Medicamentos esteroides inhalados. Farmacocinética de glucocorticosteroides inhalados

En la actualidad, el asma bronquial se considera un proceso inflamatorio crónico en los bronquios que produce hiperreactividad y obstrucción de los bronquios. En este sentido, la dirección principal en el tratamiento del asma bronquial es la terapia antiinflamatoria (básica). Los fármacos antiinflamatorios utilizados en el tratamiento del asma bronquial incluyen glucocorticoides (formas de inhalación) y estabilizadores de mastocitos (intal, lomudal, nedocromil, tiled, ditek).

Se recomienda la terapia antiinflamatoria con glucocorticoides inhalados como etapa primaria de la terapia para el asma bronquial moderada y grave con la adición de adrenomiméticos R3, si es necesario.

En el tratamiento de pacientes con asma bronquial leve persistente, en ausencia de un efecto del uso episódico de agonistas β-adrenérgicos, se recomienda usar regularmente la inhalación de glucocorticoides.

En el asma grave por corticosteroides, después de lograr la remisión con glucocorticoides orales, se recomienda cambiar a la inhalación de glucocorticoides con dosis altas (Salmeron, 1989).

La ingesta de glucocorticoides por inhalación es el paso más importante en el tratamiento del asma bronquial, ya que los glucocorticoides inhalados tienen un efecto antiinflamatorio local activo, mientras que los efectos secundarios sistémicos prácticamente no se desarrollan (Utigev, 1993).

Mecanismoacción antiinflamatoria de los glucocorticoides inhalados:

Los fármacos tienen una alta afinidad por los receptores de glucocorticoides de las células implicadas en la inflamación e interactúan con estos receptores;

El complejo resultante afecta directamente a la transcripción de genes a través de la interacción con una molécula de ADN. Al mismo tiempo, se inhibe la función del ARNm responsable de la síntesis de proteínas inflamatorias y se forma una nueva molécula de ARNm que se encarga de la síntesis de proteínas antiinflamatorias (lipocortina o lipomodulina, neutras).
peptidasa, etc.). Los péptidos recién sintetizados inhiben directamente la fosfolipasa Ar, que es responsable de la producción de prostaglandinas antiinflamatorias, leucotrienos y factor de agregación plaquetaria.

Hay dos generaciones de glucocorticoides inhalados:

Fármacos de 1ª generación: becotide, beclomet, bekodisk;

Fármacos de segunda generación: budesonida, flunisolida, dipropionato de fluticasona.

Glucocorticoides inhalados de primera generación

Dipropionato de beclometasona(beclomet, becotid) tiene 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Microaerosol dispensado que contiene 50-100 mcg en una dosis;

Suspensión para uso en nebulizador (en 1 ml 50 μg);

Formas de disco (becodiscos de 100 y 200 μg), inhaladas de
por el poder del inhalador de disco "Discheiler".

El dipropionato de beclometasona es un "profármaco". Se metaboliza al metabolito más activo monopropionato de beclometasona en muchos tejidos, incluido. en los pulmones y el hígado.

Cuando se inhala dipropionato de beclometasona, el 30% de su cantidad ingresa a los pulmones y se metaboliza en ellos, aproximadamente el 70% se deposita en la cavidad bucal, faringe, se ingiere y se activa en el hígado a monopropionato de beclometasona. Con el uso de grandes dosis de beclometasona, son posibles efectos secundarios sistémicos.

Becotide (beclomet) en forma de aerosoles de inhalación está destinado a un uso regular a largo plazo. El medicamento no se usa para aliviar los ataques de asma bronquial, su efecto terapéutico aparece solo unos días después del inicio del tratamiento. Los pacientes a los que se les haya prescrito anteriormente una terapia con corticosteroides sistémicos deben continuarla durante una semana más después de comenzar el uso de becotide, luego puede intentar reducir gradualmente su dosis.

La dosis terapéutica habitual de becotide es de 400 mcg por día y debe dividirse en 2-4 dosis únicas (2-4 inhalaciones). En el asma bronquial grave, puede aumentar la dosis diaria a 1000-1500 mcg e incluso 2000 mcg. Esta dosis es eficaz y no causa efectos secundarios sistémicos, no deprime la corteza suprarrenal. Si es necesario usar grandes dosis de becotide, es aconsejable usar el medicamento bekotide-250 (1-2 respiraciones 2-3 veces al día).

La dosis de mantenimiento del medicamento es de 200 a 400 mcg por día cuando se usa dos veces (por la mañana y por la noche). La dosis se reduce gradualmente a una dosis de mantenimiento (mediante 1 inhalación cada 3-7 días).

Cuando se trata con becotide (beclomet), el fármaco puede depositarse en la mucosa oral, lo que contribuye al desarrollo de candidiasis y faringitis. Para la prevención de la candidomicosis oral, la inhalación de becotide se realiza utilizando un espaciador dispensador especial, que se coloca en el inhalador, como resultado de lo cual las partículas del fármaco que se han asentado en la cavidad bucal quedan retenidas en la cámara espaciadora. Después de la inhalación de Becotide, es aconsejable enjuagarse la boca. Cuando se usa un dispensador-espaciador, aumenta la cantidad de medicamento que llega a los pulmones.

La inhalación de becotide puede reemplazar parcialmente la dosis de glucocorticoides orales y reducir la dependencia de corticosteroides (400 mcg de becotide equivalen a 6 mg de prednisolona).

Bekodisk- en una dosis contiene 100 y 200 mcg de becotide, en forma de materia seca se inhala en una dosis diaria de 800-1200 mcg (es decir, 1-2 respiraciones 4 veces al día) utilizando un inhalador especial.

El dipropionato de beclometasona está disponible como fármaco pista traseraen 2 formas: ácaro y fuerte. Beklokortmit se usa en las mismas dosis que Becotide. Beklokort-forte, 1 dosis de la cual contiene 250 mcg de dipropionato de beclometasona, tiene un efecto más prolongado que beklokortmit, debe usarse 1-2 inhalaciones 2-3 veces al día.

El dipropionato de beclometasona también está disponible como fármaco aldecina.Está indicado para el tratamiento de pacientes en los que el asma bronquial se combina con rinitis alérgica vasomotora, poliposis nasal. En el paquete del medicamento hay una boquilla reemplazable para inhalaciones nasales de belometasona, así como una boquilla para inhalaciones por la boca.Aldecin se usa 1 inhalación (50 μg) en cada pasaje nasal 4 veces al día o a través de una boquilla oral se inhala por la boca (1-2 respiraciones 4 veces al día día)

Ventid- un aerosol combinado de dosis medida que contiene un glucocorticoide y un p 2 -adrenomimético (ventolina) Inhalado 1-2 respiraciones 3-4 veces al día

Glucocorticoides inhalados de segunda generación

Los glucocorticoides inhalados de segunda generación tienen una mayor afinidad por los receptores de glucocorticoides en el sistema broncopulmonar Se cree que los fármacos de esta generación son más eficaces que el becotide y tienen un efecto más duradero

Budesonida(goracort) - aerosol (200 dosis de 160 mcg) - un fármaco de acción prolongada en cápsulas, actúa durante aproximadamente 12 horas, inhalado 2 veces 200 mcg, en el asma bronquial grave, la dosis diaria aumenta a 1600 mcg

Flunisolid(ingacort) se produce en forma de aerosol para inhalación Una dosis de aerosol contiene 250 μg de flunisolida La dosis inicial del fármaco es 2 respiraciones por la mañana y por la noche, lo que corresponde a 1000 μg de flunisolida Si es necesario, la dosis puede aumentarse a 4 inhalaciones 2 veces al día (2000 μg por día)

Después de la inhalación de flunisólido, solo el 39% de la dosis administrada ingresa al torrente sanguíneo general. Al mismo tiempo, más del 90% del fármaco que se ha reabsorbido en los pulmones se convierte en el hígado en un metabolito casi inactivo: 6p-hidroxiflunisólido Su actividad es 100 veces menor que la del fármaco original

A diferencia del dipropionato de beclometasona, el flunisolid es inicialmente biológicamente activo, no se metaboliza en los pulmones, a una dosis de 2000 μg por día no inhibe el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y no tiene efectos secundarios sistémicos. El bote de flunisolid está equipado con un espaciador especialmente diseñado, que promueve un flujo más efectivo y profundo del medicamento hacia los bronquios, reduce su depósito en la cavidad oral y, por lo tanto, la frecuencia de complicaciones de la boca, faringe (candidiasis, ronquera, amargura en la boca, tos)

Propionato de flutjazona(flixomida) - producido en forma de un aerosol dosificado que contiene 25, 50, 125 o 250 μg del fármaco en 1 dosis Las inhalaciones se utilizan en una dosis de 100 a 1000 μg 2 veces al día, dependiendo de la gravedad de la condición del paciente Dosis de mantenimiento - 100-500 μg 2 una vez al día El medicamento prácticamente no produce efectos secundarios sistémicos, es el glucocorticoide por inhalación más efectivo y seguro

La fluticasona tiene una alta actividad local, su afinidad por los receptores de glucocorticoides es 18 veces mayor que la de la dexametasona y 3 veces la de la budesonida.

Cuando se inhala fluticasona, se ingiere el 70-80% del fármaco, pero no se absorbe más del 1% En el primer paso a través del hígado, se produce una biotransformación casi completa del fármaco con la formación de un metabolito inactivo, un derivado del ácido 17-carboxílico

Los tres fármacos (dipropionato de beclometasona, flunisolida, propionato de fluticasona) reducen el número de ataques de asma bronquial durante el día y la noche, la necesidad de simpaticomiméticos y la frecuencia de las recaídas; sin embargo, estos efectos positivos son más pronunciados y ocurren más rápido cuando se usa fluticasona, mientras que prácticamente no hay riesgo de efectos secundarios sistémicos. acciones de los glucocorticoides

Para las formas leves y moderadas de asma bronquial, puede usar cualquier glucocorticoide inhalado en dosis de 400-800 mcg / día. En un curso más grave de la enfermedad, que requieran dosis altas de glucocorticoides inhalados (1500-2000 mcg / día y (yule)), se debe preferir el propionato de fluticasona.

Efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides inhalados

1 Desarrollo de faringitis, disfonía por atrofia de los músculos de la laringe, candidomicosis de la mucosa oral Para prevenir este efecto secundario debido al depósito de partículas de glucocorticoides en la mucosa oral durante la inhalación, enjuague su boca después de la inhalación y use un espaciador (ver arriba)

2 Efectos secundarios sistémicos El desarrollo de efectos secundarios sistémicos se debe a la absorción parcial de glucocorticoides inhalados por la membrana mucosa del sistema broncopulmonar, el tracto gastrointestinal (el paciente ingiere parte del fármaco) y su entrada al torrente sanguíneo.

La absorción de un glucocorticoide inhalado a través del sistema broncopulmonar depende del grado de inflamación bronquial, la intensidad del metabolismo de los glucocorticoides en las vías respiratorias y la cantidad de fármaco que ingresa a las vías respiratorias durante la inhalación.

Los efectos secundarios sistémicos ocurren con el uso de grandes dosis de glucocorticoides inhalados (más de 2000 μg de becotide por día) y pueden manifestarse como el desarrollo de síndrome cushingoide, inhibición del sistema pituitario-adrenal, disminución de la intensidad de los procesos de formación ósea, desarrollo de osteoporosis Las dosis terapéuticas convencionales de glucocorticoides inhalados no causan efectos secundarios sistémicos.

El flunisolid (ingocort) y el dipropionato de flukazona muy raramente presentan efectos secundarios sistémicos en comparación con becotide

Así, el uso de glucocorticoides inhalados es un método moderno y activo de tratamiento del asma bronquial, que permite reducir la necesidad de glucocorticoides orales, así como de agonistas β-adrenérgicos (Woolcock).

Es aconsejable combinar la inhalación de glucocorticoides y broncodilatadores de acuerdo con el esquema, la primera inhalación de un simpaticomimético (beroteka, salbutamol), y después de 15-20 minutos - inhalación de glucocorticoide El uso combinado de un glucocorticoide inhalado con otro agente antiinflamatorio inhalado (intal, en mosaico) permite a muchos pacientes reducir la dosis terapéutica de glucocorticoide

Uso de glucocorticoides por vía oral o parenteral (tratamiento con glucocorticoides sistémicos)

La terapia sistémica con glucocorticoides se lleva a cabo solo de acuerdo con estrictas testimonio

Curso muy severo de asma bronquial en ausencia del efecto de todos los demás métodos de tratamiento,

Asma bronquial por corticosteroides (es decir, cuando el paciente ya ha sido tratado con glucocorticoides durante mucho tiempo y en este momento es imposible cancelarlos);

Estado de asma (los glucocorticoides se administran por vía parenteral);

Coma en el asma bronquial (los glucocorticoides se utilizan por vía parenteral);

La terapia sistémica con glucocorticoides tiene los siguientes mecanismos de acción:

Estabiliza los mastocitos, previene su desgranulación y la liberación de mediadores de alergia e inflamación;

Bloquear la formación de IgE (reaginas);

Suprimen la reacción asmática tardía, que se debe a la supresión de la reacción inflamatoria celular debida a la redistribución de linfocitos y monocitos, la inhibición de la capacidad de los neutrófilos para migrar del lecho vascular y la redistribución de los eosinófilos. La reacción asmática tardía comienza 3-4 horas después de la exposición al alérgeno, su máximo se observa después de 12 horas, dura más de 12 horas; refleja los mecanismos de progresión del asma bronquial. Hiperreactividad bronquial a largo plazo
(durante semanas y meses), asociado con una reacción asmática tardía;

Estabilizar las membranas lisosomales y reducir la liberación de enzimas lisosomales que dañan el sistema broncopulmonar;

Suprime el efecto vasodilatador de la histamina;

Aumentar el número y la sensibilidad de los receptores β-adrenérgicos de los bronquios a los efectos broncodilatadores de los agonistas adrenérgicos;

Reducir la hinchazón de la mucosa bronquial; aumentar la actividad de las catecolaminas endógenas;

Después de ingresar a la célula, los glucocorticoides se unen a receptores citoplásmicos específicos, formando un complejo hormona-receptor que interactúa con la cromatina en el núcleo celular. Como resultado, se activa la síntesis de proteínas que median los efectos de los glucocorticoides. Todo el proceso dura aproximadamente 6 horas, por lo que los glucocorticoides no detienen los ataques de asma durante la exacerbación del asma bronquial, actúan no antes de las 6 horas posteriores a su administración.

Se utilizan 3 grupos de glucocorticoides:

Grupo prednisolona: prednisolona (tabletas de 0,005 g; ampollas de 1 ml que contienen 30 mg del fármaco); metilprednisolona (metipred, urbazona - tabletas de 0,004 g);

Grupo triamcinolona: triamcinolona, \u200b\u200bkenacort, polcortolona, \u200b\u200bberlikort (tabletas de 0,004 g);

Grupo de dexametasona: dexametasona, dexon, dexazone (comprimidos según

0,0005 g; ampollas para administración intravenosa e intramuscular por

1 y 2 ml de una solución al 0,4% con un contenido de fármaco de 4 y 8 mg, respectivamente).

Para el tratamiento de pacientes con asma bronquial, los fármacos de los grupos prednisolona y triamcinolona son los más aceptables.

Con un curso muy severo de asma bronquialy en ausencia de efecto de otros métodos de tratamiento, se recomienda usar medicamentos de acción corta (prednisolona, \u200b\u200bprednisolona, \u200b\u200bmetilprednisolona).

Método de tratamiento según M.E. Gershwin (1984):

Para los brotes, comience con dosis altas (p. Ej., 40-80 mg de prednisolona al día);

Después de que los síntomas disminuyan, reduzca lentamente la dosis (dentro de 5-7 días) a una dosis de mantenimiento, por ejemplo, en un 50% todos los días;

Para el tratamiento crónico (a largo plazo), use una dosis diaria
prednisolona por debajo de 10 mg;

Tome la droga por la mañana;

Al comienzo del tratamiento, la dosis diaria se divide en 2-3 dosis;

Si se requieren más de 7,5 mg de prednisolona al día, pruebe la terapia intermitente (por ejemplo, 15 mg de prednisolona cada dos días en lugar de 7,5 mg al día);

Para reducir la dosis oral diaria de prednisolona, \u200b\u200bpuede reemplazar parte del medicamento que se toma por vía oral con la inhalación de becotide, basándose en el hecho de que 6 mg de prednisolona son iguales en actividad a 400 mg de becotide.

V.I. Trofimov (1996) recomienda iniciar la terapia con glucocorticoides en tabletas con una dosis diaria de 20-40 mg de prednisolona o 16-32 mg de metipred, triamcinolona. El paciente debe tomar 2/3 - 3/4 de la dosis diaria por la mañana después del desayuno, el resto - por la tarde (hasta las 15.00) de acuerdo con los ritmos circadianos de producción de glucocorticoides y la sensibilidad de los tejidos y células del cuerpo a ellos. Después de una mejora significativa en el estado del paciente (ausencia de ataques de asma durante 7-10 días), la dosis de glucocorticoides se puede reducir en "/ 2 comprimidos en 3 días, y cuando se alcanza una dosis de 10 mg / día de prednisolona o una dosis equivalente de otro fármaco, en" / 4 comprimidos por día. 3 días hasta la cancelación completa o el mantenimiento de la dosis de mantenimiento (normalmente "/ g" 2 comprimidos). Si el paciente recibió glucocorticoides durante un tiempo prolongado (más de 6 meses), la dosis debe reducirse más lentamente: en comprimidos "/ V" A durante 7-14 o más dias.

Si es necesario el uso prolongado de glucocorticoides para controlar el asma grave, es aconsejable utilizar un régimen alterno (el doble de la dosis diaria en días alternos, 1 vez al día por la mañana), lo que reduce el riesgo de supresión suprarrenal y el desarrollo de efectos secundarios sistémicos. La corta vida media de los glucocorticoides orales de los grupos prednisolona y triamcinolona permite un régimen alterno. Cabe destacar que la pauta alterna de glucocorticoides suele ser aceptable cuando, con la ayuda de su ingesta diaria, ya ha sido posible mejorar la evolución del asma y reducir la dosis diaria de prednisolona a 5-7,5 mg / día; sin embargo, si la condición empeora, es necesario volver a la ingesta diaria del fármaco. En el asma muy grave, el régimen alterno es ineficaz; los glucocorticoides deben usarse diariamente e incluso 2 veces al día.

Según el informe conjunto del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (EE. UU.) Y la "Estrategia mundial para el asma bronquial" de la OMS, se puede utilizar un ciclo corto de tratamiento con glucocorticoides orales (5-7 días) como "terapia máxima" para lograr el control del asma en un paciente. Este curso se puede aplicar al comienzo del tratamiento para un paciente con asma no controlada o durante el período en que el paciente nota un deterioro gradual de su condición.Los efectos secundarios con cursos cortos (menos de 10 días), como regla, no se observan, los glucocorticoides se pueden cancelar inmediatamente después de cursos cortos.

Si existen contraindicaciones para tomar glucocorticoides en el interior (gastritis erosiva, úlcera gástrica y úlcera duodenal), puede aplicar kenalog-40(fármaco triamcinolona de acción prolongada) por vía intramuscular en una dosis de 1-2 ml (40-80 mg) 1 vez en 4 semanas.

El número de inyecciones por ciclo de tratamiento y los intervalos entre inyecciones se determinan individualmente, sin embargo, desafortunadamente, con un tratamiento prolongado, la duración del efecto disminuye y existe la necesidad de inyecciones más frecuentes. a las 3-4 semanas

Con exacerbaciones pronunciadas, ataques graves de asma bronquial que amenazan el desarrollo de un estado asmático, a menudo es necesario usar grandes dosis de glucocorticoides por vía intravenosa a intervalos cortos. Se cree que la concentración óptima de glucocorticoides en plasma se logra con la introducción de hemisuccinato de hidrocortisona en una dosis de 4-8 mg / kg o prednisolona 1-2 mg / kg a intervalos de 4-6 horas El goteo intravenoso de glucocorticoides es más efectivo, que se puede hacer 1-4 veces al día, dependiendo del estado del paciente. Por lo general, el curso del tratamiento con infusión intravenosa por goteo de glucocorticoides hasta que se logre un efecto óptimo es de 3-7 días, después de lo cual se cancelan los glucocorticoides, reduciendo gradualmente la dosis en "D" de la dosis diaria inicial, agregando glucocorticoides inhalados.

Con el asma bronquial dependiente de glucocorticoides, es imposible cancelar completamente los glucocorticoides, una dosis diaria de prednisolona de 5-10 mg es bastante activa.

Efectos secundariostratamiento sistémico con glucocorticoides:

Obesidad, principalmente en el pecho, abdomen, columna cervical, aparición de una cara hiperémica lunar;

Psicosis, labilidad emocional;

Adelgazamiento, piel seca, estrías púrpura-púrpura;

Acné, hirsutismo;

Amiotrofia;

Osteoporosis, incl. columna vertebral (posibles fracturas espinales);

Hipersecreción y aumento de la acidez del jugo gástrico, desarrollo.
úlceras de estómago y duodeno;

Hiperglucemia (diabetes mellitus esteroidea);

Hipertensión arterial;

Retención de sodio, edema;

Catarata subcapsular posterior;

Activación del proceso tuberculoso;

Supresión de la función suprarrenal.

La retirada repentina de glucocorticoides después de un uso prolongado, especialmente en dosis altas, conduce a la rápida aparición de síndrome de retiradaque se manifiesta:

Empeoramiento del curso del asma bronquial, reanudación de los ataques.
asfixia, posible desarrollo de estado asmático;

Una caída significativa de la presión arterial;

Debilidad aguda;

Náuseas vómitos;

Artralgia, mialgia;

Dolor abdominal;

Dolor de cabeza.

Para reducir el desarrollo de efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides y reducir la dependencia de corticosteroides, se recomienda:

Intente arreglárselas con dosis más pequeñas de la droga;

Combinar el tratamiento con inhalación de Intal;

Recetar medicamentos de acción corta (prednisolona, \u200b\u200burbazona, polcortolona) y no usar glucocorticoides de acción prolongada (Kenalog, Dexazone, etc.);

Prescriba un glucocorticoide por la mañana, administre la mayor parte de la dosis diaria por la mañana, de modo que la concentración del fármaco en la sangre coincida con la mayor liberación de cortisol endógeno;

Es aconsejable administrar una dosis de mantenimiento del fármaco (1,5-2 comprimidos) de forma intermitente (es decir, se debe tomar una dosis de mantenimiento doble una vez por la mañana, pero cada dos días). Con esta técnica, disminuye la posibilidad de supresión de las glándulas suprarrenales y el desarrollo de efectos secundarios;

Para reducir la dependencia de corticosteroides en el momento de reducir la dosis de prednisona y cambiar a dosis de mantenimiento, tome etimizol0,1 g 3 veces al día (bajo el control de la presión arterial), glycyrrum0,05 g 2-3 veces al día en el interior. Estos medicamentos estimulan las glándulas suprarrenales. Para reducir la dependencia de los corticosteroides, también puede utilizar tintura de dioscorea caucásica30 gotas 3 veces al día;

Aplicar RDT en combinación con acupuntura;

· Para prevenir o reducir los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides orales, es aconsejable sustituir parte de la dosis por inhalación de glucocorticoides;

· Utilizar plasmaféresis, hemosorción.

Una de las complicaciones más graves del tratamiento con glucocorticoides sistémicos es la osteoporosis. Para su prevención y tratamiento, se utilizan medicamentos que contienen la hormona de células C tiroideas calcitonina: calcitrina, miacalcik.La calcitrina se prescribe 1 UI por vía subcutánea o intramuscular al día durante un mes con interrupciones cada séptimo día (ciclo de 25 inyecciones) o 3 unidades cada dos días (ciclo de 15 inyecciones). Miacalcic (calcitonina de salmón) se inyecta por vía subcutánea o intramuscular a 50 unidades (curso de 4 semanas). También puede aplicar miacalcic en forma de spray por vía intranasal, 50 U en días alternos durante 2 meses, seguido de una pausa de dos meses. El tratamiento con calcitonina debe realizarse en combinación con la ingesta de gluconato cálcico por vía oral a razón de 3-4 g / día. Las preparaciones de calcitonina promueven el flujo de calcio hacia el tejido óseo, reducen los fenómenos de osteoporosis, tienen un efecto antiinflamatorio, reducen la desgranulación de los mastocitos y la dependencia de los corticoides.

Tratamiento con glucocorticoides de mujeres embarazadas que padecen asma bronquial

La mayoría de los neumólogos consideran que el tratamiento con glucocorticoides orales sistémicos está contraindicado en el primer trimestre del embarazo debido al alto riesgo de malformaciones fetales. Los glucocorticoides inhalados se pueden usar para tratar el asma bronquial (en una dosis que no exceda los 1000 mcg por día) durante todo el período de embarazo, porque sus efectos secundarios sistémicos son insignificantes y el riesgo de muerte fetal por hipoxia en los ataques de asma es alto.

Si es necesario, se pueden administrar pequeñas dosis de glucocorticoides por vía oral durante los trimestres P-III en combinación con glucocorticoides inhalados. En ataques de asma graves y estado asmático, están indicados los glucocorticoides intravenosos.

Tratamiento con citostáticos (inmunosupresores)

Actualmente, el tratamiento con citostáticos rara vez se utiliza.

El mecanismo de acción de los citostáticos es inhibir la producción de reaginas y tiene un efecto antiinflamatorio. A diferencia de los glucocorticoides, no inhiben las glándulas suprarrenales.

Indicaciones

Forma grave de asma bronquial atópica que no responde
tratamiento con medios convencionales, incl. glucocorticoides;

Corticosteroide corticosteroide asma bronquial - para reducir la dependencia de corticosteroides;

Asma bronquial autoinmune.

El método de tratamiento con citostáticos se describe en la sección "Tratamiento del asma bronquial autoinmune".

Terapia inmunomoduladora

Terapia inmunomoduladoranormaliza el sistema inmunológico. Se prescribe para un curso prolongado de asma bronquial que es resistente a la terapia convencional, especialmente cuando la forma atópica se combina con una infección en el sistema broncopulmonar.

Los glucocorticosteroides inhalados (ICS) son medicamentos de primera línea que se utilizan para el tratamiento a largo plazo de pacientes con asma bronquial (BA). Bloquean eficazmente el proceso inflamatorio en las vías respiratorias y se considera que la manifestación clínica del efecto positivo del ICS es una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad y, en consecuencia, una disminución en la necesidad de tomar glucocorticosteroides orales (GCS), agonistas β 2 de acción corta, una disminución en el nivel de mediadores inflamatorios en el líquido de lavado broncoalveolar, mejorando los indicadores de la función pulmonar, reduciendo la variabilidad en sus fluctuaciones. A diferencia de los corticosteroides sistémicos, los corticosteroides tienen alta selectividad, actividad antiinflamatoria pronunciada y mínima actividad mineralocorticoide. Cuando los medicamentos se administran por inhalación, aproximadamente el 10-30% de la dosis nominal se deposita en los pulmones. El porcentaje de deposición depende de la molécula de ICS, así como del sistema de administración del fármaco en el tracto respiratorio (aerosoles medidos o polvo seco), y cuando se usa polvo seco, la proporción de deposición pulmonar se duplica en comparación con el uso de aerosoles medidos, incluido el uso de espaciadores. La mayor parte de la dosis de ICS se ingiere, se absorbe en el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápidamente en el hígado, lo que proporciona un alto índice terapéutico de ICS en comparación con los corticosteroides sistémicos.

Los fármacos para uso local por inhalación incluyen flunisolida (ingacort), acetónido de triamcinolona (TAA) (azmacort), dipropionato de beclometasona (BDP) (becotide, beclomet) y fármacos de generación moderna: budesonida (pulmicort, benacort), propionato de fluticasona ), furoato de mometasona (MF) y ciclesonida. Para uso por inhalación, las preparaciones se producen en forma de aerosoles, polvo seco con dispositivos adecuados para su uso, así como soluciones o suspensiones para su uso con nebulizadores.

Debido al hecho de que existen muchos dispositivos para la inhalación de ICS, así como debido a la capacidad insuficiente de los pacientes para usar inhaladores, es necesario tener en cuenta que la cantidad de ICS administrada al tracto respiratorio en forma de aerosoles o polvo seco está determinada no solo por la dosis nominal de GCS, sino también por la característica dispositivos para la administración de fármacos, por el tipo de inhalador, así como por la técnica de inhalación del paciente.

A pesar de que los ICS tienen un efecto local en el tracto respiratorio, existe información contradictoria sobre la manifestación de efectos sistémicos indeseables (NE) de los ICS, desde su ausencia hasta manifestaciones graves que suponen un riesgo para los pacientes, especialmente para los niños. Estos NE incluyen la supresión de la función de la corteza suprarrenal, efectos sobre el metabolismo óseo, hematomas y adelgazamiento de la piel y formación de cataratas.

Las manifestaciones de los efectos sistémicos están determinadas predominantemente por la farmacocinética del fármaco y dependen de la cantidad total de GCS que ingresa a la circulación sistémica (biodisponibilidad sistémica, F) y la cantidad de aclaramiento de GCS. En base a esto, se puede suponer que la gravedad de las manifestaciones de determinadas EN depende no solo de la dosis, sino también, en mayor medida, de las propiedades farmacocinéticas de los fármacos.

Por lo tanto, el factor principal que determina la eficacia y seguridad de los CSI es la selectividad del fármaco en relación con el tracto respiratorio: la presencia de una alta actividad antiinflamatoria local y una baja actividad sistémica (Tabla 1).

En la práctica clínica, los ICS difieren en el valor del índice terapéutico, que es la relación entre la gravedad de los efectos clínicos (deseables) y los efectos sistémicos (indeseables); por lo tanto, con un índice terapéutico alto, se produce una mejor relación efecto / riesgo.

Biodisponibilidad

Los ICS se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal y respiratorio. La absorción de corticosteroides de los pulmones puede verse influenciada por el tamaño de las partículas inhaladas, ya que las partículas menores de 0,3 mmq se depositan en los alvéolos y se absorben en el torrente sanguíneo pulmonar.

La inhalación de aerosoles de inhaladores de dosis medidas a través de un espaciador con un gran volumen (0,75 L - 0,8 L) aumenta el porcentaje de administración del fármaco al tracto respiratorio periférico (5,2%). Cuando se utilizan inhaladores de dosis medidas con aerosoles o polvo seco de GCS a través del desecador, turbuhaler y otros dispositivos, solo el 10-20% de la dosis inhalada se deposita en el tracto respiratorio, mientras que hasta el 90% de la dosis se deposita en la región orofaríngea y se ingiere. Además, esta parte del ICS, que se absorbe en el tracto gastrointestinal, ingresa al torrente sanguíneo hepático, donde la mayor parte del fármaco (hasta el 80% o más) se inactiva. Los ICS ingresan a la circulación sistémica principalmente en forma de metabolitos inactivos, con la excepción del metabolito activo de BDP - beclometasona 17-monopropionato (17-BMP) (aproximadamente 26%), y solo una parte insignificante (de 23% TAA a menos del 1% FP) - en forma fármaco inalterado. Por tanto, la biodisponibilidad oral sistémica (Fora1) de los ICS es muy baja, prácticamente nula.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que una parte de la dosis de ICS [aproximadamente el 20% de la nominalmente tomada, y en el caso de BDP (17-BMP) - hasta el 36%], que ingresa al tracto respiratorio y se absorbe rápidamente, ingresa a la circulación sistémica. Además, esta parte de la dosis puede causar NE sistémica extrapulmonar, especialmente cuando se prescriben dosis altas de CSI, y aquí el tipo de inhalador con CSI no es de poca importancia, ya que la inhalación de polvo seco de budesonida a través de turbuhaler aumenta el depósito pulmonar del fármaco en 2 veces o más en comparación con con inhalación de aerosoles medidos.

Por tanto, un alto porcentaje de depósito de fármaco en las vías respiratorias intrapulmonares normalmente da el mejor índice terapéutico para aquellos ICS que tienen una baja biodisponibilidad sistémica después de la vía de administración oral. Esto se aplica, por ejemplo, al BDP, que tiene biodisponibilidad sistémica debido a la absorción intestinal, a diferencia de la budesonida, que tiene biodisponibilidad sistémica debido principalmente a la absorción pulmonar.

Para ICS con biodisponibilidad cero después de una dosis oral (fluticasona), la naturaleza del dispositivo y la técnica de inhalación determinan solo la efectividad del tratamiento, pero no afectan el índice terapéutico.

Por lo tanto, al evaluar la biodisponibilidad sistémica, es necesario tener en cuenta la biodisponibilidad general, es decir, no solo la baja biodisponibilidad oral (casi cero para fluticasona y 6-13% para budesonida), sino también la biodisponibilidad por inhalación, cuyos valores promedio oscilan entre 20 (FP) y 39% ( flunisolida) ().

Para los CSI con una fracción alta de biodisponibilidad por inhalación (budesonida, AF, BDP), la biodisponibilidad sistémica puede aumentar en presencia de procesos inflamatorios en la membrana mucosa del árbol bronquial. Esto se estableció en un estudio comparativo de los efectos sistémicos sobre el nivel de disminución de cortisol en el plasma sanguíneo después de una sola administración de budesonida y BDP a una dosis de 2 mg a las 22 horas a fumadores y no fumadores sanos. Cabe señalar que después de la inhalación de budesonida, el nivel de cortisol en los fumadores fue un 28% más bajo que en los no fumadores.

Esto nos permitió concluir que ante la presencia de procesos inflamatorios en la mucosa del tracto respiratorio en el asma y la bronquitis obstructiva crónica, la biodisponibilidad sistémica de aquellos ICS que tienen absorción pulmonar puede cambiar (en este estudio, es budesonida, pero no BDP, que tiene absorción intestinal).

De gran interés es el furoato de mometasona (MF), un nuevo ICS con una actividad antiinflamatoria muy alta y falta de biodisponibilidad. Hay varias versiones que explican este fenómeno. Según el primero de ellos, 1 MF de los pulmones no ingresa inmediatamente a la circulación sistémica, como la budesonida, que se retiene durante mucho tiempo en el tracto respiratorio debido a la formación de conjugados lipofílicos con ácidos grasos. Esto se debe al hecho de que el MF tiene un grupo furoato altamente lipofílico en la posición C17 de la molécula del fármaco y, por lo tanto, ingresa a la circulación sistémica lentamente y en cantidades insuficientes para la determinación. Según la segunda versión, MF se metaboliza rápidamente en el hígado. La tercera versión dice: los aglomerados de lactosa-MF provocan una baja biodisponibilidad debido a una disminución en el grado de solubilidad. Según la cuarta versión, la MF se metaboliza rápidamente en los pulmones y, por tanto, no llega a la circulación sistémica durante la inhalación. Finalmente, no se confirma la suposición de que la MF no ingresa a los pulmones, ya que existe evidencia de una alta eficacia de la MF a una dosis de 400 μg en pacientes con asma. Por lo tanto, las tres primeras versiones pueden explicar en cierta medida el hecho de que el MF carece de biodisponibilidad, pero esta cuestión requiere más estudios.

Por tanto, la biodisponibilidad sistémica de los ICS es la suma de la biodisponibilidad por inhalación y oral. En flunisolida y dipropionato de beclometasona, la biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente 60 y 62%, respectivamente, que es ligeramente superior a la suma de la biodisponibilidad oral y por inhalación de otros CSI.

Recientemente, se ha propuesto un nuevo fármaco ICS: la ciclesonida, cuya biodisponibilidad oral es prácticamente nula. Esto se debe al hecho de que la ciclesonida es un profármaco; su afinidad por los receptores de GCS es casi 8,5 veces menor que la de la dexametasona. Sin embargo, al ingresar a los pulmones, la molécula del fármaco se expone a la acción de las enzimas (esterasas) y pasa a su forma activa (la afinidad de la forma activa del fármaco es 12 veces mayor que la de la dexametasona). En este sentido, la ciclesonida carece de una serie de reacciones secundarias indeseables asociadas con la entrada de ICS en la circulación sistémica.

Comunicación con proteínas del plasma sanguíneo

Los ICS tienen una conexión bastante alta con las proteínas del plasma sanguíneo (); en budesonida y fluticasona, esta relación es ligeramente mayor (88 y 90%) en comparación con flunisolida y triamcinolona, \u200b\u200b80 y 71%, respectivamente. Por lo general, para la manifestación de la actividad farmacológica de los fármacos, el nivel de la fracción libre del fármaco en el plasma sanguíneo es de gran importancia. En ICS modernos más activos - budesonida y FP, es del 12 y 10%, respectivamente, que es ligeramente más bajo que en flunisolida y TAA - 20 y 29%. Estos datos pueden indicar que en la manifestación de la actividad de la budesonida y FP, además del nivel de la fracción libre de fármacos, otras propiedades farmacocinéticas de los fármacos juegan un papel importante.

Volumen de distribucion

El volumen de distribución (Vd) de ICS indica el grado de distribución de tejido extrapulmonar del fármaco. Un Vd grande indica que una parte más significativa del fármaco se distribuye en los tejidos periféricos. Sin embargo, un Vd grande no puede servir como indicador de una alta actividad farmacológica sistémica del ICS, ya que este último depende de la cantidad de fracción libre del fármaco que puede unirse con el SCR. En el nivel de concentración de equilibrio, el Vd más alto, muchas veces superior a este indicador en otros ICS, se encontró en FP (12,1 L / kg) (); en este caso, esto puede indicar una alta lipofilia de la FA.

Lipofilia

Las propiedades farmacocinéticas de los ICS a nivel tisular están determinadas principalmente por su lipofilicidad, que es un componente clave para la manifestación de la selectividad y el tiempo de retención del fármaco en los tejidos. La lipofilicidad aumenta la concentración de ICS en el tracto respiratorio, ralentiza su liberación de los tejidos, aumenta la afinidad y alarga la asociación con SCR, aunque aún no se ha determinado la línea de lipofilicidad óptima de ICS.

La lipofilicidad es más pronunciada en la FA, luego en el BDP, la budesonida y TAA y flunisolida son fármacos solubles en agua. Los fármacos altamente lipofílicos (PF, budesonida y BDP) se absorben más rápidamente en el tracto respiratorio y permanecen más tiempo en los tejidos del tracto respiratorio en comparación con los corticosteroides no inhalables (hidrocortisona y dexametasona, administrados por inhalación). Este hecho, posiblemente, explica la actividad antiasmática y selectividad relativamente insatisfactorias de este último. La alta selectividad de la budesonida se evidencia por el hecho de que su concentración en el tracto respiratorio 1,5 horas después de la inhalación de 1,6 mg del fármaco es 8 veces mayor que en el plasma sanguíneo, y esta relación permanece durante 1,5-4 horas después inhalación. Otro estudio reveló una gran distribución de FA en los pulmones, ya que 6,5 horas después de tomar 1 mg del fármaco se encontró una alta concentración de FA en el tejido pulmonar y baja en el plasma, en una proporción de 70: 1 a 165: 1.

Por lo tanto, es lógico suponer que se pueden depositar más ICS lipofílicos en la membrana mucosa del tracto respiratorio en forma de fármacos "microdepo", lo que permite prolongar su efecto antiinflamatorio local, ya que se necesitan más de 5-8 horas para disolver los cristales de BDP y FP en el moco bronquial, mientras que budesonida y flunisolida, que tienen una rápida solubilidad, esta cifra es de 6 minutos y menos de 2 minutos, respectivamente. Se ha demostrado que la solubilidad en agua de los cristales, que asegura la solubilidad de GCS en el moco bronquial, es una propiedad importante en la manifestación de la actividad local de ICS.

Otro componente clave para la manifestación de la actividad antiinflamatoria de los ICS es la capacidad de los fármacos para permanecer en los tejidos del tracto respiratorio. Los estudios in vitro llevados a cabo en preparaciones de tejido pulmonar han demostrado que la capacidad del ICS para retener en los tejidos se correlaciona bastante estrechamente con la lipofilicidad. Es más alta para AF y beclometasona que para budesonida, flunisolida e hidrocortisona. Al mismo tiempo, los estudios in vivo han demostrado que budesonida y AF se retuvieron más tiempo en la mucosa traqueal de ratas en comparación con BDP, y budesonida se retuvo más tiempo que AF. En las primeras 2 horas después de la intubación con budesonida, AF, BDP e hidrocortisona, la liberación de una marca radiactiva (etiqueta Ra) de la tráquea en budesonida fue lenta y ascendió al 40% frente al 80% en AF y BDP y al 100% en hidrocortisona. En las siguientes 6 horas, se observó un aumento adicional en la liberación de budesonida en un 25% y de BDP en un 15%, mientras que en la FA no hubo más aumento en la liberación de la etiqueta Ra.

Estos datos contradicen la opinión generalmente aceptada de que existe una correlación entre la lipofilicidad de los ICS y su capacidad de comunicación tisular, ya que se retiene menos budesonida lipofílica durante más tiempo que AF y BDP. Este hecho debe explicarse por el hecho de que bajo la acción de la acetil coenzima A y el trifosfato de adenosina, el grupo hidroxilo de la budesonida en el átomo de carbono en la posición 21 (C-21) es reemplazado por un éster de ácidos grasos, es decir, la esterificación de la budesonida ocurre con la formación de conjugados de budesonida con ácidos grasos. Este proceso ocurre intracelularmente en los tejidos de los pulmones y el tracto respiratorio y en los microsomas hepáticos, donde se han identificado ésteres de ácidos grasos (oleatos, palmitatos, etc.). La conjugación de budesonida en el tracto respiratorio y los pulmones ocurre rápidamente, ya que 20 minutos después de la aplicación del fármaco, se determinó el 70-80% del Ra-tag en forma de conjugados y el 20-30% en forma de budesonida intacta, mientras que después de 24 horas solo se determinaron 3. 2% de conjugados del nivel inicial de conjugación, y en la misma proporción se detectaron en la tráquea y en los pulmones, lo que indica la ausencia de metabolitos indeterminados. Los conjugados de budesonida tienen una afinidad muy baja por HCR y por lo tanto no tienen actividad farmacológica.

La conjugación intracelular de budesonida con ácidos grasos puede ocurrir en muchos tipos de células; la budesonida puede acumularse en una forma inactiva pero reversible. Los conjugados de budesonida lipofílica se forman en los pulmones en las mismas proporciones que en la tráquea, lo que indica la ausencia de metabolitos no identificados. Los conjugados de budesonida no se detectan en plasma ni en tejidos periféricos.

La budesonida conjugada es hidrolizada por lipasas intracelulares, liberando gradualmente la budesonida farmacológicamente activa, que puede prolongar la saturación del receptor y prolongar la actividad glucocorticoide del fármaco.

Si la budesonida es aproximadamente 6-8 veces menos lipofílica que la FP y, en consecuencia, 40 veces menos lipofílica que el BDP, entonces la lipofilia de los conjugados de budesonida con ácidos grasos es decenas de veces mayor que la de la budesonida intacta (Tabla 3) que explica la duración de su estancia en los tejidos del tracto respiratorio.

Los estudios han demostrado que la esterificación de ácidos grasos de la budesonida conduce a la prolongación de su actividad antiinflamatoria. Con la administración pulsátil de budesonida, se observó una prolongación del efecto GCS, en contraste con la FA. Al mismo tiempo, en un estudio in vitro con presencia constante de FA, resultó ser 6 veces más eficaz que la budesonida. Esto puede explicarse por el hecho de que el EP se elimina de las células más fácil y rápidamente que más budesonida conjugada, como resultado de lo cual la concentración de EP y, en consecuencia, su actividad disminuye en aproximadamente 50 veces).

Así, después de la inhalación de budesonida en el tracto respiratorio y los pulmones, se forma un "depósito" de un fármaco inactivo en forma de conjugados reversibles con ácidos grasos, que pueden alargar su actividad antiinflamatoria. Sin duda, esto es de gran importancia para el tratamiento de los pacientes con BA. En cuanto al BDP, que es más lipofílico que la FA (tabla 4), su tiempo de retención en los tejidos de la vía aérea es más corto que en la FA, y coincide con este indicador en la dexametasona, que aparentemente es el resultado de la hidrólisis de BDP a 17 BMP y beclometasona, la lipofilicidad de esta última y la dexametasona son iguales. Además, en un estudio in vitro, la duración de la permanencia del Ra-tag en la tráquea después de la inhalación de BDP fue mayor que después de su perfusión, lo que se asocia con una disolución muy lenta de los cristales de BDP depositados en los lúmenes respiratorios durante la inhalación.

El efecto farmacológico y terapéutico a largo plazo del ICS se explica por la conexión del GCS con el receptor y la formación del complejo GCS + SCR. Inicialmente, la budesonida se une a HCR más lentamente que la FA, pero más rápido que la dexametasona, pero después de 4 horas, no se encontró diferencia en la cantidad total de unión de HCR entre la budesonida y la FA, mientras que en la dexametasona fue solo 1/3 de la fracción unida de FA. y budesonida.

La disociación del receptor del complejo GCS + SCR difirió en budesonida y FP, la budesonida, en comparación con FP, se disocia más rápidamente del complejo. La duración del complejo budesonida + receptor in vitro es de 5-6 horas, este indicador es menor en comparación con AF (10 horas) y 17-BMP (8 horas), pero mayor que con dexametasona. De esto se deduce que las diferencias en la comunicación tisular local de budesonida, AF, BDP no se determinan a nivel del receptor, y las diferencias en el grado de comunicación inespecífica de GCS con las membranas celulares y subcelulares tienen un efecto predominante sobre la diferencia de indicadores.

Como se muestra arriba (), la AF tiene la mayor afinidad por HCR (aproximadamente 20 veces mayor que la de la dexametasona, 1,5 veces mayor que la de la 17-BMP y 2 veces mayor que la de la budesonida). La afinidad de ICS por el receptor de GCS también puede verse influida por la configuración de la molécula de GCS. Por ejemplo, en la budesonida, sus isómeros levorrotatorios y derecho (22R y 22S) no solo tienen diferentes afinidades por SCR, sino también diferente actividad antiinflamatoria (Tabla 4).

La afinidad de 22R por SCR es más de 2 veces mayor que la de 22S, y la budesonida (22R22S) ocupa una posición intermedia en esta gradación, su afinidad por el receptor es de 7,8 y la fuerza de supresión del edema es de 9,3 (los parámetros de la dexametasona se toman como 1,0 ) (Tabla 4).

Metabolismo

El BDP se metaboliza rápidamente, en 10 minutos, en el hígado con la formación de un metabolito activo - 17-BMP y dos inactivos - beclometasona 21-monopropionato (21-BMN) y beclometasona.

En los pulmones, debido a la baja solubilidad del BDP, que es un factor determinante en el grado de formación de 17-BMP a partir de BDP, la formación del metabolito activo puede ralentizarse. El metabolismo de 17-BMP en el hígado ocurre 2-3 veces más lento que, por ejemplo, el metabolismo de budesonida, que puede ser un factor limitante en la transición de BDP a 17-BMP.

El TAA se metaboliza para formar 3 metabolitos inactivos: acetónido de 6β-trioxitriamcinolona, \u200b\u200bacetónido de 21-carboxitriamcinolona y acetónido de 21-carboxi-6β-hidroxitriamcinolona.

La flunisolida forma el principal metabolito, la 6β-hidroxiflunisolida, cuya actividad farmacológica es 3 veces mayor que la de la hidrocortisona y tiene un T1 / 2 de 4 horas.

La FP se inactiva rápida y completamente en el hígado con la formación de un metabolito parcialmente activo (1% de la actividad de la FP), el ácido 17β-carboxílico.

La budesonida se metaboliza rápida y completamente en el hígado con la participación del citocromo p450 3A (CYP3A) con la formación de 2 metabolitos principales: 6β-hidroxibudesonida (forma ambos isómeros) y 16β-hidroxiprednisolona (forma solo 22R). Ambos metabolitos tienen una actividad farmacológica débil.

Furoato de mometasona (los parámetros farmacocinéticos del fármaco se estudiaron en 6 voluntarios después de la inhalación de 1000 μg - 5 inhalaciones de polvo seco con una etiqueta de radio): se determinó el 11% de la etiqueta de radio en plasma después de 2,5 horas, este indicador aumentó al 29% después de 48 horas. La excreción de la etiqueta de radio con bilis fue 74% y con orina 8%, la cantidad total alcanzó 88% después de 168 horas.

El ketoconazol y la cimetidina pueden aumentar los niveles plasmáticos de budesonida después de una dosis oral como resultado del bloqueo de CYP3A.

Aclaramiento y vida media

Los ICS tienen un aclaramiento rápido (CL), su valor coincide aproximadamente con el valor del flujo sanguíneo hepático, y esta es una de las razones de las mínimas manifestaciones de la NE sistémica. Por otro lado, el aclaramiento rápido proporciona a los ICS un alto índice terapéutico. El aclaramiento de ICS varía de 0,7 l / min (TAA) a 0,9-1,4 l / min (FP y budesonida, en este último caso hay dependencia de la dosis tomada). La holgura del sistema para el 22R es de 1,4 l / min y para el 22S de 1,0 l / min. El aclaramiento más rápido, superando la tasa de flujo sanguíneo hepático, se encontró en BDP (150 l / h, y según otros datos - 3.8 l / min, o 230 l / h) (), lo que sugiere la presencia de metabolismo extrahepático de BDP, en este el caso en los pulmones, dando lugar a la formación del metabolito activo 17-BMP. La distancia al suelo del 17 BMP es de 120 l / h.

La vida media (T1 / 2) del plasma sanguíneo depende del volumen de distribución y la cantidad de aclaramiento sistémico e indica un cambio en la concentración del fármaco con el tiempo. En los ICS, la T1 / 2 del plasma sanguíneo varía ampliamente, desde 10 minutos (BDP) hasta 8-14 horas (FP) (). La T1 / 2 de otros ICS es bastante corta: de 1,5 a 2,8 horas (TAA, flunisolida y budesonida) y 2,7 \u200b\u200bhoras en 17-BMP. En fluticasona T1 / 2 tras la administración intravenosa es de 7-8 horas, mientras que tras la inhalación desde la cámara periférica esta cifra es de 10 horas. Hay otros datos, por ejemplo, si el T1 / 2 del plasma sanguíneo después de la administración intravenosa fue de 2,7 (1,4-5,4) horas, entonces el T1 / 2 de la cámara periférica, calculado según el modelo de tres fases, promedió 14 , 4 horas (12,5-16,7 horas), que se asocia con una absorción relativamente rápida del fármaco desde los pulmones - T1 / 2 2 (1,6-2,5) horas en comparación con su lenta eliminación sistémica. Esto último puede conducir a la acumulación del fármaco durante su uso prolongado, lo que se demostró después de una administración de FA durante siete días a través de un desecachaler a una dosis de 1000 μg 2 veces al día a 12 voluntarios sanos en los que la concentración de FA en plasma sanguíneo aumentó 1,7 veces en comparación con la concentración posterior. dosis única de 1000 mcg. La acumulación estuvo acompañada de un aumento en la supresión de los niveles plasmáticos de cortisol (95% frente a 47%).

Conclusión

La biodisponibilidad de los corticosteroides inhalados depende de la molécula del fármaco, del sistema de administración del fármaco al tracto respiratorio, de la técnica de inhalación, etc. Cuando se administra ICS localmente, los fármacos se toman de las vías respiratorias mucho mejor, se retienen por más tiempo en los tejidos del tracto respiratorio y se asegura una alta selectividad de los fármacos, especialmente fluticasona propionato y budesonida, la mejor relación efecto / riesgo y un alto índice terapéutico de fármacos. La esterificación intracelular de budesonida con ácidos grasos en los tejidos del tracto respiratorio conduce a la retención local y la formación de un "depósito" de budesonida libre inactiva, pero que se regenera lentamente. Además, un gran suministro intracelular de budesonida conjugada y la liberación gradual de budesonida libre de la forma conjugada pueden prolongar la saturación del receptor y la actividad antiinflamatoria de la budesonida, a pesar de su menor afinidad por el receptor GCS en comparación con el propionato de fluticasona y el monopropionato de beclometasona. Hasta la fecha, existe información esporádica sobre estudios farmacocinéticos de un fármaco muy prometedor y muy eficaz, el furoato de mometasona, que, en ausencia de biodisponibilidad cuando se administra por inhalación, exhibe una alta actividad antiinflamatoria en pacientes con asma.

La exposición prolongada y la saturación retardada del receptor proporcionan un aumento de la actividad antiinflamatoria de la budesonida y la fluticasona en las vías respiratorias, lo que puede servir como base para una sola administración de fármacos.

Si tiene preguntas sobre literatura, comuníquese con la oficina editorial.

Literatura

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Biodisponibilidad y metabolismo del furoato de mometasona después de la administración por inhaladores de dosis medidas y polvo seco en voluntarios humanos sanos // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Glucocorticoides inhalados: nuevos desarrollos relevantes para actualizar las guías de manejo del asma // Respir. Medicina. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Eficacia y seguridad de los corticosteroides inhalados // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Administración de fármacos por inhalación desde siete dispositivos espaciadores diferentes Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. El dispositivo de inhalación influye en la deposición pulmonar y el efecto broncodilatador de terbutalina // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. ¿Qué factores determinan la actividad antiinflamatoria y la selectividad de los esteroides inhalados? // Eur. Respir. Rdo. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Dipropionato de beclometasona: biodisponibilidad absoluta, farmacocinética y metabolismo tras la administración intravenosa, oral, intranasal e inhalada en hombres // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los corticosteroides inhalados en relación con la eficacia y seguridad // Respir. Medicina. 1997; 91 (Supl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribución de propionato de fluticasona inhalado entre el tejido pulmonar humano y el suero in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Directrices para el diagnóstico y tratamiento del asma. Informe del panel de expertos, No. 2. Institutos nacionales de salud, Bethesda, MD. (Publicación NIP No. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Disolución, unión a tejidos y cinética de la unión al receptor de glucocorticoides inhalados // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Supl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Cinética de unión del propionato de fluticason al receptor de glucocorticoides humano. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al.Afinidad del receptor, expresión de proteínas y eficacia clínica de los glucocorticoides inhalados // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Terapia con budesonida nebulizada en la revisión científica y práctica del asma. Oxford 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Inmunoensayo de beclometasona 17, 21 dipropionato y metabolitos. En: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanálisis de fármacos y metabolitos, Nueva York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. ¿Reducción de la deposición pulmonar de aerosol presurizado de budesonida resultante del cambio estático? En dispositivos espaciadores de plástico // Entrega de fármacos a los pulmones. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. y col. Liberación prolongada del tejido de las vías respiratorias de glucocorticods budesonile y propionato de fluticasona en comparación con dipropionato de beclometasona e hidrocortisona (resumen) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Conjugación de ácido graso reversible de budesonida: mecanismo novedoso para la retención prolongada de esteroides aplicados tópicamente en el tejido de las vías respiratorias // Fármaco. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Una comparación de la eficacia y seguridad de los corticosteroides inhalados en el asma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suplemento 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Las dosis altas son más efectivas que los corticosteroides inhalados en dosis bajas al iniciar la medicación en pacientes con asma moderadamente grave (resumen) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S y col. Farmacocinética y efectos sistémicos del propionato de fluticasona inhalado en sujetos sanos // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. La deposición pulmonar de budesonida de Turbuhaler es el doble que la de un inhalador de dosis medidas presurizado p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Supresión suprarrenal en niños asmáticos tratados con altas dosis de propionato de fluticasona (resumen) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. Nº 4 (parte 2 de 2 partes): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., García-Zarco M. et al. Absorción gastrointestinal de budesonida y beclometasona inhaladas: ¿tiene algún efecto sistémico significativo? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (núm. 4 parte 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formación reversible de ésteres de ácidos grasos de budesonida, un glucocorticoide anti-asma, en microsomas de pulmón e hígado humanos // Fármaco. Metabólico. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relación entre el tejido pulmonar y las concentraciones en plasma sanguíneo de budesonida inhalada // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. y col. Importancia farmacológica de la conjugación reversible de ácidos grasos de budesonida en una línea celular de rata in vitro // Am. J. Respir. Célula. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility y receptor de afinidad de glucocorticoides // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. y col. Ciclesonida: un esteroide activado en el sitio // Prog. Respir. Res. Basilea. Karger. 2001: v. 31; pags. 91-93.

Los corticosteroides inhalados se recomiendan con fines profilácticos en pacientes con asma bronquial persistente, comenzando con una gravedad leve. Los esteroides inhalados prácticamente no tienen efectos sistémicos en comparación con los esteroides sistémicos, sin embargo, las dosis altas de esteroides inhalados deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar glaucoma y cataratas.

Las dosis medidas de corticosteroides inhalados de I y II generaciones no suprimen la corteza suprarrenal ni afectan el metabolismo óseo, sin embargo, al prescribirlos a niños, se recomienda controlar el crecimiento del niño. Los medicamentos de tercera generación se pueden prescribir a niños a partir de 1 año precisamente porque tienen un coeficiente mínimo de biodisponibilidad sistémica. Los corticosteroides inhalados deben usarse regularmente para lograr un efecto sostenido. La reducción de los síntomas del asma generalmente se logra con 3-7 días de terapia. Si es necesario, el nombramiento simultáneo de agonistas | 1g y esteroides inhalados para una mejor penetración de estos últimos en las vías respiratorias)