Zamjena izvornih lijekova za generičke: bioekvivalentnost i terapeutska ekvivalentnost raznih soli amlodipina. Proučavanje raspona imena kapljivih očiju odabranih problema koji zahtijevaju pozornost
1. Zamjenjivost lijekova za medicinsku uporabu određuje se na način propisan od strane Vlade Ruske Federacije, na temelju sljedećih parametara:
1) ekvivalentnost (za bioonalog (biopoidni) lijekovi (biopoidni) - usporedivost) kvalitativnih i kvantitativnih karakteristika farmaceutskih tvari (upotreba raznih soli, estera, kompleksa, izomera, kristalnih oblika i drugih derivata iste aktivne tvari nisu prepreka lijekovima za zamjenjivosti, ako je tijekom proučavanja bioekvivalentnosti lijeka ili u slučaju nemogućnosti provođenja ove studije, pri provođenju proučavanja terapijske ekvivalentnosti lijeka, nedostatak klinički značajnih razlika u farmakokinetici i (ili ili ) sigurnost i učinkovitost lijeka za medicinsku uporabu);
2) ekvivalentnost oblika doziranja (pod ekvivalentnim oblicima doziranja su različiti oblici doziranja koji imaju istu metodu primjene i metodu korištenja s usporedivim farmakokinetičkim karakteristikama i farmakološkim učincima i osiguravanje postizanja potrebnog kliničkog učinka. Razlike u oblicima doziranja su ne prepreka za njihovu zamjenjivost, ako provode proučavanje bioekvivalentnosti lijeka ili u slučaju nemogućnosti provođenja ove studije tijekom proučavanja terapeutske ekvivalentnosti lijeka, nedostatak klinički značajnih razlika u farmakokinetici i (ili) sigurnosti i djelotvornost lijeka za medicinsku uporabu);
3) ekvivalentnost ili usporedivost pripravka pomoćnih tvari lijeka za medicinsku uporabu (razlike u pripravku pomoćnih lijekova lijeka za medicinsku uporabu nisu prepreka njihovoj zamjenjivosti, ako tijekom proučavanja bioekvivalencije Lijek za medicinsku uporabu ili u slučaju nemogućnosti ove studije tijekom studija, terapeutska ekvivalencija lijeka za medicinsku uporabu dokazana je odsustvo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i (ili) sigurnosti i učinkovitosti lijeka za medicinsku uporabu. U isto vrijeme, razlike u sastavu AIDS-a ne bi trebale dovesti do opasnosti od ozbiljnih neželjenih reakcija u pojedinim skupinama bolesnika ili povećanje učestalosti njihovog pojavljivanja.);
4) identitet načina davanja i primjene;
5) nedostatak klinički značajnih razlika u proučavanju bioekvivalentnosti lijeka ili u slučaju nemogućnosti provođenja ove studije, nedostatak klinički značajnih razlika u sigurnosti i učinkovitosti lijeka tijekom proučavanja terapeutske ekvivalentnosti. Ovaj parametar se ne primjenjuje na reproducirane lijekove navedene u stavku 10. članka 18. ovog saveznog prava. U odnosu na biooanalog (biopoidni) lijekovi (biooanalozi), podaci o odsutnosti klinički značajnih razlika u sigurnosti, djelotvornost i imunogenost lijeka na temelju rezultata kliničkih ispitivanja osigurana su na način propisan ovim dijelom;
6) Sukladnost proizvođača lijeka sa zahtjevima pravilne proizvodne prakse.
2. Usporedba parametara zabilježenih lijekova za medicinsku uporabu provodi Komisija stručnih institucija tijekom ispitivanja takvih lijekova u procesu njihove državne registracije. Nalazi stručnjaka za zamjenjivost ili ne-održivost lijekova za medicinsku uporabu, nastali su kao rezultat ove usporedbe, izrađeni su u obliku dodatka do zaključka stručnjaka u obliku odobrenog od strane ovlaštenog saveznog izvršnog tijela.
3. Odredbe ovog članka ne primjenjuju se na referentne lijekove, pripravke za lijekove, homeopatske lijekove i lijekove koji su dopušteni za medicinske primjene u Ruskoj Federaciji više od dvadeset godina i u odnosu na koje je nemoguće proučavati studiju njihova bioekvivalnost.
Stvarna tema
Ekvivalentnost reproduciranih lijekova: Farmaceutski aspekti
A. P. Arzamastse, V. L. DOROFEEV
Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenov
Test "otapanje"
Farmakokinetički testovi su vrlo skupi i dugo. Dakle, u posljednjih nekoliko godina, pitanje primjenjivosti aktivno se raspravljalo za uspostavu bioekvivalentnosti generičkih dobro poznatih iz farmakopejskog testa "raspada".
Naravno, postoji problem korelacije između rezultata provedenih rezultata eksperimenata u. in vitro. i u. vivo, budući da ta korelacija nije uvijek otkrivena. Štoviše, unatoč eksplicitnim razlikama u stopi izdavanja u. in vitro., značajne razlike u bioraspoloživosti ne mogu se detektirati, a obrnuto - isti pokazatelji ispitivanja "ne određuju uvijek bioekvivaluenciju generičkih. Ipak, poznato je da u slučaju terapijske ne-ekvivalentnosti lijekova često postoji razlika u brzini oslobađanja aktivne tvari iz oblika doziranja, koja daje razlog za primjenu testa otapanja kao alternativu farmakokinovoj testovi.
Za krute oralne oblike doziranja (tablete, drage, kapsule, granule), test otapanja jedan je od najvažnijih kriterija kvalitete. Zapravo, njegova uporaba pri analizi ljekovite
Stvarna tema
lijek je pokušaj uvođenja testa u ND, koji, zajedno s procjenom farmaceutske ekvivalentnosti, omogućilo bi barem približnu procjenu bioekvivalencije.
Poznato je da dvije skupine čimbenika utječu na oslobađanje ljekovite tvari.
1. Fizikalna kemijska svojstva podzemlja
,
Topljivost tvari.
Tvar veličine čestica.
Kristalno stanje tvari.
obrasce.
Tehnologija proizvodnje.
Pomoćni tvari.
U skladu s ovim kriterijima razlikuju se 4 skupine tvari:
Dobro otopljen i dobro apsorbiran.
Loše se otopiti i dobro apsorbirati.
Dobro otopljen i slabo apsorbiran.
Slabo se otopi i loše apsorbira.
Lijekovi 2. grupe su klasični objekti za istraživanje testa "otapanja", budući da je za njih da je tehnologija proizvodnje najvažnija: veličina čestica tvari, njegovo kristalno stanje, vrstu i svojstva oblika doziranja.
6 www. fDA. gOV..
U isto vrijeme, postavlja se pitanje o potrebi korištenja testa "otapanja" za tvari 1. i 3. skupina. Svojstva oblika doziranja, veličina čestica i kristalno stanje tvari u ovom slučaju ne utječu na oslobađanje stvarne tvari. Štoviše, u prvoj skupini nema "uskih grla". Međutim, FDA u ovom slučaju ukazuje na to da je test vrijedan obavljanja, a ako se aktivna tvar oslobodi za 15 minuta za najmanje 85%, onda možemo reći da otapanje ne utječe na bioraspoloživost, jer definitivni faktor u tome Slučaj će biti brzina pražnjenja želuca.
U vezi s korelacijskim testom u. vivo i u. in vitro. FDA označava da je takva korelacija vjerojatnost da će biti pronađena za drugu skupinu i s manjim - za 1. i 3. \\ t
Dalje, postavlja se sljedeće pitanje: i da li su testovi "otapanja" testovi provedeni unutar NDS dovoljnih da je prema njihovim rezultatima moguće zaključiti na bioekvivalenciju? Procjena lijekova u ispitivanju otapanja u farmakopejskoj analizi provodi se u jednokratnoj točki. To je obično 45 minuta, osim ako nije drugačije specifično navedeno u ND-u na određenom lijeku. U blizini autora pokazalo se da je za usporedbu generičkih sredstava, analiza u jednoj točki je nedovoljna. Ova analiza daje približan prikaz samo o stupnju oslobađanja aktivne tvari. Štoviše, svaki proizvođač u skladu s općim farmakopejskim zahtjevima valova samostalno birati medij za otapanje i brzinu rotacije agitatora ili košara. A ako ne proizvede kvalitativni generički (bioekvidacija izvorniku), onda može jednostavno povećati brzinu miješanja kako bi se postigla zloglasna 70% raspada u 45 minuta.
Stoga, kada se koristi test otapanja, potrebno je dobiti nekoliko vremenskih točaka za procjenu bioekvivalencije, na temelju kojih je izgrađena krivulja oslobađanja, te provesti proučavanje ispitivanog lijeka i pripravu usporedbe u istim uvjetima. U WHO preporukama je naznačeno da u nekim slučajevima usporedba profila otapanja subjekta i originalnih lijekova može poslužiti kao osnova za zaključak o njihovoj bioekvivalnosti.
Drugo pitanje: kada uspostaviti bioekvivalentnost može biti ograničena na
Vedomosti NTS ESMP, 1, 2007
test otapanja? Tko preporučuje navigaciju, prvo, na brzini raspada: ne možete izvršiti farmako-kinetičke studije ako je lijek vrlo brz (najmanje 85% u 15 minuta) ili brzo (najmanje 85% u 30 minuta) se oslobađa oblik doziranja. Drugo, sličnost ispuštanja subjekta i originalnih lijekova također treba dokazati (osim u slučaju "najmanje 85% u 15 minuta" - vidi dalje).
U farmakokinetičkim studijama, krivulja mora sadržavati najmanje 2 boda za sve veću fazu koncentracije i najmanje 5 za fazu njegovog pada. Na krivulji otapanja, koncentracija se samo povećava, tako da se treba odabrati broj bodova ovisno o tome koji je lijek analiziran i koja ljekovita tvar sadrži. Za lijekove 1. i 3. skupina, FDA preporučuje uzorkovanje svakih 5-10 minuta. To znači da pri analizi lijekova s \u200b\u200bnemodifibilnim otpuštanjem za 60-70 minuta, najmanje 6 bodova treba biti na krivulji otapanja. Da biste usporedili dva profila otapanja, potrebne su 12 jedinica subjekta i 12 jedinica izvornih lijekova.
Da biste usporedili profile otpuštanja, FDA preporučuje korištenje, posebno, metoda neovisne o modelu izračunavanjem dva parametra: faktor razlika (/,) i tvornički faktor (f. 2 ) .
Faktor razlike pokazuje razliku između krivulja u postotku i izračunava se prema sljedećoj formuli:
Iv.C.
h.100,
A \u003d. L.
Z * r.
gdje: p -broj vremenskih točaka R. t. - oslobađanje od pripreme usporedbe u točki t., %;
T. t. - oslobađanje od testa subjekta na točki t., %.
Faktor sličnosti procjenjuje, odnosno, sličnost dviju krivulja u postocima i izračunava se formulom:
/, \u003d 50 x l g
t. = 1
Vjeruje se da je razlika između krivulja odsutna ako:
faktor razlike uzima vrijednosti od 0 do 15;
faktor sličnosti uzima vrijednosti od 50 do 100.
broj vremenskih točaka uzeti u obzir treba biti najmanje 3;
uvjeti ispitivanja za i lijekove trebaju biti isti i uzorkovanje treba provoditi u identičnim intervalima;
nakon postizanja razine razine od 85% oba lijeka u obzir se sve točke uzimaju na tu razinu i jednu sljedeću točku;
koeficijent varijacije za prvi put ne bi trebalo biti više od 20% i za naknadno ne više od 10%.
Plan:
1. Uvod
Biopharmarnost kao novi smjer za preporuku ljekarne.
Koncepti kemijskih, bioloških, terapijskih ekvivalenata.
Biološka i farmaceutska dostupnost ljekovitih tvari, metode određivanja.
Farmaceutski čimbenici i njihov učinak na bioraspoloživost ljekovitih tvari u različitim oblicima doziranja:
Jednostavna kemijska modifikacija ljekovitih tvari;
Fizički uvjet ljekovitih i pomoćnih tvari;
Pomoćni tvari;
Oblik doziranja;
Tehnološki proces.
1. Uvod
1.1. Biopharmarnost- znanstveni smjer koji proučava biološki učinak lijekova, ovisno o njihovim fizikalno-kemijskim svojstvima, obliku doziranja, tehnologiju proizvodnje i nekim drugim čimbenicima.
Kao novi smjer u farmaciji, biofarmacija se pojavila krajem 50-ih godina 20. stoljeća na spoju srodnih znanosti: kemija, biologije, biokemije, medicine. Izraz "biofarmacija" prvi je 1961. godine uveden od strane stranaca biofarmacije, razmotriti američke znanstvenike Levy i Wagner. Razdoblje sredine XX stoljeća karakterizira uvođenje visoko učinkovitih lijekova iz skupina antibiotika, sulfonamida, hipoljnih lijekova, sulfonamida u medicinsku praksu vrlo učinkovitih lijekova. Steroidni hormoni. Kada koristite ove lijekove koji u potpunosti zadovoljavaju standarde, pronađen je fenomen "terapijske ne-ekvivalentnosti" lijekova.
Što označava izraz "ne-ekvivalentnost" iz biofarmaceutske točke gledišta?
1.2. Postoje kemijski, biološki i terapijski ekvivalenti.
Kemijski ekvivalenti su lijekovi koji sadrže iste medicinske tvari u jednakim dozama, u istim oblicima doziranja koji u potpunosti zadovoljavaju zahtjeve regulatorne dokumentacije, ali na različite načine.
Biološki ekvivalenti- Ti kemijski ekvivalenti čija primjena daje isti stupanj apsorpcije (usisavanje) lijeka, određen sadržajem lijeka u bioshidrou.
Terapijski ekvivalenti- Biološki ekvivalenti koji pružaju identičan terapijski učinak na istu bolest.
Ovi koncepti su kasnije formulirani.
2. Definicija terapijskog ekvivalenta- Vrlo težak zadatak. Dakle, u praksi se češće određuje biološka ekvivalentnost lijeka. Mjera biološke ekvivalentnosti lijeka je biološka dostupnost (baza podataka). (TENSETOVA A.I., oblik doziranja i terapijska učinkovitost lijekova. M., Medicina, 1974. str. 69).
Baza podataka se definira kao relativna količina ljekovite tvari koja je dosegla sustavni protok krvi i brzinu kojom se taj proces događa. Relativna količina tvari, jer Baza podataka se određuje u usporedbi proučavanoblik doziranja I. standard.U tom slučaju koriste se iste doze standardnog i ispitivanog oblika doziranja. CBB Express u%.:
gdje je A količina ljekovite tvari koja je bila u tijelu nakon sastanka standard oblik doziranja; B - količina ljekovite tvari koja je bila u tijelu nakon imenovanja proučavanoblik doziranja.
Razlikovati apsolutanBaza podataka, s kvalitetom oblika doziranja, otopina za intravenozno davanje koristi se kao standardni oblik doziranja. U tom slučaju, metoda primjene, cjelokupna doza ljekovite tvari ulazi u veliki krug cirkulacije krvi.
U praksi, češće određuje relativanBaza podataka U ovom slučaju, standard je dobro dovoljan da bi se koristio oblik doziranja, na primjer, otopinu ili suspenziju za oralne oblike doziranja (pelete, granule); Rješenje ili suspenzija u obliku mineclizma za rektalne oblike doziranja (supozitoriji).
Baza podataka određuje živim organizmima, tj. U eksperimentima « u.vivo», - na životinjama pri provođenju pretkliničkih testova, na ljudima od bonola s kliničkim ispitivanjima. Poznati su dvije skupine definicija baze podataka: farmakodinamička i farmakokinetička.
Farmakodinamički- na temelju mjerenja učinaka uzrokovanih ljekovitim tvari ili biokemijskih reakcija na lijek tvari ili njegovih aktivnih metabolita. Na primjer, reakcija učenika se zapisuje, mijenja otkucaja srca, promjene u boli ili biokemijskim pokazateljima nakon primjene lijeka.
Objektivniji i manje složeniji farmakokinetičkimetode na temelju mjerenja razine koncentracije lijeka u krvi ovisno o vremenu ili njegovim metabolitima u urinu.
U farmakokinetičkim metodama za određivanje baze podataka, dosljedna ograda uzoraka krvi, urina i drugih biosekausa za određeno vrijeme nakon primjene lijeka u uzorku s osjetljivim analitičkim metodama određuju koncentraciju ljekovite tvari.
Razvijene su jednostavnije metode « u.in vitro.» (u cijevi), dopuštajući neizravno odrediti bazu podataka brzinom i stupnjem oslobađanja lijekove iz oblika doziranja, ili metode koje simuliraju apsorpciju lijeka in vitro.
S metodama in vitro, pojam baza podataka zamjenjuje se pojmom "Farmaceutska dostupnost"(Pd).
Da bi se odredila farmaceutska dostupnost, predlaže se razne metode i uređaji.
Uređaji s jednim komorom sa statičkim uvjetima otapanja i upotrebom sredstava za miješanje, na primjer, za određivanje farmaceutske dostupnosti ljekovite tvari u tabletama, granulama, dražejima, kapsulama s krutim sadržajem, koriste test "otapanje" pomoću instrumenata "Rotirajuća košarica" \u200b\u200bi"Miješalica za oštricu"(vidi Office "raspad"),
Da bi se procijenila farmaceutska dostupnost ljekovitih tvari u mekim oblicima doziranja, koriste se metode na temelju difuzije ljekovitog tvari iz oblika doziranja:
metode dijaliza (kroz membrane);
izravna metoda difuzije u različitim okruženjima: agar, kolagenski gelovi.
Problem zamjenjivost lijekovi (Ls) trenutno se raspravlja prilično aktivno na različitim razinama iu našoj zemlji i inozemstvu. Ima čisto terapeutsku i prilično relevantnu ekonomsku pozadinu. Treba napomenuti da u našoj zemlji nema jasne definicije zamjenjivog ls. Tumačenje ovog koncepta vrlo snažno ovisi o mišljenjima raznih stručnjaka i iskustvu korištenja HP-a. Potpuno drugačiji stav prema ovom pojmu može se pojaviti pri rješavanju čisto terapijskih zadataka i zadataka vezanih uz kupnju lijekova u državnim ugovorima.
Ipak, usredotočit ćemo se na neke specifične aspekte zamjenjivosti. Od terapeutskog stajališta, očito je da se dva različita ls (tj. Sadrže dvije različite aktivne tvari) jedne farmakološke skupine mogu se međusobno zamijeniti, pod uvjetom da imaju, na primjer, isti mehanizam djelovanja (kažu, blokada Isti receptori) i da će se, ako je potrebno, provesti odgovarajuća prilagodba doza i mnoštva prijema. I u tom smislu, ova dva lijeka za liječnika bit će zamjenjiva: sada ne postoji nitko za prodaju, a to će imenovati drugog. To je takozvana terapeutska zamjena, ali nije identična konceptu zamjenjivosti. Trenutno se ovaj pojam odnosi na zamjenu izvornog LAN-a na generičko ili zamijeniti jedan generički na drugu s istom aktivnom tvari. U tome, barem postoji određeni sporazum. No, što se izvorni lijekovi i generici trebaju smatrati zamjenjivim i koji su problemi na putu rješavanja ovog pitanja, raspravit ćemo u ovom članku.
Problem ekvivalentnosti reproduciranih LS (generičkih) je prilično akutan zbog velikog broja lijekova različitih proizvođača na tržištu. Ovo je pitanje relevantno u cijelom svijetu, ali u našoj zemlji u posljednja dva desetljeća je stekao poseban značaj jer nismo spremni za ogroman tok lijekova. Naš regulatorni sustav, znanstvena baza i svi pojmovi su prilagođeni za tržište pate od nedostatka LS-a. Sada se situacija dramatično promijenila. Rusko farmaceutsko tržište zasićeno je velikim brojem lijekova. Prema nekim aktivnim tvarima (paracetamol, acetilsalicilna kiselina, natrijev diklofenak, natrijev metamizol, enalapril malaeat, ciprofloksacin hidroklorid, itd.) Još 10 godina prije 10 godina nekoliko stotina lijekova različitih proizvođača bilo je registrirano (uzimajući u obzir različite oblike doziranja i doze). Sada se broj relevantnih droga malo smanjio, ali to je problem generičkih ni na koji način uklanja.
Koje je pitanje? Uostalom, višak robe treba pridonijeti konkurenciji, borbi za klijenta poboljšanjem kvalitete proizvoda i smanjenjem troškova. I to je iz ovog mjesta u budućnosti u ovom članku pokušat ćemo izbjeći riječi "robu", jer ćemo govoriti o ls, tj. O proizvodima s jedinstvenim svojstvima za koje su kriteriji prioriteta kvalitete, učinkovitosti i sigurnosti. Ipak, ostalo je posljedica - i cijena lijekova i zdravlje koje riskiramo gubitak, koristeći lijekove koji ne zadovoljavaju moderne zahtjeve.
Zahtjevi za HP
Pokretanje rasprave o pristupima procjene zamjenjivosti LS-a, vrijedi održati izvadak iz zajedničke izjave Međunarodne farmaceutske federacije (FIP, www.fip.org) i međunarodne federacije farmaceutskih proizvođača i udruga (IFPMA, www. Ifpma.org) usvojen 1999. godine, koji se posebno kaže da je zamjena izvornog LAN-a na reproduciranoj "treba provesti samo pri usklađivanju s usvojenim međunarodnim standardima, uključujući bioekvivalenciju, kako bi se zajamčila kvaliteta svi lijekovi na tržištu. "
U istom dokumentu, naznačeno je: "Sve vlade trebaju poduzeti korake kako bi se osigurala kvaliteta, sigurnost i učinkovitost svih LS dostupnih u odgovarajućim državama, prema usvojenim međunarodnim standardima. To se odnosi i na izvorni i reproducirani LAN, na privatne i javne sektore i uvezene i proizvedene na tržištu lokalnog proizvoda. "
Dakle, postoje tri uvjeta za bilo koju LS: učinkovitost, sigurnost i kvalitetu. Takav pristup procjeni lijekova trenutno se prihvaća širom svijeta, uklj. Iu našoj zemlji.
Kategorije "Učinkovitost" i "Sigurnost" odnose se na medicinska i biološka pitanja, a "kvaliteta" je čisto farmaceutski problem i odražava sukladnost LAN-a sa zahtjevima regulatorne dokumentacije o autentifikaciji (tj. Identitet sadržaja paketa ), čistoća (nečistoća) i kvantitativni sadržaj aktivne tvari (ili tvari u slučaju kombiniranog lijeka). Uz odredbu i kontrolu kvalitete lijekova, pravila pravila odgovarajuće proizvodne prakse (GMP) neraskidivo su povezani.
Izvorni i reproducirani ls. Glavni uvjeti
Prilikom rasprave o pitanjima ls zamjenjivosti, potrebno je odrediti glavni uvjeti. U saveznom zakonu br. 61-FZ "na cirkulaciji droga", daje se sljedeća definicija: izvorni LS-HP, koji sadrži prvu vremenski dobivenu farmaceutsku tvar ili novu kombinaciju farmaceutskih tvari, učinkovitost i sigurnost Od kojih se potvrđuju rezultati pretkliničkih istraživanja lijekova i kliničkih ispitivanja lijekova. U stranoj književnosti možete zadovoljiti odgovarajuće uvjete "inovator proizvod", "brendirani proizvod". U tome tko je "inovator farmaceutski proizvod", to je proizvod koji je prvi put dopušten na temelju dokumentacije o njegovoj kvaliteti, sigurnosti i učinkovitosti.
Organizacija koja je razvila originalni LAN prima zaštitu patenta za dugo razdoblje (do 20 godina ili više) kako bi se nadoknadile visoke troškove razvoja sredstava i njezinu promociju na tržištu, kao i dobivanje dodatnih prihoda. Izvorni HPS imaju visoku cijenu tijekom patentne zaštite i veće troškove u usporedbi s generičkim putem nakon završetka.
Ova okolnost uzrokuje stalnu kritiku. Tvrdi se da su troškovi razvoja novog lijeka (tj. Nove molekule) jasno precijenjeni vodećim proizvođačima, kao nerazumno precijenjeni i trošak originalnih sredstava nakon završetka patenta.
Ali ne zaboravite da, prvo, suvremeni LS imaju suptilnije, usmjerene, izborni mehanizmi djelovanja od sredstava, na primjer, iz istih farmakoloških skupina, ali su se razvile prije nekoliko desetljeća. Stoga, čak i uz modernog pregleda aktivnih tvari, koji u nekim slučajevima omogućuje značajno smanjenje potrage za novom aktivnom molekulom, razdoblje pretraživanja pomnoženo s troškovima modernih visokih tehnologija korištenih, pretvara se u značajne financijske troškove.
Drugo, nećemo biti umorni od ponavljanja da su proizvođači inovativnih LS glavna lokomotiva farmaceutske industrije. Treba imati na umu da je dobit dobivena realizacijom izvornih lijekova u konačnici poslana na razvoj inovativnih LS.
Reproducirana ls - ls, koji sadrži istu farmaceutsku tvar ili kombinaciju istih farmaceutskih tvari u istom obliku doziranja kao i izvorni ls, i ušao u privlačnost nakon porijekla izvornog LAN-a. Za reproducirane lijekove također se primjenjuju pojam "generički" ili "generički" (generički proizvod).
Treba napomenuti da u koga dokumenti (www.who.int) u vezi s raznim interpretacijom u različitim zemljama pojma "generički" preporučuje se korištenje pojam "multi-zglobni lijekovi" (višestruke farmaceutske proizvode). Koji ih određuje kao farmaceutski ekvivalentne ili farmaceutski alternativne pripravke koji mogu ili ne biti terapeutski ekvivalentni. Pojam "multi-moždani udar", iako nije jako mahnito i nedijevanje u domaćoj terminologiji, ali navodi razumijevanje da je reproducirana LS izrađena od farmaceutskih tvari i pomoćnih tvari koje imaju najrazličitije podrijetlo. To jest, oni idu kao dizajner, od detalja različitih proizvođača. Budući da se teoretski dobavljači mogu lako promijeniti, to je već razlog za kritike od proizvođača izvornih droga. Doista, takav pristup općenito otežava da osigura homogenu kvalitetu, kao i usklađenost sa zahtjevima učinkovitosti i sigurnosti.
U tom smislu, zanimljivo je definirati generički, koji se daje u Direktivi 2001/83 / EZ Europskog parlamenta, koji određuje zahtjeve za lijekove: generički lijek (generički lijek) znači lijek koji ima isti kvalitativan i kvantitativni sastav za aktivnu tvar i da je isti oblik doziranja kao usporedba lijeka, čija je bioekvivalnost dokazana provođenjem istraživanja bioraspoloživosti u odnosu na pripremu usporedbe. To jest, zemlje Europske unije teoretski ne dopuštaju generiku na tržištu s problemima bioekvivalencije, iako, naravno, to uopće ne isključuje odgovarajući problem.
Prema određivanju tko, pripravci u drogama su farmaceutski ekvivalent ako sadrže isti broj jedne i iste aktivne tvari (tvari) u istom obliku doziranja, zadovoljiti usporedive standarde kvalitete i namijenjeni su za jedan način primjene. Slično, ali specifičnije i prikladnije određivanje daje FDA USA (www.fda.gov): pripravci se smatraju farmaceutski ekvivalent, ako sadrže (1) iste aktivne sastojke (2) s istom dozom ili koncentracijom (3) u Isti oblik lijeka, (4) namijenjeni su za jedan put primjene i (5) koji odgovaraju farmakopejskom ili drugom primijenjenom kvantitativnom kvantitativnom, čistoću i standardima provjere autentičnosti.
Tko ukazuje da su pripravci lijeka farmaceutski alternativni ako sadrže isti broj jednog i istog aktivnog načela, ali se razlikuju u obliku doziranja (na primjer, tablete i kapsule) i / ili kemijskom obliku (razne soli, eteri). Farmaceutski alternativni pripravci namijenjeni su jedan način primjene. Prilikom određivanja farmaceutski alternativnih lijekova, približno istog pristupa i FDA-e.
Potrebno je obratiti pozornost na to do sada u literaturi, na internetu, u usmenom govoru možete pronaći prilično besplatno korištenje pojmova "sinonimi lijekova", "analozi lijekova", "zamjena droge", itd. Želimo upozoriti stručnjake da koriste ovu terminologiju bez jasne oznake konteksta koji odgovara navedenim pristupima.
Na primjer, pojam "sinonimi HP-a" nepravilno nastave koristiti u odnosu na generiku. Bilo bi čak i opravdano u određenoj mjeri ako nema problema terapijskog ekvivalenta, zamjenjivosti. Stoga sinonimi ne mogu biti različita trgovačka imena droga. No, za tvari, to može biti, na primjer: natrijev metamizol kao međunarodni ne-vlasnički naziv (MNN) i analgin kao domaće farmakopejno ime, paracetamol kao MNN i acetaminofen kao ime usvojeno u Sjedinjenim Državama (USAN).
Generika bioekvivalencije
Isti aktivni sastojak, doziranje, oblik doziranja i put primjene "Okupite" lijekove iz različitih proizvođača, ali to ne znači da će učinkovitost generičkih sredstava također biti ekvivalentna, jer Razlika u parametrima kvalitete aktivne tvari (na primjer, polimorfizam), kao dio pomoćnih tvari i / ili proizvodnih procesa, može dovesti do razlika u učinkovitosti ovih lijekova. Ta je činjenica odavno bila poznata i raspravljena iz sredine prošlog stoljeća.
Kao mali polazak, napominjemo da se često raspravlja pitanje utjecaja nečistoća na učinkovitost i sigurnost generičkih. Ovom prigodom se može reći da je podložno zahtjevima čistoće položene u jedan državni farmakopejan standard kvalitete LS, pitanje utjecaja nečistoća u općem slučaju se uklanja. Druga stvar je kada je takav standard kvalitete (tj. Državna farmakopeja) u punom obliku zapravo ne, a postojeća regulatorna dokumentacija proizvođača (FSP i ND) vrlo je raznolika. U tom slučaju, pitanje nečistoća na isti način kao i drugi parametri kvalitete ostaju otvoreni, koji ima neizravan učinak na učinkovitost i sigurnost lijekova.
Dakle, u vezi s heterogenosti generičkih, pojavio se koncept biološke ekvivalentnosti. Prema dokumentima, dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalent ili su farmaceutski alternativni, a njihova bioraspoloživost sa stajališta maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi (Cmax), vrijeme za postizanje te koncentracije (Tmax) i područje Pod farmakokinetičkom krivuljom (AUC) nakon primjene u istoj molarnoj dozi pod istim uvjetima su slične onoj u kojoj su njihovi učinci u biti isti. Otprilike isti pristup iz Europske agencije za medicinu (EMA, www.ema.europa.eu) i FDA.
Tko i FDA preporučuju definiranje bioekvivalentnosti koristeći sljedeće testove in vivo i in vitro:
- usporedni farmakokinetički testovi kod ljudi (proučavanje profila koncentracije lijekova ili njegovih metabolita u biološkim fluidima);
- komparativne farmakodinamičke testove kod ljudi (proučavanje učinaka uzrokovanih lijekovima);
- komparativna klinička ispitivanja;
- Usporedne studije in vitro (na primjer, test "otapanje").
Riječ "komparativna" znači da se sve gore navedene studije provode usporedbom odgovarajućih parametara za ispitni lijek i usporedbu lijeka.
Tko objavljuje preporuke za odabir lijeka za usporedbu za vitalnu LS. Ove preporuke posebno uključuju za svakog MNN trgovački naziv izvornog lijeka, koji se preporučuje da se koristi kao usporedba pripreme prilikom postavljanja zamjenjivosti generičkih. Istovremeno se također daju odgovarajući oblici i doze za doziranje.
U SAD-u, izbor usporedbe droge provodi se na temelju podataka prikazanih u takozvanoj knjizi naranče, koju ćemo govoriti u nastavku. Također daje naznaku određenog lijeka u određenom obliku doziranja, određenoj dozi i određenom proizvođaču. Pripravci koji se mogu koristiti za usporedbu s generičkim znakom imaju oznaku u odgovarajućem grafikonu. Tu je i domaća dokumentacija koja pruža smjernice o farmakokinetičkim studijama i ispitivanju otapanja kako bi se ocijenila bioekvivalentnost lijekova.
Terapeutska ekvivalentnost i zamjenjivost
Konačno, najvažniji koncept je terapijska ekvivalentnost. Važno, jer je najbliže razumijevanju koje lijekovi mogu biti međusobno zamjenjivi. Doista, prema definiciji koji je izmjenjivi lijek lijek koji je terapeutski ekvivalentan kada se uspoređuje s usporedbom pripreme i koje se usporedba lijeka može zamijeniti u kliničkoj praksi. Isti se pozicija odražava u dokumentima FDA.
Također ćemo se pridržavati pristupa u kojem će terapeutski ekvivalentni lijekovi biti međusobno zamjenjivi. Ostaje samo riješiti pitanje: Koje se lijekovi smatra terapeutski ekvivalentnim?
Kriteriji terapeutskog ekvivalenta
Počnimo s određivanjem tko: "Dva lijeka su terapeutski ekvivalent ako su farmaceutski ekvivalentni ili su farmaceutski alternativni i nakon njihove uporabe u jednoj molarnoj dozi, njihova učinkovitost i sigurnost su u biti isti kada se koriste na jedan način pod uvjetima pod uvjetima opisani u uputama ".
Sada predstavljamo definiciju terapeutske ekvivalentnosti, koju daje FDA: "Medicinske pripravke se smatraju terapeutski ekvivalentni samo ako su farmaceutski ekvivalent i imaju iste kliničke učinke i profil sigurnosti te kada se koriste pod uvjetima opisanim u uputama . " To je, za razliku od koga, FDA razmatra samo farmaceutski ekvivalentne lijekove kao terapijske ekvivalente. Tako, sa stajališta FDA kapsula i tableta, na primjer, čak iu jednoj dozi neće biti terapeutski ekvivalentni. Štoviše, FDA nakon opće definicije sasvim specifično opisuje sve uvjete terapijske ekvivalentnosti.
1. Medicinske pripravke moraju biti dopušteno koristiti kao učinkovito i sigurno.
2. Pripravci trebaju biti farmaceutski ekvivalentni.
3. Pripravci bi trebali biti bioekvivalentni, tj. Moraju se promatrati uvjeti:
- za njih, postojeće ili ne postoje potencijalni problemi s bioekvivalencijom, a ispunjavaju zahtjeve relevantnog standarda pri provođenju in vitro testova ili
- Za njih postoje postojeći ili potencijalni problemi s bioekvivalencijom, ali je pokazano da su u skladu sa zahtjevima odgovarajućeg standarda bioekvivalencije.
4. Pripravci moraju imati odgovarajuće upute.
5. Pripravci trebaju biti u skladu sa zahtjevima odgovarajuće proizvodne prakse (tj. GMP).
FDA objavljuje važan dokument koji ima službeno ime "odobrenih lijekova s \u200b\u200bterapijskim evaluacijama ekvivalencije", koji se mogu prevesti kao "lijekovi koji su dopušteni da koriste njihovu terapeutsku ekvivalenciju". Ukratko ovaj dokument je uobičajeno pod nazivom Orange knjiga.
Zapravo, gore navedeni približava procjeni terapijske ekvivalentnosti lijekova specifičnih proizvođača i odražava FDA u ovom izdanju. FDA stručnjaci pokazuju da uporaba relevantnih terapijskih kodova ekvivalencije može poslužiti kao referenca pri zamjeni jednog lijeka na drugu i pomoć, posebno, u smanjenju troškova liječenja. Također je potrebno zapamtiti da je osnovna vrijednost narančaste knjige FDA-a da ima elektroničku verziju, a ažurira se svakodnevno.
Treba napomenuti da je trenutno stanje u domaćoj terminologiji postojala situacija u kojoj test bioekvivalencije znači samo proučavanje koncentracijskog profila lijekove tvari, tj. Farmakokinetičke studije. I domaći stručnjaci vjeruju da je nemoguće identificirati bioekvivalenciju i terapeutsku ekvivalentnost, budući da se potonji može potvrditi samo obavljanje punopravnih kliničkih studija o protokolu. Ukupna dokumentacija podrazumijeva izravno označava identitet tih pojmova. Stoga, u narančastoj knjizi FDA-a, marker o terapijskoj ekvivalentnosti može se staviti na temelju pozitivnog rezultata u proučavanju farmakokinetičkog pristupa bioekvivalencije. Samodostatnost takvih studija u većini slučajeva posljedica je činjenice da je profil koncentracije lijeka u krvnoj plazmi odgovara tome na mjestu djelovanja.
Neki terapijski kriteriji ekvivalencije koje koristi FDA, također ćemo razgovarati u nastavku. Ali općenito vjerujemo da je FDA pristup rješavanju problema zamjenjivosti lijekova prilično razumljiv i najizrađen. Ali s obveznom provedbom svih gore navedenih uvjeta. Naglašavamo da kodovi terapijskih ekvivalentnih mogu poslužiti kao vodič u "učinkovitosti" i "sigurnosnim" smjerovima, ako je problem riješen u smjeru "kvalitete".
Terapeutska ekvivalencija i GMP
Uspostavljanjem kriterija terapijskih ekvivalentnih (tj. Zamjenjivost) lijekova, FDA označava potrebu usklađivanja njihove proizvodnje s GMP zahtjevima. Ovo je definitivno vrlo važno. Doista, ako se LAN-ovi ne proizvode prema GMP standardima, ne mogu biti homogeni iz serije u seriju. I utječe na sve parametre lijeka: na kvalitetu, učinkovitost i sigurnost. Stoga, dokazana terapeutska ekvivalencija za jedan niz takvih proizvoda neće značiti da će svi proizvodi naknadno zadovoljiti potrebne standarde bioekvivalencije.
Treba razumjeti da država kontrola kvalitete ne riješi problem u cjelini, čak i ako bi bilo moguće učiniti za sve proizvedene i uvezene LS. Stoga, trenutno u svijetu iu našoj zemlji govorimo o pomicanju naglaska iz kontrole kvalitete LAN-a kako bismo osigurali kvalitetu. Ranije smo u više navrata ukazivali na to da proizvođač na izlazu ima visokokvalitetne lijekove kada se dobivaju kao takvi u proizvodnom procesu, a ne zato što je dobro odbijena lošom kvalitetom. Nakon ovog načela podrazumijeva punu usklađenost poduzeća sa zahtjevima GMP-a (i još više), uvođenjem institucije ovlaštenih osoba, privlačenjem isključivo kvalificirano osoblje, smanjenje akutnog deficita stručnjaka (tehnologa, analitičara, itd.) I mnogo više.
Ovdje ćemo također dodati da vlastiti resursi proizvođača u području znanstvenog istraživanja i razvoja igraju veliku ulogu u pružanju kvalitete LS-a. I od tih resursa razvijeniji su i bliže interakciji s podjelima proizvodnje, kontrole i osiguranja kvalitete, to je veća u mjeri u kojoj mjeri može biti siguran kao prikladni proizvodi.
Ekvivalentnost bez istraživanja
Početni položaj je takav da ako je LS namijenjen sistemskoj upotrebi (lijeka je određena u sustavnom krvotoku), potrebne su farmakokinetičke bioekvivalentne studije. Ako učinak lijeka nije posljedica pojave aktivne tvari u sustavnom krvotoku ili je teško odrediti da postoje teške analitičke metode, tada su potrebne farmakodinamičke ili čak punopravne kliničke studije.
No, postoji pitanje usporedbe, na primjer, objekte za ubrizgavanje. Ako su to gotova rješenja koja su farmaceutski ekvivalentne pripravke i namijenjene intravenskom primjeni, kako uspostaviti njihovu terapeutsku ekvivalentnost i je li to potrebno?
Prema WHO, reproducirani LS mogu se smatrati terapeutski ekvivalent bez dodatnih studija u sljedećim slučajevima.
1. Medicinske pripravke namijenjene su parenteralnoj (intravenoznoj, subkutanoj ili intramuskularnoj) davanju i vodene su otopine iste aktivne tvari u istoj molarnoj koncentraciji, a također sadrže iste ili slične ekscipijente u približno identičnim koncentracijama. Određene pomoćne tvari (na primjer, stvaranje međuspremnika, kao i konzervansi i antioksidansi) mogu se razlikovati u sljedećem stanju: ako se može pokazati da to ne utječe na sigurnost i / ili djelotvornost lijeka.
2. Medicinske pripravke su otopine za oralnu primjenu (na primjer, sirupi, eliksiri, tinktura) koji sadrže isti aktivni sastojak u istoj molarnoj koncentraciji i, u osnovi, iste pomoćne tvari u usporedivim koncentracijama. U isto vrijeme, pozornost treba posvetiti razmatranju tih pomoćnih tvari koje utječu na apsorpciju i stabilnost aktivne tvari u gastrointestinalnom traktu.
3. Medicinske pripravke su prašci za pripravu otopina, a rezultirajuća rješenja moraju biti u skladu s kriterijima navedenim u stavcima 1. ili 2. \\ t
4. Medicinske pripravke su plinovi.
5. Lijekovi za uho i očiju koji su vodene otopine i sadrže istu aktivnu tvar (tvari) u istoj molarnoj koncentraciji i, u osnovi, ista ekscipijensa u usporedivim koncentracijama. Određene ekscipijente (na primjer, konzervansi, tvari koje stvaraju medija za pufer, korektivne osmotske osobine i viskoznost) mogu se razlikovati od njihove uporabe ne bi trebali utjecati na sigurnost i / ili djelotvornost lijeka.
6. Medicinske pripravke za lokalnu uporabu, koje su vodene otopine i sadrže istu aktivnu tvar (tvar) u istoj molarnoj koncentraciji i, u suštini, ista pomoćna sredstva u usporedivim koncentracijama.
7. Ljekovito pripravke koji su vodene otopine za uporabu u obliku inhalacija u nebulizatoru ili kao nazalne sprejeve namijenjene upotrebi korištenjem u osnovi identičnih uređaja i koji sadrže istu aktivnu tvar (tvari) u istoj koncentraciji i, u biti, ista pomoćna tvari u usporedivim koncentracijama. Medicinske pripravke mogu sadržavati različite pomoćne tvari, pod uvjetom da njihova uporaba ne bi trebala utjecati na sigurnost i / ili učinkovitost lijekova.
Dakle, gore navedene situacije uklanjaju potrebu za relevantnim istraživanjima. A nedostatak utjecaja koji se razlikuje u sastavu pomoćnih tvari u tim slučajevima, očito treba pokazati pružanjem dodatnih informacija. Općenito, potrebno je shvatiti da će jamstvo terapijske ekvivalentnosti lijeka u opisanim slučajevima biti sukladnost njegove kvalitete sa zahtjevima regulatorne dokumentacije.
Odvojeni problemi koji zahtijevaju pozornost
Kada koristite lijekove, uz njihovu kupnju pod državnim ugovorima, htio bih imati jasan vodič u kojem će se napisati koje su lijekovi međusobno zamjenjivi. Takvo vodstvo moglo bi biti analog o narančastoj knjizi. No, kada se formira, i pri uspostavljanju odgovarajućih pravila, treba uzeti u obzir masu određenih točaka, osim gore opisanih općih pravila. Ostanimo na nekim privatnim problemima.
Mnn. Poznato je da se plasman naloga za opskrbu droga treba provesti u MNN-u. Iznimka su inzulini i ciklosporin, za koji se to može učiniti u trgovačkim imenima. Ali treba napomenuti da MNN (ili drugo ime, ako NMN nedostaje) ne može poslužiti kao jedini vodič.
Prvo, lijekovi s jednom aktivnom tvari (MNN) mogu se razlikovati u drugim karakteristikama (doziranje, oblik doziranja, metodu uporabe), koja općenito eliminira njihovu zamjenjivost.
Drugo, s formalnim pristupom, postoji prilika da napravi pogrešku, jer tko dodjeljuje MNN (i uzima se u obzir u državnom registru Ruske Federacije) obično za kiseline i osnove (ako postoji). Za soli, eteri i drugi derivati \u200b\u200biz glavne strukture gostionice mogu se dodijeliti samo ako su takvi derivati \u200b\u200bjedina moguća opcija. Na primjer, NNN se dodjeljuje soli - natrijev metamizol. I to je učinjeno iz razloga što u obliku kiselog metamizola ne postoji zbog nestabilnosti, ali to je rijedak slučaj. Prilikom donošenja odluke, pogreška može biti da za jedan MNN stvarno može postojati različite aktivne tvari, na primjer: ciprofloksacin (u obliku baze) i ciprofloksacin hidroklorida (soli), hidrokortizon (glavna struktura) i hidrokortizon acetat (ester - derivat osnovnih struktura). Kao što smo gore navedeni, pripravci koji sadrže različite soli i etere farmaceutski alternativne. FDA stručnjaci takvi lijekovi se ne smatraju terapeutski ekvivalent, a time je potrebno složiti, jer općenito, kemijske modifikacije aktivnih tvari slijede ciljeve promjene topljivosti, stabilnosti, kristalnosti, veličine čestica, bioraspoloživost itd., U konačnici utječe na sigurnost i učinkovitost lijeka.
Zamjena oblika doziranja. Radikalna promjena doze može dati negativan učinak na sve. Na primjer, LS za parenteralnu i oralnu primjenu nije ekvivalentna i ne zamjenjiva. Štoviše, pacijent može biti u nesvijesti i zahtijeva injekcije. Može biti potreban lijek za rektalnu primjenu zbog činjenice da pacijent ne može progutati. Pripreme za lokalnu i sustavnu uporabu, čak i ako se koriste za liječenje jedne patologije, imaju potpuno različitu učinkovitost (sustavno učinkovito).
Poznato je da se LS, koji ima različite načine primjene, općenito se može primijeniti u različitom svjedočenju. Primjer kućišta je fenoterol. Priprema berotek, otopine ili aerosola za inhalaciju - bronhilacijski agens (na primjer, preseliti bronhijalne napade astme) i partizantu, tablete ili koncentrat za infuziju - tocolic (sprječavanje preranog rodova).
Također treba napomenuti da je broj jedinica doziranja u pakiranju također važan. Na primjer, kontracepcijske tablete. U jednom paketu - 21 tableta. U drugoj - 28 tableta, od kojih je 7 placebo. FDA takvi lijekovi ne uzimaju u obzir terapijske ekvivalente.
Farmaceutski alternativni pripravci su prašci za injekcije da budu otopljene, koncentrirane otopine za injekcije da se razrijedi i gotove otopine za injekcije koje ne zahtijevaju slične preliminarne manipulacije. Takvi lijekovi prema FDA također nisu terapeutski ekvivalentni.
Kombinirani lijekovi. Problem je zamijeniti kombinirani lijek na monopripresijama koje sadrže iste aktivne tvari iu istom dozama kao u kombinaciji. Na primjer, u "preispitivanju prakse razmatranja pritužbi protiv radnji (neaktivnost) kupca, ovlašteno tijelo, specijalizirana organizacija, aukcijska komisija u području zdravstvene zaštite u skladu s odredbama saveznog prava u srpnju 21, 2005 br. 94-FZ "(pripravljen kontroliranjem stavljanja državnog poretka FAS Rusije, srpnja 2011.) Označeno je da je" s postupkom za formiranje kupca puno za kupnju antivirusnih lijekova: kombinirano i monopriprepari namijenjeni za liječenje osoba zaraženih virusom ljudske imunodeficijencije, potrebno je uzeti u obzir da se kombinirani i monopripresije u istoj kombinaciji u obliku 2 ili 3 tablete su međusobno zamjenjive. " Ako prihvatimo da je dopušteno, rješenje ovog problema mora biti specifična, tj. Usvojen za svaki lijek na temelju znanstvenih podataka, uzimajući u obzir gore navedene kriterije za terapeutsku ekvivalenciju.
Dura lex ...
Aktivnosti povezane s drogama regulirane su zakonom. To se primjenjuje uklj. i nabava LS u državnim ugovorima. Na primjer, prema saveznom zakonu br. 94-FZ (dio 3.1. 34), "Aukcijska dokumentacija ne može sadržavati naznaku znakova usluga, označena imena, patenata, korisnih modela, industrijskih uzoraka, ime mjesta porijekla robe ili imena proizvođača, kao i zahtjevi za proizvod, informacije, rad, usluge, ako takvi zahtjevi podrazumijevaju ograničenje broja sudionika u plasman narudžbe. "
No, prema stručnjacima iz garanske tvrtke, "u isto vrijeme mora se pamtiti da je svrha postavljanja narudžbe u skladu s potrebama kupca (članak 3. Zakona br. 94-FZ). Kao što su sudovi navedeni u tom pogledu, ovisno o njihovim potrebama, kupac mora uspostaviti specifične zahtjeve za kvalitetom, na funkcionalne karakteristike (svojstva potrošača) robe, na veličinu, pakiranje, tj. Potrebe kupca su odlučujući čimbenik u uspostavljanju relevantnih zahtjeva (rješavanje FAS-a Zapadnog Sibirski Distrikta 7. rujna 2010. u slučaju br. 033-2442/2010). " A pitanje o legitimnosti specifikacije specifičnih zahtjeva za lijekovima, po našem mišljenju, treba odlučiti uzeti u obzir medicinske aspekte koji se raspravljaju gore.
Poznat, na primjer, situacija prevladava u 2010. prilikom kupnje pripreme zolmonske kiseline. Prilikom naručivanja, Ministarstvo obrane Ruske Federacije konkretiralo je oblik doziranja i koncentraciju lijeka na takav način da je to zapravo pokazalo pripremu određenog proizvođača - otopinu za infuzijsku infuziju 5 mg / 100 ml se oslobađa samo nazvan aklast i proizveden od strane Novartisa. U tom slučaju, FAS je odlučio kršiti, što ograničava broj sudionika u narudžbi, a kupac je izdao odgovarajući recept. Odluka FAS-a žalila se na Ministarstvo obrane u arbitražnom sudu u dva slučaja, ali na snazi. Prigovori proizvođača droga u ovom slučaju nisu došli, tj. Složio se da će liofilizat ili koncentrirati za pripravu otopine za infuzije, koji su također dostupni na tržištu, u ovom slučaju će biti ekvivalent zamjeni za gotovu otopinu, iako je, prema zahtjevima FDA-e, to jest ne slučaj.
Druga je naizgled slična situaciji u kojoj je donesena druga odluka. U 2010. godini Kurgan Regionalna klinička bolnica je naručio za kupnju lijeka koji sadrži docetaksel. Istovremeno, dodatni zahtjevi su uključeni u aukcijsku dokumentaciju: 1) koncentrat za pripravu otopine za infuzije 20 mg, volumen punjenja bočice od 24.4 mg / 0,61 ml u setu s otapalom od 1,98 ml u boci br. 1; 2) Koncentrat za pripravu otopine za infuziju 80 mg, volumen punjenja bočice od 94,4 mg / 2.36 ml u setu s otapalom od 7,33 ml u boci br. 1. Takav detaljan, u stvari, ponovno je ukazao na određenu opojanu drogu. Štoviše, kupac nije sakrio ovo: prema Zakonu br. 94-FZ, u aukcijskoj dokumentaciji, naznačio je ne samo MNN, već i trgovački naziv s obveznim riječima "ili ekvivalent". Fas se još uvijek raspravljalo o kršenju, jer ekvivalent s takvim oblikom oslobađanja zapravo ne na tržištu, ali postoje i drugi lijekovi koji se mogu zamijeniti. Međutim, kada se razmatra slučaj u arbitražnom sudu, odluka FAS bila je nevažeća.
Potpuno neočekivano skretanje, koji čak i specijalist, na prvi pogled, čini se čudnim. Ali znanstvena obrazloženja za koju je sud usredotočio bio je sljedeće. Citat: "... izazvana odluka FAS-a u Kurgan regiji je nezakonita zbog sljedećeg: Zainteresirana osoba se ne uzima u obzir da je zahtjev naveden u dokumentaciji o dražbi zahtijeva volumen popunjavanja boce - 24,4 Mg / 0.61 ml i 94.4 mg / 2, 36 ml je jedini mogući sadržaj kako bi se osigurala učinkovito korištenje lijeka koji zahtijeva kupca, koji vjeruje da to popunjavanje osigurava odgovarajuću dozu uzimajući u obzir adheziju (sedimentacija na zidovima posude) lijeka i omogućuje vam da kompenzirate gubitak tekućine prilikom pripreme prethodno miješane otopine, vjeruje da višak lijeka u boci osigurava razrjeđivanje, njegov sadržaj željene doze od 20 mg, naznačeno na naljepnici boce. Drugalno punjenje boce kao rezultat adhezije dovest će do stvarne doze, koji će biti niži u nastavku, kao rezultat toga, to neće biti moguće kada se primjenjuje terapijski učinak.
Isti se koncentrira koncentrat za pripravu infuzija od 80 mg. Inzistira da samo volumen punjenja boce koju je dostavio podnositelj zahtjeva i naznačeno u dokumentaciji o aukciji (24,4 mg / 0,61 ml i 94,4 ml / 2,36 ml), omogućuje precizno doziranje bez dodatnih mjerenja, dok druga boca za volumen stvara značajan rizik od pogrešne doze. Dakle, naznaka o aukciji dokumentacije o količini punjenja boce zapravo bila osigurati opskrbu drogom u obliku u kojem je moguće osigurati njegovu učinkovitu uporabu u liječenju bolesnika s bolestima od raka, ta okolnost nije bila u obzir UFAS u Kurgan regiji prilikom sklapanja odluke. ".
Primjeri primjera još jednom ukazuju na to da čak i ako postoje neke opće znamenitosti, svaki specifičan slučaj zahtijeva odvojeno razmatranje. Određeni analog narančaste knjige može se dovesti do rješavanja ovog problema, u kojem se može naznačiti da jedan lijek nema zamjenjive droge, a drugi ima. Ali u isto vrijeme treba razumjeti da je to veliki posao. Zapravo, to je znanstveni rad na temelju dokaza.
Zaključak
Pri razmatranju pitanja impresionibilnosti lijekova, LS bi trebao nastaviti iz činjenice da reproducirana LS koja sadrži istu aktivnu ljekovitu tvar nisu terapeutski ekvivalentni i stoga nisu međusobno zamjenjivi. Njihova terapeutska ekvivalencija mora se dokazati za svaki lijek svakog proizvođača. Ti se dokazi trebaju temeljiti na znanstvenim podacima, a usvajanje određene odluke o zamjeni droga treba biti posljedica medicinske specifičnosti i može se temeljiti na informacijama prikazanim u relevantnom priručniku.
Još jednom obratite pažnju na činjenicu da s neriješenim pitanjem u pogledu kvalitete proizvedenih droga, uklj. Što se tiče državne farmakopeje, donošenje odluka vezanih uz zamjenjivost lijekova ostaje teško.
Književnost
1. Biološka dostupnost lijekova: načela i problema. DOKL. Znanstveni Koji grupe ≈536. - Ženeva: Tko je 1975.
2. Garanski stručnjak: Garanski maksimum (elektronički resurs).
3. Evaluacija bioekvivalencije lijeka. Metodičke upute. - m.: FGU NTS ESMP, 2008.
4. Pismo Ministarstva gospodarskog razvoja Rusije, Ministarstva zdravstva i društvenog razvoja Rusije i savezne Antimonopoly usluge Ruske Federacije 31. listopada 2007. br. 16811-UP / D04, 8035-Sun i / la / 20555.
5. TENSETOVA A.I., AZHGIKHIN I.S. Oblik doziranja i terapijska učinkovitost lijekova. - m.: Medicina, 1974. - 336 str.
6. Federalni zakon br. 61-FZ datiran 12. travnja 2010. godine "o cirkulaciji lijekova".
7. Federalni zakon br. 94-FZ datiran 21. srpnja 2005. "o stavljanju naloga za opskrbu roba, rada, pružanje usluga za državne i općinske potrebe."
8. Hladne l.e., Yakovlev v.p. Klinička farmakokinetika. - m.: Medicina 1985. - 464 str.
9. Odobreni lijek s terapijskim procjenama ekvivalencije, 31. ed., FDA, 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / CORR.: Smjernica o istrazi o bioekvivalnosti, EMA, 2010.
11. Direktiva 2001/83 / EZ Vijeća od 6. studenog 2001. o Kodeksu zajednice koja se odnosi na lijekove za ljudsku uporabu.
12. Generički presvlačenje u epilepsiji. Da li je sigurno? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell i sur., Naučitelj 1996; 5: 1-5.
13. ich usklađen tripartitne smjernice: Zajednički tehnički dokument za registar lijekova za ljudsku uporabu: Kvaliteta M4Q (R1). - Ženeva: Ich, 2002.
14. ich Harmonied Tripartitne smjernice: Zajednički tehnički dokument za registar lijekova za ljudsku uporabu: sigurnost. M4s (R2). - Ženeva: Ich, 2002.
15. ich usklađen tripartitne smjernice: Zajednički tehnički dokument za registar lijekova za ljudsku uporabu: učinkovitost. M4e (R1). - Ženeva: Ich, 2002.
16. Zajednička izjava Međunarodne farmaceutske federacije farmaceutskih proizvođača udruga (IFPMA): Osiguravanje kvalitete i sigurnosti lijekova za zaštitu pacijenta. - Barcelona: Fip, IFPMA, 1999.
17. Tko serije tehničkog izvješća, br. 902, 2002. PRILOG 11: Smjernice o odabiru komparatora farmaceutskih proizvoda za procjenu ekvivalencije zamjenjivih multiSource (generičkih) proizvoda.
18. Tko serija tehničkog izvješća, br. 937, 2006. Prilog 7: MultiSource (generički) farmaceutski proizvodi: Smjernice o zahtjevima za registraciju za uspostavljanje zamjenjivosti.
Često izraz "Generički" je pogrešno zamijenjen pojmom "ekvivalentna ljekovita tvar". Zapravo, sličan izraz je neosnovan, jer ne postoji koncept "ekvivalentnosti ljekovitih tvari". Odlikuju se sljedeći tipovi ekvivalencije: farmaceutski, biološki i terapijski. U zemljama Europske unije iu Sjedinjenim Državama koristi definicije farmaceutske ekvivalentnosti ljekovitih tvari.
Lijekovi su farmaceutski ekvivalent ako sadrže iste aktivne tvari u istoj količini iu istom obliku doziranja, ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda (EMEA, pravila koja uređuju lijekove u istrazi Europske unije o bioraspoloživosti i bioitracije, v. 3c, 1998, str. 231-244).
Farmaceutski ekvivalentni lijekovi sadrže iste aktivne sastojke u istom obliku doziranja, namijenjenom za jednu metodu primjene i identičnu čvrstoću djelovanja ili koncentracije aktivnih tvari (FDA, elektronička narančasta knjiga. Odobreni lijekovi s terapijskim procjenama ekvivalencije, 20. izdanje , 2000).
Isti sastojci određuju farmaceutsku ekvivalenciju lijekova, kako bi se procijenila njihova biološka ekvivalentnost potrebno je usporediti osobitosti usisavanja i distribucije lijekova u ljudskom tijelu. Svjetska zdravstvena organizacija nudi sljedeće tekst: "Dva lijeka smatraju bioekvivalentan ako su farmaceutski ekvivalent, imaju istu biodostupnost i kada imenovanje u istoj dozi osigura odgovarajuću učinkovitost i sigurnost."
Bioekvivalentnost se usvaja u Europi iu Sjedinjenim Državama.
Dva lijeka su bioekvivantna ako su farmaceutski ekvivalent ili alternativa i ako je njihova bio-sauna (brzina brzine i usisavanja) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slična onoj njihovoj učinkovitosti i sigurnosti uglavnom su isti (EMEA, pravila koja reguliraju ljekovito Proizvodi u Europskoj uniji. Istraživanje biostupnice i bioekvivalnosti, V.3C, 1998, str. 231-244).
Bioekvivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni lijekovi koji imaju usporedivu bioaatomiju u istraživanju u sličnim eksperimentalnim uvjetima (FDA, elektronička narančasta knjiga, odobreni lijek s lijekovima s terapijskim evaluacijama ekvivalencije, 20. izdanje, 2000).
Prema tome, procjena ekvivalencije lijekova se smanjuje ne samo na procjenu identiteta molekula - postojećih načela ljekovitih tvari. Zahtjevi za lijekove u potvrdi njihove ekvivalencije utječu na takve aspekte kao kontrolu kontrole kvalitete (usklađenost s GMP standardima), za upute za lijekove, označene itd.
Ekvivalentnost lijekova procjenjuje se i fizikalno-kemijska svojstva aktivnih sastojaka (stupanj disperzije, polimorfizma itd.), Svojstva pomoćnih tvari, karakteristike tehnološkog procesa, uvjeti skladištenja, pakiranje (staklo, plastika, papir, itd.) ,).
1. Generička bioekvivacija treba odrediti u odnosu na izvorni lijek. Ako se ne podnosi na nacionalnom tržištu, to je potrebno iz navedenog (primarnog tržišta), gdje, prema poduzeću proizvođača, najviše od svih ispunjava uvjete za kvalitetu, sigurnost, učinkovitost i označavanje.
2. Ako je nemoguće koristiti izvorni lijek sa standardom, lijek može poslužiti kao lijek koji vodi na tržištu, ako je potvrđena njegova kvaliteta, sigurnost i učinkovitost.
3. U nedostatku vođe lijeka, zabilježeni generički proizvedeni su u skladu s lokalnim, državnim ili područnim standardima, uključujući Međunarodnu farmakopeju i tko je upravljanja o zahtjevima za registraciju za određivanje zamjenjivosti droga koje proizvode nekoliko proizvođača (organizacija WorldHealth, 1996 , Koji stručne stručne uprave o specifikacijama za farmaceutske pripravke: trideset četvrti izvješće. Tko serije tehničkog izvješća br. 863, Ženeva, str. 114-154).
Pitanje se prirodno javlja je li opisana vrsta dovoljno opisana kako bi se vjerovala da su generički lijekovi i originali isti u terapijskom planu, to jest, terapeutski ekvivalentan.
Prema europskim i američkim definicijama, terapeutska ekvivalentnost osigurava, uz sličan farmakokinetički profil, sličnu procjenu farmakodinamičkog (terapijskog) učinka.
Lijek je terapeutski ekvivalentan drugom lijeku ako sadrži istu aktivnu tvar ili ljekovitu tvar i, prema rezultatima kliničkih studija, ima istu učinkovitost i sigurnost kao usporedbu lijeka, čija su učinkovitost i sigurnost instalirana (pravila koja uređuju Lijekovi u Europskoj uniji. Istraživanje biostupnice i bioekvivalentnosti, V. 3C, 1998, str. 231-244).
Terapeutski ekvivalentni lijekovi mogu se uzeti u obzir samo ako su farmaceutski ekvivalentni i možemo očekivati \u200b\u200bda će imati isti klinički učinak i isti sigurnosni profil kada se koristi pacijenti prema smjernicama za oznake (FDA, elektronska narančasta knjiga. Odobreni lijekovi s terapeutskom ekvivalencijom Evaluacije, 20. izdanje, 2000).
Za razliku od bioekvivalentnosti, definicija je regulirana strogim standardima i ne uzrokuje u pravilu, u pravilu, u tumačenju rezultata, odsutnost jasnih definicija terapeutske ekvivalentne dovodi do nesigurnosti i liječnika i pacijenata u ispravnosti odabira određenih lijekova generičke serije.
U nacrtu pravila za ocjenjivanje terapeutske ekvivalentnosti generičkih osoba objavljenih 1998. godine, predlaže se projekt da ukazuje na prisutnost ili odsutnost terapeutske ekvivalentnosti, kao i lijek s kojim je napravljen usporedba (u pravilu, to je izvorni lijek ).
Trenutno, pri odabiru generičkog lijeka, može se voditi činjenicom da bioekvivanost ljekovitih tvari posredno potvrđuje njihovu terapijsku učinkovitost.
Potpuno povjerenje u sličnu učinkovitost pripravaka jedne generičke linije može biti samo nakon usporednih testova na terapijskoj ekvivalentnosti, podaci će u potpunosti iskoristiti ekonomske prednosti širokog korištenja generičkih. Trenutno, testovi za terapeutsku ekvivalenciju postaju obvezni u izvođenju novih generičkih lijekova na tržištu.