnību dēļ. Šīs pazīmes sastāv no zāļu uzkrāšanās un ilgstošas \u200b\u200bklātbūtnes iekaisušajos audos (efektīvajā nodalījumā) un vienlaikus to ātrā attīrīšanā no centrālā nodalījuma, ieskaitot asinis, asinsvadu sienas, sirdi un nieres, tas ir, no iespējamo blakusparādību nodalījuma. Tādēļ šādas zāles ir labāk piemērotas ārpusbiržas zāļu izsniegšanai nekā citi NSPL (Brune K., 2007).

Lai samazinātu sistēmisku blakusparādību risku, daudzi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir pieejami želeju vai ziedes veidā ārējai lietošanai (indometacīns, diklofenaks, ketoprofēns, ibuprofēns utt.). NPL biopieejamība un koncentrācija plazmā, lietojot to ārēji, ir no 5 līdz 15% no vērtībām, kas sasniegtas, lietojot sistēmiski (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), bet lietošanas vietā (iekaisuma zonā) - diezgan augsta koncentrēšanās. Vairāki darbi apstiprina NSPL augstu efektivitāti ārējai lietošanai gan eksperimentālos sāpju modeļos cilvēkiem, gan klīniskos apstākļos (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et. al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Tomēr, lietojot NSPL ārēji, dermā rodas relatīvi augsta zāļu koncentrācija, savukārt muskuļos šī koncentrācija ir līdzvērtīga līmenim, kas sasniegts, lietojot sistēmiski (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Uzklājot uz ādas locītavu zonā, NPL nonāk sinoviālajā šķidrumā, taču joprojām nav skaidrs, vai tas ir zāļu lokālas iekļūšanas vai tā iekļūšanas sistēmiskajā cirkulācijā sekas. (Vaile JH, Davis P, 1998) Osteoartrīta un reimatoīdā artrīta gadījumā NPL lokāla lietošana ir ļoti mainīga (efektivitātes svārstības no 18 līdz 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), taču kopumā tā ir diezgan mērena. Šī variācija ir izskaidrojama ar lielām ādas absorbcijas līmeņa svārstībām, kā arī ar izteiktu zāļu reimatisko slimību zāļu iedarbību.

Lietošanas indikācijas

1. Reimatiskas slimības

Reimatisms (reimatiskais drudzis), reimatoīdais artrīts, podagras un psoriātiskais artrīts, ankilozējošais spondilīts (ankilozējošais spondilīts), Reitera sindroms.

Jāpatur prātā, ka reimatoīdā artrīta gadījumā NSPL nodrošina tikai simptomātiska iedarbībaneietekmējot slimības gaitu. Viņi nespēj apturēt procesa progresēšanu, izraisīt remisiju un novērst locītavu deformāciju attīstību. Tajā pašā laikā atvieglojums, ko nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi rada pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ir tik nozīmīgs, ka neviens no viņiem nevar iztikt bez šīm zālēm. Ar lielām kolagenozēm (sistēmiska sarkanā vilkēde, sklerodermija un citas) NSPL bieži ir neefektīvi.

2. Muskuļu un skeleta sistēmas nereimatiskas slimības

Osteoartrīts, miozīts, tendovaginīts, trauma (mājsaimniecība, sports). Bieži vien šajos apstākļos vietējo NPL zāļu formas (ziedes, krēmi, želejas) lietošana ir efektīva.

3. Neiroloģiskas slimības. Neiralģija, išiass, išiass, lumbago.

4. Nieru, aknu kolikas.

5. Sāpju sindroms dažādas etioloģijas, ieskaitot galvassāpes un zobu sāpes, pēcoperācijas sāpes.

6. Drudzis (parasti ķermeņa temperatūrā virs 38,5 ° C).

7. Arteriālās trombozes profilakse.

8. Dismenoreja.

NPL lieto primārās dismenorejas gadījumā, lai mazinātu sāpes, kas saistītas ar paaugstinātu dzemdes tonusu PG-F 2a hiperprodukcijas dēļ. Papildus pretsāpju efektam NPL samazina asins zuduma apjomu.

Lietojot, tika atzīmēts labs klīniskais efekts naproksēnsun jo īpaši tā nātrija sāls, diklofenaks, ibuprofēns, ketoprofēns... NPL tiek parakstīti, pirmo reizi parādoties sāpēm 3 dienu kursā vai menstruāciju priekšvakarā. Nevēlamās reakcijas, ņemot vērā īslaicīgu lietošanu, ir reti.

4.2. KONTRINDIKĀCIJAS

NPL ir kontrindicēti kuņģa-zarnu trakta erozīvu un čūlu bojājumu gadījumā, īpaši akūtā stadijā, ar smagiem aknu un nieru darbības traucējumiem, citopēnijām, individuālu nepanesamību, grūtniecību. Ja nepieciešams, drošas ir mazas aspirīna devas (bet ne pirms piegādes!) (3).

Indometacīnu un fenilbutazonu nevajadzētu ambulatori izrakstīt personām, kuru profesijas prasa pastiprinātu uzmanību.

4.3. BRĪDINĀJUMI

NPL jālieto piesardzīgi pacientiem ar bronhiālo astmu, kā arī personām, kurām iepriekš ir bijušas nevēlamas reakcijas, lietojot citus NSPL.

Pacientiem ar hipertensiju vai sirds mazspēju jāizvēlas tie NPL, kas vismazāk ietekmē nieru asins plūsmu.

Gados vecākiem cilvēkiem jācenšas iecelt minimālās efektīvās NPL devas un īsus kursus.

4. Nevēlamās reakcijas

Kuņģa-zarnu trakta:

Visu NSPL galvenā negatīvā īpašība ir augsts kuņģa un zarnu trakta nevēlamu reakciju attīstības risks. 30-40% pacientu, kas saņem NSPL, tiek atzīmēti dispepsijas traucējumi, 10-20% - kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas erozija un čūlas, 2-5% - asiņošana un perforācija (4).

Pašlaik ir noteikts īpašs sindroms - NPL gastroduodenopātija (pieci). Tas ir tikai daļēji saistīts ar NPL (lielākā daļa no tām ir organiskās skābes) lokālo kaitīgo iedarbību uz gļotādu un galvenokārt tāpēc, ka zāļu sistēmiskās darbības rezultātā tiek kavēta izoenzīms COX-1. Tāpēc gastrotoksicitāte var rasties, lietojot jebkuru NSPL.

Kuņģa gļotādas sakāve notiek 3 posmos:

1) prostaglandīnu sintēzes kavēšana gļotādā;

2) prostaglandīnu mediētās aizsargājošo gļotu un bikarbonātu ražošanas samazināšana;

3) eroziju un čūlu parādīšanās, ko var sarežģīt asiņošana vai perforācija.

Bojājumi biežāk lokalizējas kuņģī, galvenokārt antruma vai prepyloric reģionā. NPL gastroduodenopātijas klīniskie simptomi nav gandrīz 60% pacientu, īpaši gados vecākiem cilvēkiem, tāpēc diagnoze daudzos gadījumos tiek noteikta ar fibrogastroduodenoscopy. Tajā pašā laikā daudziem pacientiem ar sūdzībām par dispepsiju gļotādas bojājumi netiek atklāti. Klīnisko simptomu trūkums NPL gastroduodenopātijā ir saistīts ar zāļu pretsāpju iedarbību. Tādēļ pacienti, īpaši gados vecāki pacienti, kuriem ilgstoši lietojot NSPL, nerada negatīvas blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta, tiek uzskatīti par grupu, kurai ir paaugstināts NPL nopietnu gastroduodenopātijas komplikāciju risks (asiņošana, smaga anēmija), un viņiem nepieciešama īpaši rūpīga uzraudzība, ieskaitot endoskopisko izpēte (1).

Gastrotoksicitātes riska faktori: sievietes pēc 60 gadu vecuma, smēķēšana, pārmērīga alkohola lietošana, čūlas ģimenes anamnēzē, vienlaikus smagas sirds un asinsvadu slimības, vienlaicīga glikokortikoīdu, imūnsupresantu, antikoagulantu lietošana, ilgstoša NPL terapija, lielas devas vai vienlaicīga divu vai vairāku NSPL lietošana. Aspirīnam, indometacīnam un piroksikāmam ir vislielākā gastrotoksicitāte (1).

NPL tolerances uzlabošanas metodes.

I. Vienlaicīga zāļu lietošanaaizsargājot kuņģa-zarnu trakta gļotādu.

Saskaņā ar kontrolētiem klīniskiem pētījumiem sintētisks PG-E 2 analogs misoprostols ir ļoti efektīvs, kura izmantošana ļauj novērst čūlu attīstību gan kuņģī, gan divpadsmitpirkstu zarnā (3. tabula). Ir pieejamas kombinētas zāles, kas ietver NPL un misoprostolu (skatīt zemāk).

Dažādu zāļu aizsargājošā iedarbība pret NSPL izraisītām kuņģa-zarnu trakta čūlām (By Champion G.D. et al., 1997 ( 1 ) ar papildinājumiem)

+ profilaktiska iedarbība

0 preventīvas iedarbības trūkums

Efekts nav norādīts

* saskaņā ar jaunākajiem datiem famotidīns ir efektīvs lielā devā

Protonu sūkņa inhibitoram omeprazolam ir aptuveni tāda pati efektivitāte kā misoprostolam, taču tas ir labāk panesams, ātrāk novēršot refluksa, sāpes un gremošanas traucējumus.

H 2 blokatori var novērst divpadsmitpirkstu zarnas čūlu veidošanos, bet parasti tie ir neefektīvi kuņģa čūlu gadījumā. Tomēr ir pierādījumi, ka lielas famotidīna devas (40 mg divas reizes dienā) samazina gan kuņģa, gan divpadsmitpirkstu zarnas čūlu sastopamību.

NSPL gastroduodenopātijas profilakses un ārstēšanas algoritms.

Autors: Loeb D.S. et al., 1992 (5) ar papildinājumiem.

Citoprotektīvais līdzeklis sukralfāts nesamazina kuņģa čūlu risku, un tā ietekme uz divpadsmitpirkstu zarnas čūlu nav pilnībā izprotama.

II. NPL lietošanas taktikas maiņakas ietver (a) devas samazināšanu; b) pāreja uz parenterālu, taisnās zarnas vai lokālu ievadīšanu; c) zarnās šķīstošu zāļu formu uzņemšana; d) priekšzāļu (piemēram, sulindaka) lietošana. Tomēr, ņemot vērā to, ka NPL-gastroduodenopātija nav tik lokāla kā sistēmiska reakcija, šīs pieejas problēmu neatrisina.

III. Selektīvo NPL lietošana.

Kā minēts iepriekš, ir divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus bloķē NPL: COX-2, kas ir atbildīgs par prostaglandīnu ražošanu iekaisuma laikā, un COX-1, kas kontrolē prostaglandīnu ražošanu, kas uztur kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, nieru asins plūsmu un trombocītu darbību. Tādēļ selektīviem COX-2 inhibitoriem vajadzētu izraisīt mazāk nevēlamu reakciju. Pirmās šādas zāles ir meloksikāms un nabumetons... Kontrolēti pētījumi, kas veikti pacientiem ar reimatoīdo artrītu un osteoartrītu, ir parādījuši, ka tie ir labāk panesami nekā diklofenaks, piroksikāms, ibuprofēns un naproksēns, un efektivitātes ziņā tie nav zemāki par tiem (6).

Kuņģa čūlas attīstībai pacientam ir nepieciešams atcelt NPL un lietot pretsāpju līdzekļus. NPL lietošana, piemēram, reimatoīdā artrīta gadījumā, ir iespējama tikai vienlaikus lietojot misoprostolu un regulāri veicot endoskopisko uzraudzību.

Att. 2. attēlā parādīts algoritms NPL gastroduodenopātijas profilaksei un ārstēšanai.

Nieres

Nefrotoksicitāte ir otra svarīgākā NPL izraisīto blakusparādību grupa. Ir noteikti divi galvenie NSPL negatīvās ietekmes uz nierēm mehānismi.

Es... Bloķējot PG-E 2 un prostaciklīna sintēzi nierēs, NPL izraisa vazokonstrikciju un nieru asinsrites traucējumus. Tas noved pie išēmisku izmaiņu attīstības nierēs, glomerulārās filtrācijas un diurēzes apjoma samazināšanās. Tā rezultātā var rasties ūdens un elektrolītu metabolisma traucējumi: ūdens aizture, tūska, hipernatremija, hiperkaliēmija, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un asinsspiediena paaugstināšanās.

Indometacīnam un fenilbutazonam ir visizteiktākā ietekme uz nieru asins plūsmu.

II... NPL var tieši ietekmēt nieru parenhīmu, izraisot intersticiālu nefrītu (ko sauc par "pretsāpju nefropātiju"). Šajā ziņā visbīstamākais ir fenacetīns. Iespējams nopietns nieru bojājums līdz smagas nieru mazspējas attīstībai. Aprakstīta akūtas nieru mazspējas attīstība, lietojot NPL kā akūtu alerģisku intersticiālu nefrītu.

Nefrotoksicitātes riska faktori: vecums virs 65 gadiem, aknu ciroze, iepriekšējā nieru patoloģija, samazināts cirkulējošā asins tilpums, ilgstoša NPL lietošana, vienlaikus lietojot diurētiskos līdzekļus.

Hematotoksicitāte

Tipiskākais pirazolidīniem un pirazoloniem. Visbriesmīgākās komplikācijas to lietošanā ir aplastiska anēmija un agranulocitoze.

Koagulopātija

NPL inhibē trombocītu agregāciju un tiem ir mērens antikoagulantu efekts, nomācot protrombīna veidošanos aknās. Tā rezultātā var attīstīties asiņošana, biežāk no kuņģa-zarnu trakta.

Hepatotoksicitāte

Var atzīmēt izmaiņas transamināžu un citu enzīmu aktivitātē. Smagos gadījumos dzelte, hepatīts.

Paaugstinātas jutības reakcijas (alerģijas)

Izsitumi, Kvinkes tūska, anafilaktiskais šoks, Lila un Stīvensa-Džonsona sindromi, alerģisks intersticiāls nefrīts. Lietojot pirazolonus un pirazolidīnus, biežāk novēro ādas izpausmes.

Bronhu spazmas

Parasti tas attīstās pacientiem ar bronhiālo astmu un biežāk, lietojot aspirīnu. Tās cēloņi var būt alerģiski mehānismi, kā arī PG-E 2, kas ir endogēns bronhodilatators, sintēzes kavēšana.

Grūtniecības pagarināšana un darba kavēšanās

Šis efekts ir saistīts ar faktu, ka prostaglandīni (PG-E 2 un PG-F 2a) stimulē miometriju.

5 ... Pdevu un ievadīšanas noteikumi

Zāļu izvēles individualizācija.

Katram pacientam jāizvēlas visefektīvākās zāles ar vislabāko panesamību. Turklāt tā var būt jebkurš NPL, bet kā pretiekaisuma līdzekli nepieciešams izrakstīt zāles no I grupas. Pacientu jutīgums pat pret vienas ķīmiskās grupas NSPL var būt ļoti atšķirīgs, tāpēc vienas no zālēm neefektivitāte vēl neliecina par grupas neefektivitāti kopumā.

Lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus reimatoloģijā, it īpaši, aizstājot vienas zāles ar citām, tas jāpatur prātā pretiekaisuma iedarbības attīstība laikā atpaliek no pretsāpju līdzekļiem... Pēdējais tiek atzīmēts pirmajās stundās, savukārt pretiekaisuma līdzeklis - pēc 10-14 dienu regulāras uzņemšanas un, ja tiek izrakstīts naproksēns vai oksikāms, pat vēlāk - 2-4 nedēļās.

Devas.

Vispirms ir jānosaka jebkuras jaunas zāles pacientam. plkst mazākā deva... Ar labu panesamību pēc 2-3 dienām dienas deva tiek palielināta. NPL terapeitiskās devas ir plašā diapazonā, un pēdējos gados ir tendence palielināties vienreizējas un dienas devas zālēm, kurām raksturīga vislabākā tolerance (naproksēns, ibuprofēns), vienlaikus saglabājot ierobežojumus attiecībā uz aspirīna, indometacīna, fenilbutazona, piroksikama maksimālajām devām. Dažiem pacientiem terapeitiskais efekts tiek sasniegts tikai tad, ja tiek lietotas ļoti lielas NPL devas.

Saņemšanas laiks.

Ar ilgstošu kursa norisi (piemēram, reimatoloģijā) NSPL lieto pēc ēšanas. Bet, lai iegūtu ātru pretsāpju vai pretdrudža efektu, ieteicams tos izrakstīt 30 minūtes pirms vai 2 stundas pēc ēšanas, nomazgājot ar 1 / 2-1 glāzi ūdens. Pēc 15 minūšu ilgas lietošanas ieteicams negulēt, lai novērstu ezofagīta attīstību.

NPL lietošanas laiku var noteikt arī pēc slimības simptomu (sāpju, locītavu stīvuma) maksimālā smaguma pakāpes, tas ir, ņemot vērā zāļu hronofarmakoloģiju. Šajā gadījumā jūs varat atkāpties no vispārpieņemtajām shēmām (2-3 reizes dienā) un izrakstīt NPL jebkurā diennakts laikā, kas bieži ļauj sasniegt lielāku terapeitisko efektu ar mazāku dienas devu.

Ar smagu rīta stīvumu ieteicams pēc iespējas agrāk (tūlīt pēc pamošanās) lietot ātri absorbējošus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai naktī izrakstīt ilgstošas \u200b\u200bdarbības zāles. Vislielākais uzsūkšanās ātrums kuņģa-zarnu traktā un līdz ar to ātrāka iedarbība ir naproksēna nātrijam, diklofenaka kālijam, ūdenī šķīstošam ("putojošam") aspirīnam, ketoprofēnam.

Monoterapija.

Divu vai vairāku NSPL vienlaicīga lietošana nav ieteicama šādu iemeslu dēļ:

Šādu kombināciju efektivitāte nav objektīvi pierādīta;

Vairākos šādos gadījumos asinīs samazinās zāļu koncentrācija (piemēram, aspirīns samazina indometacīna, diklofenaka, ibuprofēna, naproksēna, piroksikama koncentrāciju), kas noved pie efekta pavājināšanās;

Palielinās nevēlamu reakciju attīstības risks. Izņēmums ir iespēja lietot paracetamolu kombinācijā ar citiem NSPL, lai pastiprinātu pretsāpju efektu.

Dažiem pacientiem divus NSPL var ordinēt dažādos dienas laikos, piemēram, ātri uzsūcas no rīta un pēcpusdienā un ilgstoši darbojas vakarā.

Secinājums

Pretiekaisuma zāles tiek sauktas zāles, kas novērš iekaisuma patofizioloģisko mehānismu attīstību un novērš tā pazīmes, bet neietekmē iekaisuma reakcijas cēloni. Tos pārstāv nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un steroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Visbiežāk lietotie NPL. Krievijā 3,5 miljoni cilvēku ilgstoši lieto NSPL.

NPL ir gan plašs indikāciju klāsts, gan ne mazāk blakusparādības un kontrindikācijas, kuras ārstam vajadzētu atcerēties, parakstot tos, un medmāsai, novērojot pacientu. Arī liela loma farmakoterapijas veikšanā ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem tiek piešķirta medmāsai, kurai:

1 Stingri ievērojiet ārsta receptes.

2 Precizējiet alerģisko vēsturi pacientiem, jo \u200b\u200balerģiskas reakcijas pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem nav nekas neparasts.

3 Jaunām sievietēm izskaidrojiet grūtniecības iespējamību, jo NPL var nelabvēlīgi ietekmēt augli.

4 Izglītojiet pacientu par NSPL lietošanas noteikumiem (lietojiet pēc ēšanas ar lielu daudzumu ūdens), uzraugiet ieviešanu.

5 Ja pacients atrodas slimnīcā, katru dienu novērojiet pacienta pašsajūtu, garastāvokli, ādu un gļotādas, tūskas klātbūtni, asinsspiedienu, urīna krāsu, izkārnījumu raksturu un, ja parādās izmaiņas, nekavējoties informējiet ārstu!

Ambulatorā medmāsai vajadzētu apmācīt pacientu kontrolēt iespējamās blakusparādības.

7. Savlaicīgi novirziet pacientu uz ārsta noteiktajiem pētījumiem.

8. Paskaidrojiet pacientam pašerapijas bīstamību.

Bibliogrāfija

nesteroīdo pretiekaisuma zāļu devas

2) http://www.antibiotic.ru

3) Kharkevich D.A. "Farmakoloģija" 2005

Ievietots vietnē Allbest.ru

...

Līdzīgi dokumenti

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Darbības apraksts. Indikācijas. Kontrindikācijas. Blakus efekti. Klasifikācija. Farmaceitisko konsultāciju problēmas, iegādājoties nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

kursa darbs pievienots 16.09.2017


Galvenās indikācijas un farmakoloģiskie dati par nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu. To lietošanas aizlieguma gadījumi. Nesteroīdo pretiekaisuma zāļu galveno pārstāvju raksturojums.

abstrakts, pievienots 23.03.2011


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija ar izteiktu pretiekaisuma darbību. Pētījums par viņu iecelšanas noteikumiem, devām un kontrindikācijām. Ietekme uz imūnsistēmu. Pārskats par prostaglandīnu bioloģiskās aktivitātes veidiem.

prezentācija pievienota 21.10.2013


Narkotisko pretsāpju līdzekļu īpašības un darbības mehānisms. Pretsāpju-pretdrudža, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija un nomenklatūra. Analgīna, paracetamola, baralgina, acetilsalicilskābes farmakoloģiskās īpašības.

lekcija pievienota 14.01.2013


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu parādīšanās vēsture. NSPL patērētāju īpašību vispārējs preču apraksts. Produktu līnijas klasifikācija, sortiments, platums. Standartizācijas un sertifikācijas iezīmes. Kvalitātes kontrole pēc uzņemšanas.

kursa darbs, pievienots 2010. gada 10. oktobrī


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu terapeitiskās iespējas. Pretiekaisuma aktivitātes smagums un ķīmiskā struktūra. Prograglandīnu sintēzes kavēšana no arahidonskābes, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi.

prezentācija pievienota 26.10.2014


Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, klasifikācija un farmakokinētiskās īpašības. Aspirīns un aspirīnam līdzīgas zāles. Zāļu pretsāpju efekts. Aspirīna farmakodinamika. NPL priekšrocība salīdzinājumā ar narkotiskajiem pretsāpju līdzekļiem.

lekcija pievienota 28.04.2012


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) rašanās un attīstības vēsture, to raksturojums. NPL farmakodinamika un farmakoloģiskā iedarbība. NPL raksturojums un devas. NPL drošības problēmas. NPL racionāla izvēle zobārstniecībā.

prezentācija pievienota 15.12.2016


Steroīdo un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu iezīmes, to klasifikācija un izmantošana zobārstniecībā. Iekaisuma klīniskās pazīmes. Pretiekaisuma iedarbības mehānisms. Pretiekaisuma farmakoterapijas komplikācijas.

prezentācija pievienota 21.08.2015


Antiherpētisko, anticitomegalovīrusu, pretgripas ķīmijterapijas zāļu darbības mehānisms, to darbības spektrs un farmakokinētika. Vietējās un sistēmiskās blakusparādības, lietošanas indikācijas. Brīdinājumi, zāļu mijiedarbība.

Iekaisuma process gandrīz visos gadījumos pavada reimatisko patoloģiju, ievērojami samazinot pacienta dzīves kvalitāti. Tāpēc viena no vadošajām locītavu slimību terapijas jomām ir pretiekaisuma ārstēšana. Šāda ietekme ir vairākām zāļu grupām: nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), glikokortikoīdiem sistēmiskai un lokālai lietošanai, daļēji tikai kompleksas ārstēšanas ietvaros, - hondroprotektori.

Šajā rakstā mēs apsvērsim vispirms norādīto zāļu grupu - NPL.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Šī ir zāļu grupa, kuras iedarbība ir pretiekaisuma, pretdrudža un pretsāpju līdzeklis. Katras no tām smagums dažādām zālēm ir atšķirīgs. Šīs zāles sauc par nesteroīdiem, jo \u200b\u200bto struktūra atšķiras no hormonālajiem medikamentiem, glikokortikoīdiem. Pēdējiem ir arī spēcīgs pretiekaisuma efekts, bet tajā pašā laikā tiem piemīt steroīdu hormonu negatīvās īpašības.

NPL darbības mehānisms

NPL darbības mehānisms ir to neklasificēta vai selektīva COX enzīma - ciklooksigenāzes - šķirņu inhibīcija (inhibīcija). COX ir atrodams daudzos mūsu ķermeņa audos, un tas ir atbildīgs par dažādu bioloģiski aktīvu vielu ražošanu: prostaglandīniem, prostaciklīniem, tromboksānu un citiem. Savukārt prostaglandīni ir iekaisuma mediatori, un jo vairāk to ir, jo izteiktāks ir iekaisuma process. NPL, kavējot COX, samazina prostaglandīnu līmeni audos, un iekaisuma process regresē.

NPL iecelšanas shēma

Dažiem nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem ir vairākas diezgan nopietnas blakusparādības, savukārt citas šīs grupas zāles kā tādas netiek raksturotas. Tas ir saistīts ar darbības mehānisma īpatnībām: zāļu ietekme uz dažāda veida ciklooksigenāzi - COX-1, COX-2 un COX-3.

COX-1 veselīgam cilvēkam ir sastopams gandrīz visos orgānos un audos, jo īpaši gremošanas traktā un nierēs, kur tas veic vissvarīgākās funkcijas. Piemēram, COX sintezētie prostaglandīni aktīvi iesaistās kuņģa un zarnu gļotādas integritātes uzturēšanā, uzturot tajā pietiekamu asins plūsmu, samazinot sālsskābes sekrēciju, palielinot pH līmeni, fosfolipīdu un gļotu sekrēciju, stimulējot šūnu proliferāciju (pavairošanu). Zāles, kas kavē COX-1, izraisa prostaglandīnu līmeņa pazemināšanos ne tikai iekaisuma fokusā, bet arī visā ķermenī, kas var radīt negatīvas sekas, par kurām tiks runāts turpmāk.

COX-2, kā likums, nav veselos audos vai tiek atrasts, bet nenozīmīgā daudzumā. Tās līmenis paaugstinās tieši iekaisuma laikā un tieši tajā. Zāles, kas selektīvi inhibē COX-2, lai arī tās bieži lieto sistēmiski, darbojas tieši uz fokusu, samazinot tajā iekaisuma procesu.

COX-3 ir iesaistīts arī sāpju un drudža attīstībā, taču tam nav nekāda sakara ar iekaisumu. Daži NPL iedarbojas uz šo konkrēto fermentu veidu un maz ietekmē COX-1 un 2. Daži autori tomēr uzskata, ka COX-3 kā neatkarīga fermenta izoforma nepastāv un tas ir COX-1 variants: šiem jautājumiem ir nepieciešams veicot papildu izpēti.

NPL klasifikācija

Ir nesteroīdo pretiekaisuma zāļu ķīmiska klasifikācija, pamatojoties uz aktīvās vielas molekulas strukturālajām īpašībām. Tomēr bioķīmiskie un farmakoloģiskie termini, iespējams, maz interesē plašu lasītāju loku, tāpēc mēs piedāvājam jums citu klasifikāciju, kuras pamatā ir COX inhibīcijas selektivitāte. Pēc viņas teiktā, visi NPL ir sadalīti:
1. Neselektīvs (ietekmē visus COX veidus, bet galvenokārt COX-1):

• Indometacīns;
• Ketoprofēns;
• Piroksikāms;
• Aspirīns;
• Diklofenaks;
• Aciklofenaks;
• Naproksēns;
• Ibuprofēns.

2. Neselektīvs, vienādi ietekmējot COX-1 un COX-2:

• Lornoksikāms.

3. Selektīvs (inhibē COX-2):

• Meloksikāms;
• Nimesulīds;
• Etodolac;
• Rofekoksibs;
• Celekoksibs.

Dažām no iepriekš uzskaitītajām zālēm praktiski nav pretiekaisuma iedarbības, drīzāk tām ir pretsāpju (Ketorolac) vai pretdrudža iedarbība (Aspirīns, Ibuprofēns), tāpēc šajā rakstā par šīm zālēm nerunāsim. Parunāsim par tiem NPL, kuru pretiekaisuma iedarbība ir visizteiktākā.

Īsumā par farmakokinētiku

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi tiek lietoti iekšķīgi vai intramuskulāri.
Lietojot iekšķīgi, tie labi uzsūcas gremošanas traktā, to biopieejamība ir aptuveni 70-100%. Viņi labāk uzsūcas skābā vidē, un kuņģa pH maiņa uz sārmainu pusi palēnina absorbciju. Maksimālā aktīvās vielas koncentrācija asinīs tiek noteikta 1-2 stundas pēc zāļu lietošanas.

Ievadot intramuskulāri, zāles 90-99% saistās ar asins olbaltumvielām, veidojot funkcionāli aktīvus kompleksus.

Viņi labi iekļūst orgānos un audos, it īpaši iekaisuma un sinoviālā šķidruma fokusā (atrodas locītavas dobumā). NPL izdalās ar urīnu. Pusperiods atkarībā no zāles ir ļoti atšķirīgs.

Kontrindikācijas NSPL lietošanai

Šīs grupas narkotikas nav vēlams lietot šādos apstākļos:

• individuāla paaugstināta jutība pret sastāvdaļām;
• kā arī citi gremošanas trakta čūlas bojājumi;
• leuko- un trombopēnija;
• smags un;
• grūtniecība.

NPL galvenās blakusparādības

Šie ir:

• čūlainais efekts (šīs grupas zāļu spēja provocēt kuņģa-zarnu trakta attīstību);
• dispepsijas traucējumi (diskomforts kuņģī un citi);
• bronhu spazmas;
• toksiska ietekme uz nierēm (traucēta funkcija, paaugstināts asinsspiediens, nefropātija);
• toksiska ietekme uz aknām (palielināta aknu transamināžu aktivitāte asinīs);
• toksiska ietekme uz asinīm (izveidoto elementu skaita samazināšanās līdz aplastiskai anēmijai, kas izpaužas);
• grūtniecības pagarināšana;
• (izsitumi uz ādas, anafilakse).

Saņemto ziņojumu par NSPL zāļu blakusparādībām skaits 2011.-2013

NPL terapijas iezīmes

Tā kā šīs grupas medikamentiem lielākā vai mazākā mērā ir kaitīga ietekme uz kuņģa gļotādu, lielākā daļa no tām jālieto pēc ēdienreizes, uzdzerot pietiekamu daudzumu ūdens un, vēlams, paralēli lietojot zāles kuņģa-zarnu trakta uzturēšanai. Parasti šo lomu spēlē protonu sūkņa inhibitori: omeprazols, rabeprazols un citi.

Ārstēšana ar NPL jāveic pēc iespējas īsākā laikā un ar zemākajām efektīvajām devām.

Personām ar pavājinātu nieru darbību, kā arī gados vecākiem pacientiem parasti tiek nozīmēta deva, kas ir mazāka par vidējo terapeitisko devu, jo procesi šajās pacientu kategorijās ir palēnināti: gan aktīvā viela iedarbojas, gan izdalās uz ilgāku laiku.
Apskatīsim sīkāk atsevišķas NPL grupas zāles.

Indometacīns (Indometacīns, Metindols)

Atbrīvošanās forma - tabletes, kapsulas.

Tam ir izteikta pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība. Tas kavē trombocītu agregāciju (pielipšanu viens otram). Maksimālā koncentrācija asinīs tiek noteikta 2 stundas pēc norīšanas, pussabrukšanas periods ir 4-11 stundas.

Piešķirt, parasti, iekšķīgi, 25-50 mg 2-3 reizes dienā.

Šīs zāles iepriekš uzskaitītās blakusparādības ir diezgan izteiktas, tāpēc pašlaik tās lieto salīdzinoši reti, šajā ziņā dodot priekšroku citām, drošākām zālēm.

Diklofenaks (Almiral, Voltaren, Diklak, Dikloberl, Naklofen, Olfen un citi)

Izdalīšanās forma - tabletes, kapsulas, injekcijas, svecītes, želeja.

Tam ir izteikta pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība. Tas ātri un pilnīgi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Maksimālā aktīvās vielas koncentrācija asinīs tiek sasniegta pēc 20-60 minūtēm. Gandrīz 100% uzsūcas ar asins olbaltumvielām un tiek transportētas pa visu ķermeni. Maksimālā zāļu koncentrācija sinoviālajā šķidrumā tiek noteikta pēc 3-4 stundām, tā pussabrukšanas periods no tā ir 3-6 stundas, no asins plazmas - 1-2 stundas. Tas izdalās ar urīnu, žulti un izkārnījumiem.

Parasti ieteicamā diklofenaka deva pieaugušajiem ir 50-75 mg 2-3 reizes dienā iekšķīgi. Maksimālā dienas deva ir 300 mg. Retarda forma, kas vienāda ar 100 g zāļu vienā tabletē (kapsulā), tiek lietota vienu reizi dienā. Ievadot intramuskulāri, viena deva ir 75 mg, ievadīšanas biežums ir 1-2 reizes dienā. Preparāts želejas veidā tiek uzklāts ar plānu kārtu uz ādas iekaisuma zonā, lietošanas biežums ir 2-3 reizes dienā.

Etodolaka (Aetola forts)

Izdalīšanās forma - 400 mg kapsulas.

Arī šo zāļu pretiekaisuma, pretdrudža un pretsāpju īpašības ir diezgan izteiktas. Tam ir mērena selektivitāte - tas galvenokārt iedarbojas uz COX-2 iekaisuma fokusā.

Iekšķīgi lietojot, tas ātri uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Biopieejamība nav atkarīga no ēdiena uzņemšanas un antacīdiem. Aktīvās vielas maksimālo koncentrāciju asinīs nosaka pēc 60 minūtēm. 95% saistās ar asins olbaltumvielām. Pusperiods plazmā ir 7 stundas. Tas izdalās no organisma galvenokārt ar urīnu.

To lieto steidzamai vai ilgstošai reimatoloģiskās patoloģijas terapijai: kā arī jebkuras etioloģijas sāpju sindroma gadījumā.
Pēc ēdienreizēm ieteicams lietot zāles 400 mg 1-3 reizes dienā. Ja nepieciešama ilgstoša terapija, zāļu deva jāpielāgo reizi 2-3 nedēļās.

Kontrindikācijas ir standarta. Blakusparādības ir līdzīgas citām NSPL, tomēr zāļu relatīvās selektivitātes dēļ tās parādās retāk un ir mazāk izteiktas.
Samazina dažu antihipertensīvu zāļu, jo īpaši AKE inhibitoru, iedarbību.

Aceklofenaks (Aertal, Diclotol, Zerodol)

Pieejams 100 mg tablešu formā.

Cienīgs diklofenaka analogs ar līdzīgu pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību.
Pēc iekšķīgas lietošanas to ātri un gandrīz 100% absorbē kuņģa gļotāda. Vienlaicīgi uzņemot pārtiku, absorbcijas ātrums palēninās, bet tā pakāpe paliek nemainīga. Tas gandrīz pilnībā saistās ar plazmas olbaltumvielām, šajā formā izplatoties visā ķermenī. Zāļu koncentrācija sinoviālajā šķidrumā ir diezgan augsta: tā sasniedz 60% no tās koncentrācijas asinīs. Vidējais eliminācijas pusperiods ir 4-4,5 stundas. Tas izdalās galvenokārt caur nierēm.

Blakusparādības ir dispepsija, paaugstināta aknu transamināžu aktivitāte, reibonis: šie simptomi rodas diezgan bieži, 1-10 gadījumos no 100. Citas blakusparādības ir daudz retāk sastopamas, jo īpaši mazāk nekā vienam pacientam no 10 000.

Ir iespējams samazināt blakusparādību rašanās varbūtību, pēc iespējas ātrāk pacientam izrakstot minimālo efektīvo devu.

Grūtniecības un zīdīšanas laikā nav ieteicams lietot aceklofenaku.
Samazina antihipertensīvo zāļu antihipertensīvo iedarbību.

Piroksikāms (Piroxicam, Fedin-20)

Izdalīšanās forma - 10 mg tabletes.

Papildus pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbībai tam ir arī antiagregants.

Labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Vienlaicīga ēdiena uzņemšana palēnina absorbcijas ātrumu, bet neietekmē tā iedarbības pakāpi. Maksimālā koncentrācija asinīs tiek novērota pēc 3-5 stundām. Koncentrācija asinīs, ievadot zāles intramuskulāri, ir ievērojami augstāka nekā pēc iekšķīgas lietošanas. Tas 40–50% iekļūst sinoviālajā šķidrumā un atrodams mātes pienā. Notiek vairākas izmaiņas aknās. Tas izdalās ar urīnu un izkārnījumiem. Pusperiods ir 24-50 stundas.

Pretsāpju efekts parādās pusstundas laikā pēc tablešu lietošanas un ilgst vienu dienu.

Zāļu devas mainās atkarībā no slimības un svārstās no 10 līdz 40 mg dienā vienā vai vairākās devās.

Kontrindikācijas un blakusparādības ir standarta.

Tenoksikāms (Texamen-L)

Atbrīvošanās forma - pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Lietojiet intramuskulāri 2 ml (20 mg zāles) dienā. Akūtā formā - 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas pēc kārtas vienlaikus.

Uzlabo netiešo antikoagulantu iedarbību.

Lornoksikāms (Xefokam, Larfix, Lorakam)

Izdalīšanās forma - 4 un 8 mg tabletes, pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai, kas satur 8 mg zāles.

Ieteicamā perorālā deva ir 8-16 mg dienā 2-3 reizes. Tablete jālieto pirms ēšanas ar lielu daudzumu ūdens.

Intramuskulāri vai intravenozi vienlaikus ievada 8 mg. Injekciju biežums dienā: 1-2 reizes. Injekciju šķīdums jāsagatavo tieši pirms lietošanas. Maksimālā dienas deva ir 16 mg.
Gados vecākiem pacientiem lornoksikama deva nav jāsamazina, tomēr, ņemot vērā kuņģa-zarnu trakta blakusparādību iespējamību, personām ar jebkādu gastroenteroloģisku patoloģiju tas jālieto piesardzīgi.

Meloksikams (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Rekoksa, Melox un citi)

Izdalīšanās forma - 7,5 un 15 mg tabletes, šķīdums injekcijām 2 ml ampulā, kas satur 15 mg aktīvās sastāvdaļas, taisnās zarnas svecītes, kas satur arī 7,5 un 15 mg meloksikama.

Selektīvs COX-2 inhibitors. Retāk nekā citas NPL grupas zāles tas izraisa blakusparādības nieru bojājumu un gastropātijas formā.

Parasti dažās pirmajās ārstēšanas dienās zāles lieto parenterāli. 1-2 ml šķīduma injicē dziļi muskuļos. Kad akūtais iekaisuma process nedaudz samazinās, pacients tiek pārnests uz meloksikama tablešu formu. Iekšpusē to lieto neatkarīgi no ēdiena devas 7,5 mg 1-2 reizes dienā.

Celekoksibs (Celebrex, Revmoxib, Zitsel, Phlogoxib)

Izdalīšanās forma - 100 un 200 mg zāļu kapsulas.

Specifisks COX-2 inhibitors ar izteiktu pretiekaisuma un pretsāpju efektu. Lietojot terapeitiskās devās, tam praktiski nav negatīvas ietekmes uz kuņģa-zarnu trakta gļotādu, jo tam ir ļoti zema afinitātes pakāpe pret COX-1, tāpēc tas neizraisa konstitucionālo prostaglandīnu sintēzes traucējumus.

Parasti celekoksibu lieto 100-200 mg dienā 1-2 devās. Maksimālā dienas deva ir 400 mg.

Blakusparādības ir reti. Ilgstoši lietojot zāles lielās devās, gremošanas trakta gļotādas čūlas, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, agranulocitoze utt.

Rofekoksibs (Denebola)

Atbrīvošanās forma - injekciju šķīdums 1 ml ampulās, kas satur 25 mg aktīvās sastāvdaļas, tabletes.

Ļoti selektīvs COX-2 inhibitors ar izteiktām pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža īpašībām. Praktiski neietekmē kuņģa-zarnu trakta un nieru audu gļotādu.

Sievietēm grūtniecības 1. un 2. trimestrī, laktācijas laikā, personām, kas cieš vai ir smagas, to izraksta piesardzīgi.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādību risks palielinās, ilgstoši lietojot lielas zāļu devas, kā arī gados vecākiem pacientiem.

Etorikoksibs (Arcoxia, Exineph)

Izdalīšanās forma - 60 mg, 90 mg un 120 mg tabletes.

Selektīvs COX-2 inhibitors. Tas neietekmē prostaglandīnu sintēzi kuņģī, tas neietekmē trombocītu darbību.

Zāles lieto iekšķīgi, neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Ieteicamā deva tieši atkarīga no slimības smaguma un svārstās no 30 līdz 120 mg dienā vienā devā. Gados vecākiem pacientiem devas nav jāpielāgo.

Blakusparādības ir ārkārtīgi reti. Parasti tos atzīmē pacienti, kuri lieto etorikoksibu 1 gadu vai ilgāk (nopietnu reimatisko slimību gadījumā). Nevēlamo reakciju spektrs, kas rodas šajā gadījumā, ir ārkārtīgi plašs.

Nimesulīds (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulid un citi)

Izdalīšanās forma - 100 mg tabletes, granulas suspensijas pagatavošanai iekšķīgai lietošanai paciņās, kas satur 1 zāļu devu - katra 100 mg, želeja mēģenē.

Ļoti selektīvs COX-2 inhibitors ar izteiktu pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbību.

Zāles lieto iekšķīgi, 100 mg divas reizes dienā, pēc ēšanas. Ārstēšanas ilgums tiek noteikts individuāli. Gels tiek uzklāts uz skartās vietas, viegli berzējot ādu. Lietošanas biežums - 3-4 reizes dienā.

Izrakstot Nimesulīdu gados vecākiem pacientiem, zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama. Deva jāsamazina nopietnu pacienta aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā. Var nomākt aknu darbību, tai var būt hepatotoksiska iedarbība.

Grūtniecības laikā, īpaši 3. trimestrī, nimesulīds ir ļoti ieteicams. Zīdīšanas laikā zāles ir arī kontrindicētas.

Nabumeton (Sinmeton)

Izdalīšanās forma - 500 un 750 mg tabletes.

Neselektīvs COX inhibitors.

Viena deva pieaugušam pacientam ēdienreizes laikā vai pēc tās ir 500-750-1000 mg. Smagos gadījumos devu var palielināt līdz 2 gramiem dienā.

Blakusparādības un kontrindikācijas ir līdzīgas citām neselektīvajām NPL.
Nav ieteicams lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā.

Kombinētie nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Ir zāles, kas satur divas vai vairākas aktīvās vielas no NPL grupas, vai NPL kopā ar vitamīniem vai citām zālēm. Galvenie no tiem ir uzskaitīti zemāk.

• Dolarens. Satur 50 mg diklofenaka nātrija un 500 mg paracetamola. Šajās zālēs izteikta diklofenaka pretiekaisuma iedarbība tiek apvienota ar spilgtu paracetamola pretsāpju efektu. Lietojiet zāles iekšķīgi, 1 tablete 2-3 reizes dienā pēc ēšanas. Maksimālā dienas deva ir 3 tabletes.
• Neirodiklovīts. Kapsulas, kas satur 50 mg diklofenaka, B1 un B6 vitamīna, kā arī 0,25 mg B12 vitamīna. Šeit diklofenaka pretsāpju un pretiekaisuma iedarbību pastiprina B grupas vitamīni, kas uzlabo vielmaiņu nervu audos. Ieteicamā zāļu deva ir 1-3 kapsulas dienā 1-3 devās. Lietojiet zāles pēc ēšanas ar lielu daudzumu šķidruma.
• Olfen-75, kas ražots injekciju šķīduma formā, papildus diklofenakam 75 mg daudzumā satur arī 20 mg lidokaīna: tā kā šķīdumā ir pēdējais, zāļu injekcijas pacientam kļūst mazāk sāpīgas.
• Fanigans. Tās sastāvs ir līdzīgs Dolaren sastāvam: 50 mg nātrija diklofenaka un 500 mg paracetamola. Ieteicams lietot 1 tableti 2-3 reizes dienā.
• Flamidezs. Ļoti interesanta narkotika, kas atšķiras no citām. Papildus 50 mg diklofenaka un 500 mg paracetamola tas satur arī 15 mg serratiopeptidāzes, kas ir proteolītisks ferments un kam ir fibrinolītisks, pretiekaisuma un tūskas efekts. Pieejams tablešu un želejas formā vietējai lietošanai. Tableti lieto iekšķīgi, pēc ēdienreizes, uzdzerot glāzi ūdens. Parasti 1 tablete tiek nozīmēta 1-2 reizes dienā. Maksimālā dienas deva ir 3 tabletes. Gelu lieto ārēji, uzklājot to uz skartās ādas vietas 3-4 reizes dienā.
• Maksigezik. Zāles, kas pēc sastāva un darbības ir līdzīgas iepriekš aprakstītajai Flamidezai. Atšķirība slēpjas ražošanas uzņēmumā.
• Diplo-P-Pharmex. Šo tablešu sastāvs ir līdzīgs Dolaren sastāvam. Devas ir vienādas.
• Dolārs. Tas pats.
• Dolex. Tas pats.
• Oksalgīns-DP. Tas pats.
• Tsinepar. Tas pats.
• Diklokēns. Tāpat kā Olfen-75, tas satur diklofenaka nātriju un lidokainu, bet abas aktīvās sastāvdaļas ir pa pusei no devas. Attiecīgi tas ir vājāks darbībā.
• Dolaren gēls. Satur diklofenaka nātriju, mentolu, linsēklu eļļu un metilsalicilātu. Visiem šiem komponentiem vienā vai otrā pakāpē ir pretiekaisuma iedarbība un tie pastiprina viens otra iedarbību. Gels dienas laikā tiek uzklāts uz skartās ādas 3-4 reizes.
• Nimid forte. Tabletes, kas satur 100 mg nimesulīda un 2 mg tizanidīna. Šīs zāles veiksmīgi apvieno nimesulīda pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību ar tizanidīna muskuļu relaksantu (muskuļus relaksējošu) iedarbību. To lieto akūtām sāpēm, ko izraisa skeleta muskuļu spazmas (populārā veidā - ar sakņu saspiešanu). Zāles lieto iekšķīgi pēc ēdienreizes ar lielu daudzumu šķidruma. Ieteicamā deva ir 2 tabletes dienā, sadalot 2 devās. Maksimālais ārstēšanas ilgums ir 2 nedēļas.
• Nizalīds. Tāpat kā nimid forte, tas satur nimesulīdu un tizanidīnu līdzīgās devās. Ieteicamās devas ir vienādas.
• Alit. Šķīdinošās tabletes, kas satur 100 mg nimesulīda un 20 mg dicikloverīna, kas ir muskuļu relaksants. To lieto iekšķīgi pēc ēšanas ar glāzi šķidruma. Ieteicams lietot 1 tableti 2 reizes dienā ne ilgāk kā 5 dienas.
• Nanogans. Šīs zāles sastāvs un ieteicamās devas ir līdzīgas iepriekš aprakstītajām zālēm Alit.
• Oksigans. Tas pats.

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību terapijas pamats. Jāatzīmē, ka NPL grupā ietilpst vairāki desmiti zāļu, kas savā starpā atšķiras ar ķīmisko struktūru, farmakokinētiku, farmakodinamiku, panesamību un drošību. Sakarā ar to, ka daudziem NPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, starp nozīmīgākajām NPL raksturīgākajām iezīmēm pašlaik tiek izvirzīts zāļu drošības profils un tā tolerance. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un meta-analīžu rezultāti, kuros tika pētīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu sistēmām un nierēm. Īpaša uzmanība tiek pievērsta identificēto zāļu blakusparādību attīstības mehānismam.

Atslēgvārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomālā PGE2 sintetāze, gastrotoksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikammas, koksi.

Citēšanai:Dovgan E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: kurss uz drošību // BC. 2017. Nr. 13. S. 979-985

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: koncentrēšanās uz drošību
Dovgan E.V.

Smoļenskas reģionālā klīniskā slimnīca

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību terapijas pamatā. Jāatzīmē, ka NPL grupā ietilpst daudz zāļu ar dažādu ķīmisko struktūru, farmakokinētiku, farmakodinamiku, panesamību un drošību. Sakarā ar to, ka daudziem NSPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, tieši zāļu drošuma profils un tā panesamība ir pirmā no NPL nozīmīgākajām īpašībām. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un metaanalīzes rezultāti, kuros tika pētīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu un nieru sistēmām. Īpaša uzmanība tiek pievērsta arī zāļu nelabvēlīgās ietekmes attīstības mehānismam.

Atslēgas vārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomālā PGE 2 sintetāze, gastro-toksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikāms, koksibi.
Citēšanai: Dovgan E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: koncentrēšanās uz drošību // RMJ. 2017. Nr. 13. P. 979–985.

Raksts ir veltīts nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskajai farmakoloģijai

Neskatoties uz to, ka kopš nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas sākuma klīniskajā praksē ir pagājuši vairāk nekā 100 gadi, šīs grupas pārstāvjus joprojām ļoti pieprasa dažādu specialitāšu ārsti, un tie ir pamats plaša spektra slimību un patoloģisku stāvokļu, piemēram, akūtu, ārstēšanai. un hroniskas muskuļu un skeleta sistēmas sāpes, vieglas vai vidēji smagas traumatiskas sāpes, nieru kolikas, galvassāpes un dismenoreja.

NPL darbības mehānisms

NPL ir diezgan neviendabīga zāļu grupa, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, pretiekaisuma un pretsāpju aktivitātes, drošības profila un vairākām citām īpašībām. Tomēr, neskatoties uz vairākām būtiskām atšķirībām, visiem NPL ir līdzīgs darbības mehānisms, kas atklāts pirms vairāk nekā 40 gadiem. Ir noskaidrots, ka NPL inhibē ciklooksigenāzes (COX), kas regulē dažādu prostanoīdu veidošanos. Kā jūs zināt, COX pārstāv divas izoformas - COX-1 un COX-2. COX-1 ir konstitucionāls, pastāvīgi atrodas audos un regulē tādu prostanoīdu kā prostaglandīnu (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklīna PGI2 un tromboksāna A2 sintēzi, kas regulē vietējo homeostāzi organismā. Jāatzīmē, ka prostanoīdu ietekme tiek realizēta, iedarbojoties uz specifiskiem receptoriem, savukārt darbība uz vienu un to pašu receptoru, kas atrodas dažādās šūnās, izraisa atšķirīgu iedarbību. Piemēram, PGE2 ietekme uz kuņģa epitēlija šūnu EP3 receptoru ir saistīta ar gļotu un bikarbonātu ražošanas palielināšanos, tajā pašā laikā šī receptora aktivācija, kas atrodas uz kuņģa parietālajām šūnām, samazina sālsskābes veidošanos, ko papildina gastroprotektīvais efekts. Šajā sakarā tiek uzskatīts, ka ievērojama NPL raksturīgo nevēlamo zāļu reakciju (ADR) daļa ir tieši saistīta ar COX-1 inhibīciju.
Vēl nesen COX-2 tika uzskatīts par inducējamu enzīmu, kura parasti nav un parādās tikai kā atbilde uz iekaisumu, taču jaunākie pētījumi liecina, ka konstitucionālais COX-2 organismā ir neliels daudzums, kam ir svarīga loma attīstības un attīstības procesā. smadzeņu, aizkrūts dziedzera, nieru un kuņģa-zarnu trakta (GIT) darbība. Tādēļ konstitucionālā COX-2 inhibīcija, kas novērota, izraugoties selektīvos COX-2 inhibitorus (piemēram, koksibus), var būt saistīta ar vairāku nopietnu ADR attīstību sirds un asinsvadu sistēmā (CVS) un nierēs.
Papildus vairākām fizioloģiskām funkcijām COX-2 ir svarīga loma iekaisuma, sāpju un drudža attīstībā un uzturēšanā. Tieši COX-2 ietekmē aktīvi veidojas PGE2 un virkne citu prostanoīdu, kas ir galvenie iekaisuma mediatori. Pārmērīgu PGE2 veidošanos, kas novērota iekaisuma laikā, pavada vairākas patoloģiskas reakcijas. Piemēram, iekaisuma pazīmes, piemēram, tūsku un eritēmu, izraisa vietēja vazodilatācija un palielināta asinsvadu caurlaidība, kad PGE2 mijiedarbojas ar EP2 un EP4 receptoriem; kopā ar to šī PG ietekme uz perifēro maņu neironiem izraisa hiperalgesiju. Kā zināms, PGE2 sintezē no PGE2, izmantojot mikrosomālo PGE2 sintetāzi 1 (m-PGE2S 1), citozolisko PGE2 sintetāzi (c-PGE2S) un mikrosomālo PGE2 sintetāzi 2 (m-PGE2S 2). Ir noskaidrots, ka c-PGE2S darbojas saskaņoti ar COX-1 un šī enzīma ietekmē (bet ne COX-2 ietekmē) pārveido PHN2 par PGE2, t.i., šī sintetāze regulē PGE2 ražošanu normālos apstākļos. Turpretim m-PGE2C 1 ir inducējams un darbojas kopā ar COX-2 (bet ne COX-1) un iekaisuma klātbūtnē pārveido PHN2 par PGE2. Tādējādi tieši m-PGE2C 1 ir viens no galvenajiem enzīmiem, kas regulē tik nozīmīga iekaisuma mediatora kā PGE2 sintēzi.
Ir konstatēts, ka m-PGE2C 1 aktivitāte palielinās pretiekaisuma citokīnu (piemēram, interleikīna-1b un audzēja nekrozes faktora alfa) ietekmē, tajā pašā laikā jaunākie pētījumi liecina, ka oksikamu grupas pārstāvji (piemēram, meloksikāms) spēj inhibēt m- PGE2S 1 un tādējādi samazina PGE2 veidošanos iekaisuma laikā. Iegūtie dati norāda uz vismaz divu darbības mehānismu klātbūtni oksikamerās: pirmais mehānisms, kas raksturīgs arī citiem NPL, ir ietekme uz COX, bet otrais ir saistīts ar m-PGE2C 1 inhibīciju, kā rezultātā tiek novērsta pārmērīga PGE2 veidošanās. Iespējams, tieši divu darbības mehānismu klātbūtne oksikāmos izskaidro to labvēlīgo drošības profilu un, pirmkārt, zemo ADS sastopamību no CVS un nierēm, vienlaikus saglabājot augstu pretiekaisuma efektivitāti.
Tālāk mēs iepazīstinām ar meta-analīžu un lielu klīnisko pētījumu rezultātiem, kuros tika pētīta NPL drošība.

NPL negatīvā ietekme uz gremošanas traktu

Kuņģa-zarnu trakta ADR ir visizplatītākās un labi izpētītās komplikācijas, kas saistītas ar NSPL terapiju. Ir aprakstīti divi galvenie nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu negatīvās ietekmes uz kuņģa gļotādu mehānismi: pirmkārt, lokāla iedarbība sakarā ar to, ka daži nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir skābes un, ja tie tiek uzņemti, tiem var būt tieša kaitīga ietekme uz kuņģa epitēliju; otrkārt, sistēmiska iedarbība, inhibējot PG sintēzi, inhibējot COX.
Kā jūs zināt, PG ir ļoti svarīga loma, aizsargājot kuņģa gļotādu no sālsskābes iedarbības, savukārt nozīmīgākie PG ir PGE2 un PGI2, kuru veidošanos parasti regulē COX-1 un COX-2. Tika konstatēts, ka šie PG regulē sālsskābes veidošanos kuņģī, bikarbonātu un gļotu sekrēciju, kas aizsargā kuņģa gļotādu no sālsskābes negatīvās ietekmes (1. tabula).
Tajā pašā laikā NSPL (galvenokārt neselektīvo) negatīvā ietekme uz kuņģi ir saistīta ar PGE2 ražošanas pārkāpumu COX-1 inhibīcijas dēļ, ko papildina sālsskābes ražošanas palielināšanās un tādu vielu ražošanas samazināšanās, kurām ir gastroprotektīvs efekts (bikarbonāti un gļotas) (1. attēls).

Jāatzīmē, ka COX-2 ir iesaistīts normālas kuņģa funkcijas uzturēšanā, tai ir svarīga loma kuņģa čūlu dziedēšanā (regulējot PGE2 ražošanu, kas mijiedarbojas ar EP4 receptoriem), un superselektīvo COX-2 inhibitoru lietošana var palēnināt kuņģa čūlu sadzīšanu, kas dažos gadījumos tas beidzas ar tādām komplikācijām kā asiņošana vai perforācija. Daži pētījumi liecina, ka 1 no 600-2400 pacientiem, kuri lieto NSPL, tiek hospitalizēti ar kuņģa-zarnu trakta asiņošanu vai perforāciju, un katrs desmitais hospitalizētais pacients mirst.
Dati no liela mēroga pētījuma, ko veica Spānijas zinātnieki, norāda uz lielāku kuņģa ADR sastopamību, lietojot selektīvus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kas nav COX-2. Tika konstatēts, ka, nesalektīvo COX-2 inhibitoru lietošana, salīdzinot ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu, ievērojami palielināja nopietnu augšējā kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risku (koriģētais relatīvais risks (RR) 3,7; 95% ticamības intervāls (TI): 3,1–4 , 3). Līdz ar to selektīvie COX-2 inhibitori mazākā mērā izraisīja šādu komplikāciju attīstību (RR 2,6; 95% TI: 1,9–3,6). Jāatzīmē, ka vislielākais nopietnu komplikāciju attīstības risks tika atklāts, izrakstot selektīvu COX-2 inhibitoru - etorikoksibu (RR 12), kam sekoja naproksēns (RR 8,1) un indometacīns (RR 7,2), gluži pretēji, drošākie NSPL bija ibuprofēns (RR 2), rofekoksibu (RR 2.3) un meloksikamu (RR 2.7) (2. attēls). Terapijas laikā ar etorikoksibu augstāka kuņģa-zarnu trakta nopietna bojājuma risks, iespējams, ir saistīts ar faktu, ka šīs zāles izjauc kuņģa čūlu dzīšanas procesu, izjaucot PGE2 (saistīts ar COX-2) ražošanu, kas, saistoties ar EP4, veicina čūlas sadzīšanu.


Melero et al. Pētījumā. ir pierādīts, ka neselektīvie NSPL ievērojami biežāk nekā selektīvie COX-2 inhibitori izraisa smagus kuņģa-zarnu trakta bojājumus. Tādējādi kuņģa-zarnu trakta asiņošanas RR bija minimāla, ārstējot ar aceklofenaku (atsauces zāles, RR 1) un meloksikamu (RR 1.3). Savukārt vislielākais asiņošanas risks bija ketorolakam (RR 14,9).
Interesanti ir tīkla meta-analīzes rezultāti, ko veica Yang M. et al., Kas novērtēja mēreni selektīvu COX-2 inhibitoru (nabumetona, etodolaka un meloksikama) un koksibu (celekoksibs, etorikoksibs, parekoksibs un lumirakoksibs) ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Metaanalīzē tika iekļauti 36 pētījumu rezultāti, kuros piedalījās 112 351 dalībnieks vecumā no 36 līdz 72 gadiem (vidēji 61,4 gadi), pētījuma ilgums svārstījās no 4 līdz 156 nedēļām. (vidēji 12 nedēļas). Tika konstatēts, ka komplicētas kuņģa čūlas attīstības iespējamība koksibu grupā bija 0,15% (95% TI: 0,05–0,34) un vidēji selektīvu COX-2 inhibitoru grupā - 0,13% (95% TI: 0,04–0,32), atšķirība ir statistiski nenozīmīga. Turklāt tika pierādīts, ka simptomātiskas kuņģa čūlas iespējamība koksibu grupā bija 0,18% (95% TI: 0,01-0,74) pret 0,21% (95% TI: 0,04-0,62). ) vidēji selektīvu inhibitoru grupā atšķirība nav statistiski nozīmīga. Tāpat nebija statistiski nozīmīgu atšķirību starp divām NPL grupām attiecībā uz kuņģa čūlu iespējamību, kas identificēta ar gastroskopiju. Jāatzīmē salīdzināms nevēlamo notikumu (AE) biežums abās grupās (2. tabula).


Tādējādi šīs metaanalīzes rezultāti parāda mēreni selektīvu NSPL un koksibu salīdzināmu kuņģa-zarnu trakta panesamību un drošību.
Papildus NSPL bojājumiem kuņģī un zarnās ir iespējama hepatotoksisku reakciju attīstība. Saskaņā ar dažādiem pētījumiem NSPL izraisīto aknu bojājumu sastopamība ir salīdzinoši zema un svārstās no 1 līdz 9 gadījumiem uz 100 tūkstošiem cilvēku. Gandrīz visiem NSPL ir aprakstīti dažādi aknu bojājumu veidi, un vairums reakciju ir asimptomātiskas vai vieglas. NPL izraisītas hepatotoksiskas reakcijas var izpausties dažādos veidos, piemēram: ibuprofēns var izraisīt akūta hepatīta un duktopēnijas attīstību (izzūd žultsvadi); uz ārstēšanas ar nimesulīdu fona var rasties akūts hepatīts, holestāze; oksikāmi var izraisīt akūtu hepatītu, hepatonekrozi, holestāzi un duktopēniju.
Dažiem NPL ir noteikta tieša saistība starp ievadīšanas ilgumu un devas lielumu un aknu bojājumu risku. Tādējādi Donati M. et al. analizēja akūtu nopietnu aknu bojājumu rašanās risku, ņemot vērā dažādu NSPL lietošanu. Tika konstatēts, ka ar terapijas ilgumu, kas mazāks par 15 dienām, vislielāko aknu bojājumu risku izraisīja nimesulīds un paracetamols (koriģētā koeficienta attiecība (OR) attiecīgi 1,89 un 2,66). Hepatotoksisku reakciju attīstības risks ilgstošas \u200b\u200bNSPL lietošanas gadījumā (vairāk nekā 30 dienas) vairākām zālēm palielinājās vairāk nekā 8 reizes (3. tabula).

NPL negatīvā ietekme uz CVS

Kā jūs zināt, acetilsalicilskābei (ASA) mazās devās ir kardioprotektīvs efekts, samazinot išēmisko komplikāciju biežumu no CVS un nervu sistēmas, un tāpēc to plaši izmanto, lai novērstu miokarda infarktu, insultu un sirds un asinsvadu nāvi. Atšķirībā no ASA, daudziem NPL var būt negatīva ietekme uz CVS, kas izpaužas kā sirds mazspējas kursa pasliktināšanās, asinsspiediena destabilizācija un trombemboliskas komplikācijas.
Šīs negatīvās sekas ir saistītas ar NPL ietekmi uz trombocītu un endotēlija funkciju. Parasti trombocītu agregācijas regulēšanā svarīga loma ir attiecībai starp prostaciklīnu (PGI2) un tromboksānu A2, savukārt PGI2 ir dabiska antitrombocīts, savukārt tromboksāns A2, gluži pretēji, stimulē trombocītu agregāciju. Kad tiek nozīmēti selektīvie COX-2 inhibitori, prostaciklīna sintēze samazinās, savukārt tromboksāns A2 turpina sintezēties (process kontrolē COX-1), kas galu galā izraisa aktivāciju un palielinātu trombocītu agregāciju (3. attēls).

Jāuzsver, ka šīs parādības klīniskā nozīme ir apstiprināta vairākos pētījumos un metaanalīzēs. Tādējādi sistemātiskā 42 novērošanas pētījumu pārskatā un metaanalīzē tika konstatēts, ka selektīvie COX-2 inhibitori, piemēram, etodolaks un etorikoksibs, visvairāk palielina miokarda infarkta risku (attiecīgi RR 1,55 un 1,97). Turpretim naproksēns, celekoksibs, ibuprofēns un meloksikāms praktiski nepalielināja CVS izraisīto trombotisko komplikāciju risku.
Līdzīgi secinājumi tika iegūti no 2015. gadā publicēto 19 pētījumu metaanalīzes. Savā darbā Asghar et al. atklāja, ka trombotisko komplikāciju rašanās risks no sirds (slimības kodi I20-25, I46-52 saskaņā ar ICD-10) praktiski nepalielinās ārstēšanas laikā ar ibuprofēnu (RR 1,03; 95% TI: 0,95-1,11) , naproksēns (RR 1,10; 95% TI: 0,98–1,23) un meloksikāms (RR 1,13; 95% TI: 0,98–1,32), salīdzinot ar bez NSPL terapijas. Tajā pašā laikā rofekoksibs (RR 1,46; 95% TI: 1,10–1,93) un indometacīns (RR 1,47; 95% TI: 0,90–2,4) palielināja šādu komplikāciju risku. Šī pētījuma ietvaros tika pētīta zāļu devu ietekme uz kombinēto relatīvo komplikāciju risku (ROR), kas tika aprēķināta kā sirds, asinsvadu un nieru trombotisko komplikāciju risku summa. Izrādījās, ka ROR nepalielinājās, tikai nozīmējot lielas meloksikama (15 mg / dienā) un indometacīna (100-200 mg / dienā) devas, salīdzinot ar zemām devām. Gluži pretēji, nozīmējot lielas rofekoksiba devas (vairāk nekā 25 mg / dienā), ORR palielinājās vairāk nekā 4 reizes (no 1,63 līdz 6,63). Mazākā mērā devas palielināšana veicināja ORR pieaugumu ibuprofēna (1,03 [≤1200 mg / dienā] pret 1,72) un diklofenaka (1,17 pret 1,83) klātbūtnē. Apkopojot šīs metaanalīzes rezultātus, mēs varam secināt, ka starp selektīvajiem COX-2 inhibitoriem meloksikāms ir viena no drošākajām zālēm.
Līdztekus miokarda infarkta attīstībai NSPL var izraisīt hroniskas sirds mazspējas (CHF) attīstību vai pasliktināt tās gaitu. Tādējādi liela mēroga metaanalīzes dati parādīja, ka selektīvu COX-2 inhibitoru un lielu "tradicionālo" NPL (piemēram, diklofenaka, ibuprofēna un naproksēna) devu iecelšana 1,9-2,5 reizes lielāka nekā placebo palielināja hospitalizācijas iespējamību pasliktināšanās dēļ. CHF.
Ievērības cienīgi ir liela gadījuma kontroles pētījuma rezultāti, kas 2016. gadā tika publicēts British Medical Journal. Tika konstatēts, ka NSPL lietošana iepriekšējo 14 dienu laikā palielināja hospitalizācijas varbūtību CHF progresēšanas dēļ par 19%. Vislielākais hospitalizācijas risks tika novērots ārstēšanas laikā ar ketorolaku (RR 1,83), etorikoksibu (RR 1,51), indometacīnu (RR 1,51), savukārt, lietojot etodolaku, celekoksibu, meloksikamu un aceklofenaku, CHF progresēšanas risks bija gandrīz nepalielinājās.
Jāatzīmē, ka NSPL negatīvā ietekme uz CHF gaitu ir saistīta ar perifēro asinsvadu pretestības palielināšanos (vazokonstrikcijas dēļ), nātrija un ūdens aizturi (kas izraisa cirkulējošo asiņu tilpuma palielināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos).
Vairāku nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu, galvenokārt ļoti selektīvu, papildina insulta riska palielināšanās. Tādējādi sistemātisks 2011. gadā publicēto novērojumu pētījumu pārskats un metaanalīze parādīja paaugstinātu insulta risku, ārstējot ar rofekoksibu (RR 1,64; 95% TI: 1,15-2,33) un diklofenaku (RR 1,27; 95). % CI: 1,08-1,48). Tajā pašā laikā ārstēšana ar naproksēnu, ibuprofēnu un celekoksibu praktiski neietekmēja insulta risku.
Perspektīvā uz populāciju balstītā pētījumā Haag et al. Piedalījās 7636 pacienti (vidējais vecums 70,2 gadi), kuriem iekļaušanas brīdī pētījumā nebija norāžu uz smadzeņu išēmiju. 10 gadu novērošanas periodā 807 pacienti pārcieta insultu (460 išēmiski, 74 hemorāģiski un 273 nenoteikti), savukārt tiem, kas saņēma neselektīvus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un selektīvos COX-2 inhibitorus, bija lielāks insulta risks (RR 1,72 un 2, 75), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma selektīvus COX-1 inhibitorus (indometacīnu, piroksikamu, ketoprofēnu, flubiprofēnu un apazonu). Jāuzsver, ka vislielākais insulta risks starp neselektīvajiem NSPL tika konstatēts naproksēnā (RR 2,63; 95% TI: 1,47-4,72), un starp selektīvajiem COX-2 inhibitoriem rofekoksibs bija visdrošākais insulta gadījumā ( RR 3,38; 95% TI 1,48-7,74). Tādējādi šajā pētījumā tika atklāts, ka selektīvu COX-2 inhibitoru lietošana gados vecākiem pacientiem ievērojami biežāk nekā citu NSPL lietošana izraisa insulta attīstību.

NPL negatīvā ietekme uz nieru darbību

Nefrotoksicitāte ir viena no visbiežāk sastopamajām blakusparādībām, kas rodas, lietojot NPL, savukārt Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu 2,5 miljoni cilvēku, ārstējot šīs grupas zāles, piedzīvo nieru darbības traucējumus.
NPL toksiskā iedarbība uz nierēm var izpausties kā prerenāla azotēmija, hipporenīna hipoaldosteronisms, nātrija aizture organismā, hipertensija, akūts intersticiāls nefrīts un nefrotiskais sindroms. Galvenais nieru disfunkcijas cēlonis ir NPL ietekme uz vairāku PG sintēzi. Viens no galvenajiem PG, kas regulē nieru darbību, ir PGE2, kas, mijiedarbojoties ar EP1 receptoru, kavē Na + un ūdens reabsorbciju savākšanas kanālā, t.i., tam ir natriurētisks efekts. Tika konstatēts, ka EP3 receptors ir iesaistīts ūdens un nātrija hlorīda absorbcijas aizkavēšanā nierēs, un EP4 regulē hemodinamiku glomerulos. Jāatzīmē, ka prostaciklīns paplašina nieru arteriolu, savukārt tromboksānam A2, gluži pretēji, ir izteikta vazokonstriktora ietekme uz glomerulārajiem kapilāriem, kas noved pie glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās. Tādējādi PGE2 un prostaciklīna ražošanas samazināšanos, ko izraisa NPL lietošana, papildina asins plūsmas samazināšanās nierēs, kas izraisa nātrija un ūdens aizturi.
Vairāki pētījumi ir atklājuši, ka gan selektīvie, gan neselektīvie NPL var izraisīt akūtu nieru disfunkciju, turklāt neselektīvo NPL lietošana tiek uzskatīta par vienu no hroniskas nieru mazspējas (CRF) attīstības cēloņiem. 2 epidemioloģisko pētījumu rezultāti liecina, ka CRF sākšanās ar NPL terapijas RR ir no 2 līdz 8.
Liela mēroga retrospektīvā pētījumā, kas tika veikts Amerikas Savienotajās Valstīs un kurā piedalījās vairāk nekā 350 tūkstoši pacientu, tika pētīta dažādu NSPL ietekme uz akūtas nieru disfunkcijas attīstību (ko nosaka kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 50%). Tika konstatēts, ka NSPL lietošanu papildināja akūtas nieru disfunkcijas riska palielinājums (koriģēts RR 1,82; 95% TI: 1,68–1,98), salīdzinot ar narkotiku nelietošanu šajā grupā. Nieru bojājumu risks ievērojami atšķiras, lietojot NPL, zāļu toksicitāte palielinās, samazinoties COX-2 selektivitātei. Piemēram, rofekoksibam (RR 0,95), celekoksibam (RR 0,96) un meloksikamam (RR 1,13) praktiski nebija negatīvas ietekmes uz nieru darbību, savukārt indometacīnam (RR 1,94), ketorolakam (RR 2) , 07), ibuprofēns (RR 2,25) un lielas ASS devas (RR 3,64) ievērojami palielināja nieru disfunkcijas risku. Tādējādi šis pētījums neuzrādīja selektīvu COX-2 inhibitoru ietekmi uz akūtas nieru disfunkcijas attīstību.
Šajā sakarā pacientiem ar augstu nieru darbības traucējumu risku vajadzētu izvairīties izrakstīt gan neselektīvus NSPL lielās devās, gan superselektīvos COX-2 inhibitorus, kas var izraisīt arī nieru darbības traucējumus.

Secinājums

Pašlaik ārsta arsenālā ir daudz dažādu NSPL, kas atšķiras gan pēc efektivitātes, gan pēc NLR spektra. Runājot par NSPL drošību, jāuzsver, ka zāļu selektivitāte pret COX izoformām lielā mērā nosaka, no kuriem orgāniem un sistēmām rodas ADR. Piemēram, neselektīviem NSPL ir gastrotoksiska iedarbība un tie var pasliktināt nieru darbību, gluži pretēji, mūsdienīgāki ļoti selektīvi COX-2 inhibitori (galvenokārt koksibi) biežāk izraisa trombotiskas komplikācijas - sirdslēkmes un insultu. Kā ārsts var izvēlēties labāko medikamentu starp tik daudziem NPL? Kā panākt līdzsvaru starp efektivitāti un drošību? Dati no daudziem klīniskiem pētījumiem un meta-analīzēm liecina, ka NPL ar vidējo COX-2 selektivitātes indeksu (piemēram, meloksikamu) lielā mērā trūkst ADR, kas raksturīgas gan neselektīvām zālēm, gan superselektīvām zālēm.

Literatūra

1. Konagans P.G. Nestabila NPL desmitgade: aktuālu klasifikācijas, epidemioloģijas, salīdzinošās efektivitātes un toksicitātes jēdzienu atjaunināšana // Rheumatology international. 2011. sēj. 32. panta 6. punkts. P. 1491-1502.
2. Karatejevs A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Īss NPL vēstures kurss // Zinātniskā un praktiskā reimatoloģija. 2012. Nr. 52 (3). S. 101-116.
3. Karatejevs A.E., Aleinikova T.L. Eikozanoīdi un iekaisums // Mūsdienu reimatoloģija. 2016. Nr. 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandīni un iekaisums // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. sēj. 31. panta 5. punkts. P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. un citi. Konstitutīvās ciklooksigenāzes-2 ekspresijas sistemātisks pētījums: NF-κB un NFAT transkripcijas ceļu loma // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. sēj. 113. panta 2. punkts. P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, nesteroīdo pretiekaisuma zāļu klase un ārpus tās // IUBMB Life. 2014. sēj. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2 selektīvā meloksikama ietekme uz miokarda, asinsvadu un nieru riskiem: sistemātisks pārskats // Inflammopharmacology. 2015. sēj. 23. P. 1.-16.
8. Karatejevs A.E., Nasonovs E.L., Yakhno N.N. et al. Klīniskās vadlīnijas "Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) racionāla izmantošana klīniskajā praksē" // Mūsdienu reimatoloģija. 2015. Nr. 1 (9). S. 4–23.
9. Voless Dž. Prostaglandīni, NPL un kuņģa gļotādas aizsardzība: kāpēc kuņģis pats nesagremojas? // Physiol Rev. 2008. 88. sēj. (4). Lpp. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Salīdzinošs augšējo kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums, kas saistīts ar atsevišķiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // Rev Esp Enferm Dig. 2002. sēj. 94. panta 1. punkts. P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Gremošanas trakta augšdaļas komplikāciju risks tradicionālo NPL un COXIB lietotāju vidū vispārējā populācijā // Gastroenteroloģija. 2007. sēj. 132. lpp. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Tīkla metaanalīze, salīdzinot salīdzinoši selektīvos COX-2 inhibitorus pret koksibiem NPL izraisītu kuņģa-zarnu trakta traumu profilaksei // Medicīna (Baltimore). 2015. sēj. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un aknu toksicitāte: sistemātisks randomizētu kontrolētu pētījumu ar artrītu slimniekiem pārskats // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. sēj. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortpētījums par hepatotoksicitāti, kas saistīta ar nimesulīdu un citiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // BMJ. 2003. sēj. 327. lpp. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Aknu darbības traucējumi pacientiem, kuri ārstēti ar selektīviem COX-2 inhibitoriem vai neselektīviem NSPL: spontānu ziņojumu gadījuma / gadījuma analīze // Clin Ther. 2006. sēj. 28. panta 8. punkts. P. 1123-1132.
16. Besons F. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: kāds ir faktiskais aknu bojājumu risks? // Pasaule J Gastroenterols. 2010. sēj. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. un citi. Akūta un nopietna aknu bojājuma risks, kas saistīts ar nimesulīdu un citiem NSPL: dati par zāļu izraisītu aknu bojājumu gadījuma kontroles pētījumu Itālijā // Br J Clin Pharmacol. 2016. sēj. 82. panta 1. punktu. P. 238. – 248.
18. Ieteikumi selektīvo un neselektīvo nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanai: Amerikas Reimatoloģijas koledžas baltā grāmata // Arthritis Rheum. 2008. sēj. 59. panta 8. punkts. P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenco C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miokarda infarkts un atsevišķi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi novērojumu pētījumu metaanalīze // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. sēj. 22. panta 6. punktu. P. 559-570.
20. Bhala N., Embersons J., Merhi A. u.c. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ietekme uz asinsvadiem un augšējo zarnu traktu: atsevišķu dalībnieku datu metanalīze no randomizētiem pētījumiem // Lancet. 2013. sēj. 382 (9894). P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un sirds mazspējas risks četrās Eiropas valstīs: ligzdots gadījuma kontroles pētījums // BMJ. 2016. sēj. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenco C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Insulta risks un NPL: sistemātisks novērojumu pētījumu pārskats // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. sēj. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu selektivitāte ciklooksigenāzes ietekmē un insulta risks // Arch Intern Med. 2008. sēj. 168. panta 11. punkts. P. 1219-1224.
24. Veltons A., Hamiltons C. W. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ietekme uz nieru darbību // J Clin Pharmacol. 1991. sēj. 31. panta 7. punkts. P. 588-598.
25. Fišenko V. Dažādas ciklooksigenāzes, prostaglandīnu un nieru aktivitātes izoformas // Doktors. 2008. Nr.12. S. 8.-11.
26. Gulbis S.K., Rūdijs D.W., Lasseter K.C. un citi. Ciklooksigenāzes-2 inhibīcijas ietekme uz nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem, kuri lieto zemu sāls diētu. Randomizēts, kontrolēts pētījums // Ann Intern Med. 2000. sēj. 133. lpp. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūta nieru mazspēja gados vecākiem cilvēkiem // Am J Epidemiol. 2000. sēj. 151. panta 5. punkts. P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Selektīvās ciklooksigenāzes 2 inhibīcijas ietekme uz nierēm pacientiem ar normotensīvu sāls deficītu // Clin Pharmacol Ther. 1999. sēj. 66. lpp. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Nieru mazspējas risks, kas saistīts ar acetaminofēna, aspirīna un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu // N Engl J Med. 1994. sēj. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandlers D.P., Burrs F.R., Veinbergs C.R. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un hroniskas nieru slimības risks // Ann Intern Med. 1991. sēj. 115. panta 3. punktu. 165.-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektīvie un neselektīvie nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūtas nieru traumas risks // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. sēj. 18 (10). P. 923-931.

Citēšanai:E.L.Nasonovs Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi // BC. 1999. Nr. 8. 9. lpp

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir farmakoloģisko līdzekļu klase, kuru terapeitiskā aktivitāte ir saistīta ar iekaisuma attīstības novēršanu vai intensitātes samazināšanu. Pašlaik ir vairāk nekā 50 zāļu formas, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras un tiek klasificētas kā NPL, kuras savukārt ir sadalītas vairākās galvenajās apakšklasēs (1. tabula).

H steroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir farmakoloģisko līdzekļu klase, kuru terapeitiskā aktivitāte ir saistīta ar iekaisuma attīstības novēršanu vai intensitātes samazināšanu. Pašlaik ir vairāk nekā 50 zāļu formas, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras un tiek klasificētas kā NPL, kuras savukārt ir sadalītas vairākās galvenajās apakšklasēs ( ).
1. tabula. NPL klasifikācija

I. Skābju atvasinājumi
1. Arilkarboksilskābes
Salicilskābe: ... aspirīns ... diflunizāls ... trisalicilāts ... benorilāts ... nātrija salicilāts		Antranilskābe (fenamāti) ... flufenamīnskābe ... mefenamīnskābe ... meklofenamīnskābe
2. Arilalkānskābes
Ariletiķskābe ... diklofenaks ... fenclofenac ... alkofenaks .fentiazaks Heteroariletiķskābe ... tolmetīns ... zomepiraks ... kloperaks ... ketorolaka trimetamīns Indola / indēna etiķskābes ... indometacīns ... sulindaks ... etodolaks ... acemetacīns		Arilpropionskābe ... ibuprofēns ... flurbiprofēns ... ketoprofēns ... naproksēns ... oksaprozīns ... fenoprofēns ... fenbufēns ... suprofēns ... indoprofēns ... tiaprofēnskābe ... benoksaprofēns ... pirprofēns
3. Enolskābe
Pirazolidīndioni ... fenilbutazons ... oksifenilbutazons ... azapropazons ... feprazons		Oksikameras ... piroksikāms ... izoksikāms ... sudoksikams ... meloksikāms
II. Bezskābes atvasinājumi
... prokvazons ... tiaramīds ... bufete ... epirazols ... nabumetons		... fluorprokvazons ... flufizons ... tinoridīns ... kolhicīns
III. Kombinētās zāles
... arthrotek (diklofenaks + misoprostols)

NPL ir vieni no visbiežāk lietotajiem medikamentiem klīniskajā praksē. Tos izraksta aptuveni 20% stacionāru, kas cieš no dažādām iekšējo orgānu slimībām.

Darbības mehānisms

NPL, izņemot nabumetonu (bāzes zāļu bāzes zāles), ir organiskas skābes ar salīdzinoši zemu pH. Sakarā ar to tie aktīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām un uzkrājas iekaisuma fokusā, kurā atšķirībā no neiekaistiem audiem tiek novērota asinsvadu caurlaidības palielināšanās un relatīvi zems pH līmenis. NPL ir līdzīgas farmakoloģisko īpašību, bioloģiskās aktivitātes un darbības mehānismu ziņā.
1971. gadā J. Vane pirmo reizi atklāja, ka acetilsalicilskābe un indometacīns mazā koncentrācijā izraisa pretiekaisuma pretsāpju un pretdrudža iedarbību nomācot fermenta COX aktivitātipiedaloties PG biosintēzē. Kopš tā laika viedoklis, saskaņā ar kuru pretiekaisuma un citi NSPL efekti galvenokārt ir saistīti sEG sintēzes nomākšanair vispārpieņemta. Patiešām, gandrīz visi pašlaik sintezētie NSPL in vitro bloķē COX kā daļu no PG-endoperoksīda sintetāzes kompleksa, mazākā mērā neietekmējot citu arahidonskābes metabolismā iesaistīto enzīmu aktivitāti (fosfolipāzes A 2 (lipoksigenāze, izomerāze). Tiek pieņemts arī, ka PG sintēzes nomākšana savukārt var izraisīt dažādus sekundārus farmakoloģiskus efektus, kas atklāti pacientiem, kuri ārstēti ar NPL, ieskaitot tos, kas saistīti ar neitrofilu, T- un B-limfocītu funkcijas izmaiņām, RT sintēzi utt. Turklāt antiprostaglandīns nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu darbība izskaidro dažus to asinsvadu efektus (PG izraisītas tūskas un eritēmas intensitātes samazināšanās), pretsāpju efektu un galveno nevēlamo reakciju (peptiskās čūlas, trombocītu funkcijas traucējumu, bronhu spazmas, hipertensijas, glomerulārās filtrācijas traucējumu) attīstības cēloņus.
Iespējamie NVP farmakoloģiskās aktivitātes pielietošanas punkti
.SEG sintēze
.LT sintēze
.Superoksīda radiakla veidošanās
.Lizosomu enzīmu izdalīšanās
Šūnu membrānu aktivizēšana:
-enzīmi
-NAPDH oksidēšanās
-fosfolipāze
-anjonu transmembrāna transportēšana
- SEG priekšgājēju sagūstīšana
.Neitrofilu apkopošana un saķere
.Limfocītu darbība
.RF sintēze
.Citokīnu sintēze
.Krimšļa vielmaiņa

Tomēr pēdējos gados idejas par NSPL piemērošanas punktiem PG sintēzes regulēšanā ir ievērojami paplašinājušās un uzlabotas. Iepriekš tika uzskatīts, ka COX ir vienīgais ferments, kura inhibīcija samazina iekaisuma attīstībā iesaistīto PG un "normālo" PG sintēzi, kas regulē kuņģa, nieru un citu orgānu darbību. Bet nesen tika atklātas divas COX izoformas (COX-1 un COX-2), kurām ir atšķirīga loma PG sintēzes regulēšanā. Kā jau atzīmēts, tieši COX-2 regulē SEG sintēzi, ko izraisa dažādi pretiekaisuma stimuli, savukārt COX-1 aktivitāte nosaka SEG ražošanu, kas iesaistīta normālās fizioloģiskās šūnu reakcijās, kas nav saistītas ar iekaisuma attīstību. Sākotnējie rezultāti, kas līdz šim iegūti tikai in vitro eksperimentos, parādīja, ka daži NPL vienādi inhibē COX-1 un COX-2, bet citi nomāc COX-1 par 10-30 reizes vairāk nekā COX-2.
Šie rezultāti, lai arī ir provizoriski, ir ļoti svarīgi, jo tie ļauj izskaidrot NPL farmakoloģiskās aktivitātes iezīmes un dažu blakusparādību attīstības iemeslus, kas raksturīgākie spēcīgajiem COX inhibitoriem. Patiešām, ir labi zināms, ka PGE 2 un AĢIN 2 ir aizsargājoša iedarbība uz kuņģa gļotādu, kas ir saistīta ar to spēju samazināt sālsskābes kuņģa sekrēciju un palielināt citoprotektīvo vielu sintēzi. Tiek pieņemts, ka NSPL kuņģa-zarnu trakta komplikācijas ir saistītas ar COX-1 nomākšanu. Vēl viens ciklooksigenāzes produkts ir tromboksāns A 2 , kuru NSPL sintēzes nomākšana izjauc trombocītu agregāciju un veicina asiņošanu. Turklāt PG ir svarīga loma glomerulārās filtrācijas regulēšanā, renīna sekrēcijā un ūdens un elektrolītu līdzsvara uzturēšanā. Ir acīmredzams, ka PG inhibīcija var izraisīt dažādas nieru disfunkcijas, īpaši pacientiem ar vienlaicīgu nieru patoloģiju. Tiek uzskatīts, ka tieši HA spēja selektīvi inhibēt COX-2 izraisa ievērojami mazāku kuņģa čūlu sastopamību ārstēšanas laikā ar šīm zālēm, salīdzinot ar NSPL, neietekmē asins recēšanu un nieru darbību. Visbeidzot, ciklooksigenāzes aktivitātes nomākšana potenciāli var veicināt arahidoniskā metabolisma maiņu skābes lipoksigenāzes ceļā, izraisot LT pārprodukciju. Tas izskaidro attīstību dažiem pacientiem, kuri saņem NSPL, bronhu spazmas un citas tūlītējas paaugstinātas jutības reakcijas. Tiek uzskatīts, ka LTV4 pārprodukcija kuņģī var būt viens no kuņģa un zarnu trakta čūlaino bojājumu asinsvadu iekaisuma komponenta attīstības cēloņiem. Ir zināms, ka LTV4 izraisa leikocītu adhēzijas molekulas CD11b / CD18 aktivāciju un hipersekrēciju. Tajā pašā laikā antivielas pret CD11b / CD18 spēj novērst NSPL izraisītas kuņģa čūlas attīstību. No šīm pozīcijām mēs varam labi izskaidrot E1 sērijas sintētisko PG spēcīgo profilaktisko efektu NSPL izraisītās gastropātijās. Ir zināms, ka PGE1 spēj nomākt neitrofilu aktivāciju, novērst neitrofilu adhēziju ar EC, ko stimulē NPL, un kavē neitrofilu LTV4 sintēzi.
Kopumā visi šie rezultāti rada teorētisku pamatu jaunu ķīmisku savienojumu mērķtiecīgai attīstībai, kas spēj selektīvi inhibēt COX-2, kas ļaus mums tuvoties tādu zāļu radīšanai, kurām ir augstāka pretiekaisuma aktivitāte un zema toksicitāte.
2. tabula. Ieteicamās NSPL devas reimatiskām slimībām

Zāles	Devas diapazons (mg / dienā)	Uzņemšanas biežums dienas laikā
Acetilsalicilskābe:
aspirīns	1000 - 6000	2 - 4
holīna magnija salicilāts	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunizāls	500 - 1500
nātrija mecofenamāts	200 - 400
Arilalkānskābe:
ibuprofēns	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofēns	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofēns	100 - 400	3 - 4
diklofenaks	75 - 150	2 - 3
flurbiprofēns	100 - 300	2 - 3
naproksēns	250 - 1500
Indols / indenacetiķskābe:
indometacīns	50 - 200	2 - 4
sulindaks	300 - 400
etodolaks	600 - 120	3 - 4
Heteroariletiķskābe:
tolmetīns	800 - 1600	4 - 6
ketorolaks	15 - 150
Enolskābe:
fenilbutazons	200 - 800	1 - 4
piroksikāms	20 - 40
Naftilalkanoni:
nabumetons	1000 - 2000	1 - 2
Oksazola propionskābe:
oksaprozīns	600 - 1200

Viens no pirmajiem NPL ar lielāku selektivitāti pret COX-2 ir nimesulīds (mezulīds). Gandrīz visi jaunie selektīvie COX-2 inhibitori, kas pašlaik tiek izstrādāti (NS-398, CGP-28238 vai flusulīds, FK-3311, L-745337, MK-966 un T-614), ir nimesulīda ķīmiskie analogi. Nimesulīdam ir aptuveni 1,3-2,512 reizes lielāka aktivitāte pret COX-2 nekā COX-1. Šīs zāles spēj no laika kavēt COX-2 aktivitāti, veidojoties sekundāri lēnām disociējošam stabilam ("sekundārajam") enzīmu inhibitoru kompleksam, savukārt pret COX-1 tas demonstrē konkurējoša atgriezeniska COX inhibitora aktivitāti. Galu galā šī nimesulīda unikālā iezīme ir svarīgs faktors, kas nosaka zāļu augstāku selektivitāti pret COX-2 nekā COX-1.
Optimālā zāļu deva pacientiem ar osteoartrītu, kā arī mīksto audu bojājumiem ir 100 mg 2 reizes dienā, tikpat efektīva kā piroksikāms (20 mg / dienā), naproksēns (500 - 10 Diklofenaks (150 mg / dienā), etodolaks (600 mg / dienā).
Nimesulīda blakusparādību biežums ir 8,87%, savukārt pacientiem, kuri saņem citus NSPL, tas sasniedz 16,7%.
Tātad, analizējot 22 939 pacientus ar osteoartrītu, kuri 5–21 dienas (vidēji 12 dienas) ārstēti ar nimesulīdu 100–400 mg dienā (vidēji 12 dienas), kopējais blakusparādību biežums, galvenokārt no kuņģa-zarnu trakta, novērots tikai 8.2. % gadījumu. Tajā pašā laikā blakusparādību attīstība bija pamats ārstēšanas pārtraukšanai tikai 0,2% gadījumu, un netika reģistrētas nopietnas anafilaktiskas reakcijas vai kuņģa-zarnu trakta komplikācijas (čūlas, asiņošana). Jāatzīmē, ka blakusparādību biežums pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, neatšķīrās no vispārējā pacientu populācijas. Analizējot 151 nimesulīda klīnisko pētījumu rezultātus, blakusparādību sastopamība bija 7,1% un neatšķīrās no placebo grupas. Zāles reti izraisa bronhu spazmas palielināšanos pacientiem, kuri saņem antiasmatiskas zāles. Parasti nimesulīdu ļoti labi panes pacienti ar bronhiālo astmu un paaugstinātu jutību pret aspirīnu vai citiem NSPL.
3. tabula. Dažādu NSPL vidējais pusperiods

Zāles	Pusperiods, h
Īslaicīgs:
aspirīns	0,25 (0,03)
diklofenaks	1,1 (0,2)
etodolaks	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofēns	2,5 (0,5)
flufenamīnskābe	1,4; 9,0
flurbiprofēns	3,8 (1,2)
ibuprofēns	2,1 (0,3)
indometacīns	4,6 (0,7)
ketoprofēns	1,8 (0,4)
pirprofēns	3,8; 6,8
tiaprofēnskābe	3,0 (0,2)
tolmetīns	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Ilgdzīvotāji:
Azapropazons	15 (4)
Diflunisāls	13 (2)
Fenbufēns	11,0
Nabumetons	26 (5)
Naproksēns	14 (2)
Oksaprozīns	58 (10)
Fenilbutazons	68 (25)
Piroksikāms	57 (22)
Sulindaks	14 (8)
Tenoksikāms	60 (11)
Salicilāti	2 - 15**
Piezīme. Standarta novirze ir dota iekavās; viena zvaigznīte - divfāžu eliminācija; divas zvaigznītes - eliminācija ir atkarīga no devas.

Pēdējos gados ir kļuvis acīmredzams, ka prostaglandīnu hipotēze apmierinoši atbilst tikai mazu NSPL devu terapeitiskajai iedarbībai, taču tā nevar pilnībā izskaidrot lielu zāļu devu darbības mehānismus. Izrādījās, ka NPL pretiekaisuma un pretsāpju aktivitāte bieži vien nav saistīta ar to spēju nomākt PG sintēzi. Piemēram, "pretiekaisuma" aspirīna deva ir ievērojami lielāka nekā tā, kas nepieciešama SEG sintēzes nomākšanai, un salicilskābes nātrijs un citi neasetilēti salicilāti, kas ļoti vāji nomāc COX aktivitāti, pretiekaisuma aktivitātes ziņā nav zemāki par NPL, kas ir spēcīgi SEG sintēzes inhibitori (Multicencer salicilateaspirin salīdzināšanas pētījumu grupa, 1989). Tiek uzskatīts, ka tieši šīs pazīmes nosaka acetilētu salicilātu zemāko toksicitāti attiecībā pret kuņģa-zarnu traktu, ietekmes uz trombocītiem neesamību un šo zāļu labu panesamību pat pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aspirīnu. Dažas toksiskas reakcijas, piemēram, hepatīts, neiroloģiski traucējumi (troksnis ausīs, depresija, meningīts, dezorientācija), intersticiāls nefrīts, iespējams, arī nav saistīti ar NPL atkarīgiem PGG darbības mehānismiem.
NPL, kas, domājams, nav tieši saistīti ar to antiprostaglandīnu aktivitāti, ietver sekojošo:
1) prostateoglikānu sintēzes nomākšana ar locītavu skrimšļa šūnām;
2) perifēro iekaisumu nomākšana centrālo mehānismu dēļ;
3) T-šūnu proliferācijas uzlabošana un IL-2 sintēze ar limfocītiem;
4) neitrofilo aktivāciju nomākšana;
5) neitrofilu adhezīvo īpašību pasliktināšanās, ko ietekmē CD11b / CD 18.
Jo īpaši ir pierādīts, ka acetilsalicilskābe un salicilskābes nātrijs (bet ne indometacīns) nomāc ekstremitāšu iekaisuma tūskas attīstību, kad zāles tiek injicētas smadzeņu sānu kambarī. Tas nav saistīts ar sistēmisku antiprostaglandīnu iedarbību, jo līdzīgām salicilātu un indometacīna devām asinīs nebija pretiekaisuma iedarbības. Šie dati liecina, ka salicilāti var nomāc perifēro iekaisumu neirogēnos (centrālos) mehānismus... Pēc K.K. Vu un citi. (1991), salicilāti nomāc IL-1 izraisītu COX gēnu ekspresiju EK kultūrā. Turklāt noteiktos eksperimentālos apstākļos dažiem NPL ir spēja uzlabot T-limfocītu proliferatīvo aktivitāti un IL-2 sintēzi, kas apvienota ar intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos, kā arī nomāc ķīmotaksi un neitrofilu agregāciju, hipohlorskābes un superoksīda radikāļu veidošanos leikocīti, kavē aktivitāti fosfolipāzes C un IL-1 sintēzi monocītos. Tajā pašā laikā stabilais PGE1 misoprostola analogs pastiprina NPL inhibējošo iedarbību uz neitrofilu aktivāciju.
Šo NPL farmakoloģiskās iedarbības pamatā esošie molekulārie mehānismi nav pilnībā izprotami. Tiek pieņemts, ka, būdams anjonisks lipofilās molekulas, NPL var iekļūt divos fosfolipīdu slāņos un mainīt biomembrānu viskozitāti. Tas savukārt noved pie normālas mijiedarbības traucējumiem starp membrānas olbaltumvielām un fosfolipīdiem un novērš leikocītu šūnu aktivāciju iekaisuma sākuma stadijā. Šo efektu var realizēt sakarā ar aktivācijas signālu pārraides pārtraukšana guanozīna trifosfātu saistošā proteīna līmenī(G-proteīns). Ir zināms, ka G-proteīnam ir svarīga loma leikocītu aktivācijas procesa regulēšanā anafilotoksīna (C5a) un ķīmijteraktiskā peptīda formilmetionīna-leicīna-fenilalanīna (PMLF) ietekmē. Šo ligandu saistīšanās ar specifiskiem leikocītu membrānas receptoriem izraisa izmaiņas to konformācijā. Konformācijas pārkārtojumi pāri membrānai tiek pārnesti uz G-proteīnu, kā rezultātā tas iegūst spēju saistīt intracelulāro guanozīna trifosfātu. Tas noved pie šādām izmaiņām G-proteīna konformācijā, kas izraisa fosfolipāzes A2 aktivāciju un C un sekundāro kurjeru (diacilglicerīns, arahidonskābe, inozitola trifosfāts) ģenerēšana, kas nepieciešama leikocītu funkcionālās aktivitātes īstenošanai. Eksperimentālie pētījumi parādīja, ka NSPL spēj bloķēt guanozīna trifosfāta saistīšanos ar G-olbaltumvielām, kas noved pie C5a un FMLF ķīmijteraktisko efektu atcelšanas un šūnu aktivācijas nomākšanas. Savukārt arahidonskābe, kas šūnu aktivācijas laikā izdalās no membrānas fosfolipīdiem, pastiprina guanozīna trifosfāta saistīšanos ar G-proteīnu, tas ir, tas dod pretēju efektu nekā NPL.
Tādējādi, ņemot vērā iepriekš sniegtos datus, var pieņemt, ka NPL pretiekaisuma iedarbību ietekmē divi neatkarīgi mehānismi: zema NPL koncentrācija, mijiedarbojoties ar arahidonāta - COX kompleksu, novērš stabila PG veidošanos un augstā (pretiekaisuma) koncentrācijā - bloķē arahidonāta saistību ar G-proteīnu un tādējādi nomāc šūnu aktivāciju.
Pavisam nesen E. Kopp un S. Ghosh (1994) atklāja jaunu NPL molekulāro darbības mehānismu, kas, iespējams, ir vissvarīgākais šo zāļu pretiekaisuma un imūnmodulējošās aktivitātes īstenošanā. Izrādījās, ka salicilskābe un aspirīns terapeitiskā koncentrācijā kavē transkripcijas faktora aktivāciju (NF-kB) T-limfocītos. Ir zināms, ka NF-kB ir inducējams transkripcijas faktors, kas atrodas eikariotu šūnu citoplazmā, kas tiek aktivizēts dažādu pretiekaisuma stimulu (baktēriju lipopolisaharīda, IL-1, TNF utt.) Ietekmē. Šie aktivācijas signāli noved pie NF-kB translokācijas no citoplazmas uz kodolu, kur NF-kB saistās ar DNS un regulē vairāku gēnu transkripciju, no kuriem lielākā daļa kodē molekulu sintēzi, kas iesaistītas iekaisuma un imūnreakciju attīstībā; citokīni (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) un šūnu adhēzijas molekulas (starpšūnu adhēzijas molekulas 1 (ICAM-1), endotēlija-leikocītu adhēzijas molekula-1, asinsvadu adhēzijas molekula-1 (VCAM-1) Jāatzīmē, ka HA un CsA ir līdzīgi darbības mehānismi, kas ļauj mums pārvērtēt NSPL lietošanas terapeitiskās iespējas.
Praktiski visiem NPL ir spēja mazināt sāpes koncentrācijā, kas ir mazāka nekā nepieciešams, lai nomāktu iekaisumu. Iepriekš ticēja, tā kā, tā kā PH palielina bradikinīna izraisīto sāpju reakciju, to sintēzes nomākšana ir viens no galvenajiem NSPL pretsāpju iedarbības mehānismiem. No otras puses, ir pierādījumi par NPL ietekmi uz centrālajiem sāpju mehānismiem, kas nav saistīti ar SEG sintēzes kavēšanu. Piemēram, acetomenofēnam ir ļoti augsta pretsāpju aktivitāte, neskatoties uz nespēju inhibēt COX aktivitāti.
NPL efektīvi nomāc drudzi cilvēkiem un izmēģinājumu dzīvniekiem. Ir zināms, ka daudzi citokīni, ieskaitot IL-1 a / b, TNF-a / b , IL-6, makrofāgu iekaisuma proteīns 1 un IF-a ir endogēno pirogēnu aktivitāte, un IL-2 un IF-g var izraisīt drudzi, palielinot viena vai vairāku iepriekš minēto citokīnu sintēzi. Tā kā drudža attīstība ir saistīta ar proinflammatorisku citokīnu izraisītu PG sintēzi, tiek pieņemts, ka nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu pretdrudža iedarbība ir saistīta ar to anticitokīnu un antiprostaglandīnu aktivitāti.
Aspirīna un, daudz mazākā mērā, citu NSPL ietekmē novājināta trombocītu agregācijas reakcija uz dažādiem trombogēniem stimuliem, tostarp kolagēnu, norepinefrīnu, ADP un arahidonātu. Tas ir saistīts ar faktu, ka trombocītos aspirīns bloķē tromboksāna A 2 sintēzi , kam ir vazokonstriktora aktivitāte un veicina trombocītu agregāciju. Aspirīna darbības mehānisms tromboksāna A sintēzē 2 nosaka ar neatgriezenisku serīna atlikumu (Ser 529) acetilēšanu un COX un hidroperoksīda aktivitātes nomākšanu, kas nepieciešami tromboksāna A sintēzei 2 ... Tiek uzskatīts, ka papildus antiagregatoriskajai iedarbībai aspirīnam var būt arī citi pielietošanas punkti asins koagulācijas mehānismos: no K vitamīna atkarīgo koagulācijas faktoru sintēzes nomākšana, fibrinolīzes stimulēšana un arahidoniskā metabolisma lipoksigenāzes ceļa nomākšana trombocītos un leikocītos. Ir noskaidrots, ka trombocīti ir īpaši jutīgi pret aspirīnu: vienreizēja 100 mg aspirīna deva samazina tromboksāna B2 (tromboksāna A hidrolīzes produkta) koncentrāciju serumā. 2) par 98% 1 stundas laikā, un tikai 30 mg dienā efektīvi kavē tromboksāna sintēzi. Tajā pašā laikā aspirīna antitrombogēno iedarbību ierobežo spēja nomākt prostaciklīna (PGI2) veidošanos, kas pretēji tromboksāna A iedarbībai ietekmē asinsvadu tonusu un trombocītu stāvokli. 2 ... Tomēr, atšķirībā no trombocītiem, prostaciklīna EK sintēze pēc aspirīna lietošanas tiek ļoti ātri atjaunota. Tas viss kopā radīja priekšnoteikumus aspirīna lietošanai dažādu slimību trombotisko traucējumu profilaksei.

Klīniskā lietošana

Reimatoloģijā NSPL visbiežāk lieto šādiem gadījumiem liecība:

Turklāt nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus bieži lieto, lai samazinātu menstruāciju spastiskumu; tie veicina ātrāku ductus arteriosus slēgšanu; NPL ir atraduši pielietojumu iekaisuma oftalmoloģisko slimību, šoka, periodontīta, sporta traumu un ļaundabīgu jaunveidojumu ķīmijterapijas komplikāciju ārstēšanā. Ir ziņas par aspirīna un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu antiproliferatīvo iedarbību uz zarnu gļotādu, kas ļāva apspriest to izmantošanas iespējas pacientiem ar ļaundabīgiem resnās zarnas jaunveidojumiem. Pēc F.M. Džardello un citi. (1993), sulindaks kavē adenomatozās zarnu polipozes attīstību. Nesen tika atklāta indometacīna klīniskā efektivitāte Alcheimera slimības gadījumā. NPL ir īpaši plaši izmantoti migrēnas ārstēšanā. Tiek uzskatīts, ka tie ir izvēlēta ārstēšana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem migrēnas lēkmēm. Piemēram, dubultmaskētā kontrolētā pētījumā tika pierādīts, ka naproksēns ievērojami samazina galvassāpju un fotofobijas smagumu un ilgumu, kā arī šajā ziņā tas ir efektīvāks nekā ergotamīns. Aspirīnam un citiem NPL ir līdzīga iedarbība. Lai panāktu izteiktāku nelabuma un vemšanas efektu, ieteicams kombinēt NPL ar metoklopramīdu, kas paātrina zāļu uzsūkšanos. Lai ātri atvieglotu migrēnas lēkmes, ieteicams lietot ketorolaku, ko var ievadīt parenterāli. Tiek pieņemts, ka NPL efektivitāte migrēnā ir saistīta ar to spēju nomākt PG sintēzi, samazināt neirogēnā iekaisuma intensitāti vai, traucējot serotonīnam, samazināt asinsvadu spazmas smagumu.
Neskatoties uz dažādu NPL ķīmisko īpašību un galveno farmakoloģisko efektu līdzību, dažiem pacientiem ar vienu un to pašu slimību (piemēram, RA) vai ar dažādām reimatiskām slimībām ir būtiskas svārstības "atbildē" uz vienu vai otru medikamentu. Patiešām, iedzīvotāju līmenī RA nebija būtisku atšķirību starp aspirīnu un citiem NSPL, taču tie bija analizējot dažādu NSPL efektivitāti atsevišķiem pacientiem. Tas nosaka nepieciešamību individuāla atlase NPL katram pacientam.
NPL izvēle parasti ir empīriska un lielā mērā balstās uz ārsta personīgo pieredzi un pacienta iepriekšējo pieredzi. Pastāv viedoklis, ka ārstēšanas sākumā ieteicams lietot vismazāk toksiskās zāles, kas galvenokārt ietver propionskābes atvasinājumus. Tas ir nepieciešams pakāpeniski titrēt devu NPL efektīviem, bet nepārsniedzot maksimāli pieļaujamo, 1 - 2 nedēļu laikā un, ja nav iedarbības, mēģiniet lietot citas vai citas zāles. Vienkāršu pretsāpju līdzekļu (paracetamola) izrakstīšana var samazināt nepieciešamību pēc NPL. Klīniskajā praksē visplašāk izmantoto NSPL ieteicamās devas ir norādītas .
NPL atšķirības ir īpaši skaidras, salīdzinot to klīnisko efektivitāti pacientiem ar dažādām reimatiskām slimībām. Piemēram, visi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir efektīvāki nekā tolmetīns podagras gadījumā, un indometacīns un citi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir efektīvāki nekā aspriīns ankilozējošā spondiloartrīta gadījumā.
Nesen D.E. pārskatos ir apkopoti iespējamie NSPL atšķirīgās klīniskās efektivitātes cēloņi un toksisko reakciju spektrs atsevišķiem pacientiem ar dažādām reimatiskām slimībām, kā arī praktiski ieteikumi par NPL lietošanu. Fursts (1994) un P.M. Brūkss (1993).
Svarīga NPL iezīme ir pusperiods plazmā ( ).
Atkarībā no pussabrukšanas perioda NSPL iedala divās galvenajās kategorijās: īslaicīgi, ar pussabrukšanas periodu, kas nepārsniedz 4 stundas, un ilgs mūžs, kurā šis rādītājs ir 12 stundas vai vairāk. Tomēr jāpatur prātā, ka NSPL kinētiskie parametri sinoviālajā šķidrumā un audos var ievērojami atšķirties no seruma, un šajā gadījumā atšķirības starp NSPL pusperiodā sinovijā kļūst mazāk nozīmīgas nekā asinsritē. Tajā pašā laikā ilgstoši lietojamo zāļu sinoviālā koncentrācija korelē ar seruma līmeni, un, lietojot īslaicīgas zāles, tā sākotnēji ir zema, bet pēc tam ievērojami palielinās un var pārsniegt seruma koncentrāciju. Tas izskaidro īslaicīgu zāļu ilgtermiņa klīnisko efektivitāti. Piemēram, ir pierādījumi, ka RA gadījumā ibuprofēna lietošana 2 reizes dienā ir tikpat efektīva kā 4 reizes, neskatoties uz ļoti īso ibuprofēna pusperiodu plazmā.
Dati par dažādas nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu levorotējošo (S) un dekstrorotējošo (R) izomēru dažādas farmakoloģiskās īpašības... Piemēram, ibuprofēns ir recirkulējošu un dekstroratorisku izomēru recēmisks maisījums, un R izomērs galvenokārt nosaka zāļu pretsāpju potenciālu. Flurbiprofēna S-formai piemīt spēcīga pretsāpju aktivitāte, bet tā vāji nomāc PG sintēzi, savukārt R-izomēram, gluži pretēji, ir augstāka pretiekaisuma aktivitāte. Šie dati nākotnē var būt stimuls spēcīgāku un selektīvāku nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu izveidei, tomēr pašlaik dažādu NSPL enantiomēru formu esamības klīniskā nozīme nav skaidra.
Daudz svarīgāk ir olbaltumvielu saistīšanās spēja NPL. Ir zināms, ka visi NSPL (izņemot piroksikamu un salicilātus) vairāk nekā 98% saistās ar albumīnu. Šīs NSPL īpašības klīniskā nozīme ir tāda, ka hipoalbuminēmijas, aknu vai nieru mazspējas attīstība nosaka nepieciešamību izrakstīt mazākas zāļu devas.
Ārstēšanas procesā ir jāņem vērā ikdienas svārstības klīnisko simptomu smagums un slimības iekaisuma aktivitāte. Piemēram, RA gadījumā rīta stundās tiek novērota maksimālā stīvuma, locītavu sāpju un rokas saķeres spēka samazināšanās intensitāte, savukārt osteoartrīta gadījumā simptomi pastiprinās vakarā. Ir pierādījumi, ka RA gadījumā flurbiprofēna lietošana naktī dod spēcīgāku pretsāpju efektu nekā no rīta, pēcpusdienā vai pēcpusdienā un vakarā. Pacientiem ar osteoartrītu, kuriem sāpju smagums ir maksimāls vakarā un agri no rīta, pirms gulētiešanas ieteicams izrakstīt ilgstošas \u200b\u200bdarbības indometacīnu. Jāatzīmē, ka šis uzņemšanas ritms izraisīja ievērojamu blakusparādību biežuma samazināšanos. Tādējādi NSPL izrakstīšanas sinhronizācija ar klīniskās aktivitātes ritmu ļauj palielināt ārstēšanas efektivitāti, jo īpaši ar zālēm ar īsu pussabrukšanas periodu.

Darbības mehānisms

NPL darbības mehānisma galvenais un kopīgais elements ir prostaglandīnu (PG) sintēzes nomākšana no arahidonskābes, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi (PG-sintetāzi) (1. attēls).

Attēls: 1.

PG ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

• 1. ir iekaisuma reakcijas mediatori: tie izraisa lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E 2 un PG-I 2);
• 2. sensibilizē receptorus pret sāpju starpniekiem (histamīnu, bradikinīnu) un mehāniskām ietekmēm, pazeminot sāpju slieksni;
• 3. palielināt termoregulācijas hipotalāma centru jutīgumu pret organismā mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E 2) ietekmē izveidojušos endogēno pirogēnu (interleikīna-1 un citu) iedarbību.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms COX-1 (COX-1) kontrolē prostaglandīnu ražošanu, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrais izoenzīms COX-2 ir iesaistīts prostaglandīnu sintēzē iekaisuma laikā. Turklāt normālos apstākļos COX-2 nav, bet tas veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas izraisa iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās reakcijas ir saistītas ar COX inhibīciju. NPL aktivitātes attiecība COX-1 / COX-2 bloķēšanas ziņā ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo zemāka ir šī vērtība, jo selektīvākas zāles ir attiecībā pret COX-2 un tādējādi mazāk toksiskas. Piemēram, meloksikamam tas ir 0,33, diklofenaks - 2,2, tenoksikāms - 15, piroksikāms - 33, indometacīns - 107:

• 1. Izteikta COX-1 selektivitāte
• o aspirīns
• o Indometacīns
• o ketoprofēns
• o Piroksikāms
• o Sulindaks
• 2. Mērena COX-1 selektivitāte
• o diklofenaks
• o Ibuprofēns
• o Naproksēns
• 3. Aptuveni līdzvērtīga COX-1 un COX-2 inhibīcija
• o Lornoksikāms
• 4. Mērena COX-2 selektivitāte
• o Etodolac
• o meloksikāms
• o Nimesulīds
• o Nabumetons
• 5. Izteikta COX-2 selektivitāte
• o celekoksibs
• o Rofekoksibs

Citi NPL darbības mehānismi

Pretiekaisuma iedarbība var būt saistīta ar lipīdu peroksidācijas nomākšanu, lizosomu membrānu stabilizāciju (abi šie mehānismi novērš šūnu struktūru bojājumus), ATP veidošanās samazināšanos (samazinās iekaisuma reakcijas enerģijas padeve), neitrofilo agregāciju inhibēšanu (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem), reimatoīdā faktora ražošanas kavēšanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Pretsāpju efekts zināmā mērā ir saistīts ar sāpju impulsu vadīšanas pārkāpumiem muguras smadzenēs (metamizols).

Galvenie efekti

Pretiekaisuma iedarbība

NPL galvenokārt nomāc eksudācijas fāzi. Spēcīgākās zāles - indometacīns, diklofenaks, fenilbutazons - darbojas arī proliferācijas fāzē (samazinās kolagēna sintēze un ar to saistītā audu sacietēšana), bet vājāk nekā eksudatīvā fāzē. NPL praktiski neietekmē pārmaiņu fāzi. Runājot par pretiekaisuma aktivitāti, visi NPL ir zemāki par glikokortikoīdiem, kas, nomācot enzīmu fosfolipāzes A2, inhibē fosfolipīdu metabolismu un izjauc gan prostaglandīnu, gan leikotriēnu veidošanos, kas arī ir vissvarīgākie iekaisuma starpnieki.

Pretsāpju efekts

Tas izpaužas lielākā mērā ar vājas un mērenas intensitātes sāpēm, kas lokalizējas muskuļos, locītavās, cīpslās, nervu stumbros, kā arī ar galvassāpēm vai zobu sāpēm. Ar smagām viscerālām sāpēm vairums NPL ir mazāk efektīvi un pēc spēka zemāki par morfīna grupas zāļu (narkotisko pretsāpju līdzekļu) pretsāpju iedarbību. Tajā pašā laikā vairāki kontrolēti pētījumi ir parādījuši diezgan augstu diklofenaka, ketorolaka, ketoprofēna, metamizola pretsāpju aktivitāti pret kolikām un pēcoperācijas sāpēm. NPL efektivitāte nieru kolikā, kas rodas pacientiem ar urolitiāzi, lielā mērā ir saistīta ar PG-E 2 ražošanas kavēšanu nierēs, nieru asinsrites samazināšanos un urīna veidošanos. Tas noved pie spiediena samazināšanās nieru iegurnī un urīnizvadkanālos virs obstrukcijas vietas un nodrošina ilgstošu pretsāpju efektu. NPL priekšrocība salīdzinājumā ar narkotiskajiem pretsāpju līdzekļiem ir tā, ka tie nenomāc elpošanas centru, neizraisa eiforiju un atkarību no narkotikām, un kolikās ir arī svarīgi, lai tiem nebūtu spazmogēniska efekta.

Pretdrudža iedarbība

NPL darbojas tikai drudža gadījumā. Parastā ķermeņa temperatūra netiek ietekmēta, kas atšķiras no "hipotermiskām" zālēm (hlorpromazīns un citi).

Antiagregējošs efekts

COX-1 inhibīcijas rezultātā trombocītos endogēna proaggreganta tromboksāna sintēze tiek nomākta. Spēcīgākā un ilgstošākā antiagregatīvā aktivitāte ir aspirīnam, kas neatgriezeniski kavē trombocītu agregācijas spēju visā tā dzīves laikā (7 dienas). Citu NSPL antiagregatīvā iedarbība ir vājāka un atgriezeniska. Selektīvie COX-2 inhibitori neietekmē trombocītu agregāciju.

Imūnsupresīvs efekts

Tas ir mēreni izteikts, izpaužas ar ilgstošu lietošanu un tam ir "sekundārs" raksturs: samazinot kapilāru caurlaidību, NSPL apgrūtina imūnkompetentu šūnu saskari ar antigēnu un antivielu kontaktu ar substrātu.

Farmakokinētika

Visi NPL labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Viņi gandrīz pilnībā saistās ar plazmas albumīnu, izspiežot dažas citas zāles, un jaundzimušajiem - bilirubīnu, kas var izraisīt bilirubīna encefalopātijas attīstību. Šajā ziņā visbīstamākie ir salicilāti un fenilbutazons. Lielākā daļa NPL labi iekļūst locītavu sinoviālajā šķidrumā. NPL tiek metabolizēti aknās, izdalās caur nierēm.

Zāļu mijiedarbība

Diezgan bieži pacientiem, kuri saņem NSPL, tiek nozīmētas citas zāles. Šajā gadījumā obligāti jāņem vērā viņu savstarpējās mijiedarbības iespēja. Tādējādi NPL var pastiprināt netiešo antikoagulantu un perorālo hipoglikēmisko līdzekļu iedarbību. Tajā pašā laikā tie vājina antihipertensīvo zāļu iedarbību, palielina antibiotiku-aminoglikozīdu, digoksīna un dažu citu zāļu toksicitāti, kam ir nozīmīga klīniska nozīme un kas ietver vairākus praktiskus ieteikumus.

Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas NSPL un diurētisko līdzekļu lietošanas, ņemot vērā, no vienas puses, diurētiskā efekta pavājināšanos un, no otras puses, nieru mazspējas attīstības risku. Visbīstamākā ir indometacīna kombinācija ar triamterēnu.

Savukārt daudzas zāles, kas parakstītas vienlaikus ar NPL, var ietekmēt to farmakokinētiku un farmakodinamiku:

Nātrija bikarbonāts uzlabo NPL absorbciju kuņģa-zarnu traktā;

NPL pretiekaisuma iedarbību pastiprina glikokortikoīdi un "lēnas darbības" (pamata) pretiekaisuma līdzekļi (zelta preparāti, aminohinolīni);

NPL pretsāpju efektu pastiprina narkotiskie pretsāpju līdzekļi un sedatīvi līdzekļi.