Oriģinālu zāļu aizstāšana ar ģenēriskām zālēm: dažādu amlodipīna sāļu bioekvivalence un terapeitiskā ekvivalence. Acu pilienu nosaukumu sortimenta izpēte Izvēlētās problēmas, kurām jāpievērš uzmanība
1. Medicīnisko zāļu aizstājamību nosaka saskaņā ar Krievijas Federācijas valdības noteikto procedūru, pamatojoties uz šādiem parametriem:
1) farmaceitisko vielu kvalitatīvo un kvantitatīvo īpašību ekvivalence (bioloģiski līdzīgām (bioloģiski līdzīgām) zālēm (bioloģiski līdzīgām) - salīdzināmība) (dažādu vienas un tās pašas aktīvās vielas sāļu, esteru, kompleksu, izomēru, kristālisko formu un citu atvasinājumu izmantošana nav šķērslis savstarpējai aizvietojamībai) zāles, ja zāļu bioekvivalences pētījuma laikā vai ja šo pētījumu nav iespējams veikt zāļu terapeitiskās līdzvērtības pētījuma laikā, ir pierādīta klīniski nozīmīgu farmakokinētikas atšķirību neesamība un (vai) medicīniskām vajadzībām paredzēto zāļu drošība un efektivitāte
2) zāļu formas ekvivalence (ar ekvivalentām zāļu formām saprot dažādas zāļu formas, kurām ir vienāds ievadīšanas ceļš un lietošanas veids, tām ir līdzīgas farmakokinētiskās īpašības un farmakoloģiskā iedarbība, kā arī nodrošina vajadzīgā klīniskā efekta sasniegšanu. Devas formu atšķirības nav šķērslis to savstarpējai aizvietojamībai, ja veicot zāļu bioekvivalences pētījumu vai, ja šo pētījumu nav iespējams veikt, veicot zāļu terapeitisko ekvivalences pētījumu, ir pierādīta klīniski nozīmīgu atšķirību farmakokinētikā un (vai) medicīniskām vajadzībām paredzēto zāļu drošība un efektivitāte;
3) medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu palīgvielu sastāva līdzvērtība vai salīdzināmība (medicīniskām vajadzībām paredzētu zāļu palīgvielu sastāva atšķirības nav šķērslis to savstarpējai aizstājamībai, ja pētījuma laikā tiek izmantotas medicīniskām vajadzībām paredzētas zāles bioekvivalence vai ja pētījuma laikā nav iespējams veikt šo pētījumu ir pierādīta medicīniski lietojamo zāļu terapeitiskā līdzvērtība, klīniski nozīmīgu atšķirību neesamība medicīniskām vajadzībām paredzēto zāļu farmakokinētikā un (vai) drošībā un efektivitātē, savukārt palīgvielu sastāva atšķirības nedrīkst izraisīt nopietnu nevēlamu blakusparādību risku noteiktām pacientu grupām vai to biežuma palielināšanos. );
4) ievadīšanas un lietošanas metodes identitāte;
5) klīniski nozīmīgu atšķirību neesamība zāļu bioekvivalences pētījumā vai, ja šo pētījumu nav iespējams veikt, klīniski nozīmīgu zāļu drošuma un efektivitātes atšķirību neesamība terapeitiskās līdzvērtības pētījuma laikā. Šis parametrs neattiecas uz ģenēriskām zālēm, kas norādītas šā federālā likuma 18. panta 10. daļā. Attiecībā uz bioloģiski līdzīgām (bioloģiski līdzīgām) zālēm (biosimilāriem) dati par klīniski nozīmīgu zāļu drošuma, efektivitātes un imunogenitātes atšķirību neesamību, pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem, ir sniegti šajā daļā noteiktajā veidā;
6) zāļu ražotāja atbilstība labas ražošanas prakses prasībām.
2. Reģistrēto medicīnisko zāļu parametru salīdzināšanu veic ekspertu institūcijas ekspertu komisija, pārbaudot šādas zāles to valsts reģistrācijas procesā. Ekspertu secinājumi par medicīniskām vajadzībām paredzētu zāļu savstarpēju aizvietojamību vai neaizvietojamību, kas izdarīti šī salīdzinājuma rezultātā, tiek sastādīti kā eksperta atzinuma pielikumi pilnvarotās federālās izpildinstitūcijas apstiprinātā formā.
3. Šī panta noteikumi neattiecas uz atsauces zālēm, augu izcelsmes zālēm, homeopātiskām zālēm un zālēm, kuras ir apstiprinātas medicīniskai lietošanai Krievijas Federācijā vairāk nekā divdesmit gadus un kurām nav iespējams veikt pētījumu par to bioekvivalenci.
FAKTISKĀ TĒMA
PĀRSTRĀDĀTO ZĀĻU LĪDZSVARĪBA: FARMACEITISKIE ASPEKTI
A. P. Arzamastsevs, V. L. Dorofejevs
Maskavas Medicīnas akadēmija. I. M. Sečenova
Izšķīdināšanas tests
Farmakokinētiskie testi ir dārgi un laikietilpīgi. Tāpēc pēdējos gados ir aktīvi apspriests jautājums par farmakopoēzes analīzē labi zināmā “izšķīdināšanas” testa piemērošanu ģenērisko preparātu bioekvivalences noteikšanai.
Protams, pastāv korelācijas problēma starp veikto eksperimentu rezultātiem iekšā in vitro un iekšā vivo, jo šādu korelāciju ne vienmēr ir iespējams identificēt. Turklāt, neskatoties uz skaidrajām izdalīšanās ātruma atšķirībām iekšā in vitro, būtiskas biopieejamības atšķirības var netikt atklātas, un otrādi - tie paši "izšķīdināšanas" testa rādītāji ne vienmēr nosaka generiku bioekvivalenci. Neskatoties uz to, ir zināms, ka zāļu terapeitiskās nevienlīdzības gadījumā bieži atšķiras aktīvās vielas izdalīšanās ātrums no zāļu formas, kas dod pamatu izmantot "izšķīdināšanas" testu kā alternatīvu farmakokinētikas testiem.
Cietām iekšķīgi lietojamām zāļu formām (tabletes, dražejas, kapsulas, granulas) izšķīdināšanas tests ir viens no vissvarīgākajiem kvalitātes kritērijiem. Faktiski tā izmantošana zāļu analīzē
FAKTISKĀ TĒMA
zāles un tiek mēģināts ieviest testu ND, kas kopā ar farmaceitiskās līdzvērtības novērtējumu ļautu vismaz aptuveni novērtēt bioekvivalenci.
Ir zināms, ka divas faktoru grupas ietekmē zāļu izdalīšanos no narkotikām.
1. Vielu fizikālās un ķīmiskās īpašības
cijas.
Vielas šķīdība.
Vielas daļiņu lielums.
Vielas kristāliskais stāvoklis.
formas.
Ražošanas tehnoloģija.
Palīgvielas.
Saskaņā ar šiem kritērijiem izšķir 4 vielu grupas:
Tie labi izšķīst un labi uzsūcas.
Slikti šķīst un labi uzsūcas.
Tie labi izšķīst un slikti uzsūcas.
Viņi slikti izšķīst un slikti uzsūcas.
2. grupas narkotikas ir klasiski priekšmeti "izšķīdināšanas" testa izpētei, jo tieši viņiem ražošanas tehnoloģija ir vislielākā nozīme: vielas daļiņu izmērs, kristāliskais stāvoklis, zāļu formas veids un īpašības.
6 www. fda. gov.
Tajā pašā laikā rodas jautājums par nepieciešamību izmantot "izšķīdināšanas" testu 1. un 3. grupas vielām. Zāļu formas īpašības, daļiņu lielums un vielas kristāliskais stāvoklis šajā gadījumā būtiski neietekmē aktīvās vielas izdalīšanos. Turklāt 1. grupā vispār nav “sastrēgumu”. Neskatoties uz to, FDA šajā gadījumā norāda, ka tests ir vērts, un, ja aktīvā viela 15 minūšu laikā izdalās par vismaz 85%, tad mēs varam teikt, ka izšķīšana neietekmē biopieejamību, jo noteicošais faktors šajā gadījumā gadījums būs kuņģa iztukšošanās ātrums.
Par testa korelāciju iekšā vivo un iekšā in vitro FDA norāda, ka šāda korelācija, visticamāk, ir atrodama 2. grupai un mazāk ticama 1. un 3. grupai.
Turklāt rodas šāds jautājums: vai normatīvā dokumenta ietvaros veiktie "izšķīdināšanas" testa testi ir pietiekami, lai no to rezultātiem varētu izdarīt secinājumu par bioekvivalenci? Zāļu novērtēšana pēc "izšķīdināšanas" testa farmakopejas analīzē tiek veikta vienā brīdī. Parasti tas ir 45 minūtes, ja vien konkrētās zāles ND nav īpaši norādīts. Vairāki autori ir parādījuši, ka vienpunktu analīze nav pietiekama, lai salīdzinātu vispārīgos. Šī analīze sniedz aptuvenu priekšstatu tikai par aktīvās vielas izdalīšanās ātrumu. Turklāt katrs ražotājs saskaņā ar vispārējām farmakopejas prasībām var patstāvīgi izvēlēties šķīdinātāju un maisītāja vai groza griešanās ātrumu. Un, ja viņam neizdodas ražot augstas kvalitātes ģenērisko preparātu (bioekvivalents oriģinālajām zālēm), viņš var vienkārši palielināt maisīšanas ātrumu, lai 45 minūtēs panāktu bēdīgi 70% izšķīšanu.
Tādēļ, lietojot "izšķīdināšanas" testu bioekvivalences novērtēšanai, jāiegūst vairāki laika punkti, uz kuru pamata tiek konstruēta izdalīšanās līkne, un testa zāles un atsauces zāļu izpēte jāveic vienādos apstākļos. PVO ieteikumi norāda, ka dažos gadījumos testa un sākotnējo zāļu izšķīdināšanas profilu salīdzinājums var kalpot par pamatu secinājumam par to bioekvivalenci.
Cits jautājums: kad noteikt bioekvivalenci, var aprobežoties ar
VEDOMOSTI NTs ESMP, 2007. gada 1. lpp
izšķīdināšanas tests? PVO iesaka koncentrēties, pirmkārt, uz izšķīšanas ātrumu: jūs varat izlaist farmakokinētikas pētījumus, ja zāles no zāļu formas izdalās ļoti ātri (vismaz 85% 15 minūtēs) vai ātri (vismaz 85% 30 minūtēs). Otrkārt, šajā gadījumā ir jāpierāda arī subjekta un oriģinālo zāļu izdalīšanās profilu līdzība (izņemot gadījumu, kad "vismaz 85% 15 minūtēs" - skatīt zemāk).
Farmakokinētikas pētījumos līknei jāietver vismaz 2 punkti koncentrācijas pieauguma fāzei un vismaz 5 punkti tās samazināšanās fāzei. Izšķīdināšanas līknē koncentrācija tikai palielinās, tāpēc punktu skaits jāizvēlas atkarībā no tā, kura narkotika tiek analizēta un kuru narkotiku tā satur. Attiecībā uz 1. un 3. grupas zālēm FDA iesaka veikt paraugu ņemšanu ik pēc 5-10 minūtēm. Tas nozīmē, ka, analizējot zāles ar nemodificētu atbrīvošanos 60-70 minūtes, izšķīdināšanas līknei jābūt vismaz 6 punktiem. Lai salīdzinātu abus šķīdināšanas profilus, jāveic 12 subjekta vienību un 12 sākotnējā preparāta vienību analīze.
Izlaišanas profilu salīdzināšanai FDA iesaka izmantot jo īpaši no modeļa neatkarīgu metodi, aprēķinot divus parametrus: starpības koeficientu (/,) un līdzības koeficientu (f 2 ) .
Atšķirības koeficients parāda starpību starp līknēm procentos un tiek aprēķināts, izmantojot šādu formulu:
I IVC
x100,
A \u003d L
Z * r
kur: p -laika punktu skaits, R t - izdalīšanās no atsauces zāles attiecīgajā punktā t, %;
T t - atbrīvošanās no testa zāles brīdī t, %.
Līdzības koeficients attiecīgi aprēķina abu līkņu līdzību procentos un tiek aprēķināts pēc formulas:
/, \u003d 50 x l g
t = 1
Tiek uzskatīts, ka starp līknēm nav atšķirības, ja:
atšķirības koeficients ņem vērtības no 0 līdz 15;
līdzības koeficients ņem vērtības no 50 līdz 100.
ņemto laika punktu skaitam jābūt vismaz 3;
testa apstākļiem abām zālēm jābūt vienādām, un paraugi jāņem regulāri;
pēc 85% abu narkotiku izlaišanas līmeņa sasniegšanas ir jāņem vērā visi punkti līdz šim līmenim un viens nākamais punkts;
variācijas koeficientam pirmajā laika posmā jābūt ne vairāk kā 20% un nākamajam ne vairāk kā 10%.
Plāns:
1. Ievads
Biofarmācija kā jauns farmācijas virziens.
Jēdzieni par ķīmiskiem, bioloģiskiem, terapeitiskiem ekvivalentiem.
Zāļu bioloģiskā un farmaceitiskā pieejamība, noteikšanas metodes.
Farmaceitiskie faktori un to ietekme uz dažādu zāļu zāļu bioloģisko pieejamību:
Ārstniecisko vielu vienkārša ķīmiskā pārveidošana;
Ārstniecisko un palīgvielu fiziskais stāvoklis;
Palīgvielas;
Devas forma;
Tehnoloģiskais process.
1. Ievads
1.1. Biofarmācija- zinātniskais virziens, kurā tiek pētīta zāļu bioloģiskā iedarbība atkarībā no to fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām, zāļu formas, ražošanas tehnoloģijas un dažiem citiem faktoriem.
Kā jauns virziens farmācijā, biofarmācija parādījās XX gadsimta 50. gadu beigās radniecīgo zinātņu krustojumā: ķīmija, bioloģija, bioķīmija, medicīna. Terminu "biofarmācija" pirmo reizi 1961. gadā ieviesa amerikāņu zinātnieki Levijs un Vāgners. XX gadsimta vidus periodu raksturo ļoti efektīvu zāļu ieviešana medicīnas praksē no antibiotiku, sulfonamīdu, antihipertensīvo līdzekļu, analeptisko līdzekļu grupām. steroīdu hormoni. Lietojot šīs zāles, kas pilnībā atbilst standartiem, tika atklāta zāļu "terapeitiskās nevienlīdzības" parādība.
Ko no biofarmācijas viedokļa nozīmē termins “nekonkurence”?
1.2. Ir ķīmiski, bioloģiski un terapeitiski ekvivalenti.
Ķīmiskie ekvivalenti - zāles, kas satur vienas un tās pašas ārstnieciskās vielas vienādās devās, vienādās zāļu formās, pilnībā atbilstot normatīvo dokumentu prasībām, bet ražotas dažādos veidos.
Bioloģiskie ekvivalenti- tiem ķīmiskajiem ekvivalentiem, kuru izmantošana nodrošina tādu pašu zāļu absorbcijas (absorbcijas) pakāpi, ko nosaka zāļu saturs bioloģiskajos šķidrumos.
Terapeitiskie ekvivalenti- bioloģiskie ekvivalenti, kas nodrošina identisku terapeitisko efektu attiecībā uz vienu un to pašu slimību.
Šie jēdzieni tika formulēti vēlāk.
2. Terapeitiskās līdzvērtības noteikšana-a ļoti grūts uzdevums. Tāpēc praksē bieži tiek noteikta zāļu bioloģiskā līdzvērtība. Biopieejamība (DB) ir zāļu bioloģiskās līdzvērtības rādītājs. (Tentsova AI, Zāļu forma un zāļu terapeitiskā efektivitāte. M., Medicīna, 1974, 69. lpp.).
DB tiek definēts kā relatīvais zāļu daudzums, kas sasniedzis sistēmisko cirkulāciju, un ātrums, kādā notiek šis process. Relatīvais vielas daudzums, jo OBD pakāpi nosaka salīdzinājumā izmeklētszāļu forma un standarta.Šajā gadījumā tiek izmantotas vienādas standarta un pētāmo zāļu devas. SDB ir izteikts procentos:
kur A ir zāļu daudzums, kas absorbēts organismā pēc ievadīšanas standarta zāļu forma; B - ārstnieciskās vielas daudzums, kas absorbēts organismā pēc ievadīšanas izmeklētszāļu forma.
Atšķirt absolūtsBD, kamēr noteikšanai par standarta zāļu formu tiek izmantots šķīdums intravenozai ievadīšanai. Izmantojot šo ievadīšanas metodi, visa zāļu vielas deva nonāk sistēmiskā cirkulācijā.
Praksē viņi bieži definē radinieksDB. Šajā gadījumā standarts ir zāļu forma, kas ir labi absorbēta konkrētai ievadīšanas metodei, piemēram, šķīdums vai suspensija perorālām zāļu formām (tabletes, granulas); šķīdums vai suspensija mikrokristālu veidā taisnās zarnas zāļu formām (svecītēm).
DB nosaka uz dzīviem organismiem, t.i. eksperimentos « iekšāvivo», - ar dzīvniekiem preklīnisko pētījumu laikā, ar cilvēkiem brīvprātīgajiem klīnisko pētījumu laikā. DB noteikšanai ir divas metožu grupas: farmakodinamiskā un farmakokinētiskā.
Farmakodinamiskā- pamatojoties uz zāļu vai bioķīmisko reakciju ietekmes uz zālēm vai to aktīvajiem metabolītiem mērīšanu. Piemēram, tiek reģistrēta skolēna reakcija, sirdsdarbības ātruma izmaiņas, sāpju vai bioķīmisko parametru izmaiņas pēc zāļu ievadīšanas.
Objektīvāk un mazāk grūti farmakokinētisksmetodes, kuru pamatā ir zāļu koncentrācijas līmeņa noteikšana asinīs atkarībā no laika vai tā metabolīti urīnā.
Ar farmakokinētiskām metodēm DB noteikšanai noteiktu laiku pēc zāļu ievadīšanas paraugos tiek veikta secīga asins, urīna un citu bioloģisko šķidrumu paraugu ņemšana, zāļu koncentrāciju nosaka ar jutīgām analītiskām metodēm.
Izstrādātas vienkāršākas metodes « iekšāin vitro» (in vitro), ļaujot netieši noteikt OBD pēc zāļu izdalīšanās ātruma un pakāpes no zāļu formas vai metodēm, kas simulē zāļu absorbciju "in vitro".
In vitro metodēm terminu OBD aizstāj ar terminu "Zāļu pieejamība"(FD).
Lai noteiktu zāļu pieejamību, ir ierosinātas dažādas metodes un ierīces.
Vienkameru ierīces ar statiskiem šķīdināšanas apstākļiem un ar maisīšanas līdzekļiem, piemēram, lai noteiktu zāļu farmaceitisko pieejamību tabletēs, granulās, dražejās, kapsulās ar cietu saturu, izmantojot ierīces, jāizšķīdina. "Rotējošs grozs" un"Airu maisītājs"(sk. Vispārējās farmakopejas monogrāfiju "Izšķīdināšana"),
Lai novērtētu zāļu mīksto zāļu formu farmaceitisko pieejamību, tiek izmantotas metodes, kuru pamatā ir zāļu vielas difūzija no zāļu formas:
dialīzes metodes (caur membrānām);
tiešas difūzijas metode dažādos barotnēs: agars, kolagēna želejas.
Nomaināmības problēma zāles (LS) šobrīd diezgan aktīvi tiek apspriesti dažādos līmeņos gan mūsu valstī, gan ārzemēs. Tam ir gan tīri terapeitiska, gan diezgan steidzama ekonomiskā fona. Jāatzīmē, ka mūsu valstī joprojām nav skaidras definīcijas aizstājamām zālēm. Šī jēdziena interpretācija ir ļoti atkarīga no dažādu speciālistu viedokļiem un viņu pieredzes narkotiku lietošanā. Pilnīgi atšķirīga attieksme pret šo terminu var rasties, risinot tīri terapeitiskus uzdevumus un uzdevumus, kas saistīti ar zāļu iegādi saskaņā ar valdības līgumiem.
Tomēr mēs pievērsīsimies dažiem savstarpējas aizvietojamības problēmas specifiskiem aspektiem. No terapeitiskā viedokļa ir acīmredzams, ka divi dažādi medikamenti (t.i., kas satur divas dažādas aktīvās vielas) vienā un tajā pašā farmakoloģiskajā grupā var aizstāt viens otru, ja tiem ir, piemēram, vienāds darbības mehānisms (teiksim, to pašu receptoru blokāde). un ka devas un biežuma pielāgošana būs nepieciešama. Un šajā ziņā šīs divas zāles ārstam būs savstarpēji aizstājamas: tagad viena nav pārdošanā, un viņš izraksta otru. Šī ir tā saucamā terapeitiskā aizstāšana, taču tā nav identiska aizstājamības jēdzienam. Pašlaik šis termins attiecas uz oriģinālu zāļu aizstāšanu ar ģenēriskām zālēm vai vienas sugas zāļu aizstāšanu ar citām ar tādu pašu aktīvo sastāvdaļu. Vismaz šajā ziņā jau ir noteikta vienošanās. Bet kādas oriģinālās zāles un patentbrīvās zāles jāuzskata par savstarpēji aizstājamām un kādas problēmas traucē risināt šo jautājumu, mēs to aplūkosim šajā rakstā.
Ģenērisko zāļu (ģenērisko zāļu) līdzvērtības problēma ir diezgan aktuāla, jo tirgū ir daudz dažādu ražotāju zāļu. Šis jautājums ir aktuāls visā pasaulē, taču mūsu valstī pēdējās divās desmitgadēs tas ir ieguvis īpašu nozīmi, jo mēs nebijām gatavi milzīgai narkotiku plūsmai. Mūsu normatīvā sistēma, zinātniskā bāze un visas koncepcijas ir pielāgotas tirgum, kas cieš no narkotiku trūkuma. Tagad situācija ir dramatiski mainījusies. Krievijas farmācijas tirgus ir piesātināts ar lielu skaitu zāļu. Dažām aktīvajām vielām (paracetamols, acetilsalicilskābe, diklofenaka nātrijs, metamizola nātrijs, enalaprila maleāts, ciprofloksacīna hidrohlorīds utt.) Pirms 10 gadiem tika reģistrēti vairāki simti dažādu ražotāju zāļu (ņemot vērā dažādas zāļu formas un devas). Tagad atbilstošo zāļu skaits ir nedaudz samazinājies, taču tas nekādā ziņā nenovērš ģenērisko zāļu problēmu.
Kāds ir jautājums? Galu galā preču pārpalikumam vajadzētu veicināt konkurenci, cīņu par klientu, uzlabojot produktu kvalitāti un samazinot tā izmaksas. Un tieši no šī punkta nākotnē šajā rakstā mēs centīsimies izvairīties no vārda "produkts", jo mēs runāsim par narkotikām, t.i. par produktiem ar unikālām īpašībām, kuriem primārie kritēriji ir kvalitāte, efektivitāte un drošība. Viss pārējais ir sekas - gan zāļu cena, gan veselība, ko mēs varam zaudēt, lietojot narkotikas, kas neatbilst mūsdienu prasībām.
Prasības narkotikām
Uzsākot diskusiju par pieeju zāļu savstarpējās aizstājamības novērtēšanai, ir vērts citēt fragmentu no Starptautiskās farmācijas federācijas (FIP, www.fip.org) un Starptautiskās farmācijas ražotāju un asociāciju federācijas (IFPMA, www.ifpma.org) kopīgā paziņojuma, kas pieņemts 1999. gadā. kurā jo īpaši teikts, ka oriģinālo zāļu aizstāšana ar reproducētām zālēm "jāveic tikai tad, ja tiek ievēroti pieņemtie starptautiskie standarti, tostarp bioekvivalence, lai garantētu visu tirgū esošo zāļu kvalitāti".
Tajā pašā dokumentā teikts: “Visām valdībām būtu jāveic pasākumi, lai nodrošinātu visu to attiecīgajās valstīs pieejamo zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti saskaņā ar pieņemtajiem starptautiskajiem standartiem. Tas attiecas gan uz oriģinālajām, gan ģenēriskajām zālēm, privātajā un publiskajā sektorā, kā arī uz importētiem un vietēji ražotiem produktiem. ”
Tādējādi jebkurām zālēm tiek izvirzītas trīs prasības: efektivitāte, drošība un kvalitāte. Šāda pieeja narkotiku novērtēšanai šobrīd ir pieņemama visā pasaulē, t.sk. un mūsu valstī.
Kategorijas "efektivitāte" un "drošība" attiecas uz biomedicīnas jautājumiem, un "kvalitāte" ir tīri farmaceitiska problēma un atspoguļo zāļu atbilstību normatīvo dokumentu prasībām attiecībā uz autentiskumu (tas ir, iepakojuma satura identitāti), tīrību (attiecībā uz piemaisījumu saturu) un aktīvās vielas (vai vielu kombinētā preparāta gadījumā) kvantitatīvais saturs. Labas ražošanas prakses (GMP) noteikumi ir nesaraujami saistīti ar zāļu kvalitātes nodrošināšanu un kontroli.
Oriģinālās un reproducētās zāles. Pamata noteikumi
Apspriežot narkotiku aizstājamības jautājumus, jādefinē pamattermini. Federālais likums Nr. 61-FZ "Par zāļu apriti" sniedz šādu definīciju: oriģinālās zāles ir zāles, kas satur tikko iegūtu farmaceitisku vielu vai jaunu farmaceitisku vielu kombināciju, kuru efektivitāti un drošumu apstiprina zāļu preklīnisko pētījumu un zāļu klīnisko pētījumu rezultāti. Ārzemju literatūrā var atrast atbilstošos terminus "produkts novatoram", "firmas produkts". PVO dokumentos “farmaceitiskais novators” ir produkts, kas vispirms apstiprināts lietošanai, pamatojoties uz tā kvalitātes, drošības un efektivitātes dokumentāciju.
Organizācija, kas izstrādājusi oriģinālās zāles, uz to ilgu laiku (līdz 20 vai vairāk gadiem) saņem patentu aizsardzību, kas ļauj kompensēt zāļu izstrādes un popularizēšanas augstās izmaksas, kā arī saņemt papildu ienākumus. Oriģinālām zālēm patentu aizsardzības periodā ir lielas izmaksas un augstākas izmaksas nekā ģenēriskajām zālēm pēc to derīguma termiņa beigām.
Šis apstāklis \u200b\u200bizraisa pastāvīgu kritiku. Tiek apgalvots, ka vadošo ražotāju deklarētie izdevumi jaunas zāles (t.i., jaunas molekulas) izstrādei ir acīmredzami pārvērtēti, tāpat kā nepamatoti tiek pārvērtētas sākotnējo līdzekļu izmaksas pēc patenta termiņa beigām.
Bet neaizmirstiet, ka, pirmkārt, modernajām zālēm ir smalkāki, mērķtiecīgāki, selektīvāki darbības mehānismi nekā narkotikām, piemēram, no tām pašām farmakoloģiskajām grupām, bet izstrādātas pirms vairākiem gadu desmitiem. Tāpēc, pat veicot aktīvo vielu modernu skrīningu, kas dažos gadījumos ļauj ievērojami samazināt jaunas aktīvās molekulas meklēšanas laiku, meklēšanas periods, reizināts ar izmantoto moderno augsto tehnoloģiju izmaksām, pārvēršas par ievērojamām finansiālām izmaksām.
Otrkārt, mēs nenogurstam atkārtot, ka galvenā lokomotīve farmācijas nozares attīstībai ir inovatīvu zāļu ražotāji. Jāatceras, ka peļņa, kas gūta no oriģinālo zāļu pārdošanas, galu galā tiek novirzīta novatorisku zāļu izstrādei.
Pavairotas zāles ir zāles, kas satur to pašu farmaceitisko vielu vai to pašu farmaceitisko vielu kombināciju tādā pašā zāļu formā kā oriģinālās zāles, un nonākušas apgrozībā pēc sākotnējo zāļu laišanas apgrozībā. Termins “vispārējs” vai “ģenērisks” (ģenērisks produkts) tiek izmantots arī ģenēriskām zālēm.
Jāatzīmē, ka PVO dokumentos (www.who.int) ir ieteicams lietot terminu “daudzu avotu farmaceitiskie produkti”, jo dažādās valstīs termins “ģenēriskie medikamenti” tiek interpretēts atšķirīgi. PVO tos definē kā farmaceitiski līdzvērtīgus vai farmaceitiski alternatīvus medikamentus, kas var būt vai nav terapeitiski līdzvērtīgi. Termins "vairāku avotu", kaut arī tas nav ļoti eifonisks un sadzīves terminoloģijā nesaskan, konkretizē izpratni, ka reproducētās zāles ražo no ļoti atšķirīgas izcelsmes farmaceitiskām vielām un palīgvielām. Tas ir, tie ir samontēti, tāpat kā dizainers, no dažādu ražotāju detaļām. Tā kā teorētiski piegādātāji var viegli mainīties, tas jau ir iemesls oriģinālu zāļu ražotāju kritikai. Patiešām, šī pieeja parasti apgrūtina konsekventas kvalitātes nodrošināšanu, kā arī efektivitātes un drošības prasību izpildi.
Šajā sakarā interesanta ir ģenērisko zāļu definīcija, kas sniegta Eiropas Parlamenta Direktīvā 2001/83 / EK, kurā noteiktas prasības zālēm: ģenēriskas zāles ir zāles, kurām ir vienāds kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs attiecībā pret aktīvo vielu un ka tāda pati zāļu forma kā atsauces zālēm, kuras bioekvivalence tika pierādīta, veicot biopieejamības pētījumus attiecībā uz atsauces zālēm. Tas ir, Eiropas Savienības valstis teorētiski nepieļauj tirgū ģenērisko zāļu ar bioekvivalences problēmām klātbūtni, lai gan, protams, tas nebūt neizslēdz attiecīgo problēmu.
Saskaņā ar PVO definīciju zāles ir farmaceitiski līdzvērtīgas, ja tās satur vienādu un to pašu aktīvās (-o) vielas (-u) daudzumu vienā un tajā pašā zāļu formā, atbilst salīdzināmiem kvalitātes standartiem un ir paredzētas vienam un tam pašam ievadīšanas ceļam. Līdzīgu, bet no praktiskā viedokļa precīzāku un ērtāku definīciju sniedz ASV FDA (www.fda.gov): zāles tiek uzskatītas par farmaceitiski līdzvērtīgām, ja tās satur (1) tās pašas aktīvās sastāvdaļas (2) ar vienādu devu vai koncentrāciju (3) vienā un tajā pašā zālē. (4) ir paredzētas vienam ievadīšanas veidam un (5) atbilst farmakopejas vai citiem piemērojamiem kvantitatīvā satura, tīrības un autentiskuma standartiem.
PVO norāda, ka zāles ir farmaceitiski alternatīvas, ja tās satur tādu pašu aktīvās vielas daudzumu, bet atšķiras pēc zāļu formas (piemēram, tabletes un kapsulas) un / vai ķīmiskās formas (dažādi sāļi, esteri). Farmaceitiskās alternatīvas ir paredzētas vienam ievadīšanas veidam. FDA pieeja farmaceitiski alternatīvu zāļu noteikšanai ir aptuveni vienāda.
Jāatzīmē, ka līdz šim brīdim literatūrā, internetā, mutvārdos var atrast diezgan brīvu terminu "zāļu sinonīmi", "zāļu analogi", "zāļu aizstājēji" utt. Mēs vēlamies brīdināt speciālistus par šīs terminoloģijas lietošanu, skaidri nenorādot kontekstu, kas atbilst iepriekš minētajām pieejām.
Piemēram, termins “zāļu sinonīmi” joprojām tiek nepareizi izmantots, lai apzīmētu vispārīgos. Tas vismaz zināmā mērā būtu attaisnojams, ja nepastāvētu terapeitiskās līdzvērtības un savstarpējās aizvietojamības problēma. Tāpēc dažādi narkotiku tirdzniecības nosaukumi nevar būt sinonīmi. Bet vielām tas var būt, piemēram: metamizola nātrijs kā starptautisks nepatentēts nosaukums (INN) un analgīns kā vietējais farmakopejas nosaukums, paracetamols kā INN un acetaminofēns kā nosaukums, kas pieņemts Amerikas Savienotajās Valstīs (USAN).
Ģenērisko līdzekļu bioekvivalence
Identiskā aktīvā viela, deva, zāļu forma un lietošanas veids "apvieno" dažādu ražotāju zāles, taču tas nenozīmē, ka arī ģenērisko zāļu efektivitāte būs līdzvērtīga, jo atšķirības aktīvās vielas kvalitātes parametros (piemēram, polimorfisms), palīgvielu sastāvā un / vai ražošanas procesā var izraisīt atšķirības šo zāļu efektivitātē. Šis fakts jau sen ir zināms un tiek apspriests kopš pagājušā gadsimta vidus.
Kā nelielu atkāpi mēs atzīmējam, ka bieži tiek apspriests jautājums par piemaisījumu ietekmi uz vispārīgo zāļu efektivitāti un drošību. Šajā sakarā mēs varam teikt, ka, ievērojot tīrības standartus, kas noteikti vienotajā valsts zāļu farmakopejas kvalitātes standartā, jautājums par piemaisījumu ietekmi vispārējā gadījumā tiek noņemts. Cita lieta, kad praktiski nav šāda kvalitātes standarta (t.i., Valsts farmakopejas) pilnvērtīgā formā, un esošā ražotāju (FSP un ND) normatīvā dokumentācija ir ļoti dažāda. Šajā gadījumā piemaisījumu, kā arī citu kvalitātes parametru jautājums paliek atklāts, kas netieši ietekmē zāļu efektivitāti un drošību.
Tātad saistībā ar generiku neviendabīgumu radās bioloģiskās ekvivalences jēdziens. Saskaņā ar PVO dokumentiem, divas zāles ir bioekvivalentas, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas vai ir farmaceitiski alternatīvas, un to biopieejamība attiecībā uz maksimālo plazmas koncentrāciju (CMAX), laiku līdz šīs koncentrācijas sasniegšanai (TMAX) un laukumu zem farmakokinētiskās līknes (AUC) pēc lietošana vienā un tajā pašā molārajā devā vienādos apstākļos ir līdzīga tiktāl, ciktāl to ietekme ir būtībā vienāda. Eiropas Zāļu aģentūrai (EMA, www.ema.europa.eu) un FDA ir aptuveni tāda pati pieeja.
PVO un FDA iesaka noteikt bioekvivalenci, izmantojot šādus in vivo un in vitro testus:
- salīdzinošie farmakokinētiskie testi cilvēkiem (zāļu vai tā metabolītu koncentrācijas profila izpēte bioloģiskajos šķidrumos);
- salīdzinošie farmakodinamiskie testi cilvēkiem (zāļu izraisīto seku izpēte);
- salīdzinošie klīniskie pētījumi;
- salīdzinoši in vitro pētījumi (piemēram, šķīdināšanas tests).
Vārds "salīdzinošs" nozīmē, ka visi iepriekš minētie pētījumi tiek veikti, salīdzinot testa zāļu un atsauces zāļu atbilstošos parametrus.
PVO publicē pamatnostādņu salīdzināšanas zāļu izvēles vadlīnijas. Šie ieteikumi jo īpaši attiecas uz katru INN oriģinālo zāļu tirdzniecības nosaukumu, kuru ieteicams izmantot kā atsauces zāles, nosakot ģenērisko zāļu savstarpēju aizvietojamību. Tiek norādītas arī atbilstošās zāļu formas un devas.
Amerikas Savienotajās Valstīs salīdzinošo zāļu izvēle balstās uz datiem, kas uzrādīti tā dēvētajā Oranžajā grāmatā, kuru mēs apspriedīsim tālāk. Tas arī norāda uz konkrētām zālēm noteiktā zāļu formā, īpašu devu un konkrētu ražotāju. Zāles, kuras var izmantot, lai salīdzinātu sugas ar tām, ir atzīmētas attiecīgajā lodziņā. Ir arī vietējā dokumentācija, kurā sniegti norādījumi par farmakokinētisko pētījumu veikšanu un "izšķīdināšanas" testu zāļu bioekvivalences novērtēšanai.
Terapeitiskā līdzvērtība un aizstājamība
Visbeidzot, vissvarīgākais jēdziens ir terapeitiskā līdzvērtība. Tas ir svarīgi, jo tas ir vistuvāk, lai saprastu, kādas zāles var aizstāt. Patiešām, saskaņā ar PVO definīciju aizstājamas zāles ir zāles, kas ir terapeitiski līdzvērtīgas salīdzinājumā ar atsauces zālēm un kurām klīniskajā praksē var aizstāt atsauces zāles. Tāda pati nostāja ir atspoguļota FDA dokumentos.
Mēs izmantosim arī pieeju, kur terapeitiski līdzvērtīgas zāles ir savstarpēji aizstājamas. Vienīgais jautājums, kas vēl jāatrisina, ir: kuras zāles tiek uzskatītas par terapeitiski līdzvērtīgām?
Terapeitiskās līdzvērtības kritēriji
Sāksim ar PVO definīciju: "divas zāles ir terapeitiski līdzvērtīgas, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas vai ir farmaceitiski alternatīvas, un pēc to lietošanas vienā molārā devā to efektivitāte un drošība būtībā ir vienāda, ja tos lieto vienādi saskaņā ar nosacījumiem, kas aprakstīti instrukcijās." ...
Tagad šeit ir FDA sniegtā terapeitiskās ekvivalences definīcija: "zāles tiek uzskatītas par terapeitiski līdzvērtīgām tikai tad, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas, tām ir vienāda klīniskā iedarbība un drošības profils, un ja tās lieto saskaņā ar instrukcijās aprakstītajiem nosacījumiem". Tas ir, atšķirībā no PVO, FDA par terapeitiskiem ekvivalentiem uzskata tikai farmaceitiski līdzvērtīgas zāles. Tādējādi no FDA viedokļa kapsulas un tabletes, piemēram, pat vienā devā, nebūs terapeitiski līdzvērtīgas. Turklāt FDA pēc vispārīgas definīcijas drīzāk konkrēti apraksta visus terapeitiskās līdzvērtības nosacījumus.
1. Zāļu lietošana ir jāapstiprina kā efektīva un droša.
2. Zālēm jābūt farmaceitiski līdzvērtīgām.
3. Zālēm jābūt bioekvivalentām, t.i. ir jāievēro nosacījumi:
- tiem nav zināmu vai nav iespējamu bioekvivalences problēmu un, testējot in vitro, tie atbilst attiecīgā standarta prasībām, vai
- ir zināms, ka tām ir esošas vai iespējamas bioekvivalences problēmas, bet ir pierādīts, ka tās atbilst piemērota bioekvivalences standarta prasībām.
4. Preparātiem jābūt atbilstošām instrukcijām.
5. Preparāti jāražo saskaņā ar labas ražošanas prakses (ti, GMP) prasībām.
FDA publicē svarīgu dokumentu, kas oficiāli nosaukts par "Apstiprināti medikamenti ar terapeitiskās ekvivalences novērtējumiem", kuru aptuveni var tulkot kā "Apstiprinātas zāles, kas norāda to terapeitisko līdzvērtību". Īsāk sakot, šo dokumentu parasti sauc par Oranžo grāmatu.
FDA šajā publikācijā atspoguļo iepriekš minētās pieejas noteiktu ražotāju zāļu terapeitiskās līdzvērtības novērtēšanai. FDA norāda, ka atbilstošu terapeitiskās ekvivalences kodu izmantošana var palīdzēt nomainīt vienu medikamentu pret citu un jo īpaši palīdzēt samazināt ārstēšanas izmaksas. Jāatceras arī, ka FDA Orange Book galvenā vērtība ir tā, ka tai ir elektroniska versija un tā tiek atjaunināta katru dienu.
Jāatzīmē, ka pašlaik vietējā terminoloģijā ir izveidojusies situācija, kad bioekvivalences pārbaude nozīmē tikai zāļu koncentrācijas profila izpēti, t.i. farmakokinētikas pētījumi. Vietējie eksperti uzskata, ka bioekvivalenci un terapeitisko ekvivalenci nevar pielīdzināt, jo pēdējo var apstiprināt, tikai veicot pilnvērtīgus klīniskos pētījumus saskaņā ar protokolu. Ārvalstu dokumenti norāda vai tieši norāda šo jēdzienu identitāti. Tāpēc FDA apelsīnu grāmatā terapeitiskās līdzvērtības atzīmi var likt, pamatojoties uz pozitīvu rezultātu, pētot bioekvivalenci ar farmakokinētisko pieeju. Šādu pētījumu pašpietiekamība vairumā gadījumu ir saistīta ar faktu, ka zāļu koncentrācijas profils asins plazmā atbilst iedarbības vietā esošajam.
Daži no FDA terapeitiskās līdzvērtības kritērijiem tiek apspriesti arī turpmāk. Bet kopumā mēs uzskatām, ka FDA pieeja zāļu aizstājamības problēmas risināšanai ir diezgan saprātīga un visattīstītākā. Bet ar visu iepriekš minēto nosacījumu obligātu izpildi. Uzsvērsim, ka terapeitiskās ekvivalences kodeksi var kalpot kā vadlīnijas "efektivitātes" un "drošības" virzienos, ja problēma tiek atrisināta "kvalitātes" virzienā.
Terapeitiskā līdzvērtība un GMP
Nosakot zāļu terapeitiskās līdzvērtības (t.i., aizstājamības) kritērijus, FDA norāda, ka to ražošanai jāatbilst GMP prasībām. Tas noteikti ir ļoti svarīgi. Patiešām, ja zāles netiek ražotas saskaņā ar GMP standartiem, tās nevar būt viendabīgas no vienas partijas uz otru. Un tas ietekmē visus zāļu parametrus: kvalitāti, efektivitāti un drošību. Tāpēc pierādīta terapeitiskā līdzvērtība vienai šādu produktu sērijai nenozīmē, ka visi produkti nākotnē atbildīs nepieciešamajiem bioekvivalences standartiem.
Būtu jāsaprot, ka valsts kvalitātes kontrole neatrisina problēmu kopumā, pat ja to varētu izdarīt visām ražotajām un importētajām zālēm. Tāpēc šobrīd visā pasaulē un mūsu valstī mēs runājam par uzsvara maiņu no narkotiku kvalitātes kontroles uz kvalitātes nodrošināšanu. Iepriekš mēs esam vairākkārt norādījuši, ka ražotājam pie izejas ir kvalitatīvas zāles, kad tās tiek iegūtas ražošanas procesā, nevis tāpēc, ka zemas kvalitātes zāles tiek labi noraidītas. Šī principa ievērošana nozīmē uzņēmuma pilnīgu atbilstību GMP prasībām (un pat vairāk), pilnvaroto personu institūcijas ieviešanu, ekskluzīvi kvalificēta personāla iesaistīšanu, akūtā speciālistu (tehnologu, analītiķu utt.) Trūkuma samazināšanu un daudz ko citu.
Šeit mēs arī piebildīsim, ka liela nozīme narkotiku kvalitātes nodrošināšanā ir paša ražotāja pētniecības un attīstības resursiem. Un jo vairāk šie resursi ir attīstīti un ciešāk mijiedarbojas ar ražošanas, kontroles un kvalitātes nodrošināšanas departamentiem, jo \u200b\u200bvairāk jūs varat būt pārliecināti par attiecīgā produkta kvalitāti.
Līdzvērtības noteikšana bez pētījumiem
Izejas punkts ir tāds, ka, ja zāles ir paredzētas sistēmiskai lietošanai (zāles tiek noteiktas sistēmiskajā cirkulācijā), tad ir nepieciešami bioekvivalences farmakokinētikas pētījumi. Ja zāļu iedarbība nav saistīta ar aktīvās vielas parādīšanos sistēmiskā cirkulācijā vai to ir grūti noteikt ar pieejamajām analīzes metodēm, ir nepieciešami farmakodinamiski vai pat pilnvērtīgi klīniskie pētījumi.
Bet rodas jautājums par, piemēram, injekciju salīdzināšanu. Ja tie ir gatavi šķīdumi, kas ir farmaceitiski līdzvērtīgi medikamenti un ir paredzēti intravenozai ievadīšanai, tad kā noteikt to terapeitisko līdzvērtību un vai tas vispār būtu jādara?
Pēc PVO domām, reproducētās zāles var uzskatīt par terapeitiski līdzvērtīgām bez papildu pētījumiem šādos gadījumos.
1. Zāles ir paredzētas parenterālai (intravenozai, subkutānai vai intramuskulārai) ievadīšanai, un tās ir vienas un tās pašas aktīvās vielas ūdens šķīdumi vienā un tajā pašā molārā koncentrācijā, un tās satur arī tādas pašas vai līdzīgas palīgvielas aptuveni tādā pašā koncentrācijā. Atsevišķas palīgvielas (piemēram, buferšķīduma līdzekļi, kā arī konservanti un antioksidanti) var atšķirties ar šādu nosacījumu: ja var pierādīt, ka tas neietekmē zāļu drošumu un / vai efektivitāti.
2. Zāļu preparāti ir šķīdumi iekšķīgai lietošanai (piemēram, sīrupi, eliksīri, tinktūras), kas satur vienu un to pašu aktīvo sastāvdaļu tajā pašā molārā koncentrācijā un būtībā vienādas palīgvielas salīdzināmās koncentrācijās. Tajā pašā laikā īpaša uzmanība jāpievērš to palīgvielu apsvēršanai, kas ietekmē aktīvās vielas absorbciju un stabilitāti kuņģa-zarnu traktā.
3. Zāles ir pulveri šķīdumu pagatavošanai, un iegūtajiem šķīdumiem jāatbilst 1. vai 2. punktā norādītajiem kritērijiem.
4. Zāles ir gāzes.
5. Ausu un acu zāles, kas ir ūdens šķīdumi un satur vienu un to pašu aktīvo vielu (vielas) vienā molārā koncentrācijā un būtībā tās pašas palīgvielas salīdzināmās koncentrācijās. Atsevišķas palīgvielas (piemēram, konservanti, buferšķīduma līdzekļi, osmotiskie un viskozitāti koriģējošie līdzekļi) var atšķirties ar nosacījumu, ka to lietošana neietekmē zāļu drošību un / vai efektivitāti.
6. Vietējai lietošanai paredzētas zāles, kas ir ūdens šķīdumi un satur vienu un to pašu aktīvo vielu (vielas) vienā molārā koncentrācijā un būtībā tās pašas palīgvielas salīdzināmās koncentrācijās.
7. Ārstniecības preparāti, kas ir ūdens šķīdumi lietošanai inhalāciju veidā smidzinātājā vai kā deguna aerosoli, kas paredzēti lietošanai pēc būtībā vienām un tām pašām aktīvajām vielām vienā un tajā pašā koncentrācijā un būtībā tās pašas palīgvielas salīdzināmās koncentrācijās. Zāles var saturēt dažādas palīgvielas, ja to lietošana nedrīkst ietekmēt zāļu drošību un / vai efektivitāti.
Tādējādi iepriekš minētās situācijas novērš nepieciešamību veikt atbilstošus pētījumus. Ja nav palīgvielu ietekmes, kas šajos gadījumos atšķiras pēc sastāva, pretendentam acīmredzami jāpierāda, sniedzot papildu informāciju. Kopumā jāsaprot, ka zāļu terapeitiskās līdzvērtības garantija aprakstītajos gadījumos būs tās kvalitātes atbilstība normatīvo dokumentu prasībām.
Atsevišķi jautājumi, kuriem jāpievērš uzmanība
Lietojot narkotikas, pērkot tās pēc valdības līgumiem, es vēlētos, lai man būtu skaidra vadlīnija, kas norādītu, kuras narkotikas ir savstarpēji aizstājamas. Šāds ceļvedis varētu būt analogs Oranžajai grāmatai. Bet, veidojot to un nosakot atbilstošus noteikumus, papildus iepriekš aprakstītajiem vispārīgajiem noteikumiem ir jāņem vērā arī daudz īpašu punktu. Pakavēsimies pie dažām īpašām problēmām.
KROGS. Ir zināms, ka pasūtījums par narkotiku piegādi jāveic saskaņā ar INN. Izņēmums ir insulīni un ciklosporīns, kuriem to var izdarīt ar tirdzniecības nosaukumiem. Bet jāatzīmē, ka INN (vai cits nosaukums, ja INN nav) nevar kalpot kā vienīgais atskaites punkts.
Pirmkārt, zāles ar vienu aktīvo sastāvdaļu (INN) var atšķirties pēc citām īpašībām (devas, zāļu formas, ievadīšanas metodes), kas parasti izslēdz to savstarpēju aizvietojamību.
Otrkārt, izmantojot formālu pieeju, pastāv iespēja kļūdīties, jo PVO piešķir INN (un tas tiek ņemts vērā Krievijas Federācijas Zāļu valsts reģistrā) parasti skābēm un bāzēm (ja tādas ir). Sāļiem, ēteriem un citiem pamata struktūras atvasinājumiem INN var piešķirt tikai tad, ja šādi atvasinājumi ir vienīgā iespējamā iespēja. Piemēram, piešķirtais sāls INN ir metamizola nātrijs. Un tas tika darīts tā iemesla dēļ, ka metamizols nepastāv skābes formā nestabilitātes dēļ, taču tas ir rets gadījums. Pieņemot lēmumu, kļūda var slēpties faktā, ka vienam INN faktiski var pastāvēt dažādas aktīvās vielas, piemēram: ciprofloksacīns (bāzes veidā) un ciprofloksacīna hidrohlorīds (sāls), hidrokortizons (pamata struktūra) un hidrokortizona acetāts (esteris, kas iegūts no bāzes). struktūra). Kā mēs norādījām iepriekš, farmaceitiski alternatīvi ir preparāti, kas satur dažādus sāļus un esterus. FDA eksperti neuzskata, ka šādas zāles ir terapeitiski līdzvērtīgas, un par to ir jāvienojas, jo parasti aktīvo sastāvdaļu ķīmiskās modifikācijas ir vērstas uz šķīdības, stabilitātes, kristāliskuma, daļiņu lieluma, biopieejamības utt. un zāļu efektivitāte.
Zāļu formas nomaiņa. Radikālas zāļu formas izmaiņas var negatīvi ietekmēt kopumā. Piemēram, zāles parenterālai un perorālai lietošanai nav līdzvērtīgas un nav savstarpēji aizstājamas. Turklāt pacients var būt bezsamaņā un viņam var būt nepieciešamas injekcijas. Var būt nepieciešama taisnās zarnas sagatavošana, jo pacients nevar norīt. Preparātiem vietējai un sistēmiskai lietošanai, pat ja tos lieto vienas patoloģijas ārstēšanai, ir pilnīgi atšķirīga efektivitāte (sistēmiski ir efektīvāki).
Ir zināms, ka narkotikas ar dažādiem ievadīšanas veidiem parasti var izmantot dažādām indikācijām. Mācību grāmatas piemērs ir fenoterols. Zāles Berotek, šķīdums vai aerosols inhalācijām ir bronhodilatators (piemēram, lai atvieglotu bronhiālās astmas lēkmes), un Partusisten, tabletes vai koncentrāts infūzijām ir tokolītisks līdzeklis (priekšlaicīgu dzemdību novēršana).
Šeit arī jāatzīmē, ka var būt svarīgs arī zāļu formas vienību skaits iepakojumā. Piemēram, kontracepcijas tabletes. Vienā iepakojumā ir 21 tablete. Otra satur 28 tabletes, no kurām 7 ir placebo. FDA neuzskata, ka šādas zāles ir terapeitiski ekvivalenti.
Farmaceitiskās alternatīvas ir pulveri injekcijām, kas jāizšķīdina, koncentrēti šķīdumi injekcijām, kas jāatjauno, un gatavi šķīdumi injekcijām, kuriem šādas iepriekšējas manipulācijas nav nepieciešamas. Šādas zāles arī nav terapeitiski līdzvērtīgas saskaņā ar FDA.
Kombinētās zāles. Problēma ir kombinētā preparāta nomaiņa monopreparātiem, kas satur tās pašas aktīvās sastāvdaļas un tādās pašās devās kā kombinācijā. Piemēram, "Pārskatā par praksi izskatīt sūdzības par klienta, pilnvarotās iestādes, specializētās organizācijas, izsoles komisijas rīcību, rīkojot izsoles veselības aprūpes nozarē saskaņā ar 2005. gada 21. jūlija federālā likuma Nr. 94-FZ noteikumiem" (sagatavojusi Kontroles departaments FAS valsts pasūtījuma izvietošana Krievijā, 2011. gada jūlijā) tiek norādīts, ka “kad klients noformē lotus pretvīrusu zāļu iegādei: kombinētas un vienreizējas zāles cilvēku ar imūndeficīta vīrusu inficētu personu ārstēšanai, ir jāņem vērā, ka kombinētās un vienas zāles vienā kombinācijā 2 vai 3 tabletes ir savstarpēji aizstājamas. " Ja mēs pieņemam, ka tas ir pieļaujams, tad šīs problēmas risinājumam jābūt konkrētam, t.i. ņemot vērā zinātniskos pierādījumus, ņemot vērā iepriekš minētos terapeitiskās līdzvērtības kritērijus,
Dura lex ...
Darbības, kas saistītas ar narkotikām, regulē likums. Tas attiecas arī ar narkotiku iegāde saskaņā ar valdības līgumiem. Piemēram, saskaņā ar federālo likumu Nr. 94-FZ (34. panta 3.1. Daļa) “Izsoles dokumentos nedrīkst būt norādes par pakalpojumu zīmēm, tirdzniecības nosaukumiem, patentiem, lietderīgiem modeļiem, rūpnieciskiem dizainparaugiem, preču izcelsmes vietas nosaukumiem vai ražotāja nosaukumiem un arī prasības precēm, informācijai, darbiem, pakalpojumiem, ja šādas prasības nosaka ierobežojumu dalībnieku skaitam, veicot pasūtījumu. "
Bet, kā atzīmē uzņēmuma Garant speciālisti, „jāatceras, ka pasūtījuma veikšanas mērķis ir apmierināt klienta vajadzības (Likuma Nr. 94-FZ 3. pants). Kā šajā sakarā atzīmēts, tiesām atkarībā no viņu vajadzībām klientam jānosaka īpašas prasības produkta kvalitātei, funkcionālajām īpašībām (patērētāja īpašībām), izmēram, iepakojumam, t.i. klienta vajadzības ir noteicošais faktors atbilstošo prasību noteikšanā (Rietumsibīrijas apgabala Federālā pretmonopola dienesta 2010. gada 7. septembra rezolūcija lietā Nr. А03-2442 / 2010). " Un jautājums par īpašu prasību noteikšanu zālēm likumību, mūsuprāt, būtu jāatrisina, ņemot vērā iepriekš apspriestos medicīniskos aspektus.
Piemēram, ir zināma situācija, kas izveidojās 2010. gadā, iegādājoties narkotiku zoledronskābi. Veicot pasūtījumu, Krievijas Federācijas Aizsardzības ministrija precizēja zāļu formu un zāļu koncentrāciju tādā veidā, ka tā faktiski norādīja konkrēta ražotāja zāles - infūziju šķīdumu 5 mg / 100 ml ražo tikai ar nosaukumu Aklasta un ražo Novartis. Šajā gadījumā federālais pretmonopola dienests pieņēma lēmumu par pārkāpumu, kas ierobežo dalībnieku skaitu pasūtījumu veikšanā, un klientam tika izsniegts atbilstošs rīkojums. Aizsardzības ministrija FAS lēmumu pārsūdzēja divu instanču šķīrējtiesā, taču tas tika apstiprināts. Šajā gadījumā no zāļu ražotāja netika saņemti iebildumi; viņš piekrita, ka liofilizāts vai koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas ir pieejams arī tirgū, šajā gadījumā būtu līdzvērtīgs gatavā šķīduma aizstājējam, lai gan, pēc FDA domām, tas tā nav.
Un šeit ir vēl viena, šķietami līdzīga situācija, par kuru galu galā tika pieņemts cits lēmums. Kurganas reģionālā klīniskā slimnīca 2010. gadā veica pasūtījumu zāļu iegādei, kas satur docetakselu. Tajā pašā laikā izsoles dokumentācijā tika iekļautas papildu prasības: 1) koncentrāts 20 mg infūziju šķīduma pagatavošanai, flakona iepildīšanas tilpums ir 24,4 mg / 0,61 ml, komplektā ar šķīdinātāju 1,98 ml flakonā Nr. 1; 2) koncentrāts 80 mg infūziju šķīduma pagatavošanai, pudeles uzpildes tilpums ir 94,4 mg / 2,36 ml, komplektā ar 7,33 ml šķīdinātāju pudelē Nr. 1. Šī detaļa faktiski atkal norādīja uz konkrētu narkotiku - Taxotere. Turklāt klients to neslēpa: saskaņā ar Likumu Nr. 94-FZ viņš izsoles dokumentācijā norādīja ne tikai INN, bet arī tirdzniecības nosaukumu ar obligātajiem vārdiem “vai līdzvērtīgs”. FAS tomēr konstatēja pārkāpumu, jo tirgū praktiski nav ekvivalenta ar šo izdalīšanās veidu, bet ir arī citas zāles, kuras varētu aizstāt. Tomēr, izskatot lietu šķīrējtiesā, FAS lēmums tika atcelts.
Pilnīgi negaidīts pavērsiens, kas, no pirmā acu uzmetiena, šķiet dīvains pat speciālistam. Bet zinātniskais pamats, uz kura balstījās tiesa, bija šāds. Citāts: “... apstrīdētais OFAS lēmums Kurganas reģionā ir prettiesisks šāda iemesla dēļ: attiecīgā persona neņēma vērā, ka izsoles dokumentācijā norādītā prasība par pudeles uzpildīšanas tilpumu ir 24,4 mg / 0,61 ml un 94,4 mg / 2. , 36 ml ir vienīgais iespējamais pildījums, lai nodrošinātu efektīvu zāļu lietošanu, kas nepieciešama klientam, kurš uzskata, ka tieši šis pildījums nodrošina pareizu devu, ņemot vērā zāļu adhēziju (nosēšanos uz trauka sienām) un ļauj kompensēt šķidruma zudumus iepriekš sajaukta šķīduma pagatavošanas laikā, uzskata, ka zāļu pārpalikums flakonā pēc satura atšķaidīšanas garantē nepieciešamo 20 mg devu, kas norādīta uz flakona etiķetes. Adhēzijas rezultātā atšķirīga pudeles piepildīšana novedīs pie faktiskās devas, kas būs mazāka par nepieciešamo, kā rezultātā, lietojot zāles, nebūs terapeitiskas iedarbības.
Tas pats attiecas uz koncentrātu 80 mg infūziju pagatavošanai. Uzstāj, ka tikai Pieteikuma iesniedzēja piegādātais un izsoles dokumentācijā norādītais flakona tilpums (24,4 mg / 0,61 ml un 94,4 mg / 2,36 ml) ļauj veikt precīzu devu bez papildu mērījumiem, savukārt atšķirīgs pudeles izmērs rada ievērojamu nepareizas dozēšanas risku. Tādējādi norāde izsoles dokumentos par flakona piepildīšanas apjomu faktiski bija paredzēta, lai nodrošinātu zāļu piegādi tādā formā, kādā ir iespējams nodrošināt to efektīvu lietošanu vēža slimnieku ārstēšanā, pieņemot apstrīdēto lēmumu, UFAS Kurganas reģionā šo apstākli neņēma vērā. . ".
Iepriekš minētie piemēri vēlreiz norāda, ka pat tad, ja ir dažas vispārīgas vadlīnijas, katrs īpašais gadījums ir jāapsver atsevišķi. Šīs problēmas risināšanai var tuvināt noteiktu Oranžas grāmatas analogu, kurā var norādīt, ka vienai narkotikai nav aizstājamu zāļu, bet otrai ir. Bet jāsaprot, ka tas ir milzīgs darbs. Faktiski tas ir zinātnisks darbs, kas balstīts uz pierādījumiem.
Secinājums
Apsverot zāļu aizstājamības jautājumus, jāpieņem, ka ģenēriskās zāles, kas satur vienu un to pašu aktīvo zāļu vielu, nav terapeitiski līdzvērtīgas un tāpēc nav savstarpēji aizstājamas. Viņu terapeitiskā līdzvērtība ir jāpierāda katram ražotājam katram medikamentam. Šiem pierādījumiem jābūt balstītiem uz zinātniski pamatotiem pierādījumiem, un medicīniski jānosaka īpašs lēmums par zāļu aizstāšanu un tas var būt balstīts uz informāciju, kas sniegta attiecīgajās vadlīnijās.
Vēlreiz vēršam uzmanību uz to, ka ar neatrisinātu jautājumu par saražoto zāļu kvalitāti, t.sk. attiecībā uz Valsts farmakopeju joprojām ir grūti pieņemt lēmumus, kas saistīti ar zāļu aizstājamību.
Literatūra
1. Zāļu biopieejamība: principi un problēmas. Dokl. Sci. PVO grupa Nr. 536. - Ženēva: PVO, 1975. gads.
2. GARANTA EKSPERTS: GARANT-Maximum (elektroniskais resurss).
3. Zāļu bioekvivalences novērtējums. Metodiskie norādījumi. - M.: FGU NTs ESMP, 2008. gads.
4. Krievijas Ekonomikas attīstības ministrijas, Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas un Krievijas Federācijas Federālā pretmonopola dienesta 2007. gada 31. oktobra vēstule Nr. 16811-AP / D04, 8035-VS un / IA / 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgihhin I.S. Zāļu forma un zāļu terapeitiskā efektivitāte. - M.: Medicīna, 1974. - 336 lpp.
6. 2010. gada 12. aprīļa federālais likums Nr. 61-FZ “Par zāļu apriti”.
7. 2005. gada 21. jūlija federālais likums Nr. 94-FZ “Par pasūtījumu veikšanu preču piegādei, darbu veikšanai, pakalpojumu sniegšanai valsts un pašvaldību vajadzībām”.
8. Kholodovs L.E., Jakovļevs V.P. Klīniskā farmakokinētika. - M.: Medicīna, 1985. - 464 lpp.
9. Apstiprināti medikamenti ar terapeitiskās ekvivalences novērtējumiem, 31. izdevums, FDA, 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr.: Bioekvivalences izpētes vadlīnijas, EMA, 2010.
11. Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīva 2001/83 / EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm.
12. Vispārēja recepšu izrakstīšana epilepsijas gadījumā. Vai tas ir droši? P. Krofords, V. Hols, B. Čapels un citi, Seizure 1996; 5: 1-5.
13. ICH saskaņotā trīspusējā pamatnostādne: kopējais tehniskais dokuments cilvēkiem paredzēto farmaceitisko vielu reģistrēšanai: kvalitāte M4Q (R1). - Ženēva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonizētā trīspusējā pamatnostādne: Kopējais tehniskais dokuments cilvēkiem paredzēto farmaceitisko vielu reģistrēšanai: drošība. M4S (R2). - Ženēva: ICH, 2002.
15. ICH saskaņotā trīspusējā pamatnostādne: kopējais tehniskais dokuments cilvēkiem paredzēto farmaceitisko vielu reģistrēšanai: efektivitāte. M4E (R1). - Ženēva: ICH, 2002.
16. Starptautiskās farmācijas federācijas (FIP) un Starptautiskās farmaceitisko ražotāju asociāciju federācijas (IFPMA) kopīgais paziņojums: Zāļu kvalitātes un drošības nodrošināšana pacienta aizsardzībai. - Barselona: FIP, IFPMA, 1999. gads.
17. PVO tehnisko ziņojumu sērija, Nr. 902, 2002. 11. pielikums: Vadlīnijas par salīdzinošo farmaceitisko produktu izvēli maināmu daudz avotu (vispārīgu) produktu līdzvērtības novērtēšanai.
18. PVO tehnisko ziņojumu sērija, Nr. 937, 2006. 7. pielikums: Vairāku avotu (vispārīgi) farmaceitiskie produkti: Norādījumi par reģistrācijas prasībām, lai izveidotu savstarpēju aizvietojamību.
Bieži vien termins "vispārējs" ir nepareizi aizstāts ar terminu "līdzvērtīga zāļu viela". Patiesībā šādam terminam nav nozīmes, jo nav jēdziena "zāļu līdzvērtība". Izšķir šādus līdzvērtības veidus: farmaceitiskā, bioloģiskā un terapeitiskā. Eiropas Savienības un ASV valstīs tiek izmantotas zāļu vielu farmaceitiskās ekvivalences definīcijas.
Zāles ir farmaceitiski līdzvērtīgas, ja tās satur vienas un tās pašas aktīvās vielas vienādā daudzumā un vienā zāļu formā, atbilst vienādu vai līdzīgu standartu prasībām (EMEA, Noteikumi par zālēm Eiropas Savienības bioloģiskās pieejamības un bioekvivalences izmeklēšanā, 3C (1998, 231.-244. lpp.).
Farmaceitiski līdzvērtīgas zāles satur tās pašas aktīvās sastāvdaļas vienā un tajā pašā zāļu formā, ir paredzētas vienam un tam pašam ievadīšanas ceļam un ir identiskas ar aktīvo vielu iedarbību vai koncentrāciju (FDA, Electronic Orange Book. Apstiprināti medikamenti ar terapeitiskās ekvivalences novērtējumiem, 20. izdevums, 2000).
Sastāvdaļu līdzība nosaka zāļu farmaceitisko ekvivalenci; lai novērtētu to bioloģisko līdzvērtību, nepieciešams salīdzināt zāļu absorbciju un izplatību cilvēka ķermenī. Pasaules Veselības organizācija piedāvā šādu formulējumu: "Divas zāles tiek uzskatītas par bioekvivalentām, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas, tām ir tāda pati biopieejamība un, lietojot vienā un tajā pašā devā, tās nodrošina pietiekamu efektivitāti un drošību."
To bioekvivalences formulējumi tiek pieņemti Eiropā un ASV.
Divas zāles ir bioekvivalentas, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas vai alternatīvas un ja to biopieejamība (absorbcijas ātrums un apjoms) pēc ievadīšanas vienā un tajā pašā molārajā devā ir līdzīga tādā mērā, ka to efektivitāte un drošība ir praktiski vienāda (EMEA Eiropas Savienības bioloģiskās pieejamības un bioekvivalences izpēte, v. 3C, 1998, 231.-244. Lpp.).
Bioekvivalenti medikamenti ir farmaceitiski ekvivalenti vai farmaceitiski alternatīvi medikamenti, kuriem ir līdzīga biopieejamība, pārbaudot tos līdzīgos eksperimentālos apstākļos (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. izdevums, 2000).
Tādējādi zāļu līdzvērtības novērtējums tiek samazināts ne tikai uz molekulu identitāti - zāļu aktīvajiem principiem. Prasības zālēm, apstiprinot to līdzvērtīgumu, ietekmē tādus aspektus kā ražošanas kvalitātes kontrole (atbilstība LRP standartiem), instrukcijas par zālēm, marķēšanu utt.
Zāļu līdzvērtību vērtē arī ar aktīvo vielu fizikāli ķīmiskajām īpašībām (dispersijas pakāpe, polimorfisms utt.), Palīgvielu īpašībām, tehnoloģiskā procesa īpašībām, uzglabāšanas apstākļiem, iepakojumu (stikls, plastmasa, papīrs utt.).
1. Būtu jānosaka ģenērisko zāļu bioekvivalence attiecībā pret oriģinālajām zālēm. Ja tas nav pārstāvēts valsts tirgū, tad tas tiek ņemts no sarakstā norādītā (primārais tirgus), kur tas, pēc ražotāja domām, vislabāk atbilst kvalitātes, drošības, efektivitātes un marķēšanas prasībām.
2. Ja oriģinālās zāles nav iespējams izmantot, valstī vadošās zāles var kalpot par standartu, ja to kvalitāte, drošība un efektivitāte ir apstiprināta.
3. Ja nav vadošo zāļu, reģistrētās ģenēriskās zāles ražo saskaņā ar vietējiem, valsts vai reģionālajiem standartiem, tostarp Starptautisko Farmakopeju un PVO vadlīnijām reģistrācijas prasībām, lai noteiktu vairāku ražotāju ražoto zāļu savstarpēju aizvietojamību (Pasaules Veselības organizācija, 1996, PVO ekspertu ekspertu komiteja). par farmaceitisko preparātu specifikācijām: trīsdesmit ceturtais ziņojums. PVO tehnisko ziņojumu sērija Nr. 863, Ženēva, 114. – 154. lpp.).
Dabiski rodas jautājums, vai aprakstītie ekvivalences veidi ir pietiekami, lai uzskatītu, ka ģenēriskās zāles un oriģinālās zāles terapeitiskā nozīmē ir vienādas, tas ir, terapeitiski līdzvērtīgas.
Saskaņā ar Eiropas un Amerikas definīcijām terapeitiskā līdzvērtība papildus līdzīgam farmakokinētikas profilam nodrošina līdzīgu farmakodinamiskā (terapeitiskā) efekta novērtējumu.
Zāles ir terapeitiski līdzvērtīgas citām zālēm, ja tās satur to pašu aktīvo vielu vai ārstniecisko vielu un tām saskaņā ar klīnisko pētījumu rezultātiem ir tāda pati efektivitāte un drošība kā salīdzinošajām zālēm, kuru efektivitāte un drošība ir noteikta (Noteikumi, kas attiecas uz zālēm Eiropas Savienībā). Savienības bioloģiskās pieejamības un bioekvivalences izpēte, v. 3C, 1998, 231.-244. Lpp.).
Zāles var uzskatīt par terapeitiski līdzvērtīgām tikai tad, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas un tām var būt tāds pats klīniskais efekts un tāds pats drošības profils, kā pacienti lieto, kā norādīts uz etiķetes (FDA, Electronic Orange Book. Apstiprināti medikamenti ar Terapeitiskās ekvivalences novērtējumi, 20. izdevums, 2000).
Atšķirībā no bioekvivalences, kuras definīciju regulē stingri standarti un kas parasti neizraisa neskaidrību rezultātu interpretācijā, skaidru terapeitiskās līdzvērtības definīciju trūkums rada neskaidrību gan ārstiem, gan pacientiem par pareizu noteiktu ģenērisko zāļu izvēli.
FDA 1998. gada vadlīniju projektā par vispārīgo zāļu terapeitiskās ekvivalences novērtēšanu tiek ierosināts, ka zāļu marķējumā jānorāda terapeitiskās līdzvērtības esamība vai neesamība, kā arī zāles, ar kurām veikts salīdzinājums (parasti oriģinālās zāles).
Pašlaik, izvēloties ģenēriskās zāles, var vadīties pēc fakta, ka ārstniecisko vielu bioekvivalence ir netiešs to terapeitiskās efektivitātes apstiprinājums.
Pilnīga pārliecība par vienas un tās pašas sugas zāļu līdzīgu efektivitāti var būt tikai pēc salīdzinošiem izmēģinājumiem par terapeitisko līdzvērtību, dati ļaus pilnībā izmantot ekonomiskās priekšrocības, ko rada plaša ģenērisko zāļu lietošana. Pašlaik terapeitiskās ekvivalences pārbaude kļūst obligāta, kad tirgū tiek laistas jaunas ģenēriskas zāles.