Udisani steroidni lijekovi. Farmakokinetika inhaliranih glukokortikosteroida

28.06.2020

Trenutno se bronhijalna astma smatra kroničnim upalnim procesom u bronhijima, što dovodi do hiperreaktivnosti i opstrukcije bronha. S tim u vezi, glavni smjer u liječenju bronhijalne astme je protuupalna (osnovna) terapija. Protuupalni lijekovi koji se koriste u liječenju bronhijalne astme uključuju glukokortikoide (inhalacijske oblike) i stabilizatore mastocita (intal, lomudal, nedokromil, pločice, ditek).

Protuupalna terapija primjenom inhalacijskih glukokortikoida preporučuje se kao primarni stupanj terapije za umjerenu i tešku bronhijalnu astmu uz dodatak R3-adrenomimetika, ako je potrebno.

U liječenju bolesnika s blagom perzistentnom bronhijalnom astmom, u nedostatku učinka iz epizodne primjene β-adrenergičkih agonista, preporučuje se redovito korištenje inhalacija glukokortikoida.

U teškoj kortikosteroidnoj astmi, nakon postizanja remisije oralnim glukokortikoidima, preporučuje se prelazak na glukokortikoidne inhalacije primjenom visokih doza (Salmeron, 1989.).

Unos glukokortikoida u inhalaciji najvažniji je korak u liječenju bronhijalne astme, jer inhalirani glukokortikoidi imaju aktivno lokalno protuupalno djelovanje, dok se sistemske nuspojave praktički ne razvijaju (Utigev, 1993).

Mehanizamprotuupalno djelovanje inhalacijskih glukokortikoida:

Lijekovi imaju visoki afinitet prema glukokortikoidnim receptorima stanica uključenih u upalu i komuniciraju s tim receptorima;

Dobiveni kompleks izravno utječe na transkripciju gena interakcijom s molekulom DNA. Istodobno se inhibira funkcija mRNA odgovorne za sintezu upalnih proteina i stvara se nova molekula mRNA koja je odgovorna za sintezu protuupalnih proteina (lipokortin ili lipomodulin, neutralno
peptidaza itd.). Novo sintetizirani peptidi izravno inhibiraju fosfolipazu Ar, koja je odgovorna za proizvodnju protuupalnih prostaglandina, leukotriena i faktora agregacije trombocita.

Postoje dvije generacije inhaliranih glukokortikoida:

Lijekovi 1. generacije: bekotid, beklomet, bekodisk;

Lijekovi druge generacije: budezonid, flunizolid, flutikazon dipropionat.

1. generacija inhalacijskih glukokortikoida

Beklometazon dipropionat(beklomet, bekotid) je 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Raspodijeljeni mikroaerosol koji sadrži 50-100 mcg u jednoj dozi;

Suspenzija za upotrebu u nebulizatoru (u 1 ml 50 µg);

Oblici diskova (100 i 200 mcg bekodiska), udahnuti od do
snagom Diskheilerovog inhalatora diskova.

Beklometazon dipropionat je "prolijek". Metabolizira se u aktivniji metabolit beklometazon monopropionat u mnogim tkivima, uklj. u plućima i jetri.

Kada se udahne beklometazon dipropionat, 30% njegove količine ulazi u pluća i metabolizira se u njima, oko 70% se taloži u usnoj šupljini, ždrijelu, guta i aktivira u jetri da biklometazon monopropionat. Uz uporabu velikih doza beklometazona, moguće su sistemske nuspojave.

Bekotid (beklomet) u obliku inhalacijskih aerosola namijenjen je dugotrajnoj redovnoj primjeni. Lijek se ne koristi za ublažavanje napada bronhijalne astme, njegov terapeutski učinak očituje se samo nekoliko dana nakon početka liječenja. Pacijenti kojima je prethodno propisana sustavna terapija kortikosteroidima trebali bi ga nastaviti još 1 tjedan nakon početka primjene bekotida, a zatim možete pokušati postupno sniziti dozu.

Uobičajena terapijska doza bekotida je 400 mcg dnevno i treba je podijeliti u 2-4 pojedinačne doze (2-4 ispuha). U teškoj bronhijalnoj astmi možete povećati dnevnu dozu na 1000-1500 mcg i čak 2000 mcg. Ova doza je učinkovita i ne uzrokuje sistemske nuspojave, ne smanjuje nadbubrežnu koru. Ako je potrebno koristiti velike doze bekotida, preporučljivo je koristiti lijek bekotide-250 (1-2 udisaja 2-3 puta dnevno).

Doza održavanja lijeka je 200-400 mcg dnevno ako se koristi dva puta (ujutro i navečer). Doza se smanjuje na dozu za održavanje postupno (1 inhalacijom svakih 3-7 dana).

Kada se liječi bekotidom (beklometom), lijek se može taložiti na oralnoj sluznici, što doprinosi razvoju kandidijaze i faringitisa. Da bi se spriječila oralna kandidomomikoza, inhalacija bekotida provodi se posebnim raspršivačem-distančerom, koji se stavlja na inhalator, zbog čega se čestice lijeka, koje su se nastanile u usnoj šupljini, zadržavaju u komori-odstojniku. Nakon inhalacije Becotidea, preporučljivo je isprati usta. Kada koristite dispenzer-dispenzer, količina lijeka koja dopire do pluća raste.

Udisanje bekotida može djelomično nadomjestiti dozu oralnih glukokortikoida i smanjiti ovisnost o kortikosteroidima (400 mcg bekotida ekvivalent je 6 mg prednizolona).

Bekodisk- u jednoj dozi sadrži 100 i 200 mcg bekotida, u obliku suhe tvari inhalira se u dnevnoj dozi od 800-1200 mcg (tj. 1-2 udisaja 4 puta dnevno) koristeći poseban inhalator.

Beklometazon dipropionat dostupan je kao lijek sopstvena polovina igralištau 2 oblika: grinja i forte. Beklokortmit se koristi u istim dozama kao i Becotide. Beklokort-forte, čija 1 doza sadrži 250 mcg beklometazon dipropionata, ima duži učinak od beklokortmita, treba ga koristiti 1-2 inhalacije 2-3 puta dnevno.

Beklometazon dipropionat dostupan je i kao lijek aldecin.Indiciran je za liječenje bolesnika kod kojih se bronhijalna astma kombinira s vazomotornim alergijskim rinitisom, nosnom polipozom. Pakovanje sadrži zamjenjivu mlaznicu za nazalne inhalacije belomethasona, kao i mlaznicu za inhalaciju kroz usta.Aldecin se koristi 1 inhalacija (50 μg) u svakom nosnom prolazu 4 puta dnevno ili se kroz oralnu mlaznicu udiše kroz usta (1-2 udisaja 4 puta dnevno dan)

Ventid- kombinirani dozirani aerosol koji sadrži glukokortikoid i p2-adrenomimetik (ventolin) udisati 1-2 udisaja 3-4 puta dnevno

2. generacija inhalacijskih glukokortikoida

Inhalacijski glukokortikoidi druge generacije imaju veći afinitet prema glukokortikoidnim receptorima u bronhopulmonalnom sustavu. Vjeruje se da su lijekovi ove generacije efikasniji od bekotida i imaju dugotrajniji učinak

budezonid(gorakort) - aerosol (200 doza 160 mcg) - lijek produljenog djelovanja u kapsulama, djeluje oko 12 sati, inhalira se 2 puta na 200 mcg, kod teške bronhijalne astme, dnevna doza raste na 1600 mcg

Flunisolid(ingakorta) proizvodi se u obliku aerosola za inhalaciju Jedna doza aerosola sadrži 250 μg flunizolida Početna doza lijeka je 2 udisaja ujutro i navečer, što odgovara 1000 µg flunizolida. Ako je potrebno, doza se može povećati na 4 inhalacije 2 puta dnevno (2000 µg dnevno)

Nakon udisanja flunizolida, samo 39% primijenjene doze uđe u opći krvotok. Više od 90% lijeka koji je podvrgnut resorpciji u plućima pretvara se u jetri u gotovo neaktivan metabolit - 6p-hidroksiflunizolid Njegova je aktivnost 100 puta manja od originalnog lijeka

Za razliku od beklometazon dipropionata, flunizolid je u početku biološki aktivan, ne podliježe metabolizmu u plućima, u dozi od 2000 µg dnevno ne inhibira hipotalamičku-hipofiza-nadbubrežnu osovinu i nema sustavnih nuspojava.Flunisolid kanister je opremljen posebno dizajniranim odstojnikom, koji potiče učinkovitiji i dublji ulazak lijeka u bronhije, smanjuje njegovo taloženje u usnoj šupljini i, prema tome, učestalost komplikacija iz usta, ždrijela (kandidijaza, promuklost, gorčina u ustima, kašalj)

Flutjazone propionat(flixomid) - proizvodi se u obliku doziranog aerosola koji sadrži 25, 50, 125 ili 250 mcg lijeka u 1 dozi Inhalacije se koriste u dozi od 100 do 1000 mcg 2 puta dnevno, ovisno o težini pacijentovog stanja Doza održavanja - 100-500 mcg 2 jednom dnevno Lijek praktički ne daje sistemske nuspojave, najučinkovitiji je i najsigurniji inhalacijski glukokortikoid

Flutikazon posjeduje visoku lokalnu aktivnost, njegov afinitet prema glukokortikoidnim receptorima je 18 puta veći od deksametazona i 3 puta veći od budesonida

Kada se inhalira flutikazon, proguta se 70-80% lijeka, ali istodobno se ne apsorbira više od 1%. Pri prvom prolasku kroz jetru dolazi do gotovo potpune biotransformacije lijeka s stvaranjem neaktivnog metabolita - derivata 17-karboksilne kiseline

Sva tri lijeka (beklometazon dipropionat, flunizolid, flutikazon propionat) smanjuju broj napada bronhijalne astme danju i noću, potrebu za simpatikomimetikom i učestalost recidiva. Međutim, ovi pozitivni učinci su izraženiji i javljaju se brže kada se koristi flutikazon, dok praktički nema rizika od sistemskih nuspojava. djelovanja glukokortikoida

Za blage i umjerene oblike bronhijalne astme možete koristiti bilo koji inhalirani glukokortikoid u dozama od 400-800 mcg / dan.U težem tijeku bolesti, koja zahtijeva uporabu velikih doza inhaliranih glukokortikoida (1500-2000 mcg / dan i (yule)), treba dati prednost flutikazon propionatu

Nuspojave inhalacijske terapije glukokortikoidima

1 Razvoj faringitisa, disfonija zbog atrofije mišića grkljana, kandidoomikoza oralne sluznice Da biste spriječili ovu nuspojavu zbog taloženja glukokortikoidnih čestica na oralnoj sluznici tijekom udisanja, isperite usta nakon udisanja i koristite razmak (vidi gore)

2 Sustavne nuspojave Razvoj sistemskih nuspojava nastaje djelomičnom apsorpcijom inhaliranih glukokortikoida sluznicom bronhopulmonalnog sustava, gastrointestinalnim traktom (dio lijeka pacijent proguta) i ulaskom u krvotok

Apsorpcija inhalacijskog glukokortikoida kroz bronhopulmonalni sustav ovisi o stupnju upale bronha, intenzitetu metabolizma glukokortikoida u dišnim putovima i količini lijeka koji ulazi u dišne \u200b\u200bputove tijekom udisanja

Sistemske nuspojave nastaju primjenom velikih doza inhalacijskih glukokortikoida (više od 2000 μg bekotida dnevno) i mogu se očitovati kao razvoj cushingoid sindroma, inhibicija hipofize-nadbubrežnog sustava, smanjenje intenziteta procesa stvaranja kostiju, razvoj osteoporoze. Konvencionalne terapijske doze inhalacijskih glukokortikoida ne uzrokuju

Flunizolid (inkokorta) i flukazon dipropionat vrlo rijetko pokazuju sistemske nuspojave u usporedbi s bekotidom

Stoga je upotreba inhalacijskih glukokortikoida moderna i aktivna metoda liječenja bronhijalne astme koja omogućuje smanjenje potrebe za oralnim glukokortikoidima, kao i β-adrenergičkim agonistima (Woolcock)

Preporučljivo je kombinirati inhalacije glukokortikoida i bronhodilatatora prema shemi, prvo udisanje simpatomimetika (beroteka, salbutamol), a nakon 15-20 minuta - udisanje glukokortikoida Kombinirana upotreba inhalacijskog glukokortikoida s drugim inhalacijskim protuupalnim sredstvom (intalno, popločeno) omogućuje mnogim pacijentima da glukozu smanjuju, a glukozu smanjuje glukoza da glukozu smanji.

Oralna ili parenteralna primjena glukokortikoida (sistemska terapija glukokortikoidima)

Sistemska terapija glukokortikoidima provodi se samo prema strogoj svjedočanstvo

Vrlo teški tijek bronhijalne astme u nedostatku učinka od svih ostalih metoda liječenja,

Kortikosteroidna bronhijalna astma (tj. Kada je pacijent već dugo liječen glukokortikoidima i trenutno ih je nemoguće otkazati);

Statusni astma (glukokortikoidi se primjenjuju parenteralno);

Koma kod bronhijalne astme (glukokortikoidi se koriste parenteralno);

Sustavna terapija glukokortikoidima ima sljedeće mehanizme djelovanja:

Stabilizira mastocite, sprječava njihovu degranulaciju i oslobađanje posrednika alergije i upale;

Blokirati stvaranje IgE (reagiranja);

Oni suzbijaju kasnu astmatičnu reakciju, koja je posljedica suzbijanja stanične upalne reakcije zbog preraspodjele limfocita i monocita, inhibicije sposobnosti neutrofila da migriraju iz vaskularnog dna i preraspodjele eozinofila. Kasna astmatična reakcija započinje 3-4 sata nakon izlaganja alergenu, njegov maksimum se opaža nakon 12 sati, traje više od 12 sati; odražava mehanizme napredovanja bronhijalne astme. Dugotrajna bronhijalna hiperreaktivnost
(tijekom tjedana i mjeseci), povezano s kasnom astmatičnom reakcijom;

Stabilizirati lizosomske membrane i smanjiti oslobađanje lizosomalnih enzima koji oštećuju bronhopulmonalni sustav;

Suzbiti vazodilatacijski učinak histamina;

Povećati broj i osjetljivost β-adrenergičkih receptora bronha na bronhodilatacijske učinke adrenergičkih agonista;

Smanjiti oticanje bronhijalne sluznice; povećati aktivnost endogenih kateholamina;

Nakon ulaska u stanicu, glukokortikoidi se vežu na specifične citoplazmatske receptore, tvoreći kompleks hormona-receptora koji u interakciji s kromatinom u staničnoj jezgri. Kao rezultat toga, aktivira se sinteza proteina koji posreduju učinke glukokortikoida. Cijeli proces traje oko 6 sati, tako da glukokortikoidi ne zaustavljaju napade astme tijekom pogoršanja bronhijalne astme, djeluju najkasnije 6 sati nakon primjene

Korištene su 3 grupe glukokortikoida:

Prednizolonska grupa: prednizolon (tablete 0,005 g; ampule od 1 ml koje sadrže 30 mg lijeka); metilprednizolon (metipred, urbazon - 0,004 g tablete);

Triamcinolonska skupina: triamcinolon, kenacort, polkortolon, berlikort (tablete 0,004 g);

Deksametazon skupina: deksametazon, dekson, deksazon (tablete od

0,0005 g; ampule za intravensku i intramuskularnu primjenu

1 i 2 ml 0,4% otopine sa sadržajem lijeka 4, odnosno 8 mg).

Za liječenje bolesnika s bronhijalnom astmom najprihvatljiviji su lijekovi iz skupine prednizolona i triamcinolona.

S vrlo teškim tijekom bronhijalne astmea u nedostatku učinka od drugih metoda liječenja, preporučuje se uporaba lijekova kratkog djelovanja (prednizolon, prednizolon, metilprednizolon).

Metoda liječenja prema M.E.Gershwin (1984):

Za izbijanje krvarenja počnite s visokim dozama (npr. 40-80 mg prednizolona dnevno);

Nakon smanjenja simptoma - polako smanjite dozu (u roku od 5-7 dana) na dozu održavanja, na primjer, 50% svaki dan;

Za kronično (dugotrajno) liječenje koristite dnevnu dozu
prednizolon ispod 10 mg;

Uzmite lijek ujutro;

Na početku liječenja dnevna doza se dijeli na 2-3 doze;

Ako je potrebno više od 7,5 mg prednizolona dnevno, pokušajte s povremenom terapijom (npr. 15 mg prednizolona svaki drugi dan umjesto 7,5 mg dnevno);

Da biste smanjili dnevnu oralnu dozu prednizolona, \u200b\u200bmožete primijeniti dio lijeka koji se uzima oralno inhalacijom bekotida, na temelju činjenice da je 6 mg prednizolona po aktivnosti jednako 400 mg bekotida.

V. I. Trofimov (1996) preporučuje započinjanje terapije tabletiranim glukokortikoidima s dnevnom dozom od 20-40 mg prednizolona ili 16-32 mg metipreda, triamcinolona. Pacijent bi trebao uzimati 2/3 - 3/4 dnevne doze ujutro nakon doručka, ostatak - popodne (do 15.00) u skladu s cirkadijanskim ritmovima proizvodnje glukokortikoida i osjetljivošću tjelesnih tkiva i stanica na njih. Nakon značajnog poboljšanja pacijentovog stanja (bez napada astme 7-10 dana), doza glukokortikoida može se smanjiti za "/ 2 tablete u 3 dana, a kada se dostigne doza od 10 mg / dan prednizolona ili ekvivalentna doza drugog lijeka," / 4 tablete po 3 dana do potpunog otkazivanja ili održavanja doze održavanja (obično "/ g" 2 tablete). Ako je pacijent dulje vrijeme (više od 6 mjeseci) primao glukokortikoide, dozu treba sporije smanjivati: tabletama "/ V" za 7-14 ili više dana.

Ako je potrebno dugo koristiti glukokortikoide za suzbijanje teške astme, preporučljivo je koristiti alternativni režim (udvostručite dnevnu dozu svaki drugi dan, jednom dnevno ujutro), što smanjuje rizik od supresije nadbubrežne žlijezde i razvoj sustavnih nuspojava. Kratki poluživot oralnih glukokortikoida iz skupine prednizolona i triamcinolona omogućuje upotrebu alternativnog režima. Treba naglasiti da je naizmjenični režim glukokortikoida obično prihvatljiv kada je, uz njihov dnevni unos, već bilo moguće poboljšati tijek astme i smanjiti dnevnu dozu prednizolona na 5-7,5 mg / dan; međutim, ako se stanje pogorša, potrebno je vratiti se dnevnom unosu lijeka. Kod vrlo teške astme naizmjenični režim je neučinkovit, morate koristiti glukokortikoide svakodnevno, pa čak i 2 puta dnevno.

Prema zajedničkom izvještaju Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (USA) i Svjetske zdravstvene organizacije "Bronhijalna astma globalna strategija" - kratki tečaj liječenja oralnim glukokortikoidima (5-7 dana) može se koristiti kao "maksimalna terapija" za postizanje kontrole astme u pacijenta. Ovaj se tečaj može primijeniti ili na početku liječenja pacijenta s nekontroliranom astmom ili tijekom razdoblja kada pacijent primjećuje postupno pogoršanje svog stanja Nuspojave s kratkim tečajevima (manje od 10 dana), u pravilu se ne primjećuju, glukokortikoidi se mogu otkazati odmah nakon kratkih tečajeva

Ako postoje kontraindikacije za uzimanje glukokortikoida unutar (erozni gastritis, čir na želucu i dvanaesniku), možete primijeniti kenalog-40(lijek s triamcinolonom dugog djelovanja) intramuskularno u dozi od 1-2 ml (40-80 mg) jednom svaka 4 tjedna.

Broj injekcija po tijeku liječenja i intervali između injekcija određuju se pojedinačno, međutim, nažalost, s produljenim liječenjem trajanje učinka smanjuje se i javlja se potreba za češćim injekcijama. Neki bolesnici koji pate od kortikalne varijante bronhijalne astme, umjesto sustavnog oralnog davanja glukokortikoida, koriste intramuskularnu primjenu Kenalog 1 put u 3-4 tjedna

S izraženim egzacerbacijama, teškim napadima bronhijalne astme, prijeteći razvoju astmatičnog stanja, često je potrebno unositi velike doze glukokortikoida intravenski u kratkim intervalima. Vjeruje se da se optimalna koncentracija glukokortikoida u plazmi postiže unošenjem hidrokortizon hemisuccinata u dozi od 4-8 mg / kg ili predozolona. 1-2 mg / kg u razmacima od 4-6 sati. Učinkovitije je intravenozno unošenje glukokortikoida, koje se može izvoditi 1-4 puta dnevno, ovisno o bolesnikovom stanju. Obično je tijek liječenja intravenskom kapljičnom infuzijom glukokortikoida do postizanja optimalnog učinka 3-7 dana, nakon čega se glukokortikoidi ukidaju, postupno smanjujući dozu za „D” početne dnevne doze, dodajući inhalirane glukokortikoide.

U slučaju bronhijalne astme ovisne o glukokortiku, nemoguće je potpuno otkazati glukokortikoide, dnevna doza prednizolona od 5-10 mg prilično je aktivna.

Nuspojavesistemsko liječenje glukokortikoidima:

Gojaznost, uglavnom u prsima, trbuhu, vratnoj kralježnici, pojava hiperemičnog lica lunata;

Psihoze, emocionalna labilnost;

Stanjivanje, suha koža, ljubičasto-ljubičaste pruge;

Akne, hirzutizam;

Amyotrophy;

Osteoporoza, uklj. kralježnica (mogući prijelomi kralježnice);

Hipersekrecija i povećana kiselost želučanog soka, razvoj
čir na želucu i dvanaesniku;

Hiperglikemija (steroidni dijabetes melitus);

Arterijska hipertenzija;

Zadržavanje natrija, edemi;

Posteriorna subkapsularna katarakta;

Aktivacija tuberkuloznog procesa;

Suzbijanje nadbubrežne funkcije.

Nagli prekid glukokortikoida nakon duže uporabe, posebno u visokim dozama, dovodi do brzog početka sindrom povlačenjašto se manifestira:

Pogoršanje tijeka bronhijalne astme, nastavak napada
gušenje, mogući razvoj statusnog astme;

Značajan pad krvnog tlaka;

Oštra slabost;

Mučnina, povraćanje;

Artralgija, mijalgija;

Bol u trbuhu;

Glavobolja.

Da bi se smanjio razvoj nuspojava terapije glukokortikoidima i smanjila ovisnost o kortikosteroidima, preporučuje se:

Pokušajte se nabaviti s manjim dozama lijeka;

Kombinirati liječenje s intalnom inhalacijom;

Propisivati \u200b\u200blijekove kratkog djelovanja (prednizon, urbazon, polkortolon) i ne koristiti glukokortikoide dugog djelovanja (kenalog, deksazon itd.);

Propisati glukokortikoid ujutro, dati najveći dio dnevne doze ujutro, tako da se koncentracija lijeka u krvi podudara s najvećim oslobađanjem endogenog kortizola;

Preporučljivo je davati uzdržavajuću dozu lijeka (1,5-2 tablete) s isprekidanim načinom (tj. Uzeti dvostruku dozu održavanja jednom ujutro, ali svaki drugi dan). Ovom tehnikom smanjuje se mogućnost suzbijanja nadbubrežne žlijezde i razvoja nuspojava;

Da biste smanjili ovisnost o kortikosteroidima u vrijeme smanjenja doze prednizolona i prelaska na doze za održavanje, uzmite etymizole0,1 g 3 puta dnevno (pod kontrolom krvnog tlaka), glycyrram0,05 g 2-3 puta dnevno unutra. Ovi lijekovi stimuliraju nadbubrežne žlijezde. Da biste smanjili ovisnost o kortikosteroidima, također možete koristiti tinktura kavkaške dioskore30 kapi 3 puta dnevno;

Primijenite RDT u kombinaciji s akupunkturom;

· Za sprječavanje ili smanjenje nuspojava oralne glukokortikoidne terapije, prikladno je zamijeniti dio doze inhalacijom glukokortikoida;

· Koristite plazmaferezu, hemosorpciju.

Jedna od najtežih komplikacija sistemske terapije glukokortikoidima je osteoporoza. Za njegovu prevenciju i liječenje koriste se lijekovi koji sadrže hormon štitnjače C-kalcitonin - kalcitrin, myakaltsik.Kalcitrin se propisuje 1 IU supkutano ili intramuskularno dnevno tijekom mjesec dana s prekidima svaki 7. dan (tijek 25 injekcija) ili 3 jedinice svaki drugi dan (tijek 15 injekcija). Miacalcic (kalcitonin od lososa) ubrizgava se supkutano ili intramuskularno, 50 jedinica (tijekom 4 tjedna). Također možete koristiti miacalcic u obliku spreja intranazalno, 50 jedinica svaki drugi dan tijekom 2 mjeseca, nakon čega slijedi dvomjesečna pauza. Liječenje kalcitoninskim pripravcima treba provesti u kombinaciji s unosom kalcijevog glukonata ustima u količini od 3-4 g dnevno. Pripravci kalcitonina potiču dotok kalcija u koštano tkivo, smanjuju pojave osteoporoze, imaju protuupalni učinak, smanjuju degranulaciju mastocita i ovisnost o kortikoidima.

Liječenje glukokortikoidima trudnica koje pate od bronhijalne astme

Većina pulmologa smatra da je sustavna oralna glukokortikoidna terapija kontraindicirana u prvom tromjesečju trudnoće zbog velikog rizika od malformacija fetusa. Inhalirani glukokortikoidi mogu se koristiti za liječenje bronhijalne astme (u dozi koja ne prelazi 1000 mcg dnevno) tijekom cijelog razdoblja trudnoće, jer njihove sistemske nuspojave su beznačajne, a rizik od smrti fetusa uslijed hipoksije u napadima astme je visok.

Male doze glukokortikoida, ako je potrebno, mogu se davati oralno tijekom P-III tromjesečja u kombinaciji s inhalacijskim glukokortikoidima. Kod teških napada astme i statusnog astme indicirani su intravenski glukokortikoidi.

Liječenje citostaticima (imunosupresivi)

Tretman citostaticima trenutno se rijetko koristi.

Mehanizam djelovanja citostatika je inhibicija proizvodnje reagina i protuupalni učinak. Za razliku od glukokortikoida, oni ne inhibiraju nadbubrežne žlijezde.

indikacije

Teški oblik atopijske bronhijalne astme, kojem se ne može prikloniti
tretman konvencionalnim sredstvima, uklj. glukokortikoide;

Kortikosteroidna kortikosteroidna bronhijalna astma - kako bi se smanjila ovisnost o kortikosteroidima;

Autoimuna bronhijalna astma.

Metoda liječenja citostaticima opisana je u odjeljku "Liječenje autoimune bronhijalne astme".

Imunomodulacijska terapija

Imunomodulacijska terapijanormalizira imunološki sustav. Propisan je za dugotrajni tijek bronhijalne astme koji je otporan na konvencionalnu terapiju, posebno kada se atopijski oblik kombinira s infekcijom u bronhopulmonalnom sustavu.

Inhalirani glukokortikosteroidi (ICS) su lijekovi prve linije koji se koriste za dugotrajno liječenje bolesnika s bronhijalnom astmom (BA). Oni učinkovito blokiraju upalni proces u dišnim putovima, a klinička manifestacija pozitivnog učinka ICS-a je smanjenje težine simptoma bolesti i, sukladno tome, smanjenje potrebe za uzimanjem oralnih glukokortikosteroida (GCS), kratkotrajnog β 2-agonista, smanjenje razine upalnih medijatora u bronhoalveolarnom ispiranju tekućine, poboljšani pokazatelji funkcije pluća, smanjena varijabilnost u njihovim fluktuacijama. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženu protuupalnu i minimalnu mineralokortikoidnu aktivnost. Kada se lijekovi primjenjuju inhalacijom, otprilike 10-30% nazivne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o molekuli ICS-a, kao i o sustavu dostavljanja lijeka u dišne \u200b\u200bputove (odmjereni aerosoli ili suhi prah), a kada se koristi suhi prah, udio plućnog taloženja udvostručuje se u usporedbi s upotrebom odmjerenih aerosola, uključujući upotrebu odstojnika. Većina doze ICS se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo se metabolizira u jetri, što osigurava visoki terapeutski indeks ICS u usporedbi sa sustavnim kortikosteroidima

Lijekovi za lokalnu inhalacijsku upotrebu uključuju flunizolid (ingakorta), triamcinolon acetonid (TAA) (azmakorta), beklometazon dipropionat (BDP) (bekotid, beklomet) i lijekove moderne generacije: budesonid (pulmicort, benacort), flutikazon propionat ), mometazon furoat (MF) i ciklezonid. Za inhalacijsku upotrebu pripravci se proizvode u obliku aerosola, suhog praha s odgovarajućim uređajima za njihovu upotrebu, kao i otopinama ili suspenzijama za upotrebu s nebulizatorima.

Zbog činjenice da postoji mnogo uređaja za inhalaciju ICS-a, kao i zbog nedovoljne sposobnosti pacijenata da koriste inhalatore, potrebno je uzeti u obzir da se količina ICS-a koji se dovodi u dišne \u200b\u200bputove u obliku aerosola ili suhog praha određuje ne samo nominalnom dozom GCS-a, već i karakteristikom uređaji za isporuku lijekova - prema vrsti inhalatora, kao i po tehnici udisanja pacijenta.

Unatoč činjenici da ICS ima lokalni učinak na dišne \u200b\u200bputeve, postoje oprečne informacije o manifestaciji nepoželjnih sistemskih učinaka (NE) ICS-a, od njihove odsutnosti do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebno za djecu. Ti NE uključuju suzbijanje funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom se određuju farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini GCS-a koji uđe u sistemski cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i količini klirensa GCS-a. Na temelju toga može se pretpostaviti da ozbiljnost manifestacija određenih NE ovisi ne samo o doziranju, već iu većoj mjeri o farmakokinetičkim svojstvima lijekova.

Stoga je glavni faktor koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt - prisutnost visokog lokalnog protuupalnog djelovanja i niske sistemske aktivnosti (tablica 1).

U kliničkoj praksi ICS se razlikuju u vrijednosti terapeutskog indeksa, a to je omjer između ozbiljnosti kliničkih (poželjnih) učinaka i sistemskih (nepoželjnih) učinaka, stoga se s visokim terapeutskim indeksom postiže bolji omjer učinka / rizika.

bioraspoloživost

ICS se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može utjecati veličina udisanih čestica, budući da se čestice manje od 0,3 mmq talože u alveole i apsorbiraju u plućni krvotok.

Udisanje aerosola iz inhalatora s odmjerenom dozom kroz razmaknuće s velikom zapreminom (0,75 L - 0,8 L) povećava postotak isporuke lijeka perifernim dišnim putevima (5,2%). Kada se inhalatori s odmjerenom dozom s aerosolima ili suhim prahom GCS-a koriste putem dizalara, turbuhalera i drugih uređaja, samo 10-20% inhalirane doze taloži se u dišnim putevima, dok se do 90% doze taloži u orofaringealnoj regiji i guta. Nadalje, ovaj dio ICS-a, apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetreni krvotok, gdje se većina lijeka (do 80% ili više) neaktivira. ICS ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP - beklometazon 17-monopropionat (17-BMP) (otprilike 26%), i samo beznačajan dio (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjeni lijek. Stoga je sustavna oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS vrlo niska, praktički je jednaka.

Međutim, treba uzeti u obzir da dio doze ICS-a (otprilike 20% nominalno uzetog, a u slučaju BDP-a (17-BMP) - do 36%), ulazeći u respiratorni trakt i brzo se apsorbiraju, ulazi u sistemsku cirkulaciju. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati ekstrapulmonalni sistemski NE, osobito kada su propisane visoke doze ICS-a, a ovdje vrsta inhalatora s ICS-om nije od male važnosti, jer udisanje suhog praha budezonida kroz turbuhaler povećava plućno taloženje lijeka za 2 puta ili više u usporedbi s s udisanjem odmjernih aerosola.

Stoga, visoki postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima obično daje najbolji terapeutski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost nakon oralnog puta primjene. To se odnosi, na primjer, na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost zbog crijevne apsorpcije, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost uglavnom zbog plućne apsorpcije.

Za ICS s nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije određuju samo učinkovitost liječenja, ali ne utječu na terapijski indeks.

Stoga je prilikom procjene sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, to jest ne samo nisku oralnu bioraspoloživost (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budesonid), već i inhalacijsku bioraspoloživost, čija se prosječna vrijednost kreće od 20 (FP) do 39% ( flunizolid) ().

Za ICS s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budesonid, AF, BDP), sistemska bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalnih procesa u sluznici bronhijalnog stabla. To je utvrđeno komparativnom studijom sustavnih učinaka u smislu smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i BDP-a u dozi od 2 mg u 22 sata na zdrave pušače i nepušače. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budesonida, razina kortizola u pušača bila 28% niža nego kod nepušača.

To nam je omogućilo da zaključimo da se u prisutnosti upalnih procesa na sluznici dišnih putova kod astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa može promijeniti sistemska bioraspoloživost onih ICS-ova koji imaju plućnu apsorpciju (u ovom istraživanju je budesonid, ali ne i BDP koji ima crijevnu apsorpciju).

Od velikog je interesa mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem i nedostatkom bioraspoloživosti. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sistemsku cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u dišnim putevima zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masnim kiselinama. To je zbog činjenice da MF ima visoko lipofilnu furoatnu skupinu u položaju C17 molekule lijeka, te stoga ulazi u sistemsku cirkulaciju polako i u količinama nedovoljnim za određivanje. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: laktoza-MF aglomerati uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stupnja topljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dolazi do sistemske cirkulacije tijekom udisanja. Konačno, pretpostavka da MF ne ulazi u pluća nije potvrđena, jer postoje dokazi o visokoj učinkovitosti MF u dozi od 400 µg u bolesnika s astmom. Stoga prve tri verzije mogu donekle objasniti činjenicu da MF nema bioraspoloživost, ali ovo pitanje zahtijeva daljnje proučavanje.

Stoga je sistemska bioraspoloživost ICS zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. U flunizolidu i beklometazon dipropionatu, sistemska bioraspoloživost je otprilike 60, odnosno 62%, što je nešto više od zbroja oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih ICS.

Nedavno je predložen novi ICS lijek - ciklezonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički jednaka. To je zbog činjenice da je ciklezonid predlijek; njegov afinitet prema GCS receptorima gotovo je 8,5 puta niži od deksametazona. Međutim, ulazeći u pluća, molekula lijeka je izložena djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u njegov aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od deksametazona). U tom smislu, ciklezonid je lišen niza nepoželjnih nuspojava povezanih s ulaskom ICS-a u sistemski promet.

Komunikacija s proteinima krvne plazme

ICS imaju prilično visoku povezanost s proteinima krvne plazme (); u budesonidu i flutikazonu, taj je odnos neznatno viši (88 i 90%) u usporedbi s flunizolidom i triamcinolonom - 80, odnosno 71%. Obično je za manifestaciju farmakološkog djelovanja lijekova od velikog značaja razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi. U modernim aktivnijim ICS - budezonidima i FP iznosi 12, odnosno 10%, što je neznatno niže nego u flunizolidu i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati \u200b\u200bda u manifestaciji aktivnosti budezonida i FP-a, osim razine slobodne frakcije lijekova, važna uloga imaju i druga farmakokinetička svojstva lijekova.

Volumen distribucije

Volumen distribucije (Vd) ICS ukazuje na stupanj raspodjele lijeka izvan pluća. Veliki Vd ukazuje da je značajniji dio lijeka distribuiran u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS-a, jer potonji ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja se može vezati na SCR. Na ravnotežnoj razini koncentracije najviši Vd, mnogo puta veći od ovog pokazatelja u ostalim ICS, nađen je u FP (12,1 L / kg) (); u ovom slučaju, to može ukazivati \u200b\u200bna visoku lipofilnost AF.

lipofilnost

Farmakokinetička svojstva ICS-a na razini tkiva uglavnom se određuju njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijekova u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju ICS-a u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produžuje povezanost s GCR-om, premda linija optimalne lipofilnosti ICS-a još nije utvrđena.

Lipofilnost je najizraženija kod AF, zatim u BDP-u, budesonid, a TAA i flunizolid su lijekovi topljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi - FP, budesonid i BDP - brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i duže se zadržavaju u tkivima dišnog trakta u usporedbi s ne-inhalacijskim kortikosteroidima - hidrokortizonom i deksametazonom koji se primjenjuju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuće anti-astmatičko djelovanje i selektivnost posljednjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sat nakon udisanja 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj omjer ostaje 1,5-4 sata nakon udisanje. Druga studija otkrila je veliku raspodjelu AF u plućima, jer je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka, visoka koncentracija AF pronađena u plućnom tkivu i mala u plazmi, u omjeru 70: 1 do 165: 1.

Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS može taložiti na sluznici dišnih putova u obliku lijekova "mikrodepo", što omogućava produljenje njihovog lokalnog protuupalnog učinka, jer je potrebno više od 5-8 sati da se kristali BDP-a i FP-a otope u bronhijalnoj sluzi, dok budezonida i flunizolida koji imaju brzu topljivost, ta brojka je 6 minuta, a manje od 2 minute. Pokazano je da je topljivost u vodi u kristalima, koja osigurava topljivost GCS-a u bronhijalnoj sluzi, važno svojstvo u očitovanju lokalne ICS aktivnosti.

Druga ključna komponenta za očitovanje protuupalnog djelovanja ICS je sposobnost lijekova da ostanu u tkivima dišnih putova. Studije in vitro provedene na preparatima plućnog tkiva pokazale su da sposobnost ICS-a da se zadržava u tkivima prilično usko korelira s lipofilnošću. Veća je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunizolid i hidrokortizon. Istodobno, in vivo studije pokazale su da se budesonid i AF zadržavaju duže na sluznici traheja štakora u usporedbi s BDP-om, a budezonid se zadržavao duže od AF-a. U prva 2 sata nakon intubacije s budesonidom, AF-om, BDP-om i hidrokortizonom oslobađanje radioaktivne oznake (Ra-tag) iz dušnika u budesonidu bilo je sporo i iznosilo je 40% naspram 80% u AF-u i BDP-u i 100% u hidrokortizonu. U sljedećih 6 sati primijećeno je daljnje povećanje otpuštanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok kod AF-a nije bilo daljnjeg povećanja oslobađanja Ra-tag.

Ovi podaci proturječe općeprihvaćenom mišljenju da postoji povezanost između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti za komunikaciju s tkivima, budući da se manje lipofilni budonid zadržava duže nego AF i BDP. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da se pod djelovanjem acetil koenzima A i adenosin trifosfata hidroksilna skupina budonida na ugljikovom atomu u položaju 21 (C-21) zamjenjuje esterom masnih kiselina, odnosno esterifikacija budonida nastaje stvaranjem konjugata budesonida s masnim kiselinama. Taj se proces odvija unutarćelijski u tkivima pluća i dišnog trakta te u mikrosomima jetre gdje su identificirani esteri masnih kiselina (oleati, palitati itd.). Konjugacija budesonida u dišnim putovima i plućima događa se brzo, jer je već 20 minuta nakon primjene lijeka određeno 70-80% Ra-oznake u obliku konjugata i 20-30% - u obliku netaknutog budesonida, dok su nakon 24 sata utvrđene samo 3. 2% konjugata početne razine konjugacije, a u istom omjeru detektirani su u dušniku i u plućima, što ukazuje na odsutnost neodređenih metabolita. Konzugati budesonida imaju vrlo nizak afinitet prema HCR i stoga nemaju farmakološku aktivnost.

Intracelularna konjugacija budezonida s masnim kiselinama može se dogoditi u mnogim vrstama stanica, budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Konjugati lipofilnih budonida nastaju u plućima u istim omjerima kao u traheji, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Kondegati budesonida nisu otkriveni u plazmi i u perifernim tkivima.

Konjugirani budezonid hidrolizira se intracelularnim lipazama, postepeno oslobađajući farmakološki aktivni budezonid, što može produžiti zasićenost receptora i produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilni od FP-a i, sukladno tome, 40 puta manje lipofilnih u odnosu na BDP, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama deset puta veća od one netaknutog budonida (Tablica 3) od objašnjava trajanje njegova boravka u tkivima dišnih putova.

Studije su pokazale da esterifikacija budonida masnim kiselinama dovodi do produljenja njegovog protuupalnog djelovanja. Sa pulsibilnom primjenom budezonida, primijećeno je produženje GCS efekta, za razliku od AF. Istodobno, u in vitro ispitivanju s konstantnom prisutnošću AF-a pokazalo se da je 6 puta učinkovitiji od budezonida. To se može objasniti činjenicom da se EP lakše i brže uklanja iz stanica od više konjugiranog budezonida, što rezultira time da se koncentracija EP-a i, sukladno tome, njegova aktivnost smanjuju oko 50 puta).

Tako se nakon udisanja budezonida u dišnim putovima i plućima formira "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produžiti njegovo protuupalno djelovanje. Ovo je nesumnjivo od velikog značaja za liječenje BA bolesnika. Što se tiče BDP-a, koji je lipofilniji od AF (tablica 4), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima dišnih putova je kraće nego u AF, a podudara se s ovim parametrom u deksametazonu, što je očigledno rezultat hidrolize BDP-a na 17 BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazon su isti. Štoviše, u in vitro istraživanju, trajanje boravka Ra-tag-a u dušniku nakon udisanja BDP-a bilo je duže nego nakon njegove perfuzije, što je posljedica vrlo sporog otapanja BDP-ovih kristala deponovanih u respiratornom lumenu tijekom udisanja.

Dugoročni farmakološki i terapeutski učinak ICS-a objašnjava se povezivanjem GCS-a s receptorom i stvaranjem GCS + SCR kompleksa. U početku se budesonid veže na HCR sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim, nakon 4 sata nije utvrđena razlika u ukupnoj količini HCR vezivanja između budozonida i AF, dok je u deksametazonu bila samo 1/3 vezane frakcije AF. i budezonid.

Disocijacija receptora iz GCS + SCR kompleksa bila je različita za budezonid, a FP, budezonid se, u usporedbi s FP, brže disocira od kompleksa. Trajanje kompleksa receptora budesonida + in vitro je 5-6 sati, ovaj je pokazatelj niži u usporedbi s AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali veći nego kod deksametazona. Iz toga slijedi da se razlike u lokalnoj komunikaciji tkiva budesonida, AF, BDP-a ne određuju na razini receptora, a razlike u stupnju nespecifične povezanosti GCS-a s staničnim i subcelularnim membranama imaju dominantan utjecaj na razlike u pokazateljima.

Kao što je gore prikazano (), AF ima najveći afinitet prema HCR-u (otprilike 20 puta veći od deksametazona, 1,5 puta veći od 17-BMP i 2 puta veći od budesonida). Na afinitet ICS za GCS receptor može utjecati i konfiguracija GCS molekule. Na primjer, u budesonidu njegovi desni i levorotatorni izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različite afinitete za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tablica 4).

Afinitet 22R za SERS je više od 2 puta veći od 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednji položaj u ovoj gradaciji, njegov afinitet prema receptoru je 7,8, a sila supresije edema 9,3 (parametri deksametazona uzimaju se kao 1,0 ) (Tablica 4).

Metabolizam

BDP se brzo, u roku od 10 minuta, metabolizira u jetri uz stvaranje jednog aktivnog metabolita - 17-BMP i dva neaktivna - beklometazona 21-monopropionata (21-BMN) i beklometazona.

U plućima, zbog slabe topljivosti BDP-a, koji je odlučujući faktor u stupnju stvaranja 17-BMP iz BDP-a, stvaranje aktivnog metabolita može se usporiti. Metabolizam 17-BMP u jetri događa se 2-3 puta sporije od, na primjer, metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući faktor u prelasku BDP-a na 17-BMP.

TAA se metabolizira da tvori 3 neaktivna metabolita: 6p-triokstriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6P-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunizolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od one hidrokortizona i T1 / 2 je jednak 4 sata.

FP se u jetri brzo i potpuno inaktivira formiranjem jednog djelomično aktivnog (1% FP aktivnosti) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

Budesonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudesonid (tvori oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolon (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabo farmakološko djelovanje.

Mometazon furoat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su u 6 dobrovoljaca nakon udisanja 1000 µg - 5 inhalacija suhog praha s radio oznakom): 11% radio oznake u plazmi određeno je nakon 2,5 sata, taj pokazatelj je porastao na 29% nakon 48 sati. Izlučivanje radio oznake sa žuči bilo je 74%, a s urinom 8%, ukupna količina dosegla je 88% nakon 168 sati.

Ketokonazol i cimetidin mogu povećati razinu budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

Čišćenje i poluživot

ICS imaju brzi klirens (CL), njegova vrijednost približno se podudara s vrijednošću jetrenog protoka krvi, a to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemskog NE. S druge strane, brzo uklanjanje daje ICS-u visoki terapeutski indeks. Klirens ICS kreće se od 0,7 l / min (TAA) do 0,9-1,4 l / min (FP i budezonid, u potonjem slučaju ovisi o uzetoj dozi). Zazor sustava za 22R je 1,4 L / min, a za 22S 1,0 L / min. Najbrži klirens koji prelazi brzinu jetrenog protoka krvi pronađen je u BDP-u (150 l / h, a prema drugim izvorima - 3,8 l / min, ili 230 l / h) (), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičkog metabolizma BDP-a u ovom slučaj u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens od tla od 17 BMP iznosi 120 l / h.

Poluvrijeme života (T1 / 2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i količini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena. U ICS-u, T1 / 2 iz krvne plazme varira u širokim granicama - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (FP) (). T1 / 2 ostalih ICS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunizolid i budezonid) i 2,7 sati u 17-BMP. U flutikazonu T1 / 2 nakon intravenske primjene iznosi 7-8 sati, dok nakon udisanja iz periferne komore taj broj iznosi 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1 / 2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio 2,7 (1,4-5,4) sati, a zatim T1 / 2 iz periferne komore, izračunato pomoću trofaznog modela, prosječno 14 , 4 sata (12,5-16,7 sati), što je povezano s relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1 / 2 2 (1,6-2,5) sati u odnosu na njegovo sporo sistemsko uklanjanje. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevnog propisivanja AF-a putem diskachara u dozi od 1000 µg 2 puta dnevno za 12 zdravih dobrovoljaca kod kojih se koncentracija AF-a u krvnoj plazmi povećala 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednostruka doza od 1000 mcg. Akumulacija je praćena povećanjem supresije razine kortizola u plazmi (95% prema 47%).

Zaključak

Bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o molekuli lijeka, o sustavu unosa lijekova u dišne \u200b\u200bputove, tehnici inhalacije itd. Kada se ICS primjenjuje lokalno, lijekovi se mnogo bolje uzimaju iz dišnih putova, zadržavaju se duže u tkivima dišnih putova, osigurava se visoka selektivnost lijekova, posebno flutikazon propionat i budesonid, najbolji omjer učinka / rizika i visoki terapeutski indeks lijekova. Intracelularna esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima dišnih puteva dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali polako regenerirajućeg slobodnog budezonida. Nadalje, velika unutarstanična opskrba konjugiranog budezonida i postupno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika mogu produžiti zasićenost receptora i protuupalno djelovanje budesonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazon-propionatom i beklometazonom monopropionatom. Do danas postoje sporadične informacije o farmakokinetičkim ispitivanjima vrlo obećavajućeg i vrlo djelotvornog lijeka mometazon furoat, koji u nedostatku bioraspoloživosti ako se primjenjuje inhalacijom, pokazuje visoko protuupalno djelovanje kod pacijenata s astmom.

Dugotrajna izloženost i odgođena zasićenost receptora povećavaju protuupalno djelovanje budesonida i flutikazona u dišnim putovima, što može poslužiti kao osnova za jednokratnu primjenu lijekova.

Za pitanja literature obratite se redakciji

Književnost

Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. i sur. Bioraspoloživost i metabolizam Mometazon furoata nakon primjene inhalatora odmjerenim dozama i suhim prahom u zdravih ljudskih dobrovoljaca // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
Barnes P. J. Udisani glukokortikoidi: nova dostignuća važna za ažuriranje smjernica za liječenje astme // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51-53
Barry P. W., Callaghan C. O. Dostava lijeka za udisanje iz sedam različitih distancirajućih uređaja Thorax 1996; 51: 835-840.
Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. i sur. Uređaj za inhalaciju utječe na taloženje pluća i bronhodilatacijski učinak terbutalina // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1996; 153: 1636-1640.
Brattsand R. Koji čimbenici određuju protuupalno djelovanje i selektivnost inhalacijskih steroida // Eur. Rcspir. Rev. 1997; 7: 356-361.
Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene kod muškaraca // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhaliranih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. i sur. Distribucija inhaliranog flutizonskog propionata između ljudskog plućnog tkiva i seruma in vivo // Eur. Rcspir. J. 1997; 10: 1496-1499.
Smjernice za dijagnozu i liječenje astme. Izvještaj stručne skupine, br. 2. Nacionalni zdravstveni zavodi, dr. Med. Bethesda. (NIP publikacija br. 97-4051).
Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Rastvaranje, vezivanje tkiva i kinetika vezivanja receptora za inhalirane glukokortikoide // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
Hogger P., Rohdewald P. Vežu kinetiku flotizona propionata na ljudski glukokortikoidni receptor. Steroidi 1994; 59: 597-602.
Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. i sur. Afinitet receptora, ekspresija proteina i klinička učinkovitost inhaliranih glukokortikoida // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1996; 153: A 336.
Jackson W. F. Nebulizirana terapija budesonidom u znanstvenom i praktičnom pregledu astme. Oxford 1995: 1-64.
Jenner W. N., Kirkham D. J. Imunološka analiza beklometazona 17-, 21-dipropionata i metabolita. U: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanaliza lijekova i metabolita, New York, 1988: 77-86.
Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Smanjenje taloženja aerosola pod pritiskom budesonida u plućima koji je posljedica statičkog mijenjanja? U plastičnim distancijskim uređajima // Dostava lijekova u pluća. 1996; 7: 17-18.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. i sur. Produljeno oslobađanje glukokortikoida budesonila i flutikazon propionata iz dišnih puteva u usporedbi s beklometazon dipropionatom i hidrokortizonom (sažetak) // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1994; 149: A 466.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. i sur. Reverzibilna konjugacija masnih kiselina budezonida: novi mehanizam za produljeno zadržavanje topički primijenjenog steroida u tkivu dišnih putova // Lijek. metabolička. Dlspos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhaliranih kortikosteroida u astmi // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Visoka doza je učinkovitija od kortikosteroida koji se inhaliraju niskim dozama kod liječenja u bolesnika s umjereno teškom astmom (sažetak) // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1997; 155: A 349.
Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S i sur. Farmakokinetika i sistemski učinci inhalacijskog flutikazon propionata kod zdravih ispitanika // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Otapanje budesonida iz Turbuhalera u pluća dvostruko je veće od inhalatora pod tlakom p-MDI // Eur. Rcspir. J. 1994; 10: 1839-1844.
Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenalna supresija kod astmatične djece liječene visokim dozama flutikozon propionata (sažetak) // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1997; 155. br. 4 (dio 2 od 2 dijela): A 356l.
Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. i sur. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li neki značajan sistemski učinak? // Am. J. Respir. Crit. Njega Med. 1995; 151 (br. 4 dio 2): A 3753.
Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima pluća i jetre čovjeka // Lijek. Metabolički. Dlspos. 1997; 25: 1311-1317.
Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. i sur. Odnos između plućnog tkiva i koncentracije krvnog plazme inhaliranog budezonida // Biopharm Drug. Dlspos. 1993; 14: 455-459.
Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i sur. Farmakološka važnost reverzibilne konjugacije masnih kiselina budezonida uspravljenog u staničnoj liniji štakora in vitro // Am. J. Respir. Stanica. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilnost i afinitet receptora glukokortikoida // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
Dietzel K. i sur. Ciclesonide: steroid koji se aktivira na licu mjesta // Prog. Rcspir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; str. 91-93.

Inhalirani kortikosteroidi preporučuju se u profilaktičke svrhe kod pacijenata s perzistentnom bronhijalnom astmom, počevši od blage ozbiljnosti. Inhalirani steroidi nemaju gotovo nikakvih sistemskih učinaka u usporedbi sa sustavnim steroidima, međutim, velike doze inhaliranih steroida treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji su u riziku od razvoja glaukoma i katarakte.

Izmjerene doze kortikosteroida inhaliranih I i II generacije ne suzbijaju korteks nadbubrežne žlijezde, niti utječu na metabolizam kostiju, međutim, prilikom propisivanja djece djeci preporučuje se kontrola rasta djeteta. Lijekovi III generacije mogu se propisati djeci od 1 godine upravo zbog toga što imaju minimalni koeficijent sistemske bioraspoloživosti. Inhalirani kortikosteroidi moraju se redovito koristiti za postizanje održivog učinka. Smanjenje simptoma astme obično se postiže 3-7 dana terapije. Ako je potrebno, istodobno imenovanje | 1g-agonista i inhaliranih steroida za njihov bolji prodor u dišne \u200b\u200bputove)