Inhalējamie steroīdie medikamenti. Inhalējamo glikokortikosteroīdu farmakokinētika

Pašlaik bronhiālā astma tiek uzskatīta par hronisku iekaisuma procesu bronhos, kas izraisa hiperreaktivitāti un bronhu obstrukciju. Šajā sakarā galvenais bronhiālās astmas ārstēšanas virziens ir pretiekaisuma (pamata) terapija. Pretiekaisuma līdzekļi, ko lieto bronhiālās astmas ārstēšanā, ir glikokortikoīdi (inhalācijas formas) un tuklo šūnu stabilizatori (intāls, lomudāls, nedokromils, flīzēts, diteks).

Mērena un smaga bronhiālās astmas terapijas primārā stadija ir ieteicama pretiekaisuma terapija, izmantojot inhalējamos glikokortikoīdus, vajadzības gadījumā pievienojot R3 adrenomimetikas līdzekļus.

Ārstējot pacientus ar vieglu pastāvīgu bronhiālo astmu, ja nav efekta no epizodiskas β-adrenerģisko agonistu lietošanas, ieteicams regulāri lietot glikokortikoīdu inhalācijas.

Smagas kortikosteroīdu bronhiālās astmas gadījumā pēc remisijas sasniegšanas ar perorāliem glikokortikoīdiem ieteicams pāriet uz glikokortikoīdu inhalācijām, izmantojot lielas devas (Salmeron, 1989).

Glikokortikoīdu uzņemšana ieelpojot ir vissvarīgākais solis bronhiālās astmas ārstēšanā, jo inhalējamiem glikokortikoīdiem ir aktīva vietēja pretiekaisuma iedarbība, savukārt sistēmiski blakus efekti praktiski neattīstās (Utigev, 1993).

Mehānismsinhalējamo glikokortikoīdu pretiekaisuma darbība:

Zāles ir ar augstu afinitāti pret iekaisumā iesaistīto šūnu glikokortikoīdu receptoriem un mijiedarbojas ar šiem receptoriem;

Iegūtais komplekss mijiedarbojoties ar DNS molekulu, tieši ietekmē gēnu transkripciju. Tajā pašā laikā tiek kavēta mRNS funkcija, kas atbild par iekaisuma olbaltumvielu sintēzi, un tiek izveidota jauna mRNS molekula, kas ir atbildīga par pretiekaisuma olbaltumvielu (lipokortīna vai lipomodulīna, neitrāla
peptidāze utt.). Jaunizveidotie peptīdi tieši inhibē fosfolipāzi Ar, kas ir atbildīga par pretiekaisuma prostaglandīnu, leikotriēnu un trombocītu agregācijas faktora ražošanu.

Ir divas inhalējamo glikokortikoīdu paaudzes:

1. paaudzes zāles: bekotīds, beklomets, bekodisk;

Otrās paaudzes zāles: budezonīds, flunisolīds, flutikazona dipropionāts.

1. paaudzes inhalējamie glikokortikoīdi

Beklometazona dipropionāts(beclomet, becotid) ir 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Izdotais mikroaerosols, kas satur 50-100 mcg vienā devā;

Suspensija lietošanai smidzinātājā (1 ml 50 μg);

Disku formas (100 un 200 mcg bekodisks), ieelpotas no līdz
ar diska inhalatora "Discheiler" jaudu.

Beklometazona dipropionāts ir "priekšzāles". Daudzos audos tas tiek metabolizēts par aktīvāku metabolītu beklometazona monopropionātu, t.sk. plaušās un aknās.

Ieelpojot beklometazona dipropionātu, 30% no tā daudzuma nonāk plaušās un tajos tiek metabolizēts, apmēram 70% nogulsnējas mutes dobumā, rīkle, norij un aktivizējas aknās, lai kļūtu par beklometazona monopropionātu. Lietojot lielas beklometazona devas, ir iespējamas sistēmiskas blakusparādības.

Bekotīds (beklomets) inhalācijas aerosolu veidā ir paredzēts ilgstošai regulārai lietošanai. Zāles neizmanto bronhiālās astmas lēkmju mazināšanai, tās terapeitiskais efekts parādās tikai dažas dienas pēc ārstēšanas sākuma. Pacientiem, kuriem iepriekš ir nozīmēta sistēmiska kortikosteroīdu terapija, tas jāturpina vēl 1 nedēļu pēc bekotīda lietošanas sākuma, pēc tam varat mēģināt pakāpeniski samazināt tā devu.

Parastā bekotīda terapeitiskā deva ir 400 mcg dienā, un tā jāsadala 2-4 vienreizējās devās (2-4 uzpūšanās). Smagas bronhiālās astmas gadījumā dienas devu var palielināt līdz 1000-1500 mcg un pat 2000 mcg. Šī deva ir efektīva un neizraisa sistēmiskas blakusparādības, nenomāc virsnieru garozu. Ja nepieciešams lietot lielas bekotīda devas, ieteicams lietot narkotiku bekotide-250 (1-2 elpas reizes 2-3 reizes dienā).

Zāles uzturošā deva ir 200-400 mcg dienā, lietojot divas reizes (no rīta un vakarā). Deva tiek pakāpeniski samazināta līdz uzturošajai devai (veicot 1 ieelpošanu ik pēc 3-7 dienām).

Ārstējot ar bekotīdu (beklometu), zāles var nogulsnēties uz mutes gļotādas, kas veicina kandidomikozes un faringīta attīstību. Perorālas kandidomikozes profilaksei bekotīdu ieelpo, izmantojot īpašu dozatoru-starpliku, kas tiek uzlikta uz inhalatora, kā rezultātā zāles daļiņas, kas nosēdušās mutes dobumā, tiek turētas kamerā-starplikā. Pēc Becotide ieelpošanas ieteicams izskalot muti. Lietojot starplikas dozatoru, palielinās zāļu daudzums, kas sasniedz plaušas.

Bekotīda ieelpošana var daļēji aizstāt perorālo glikokortikoīdu devu un samazināt atkarību no kortikosteroīdiem (400 mkg bekotīda ir ekvivalents 6 mg prednizolona).

Bekodisk- vienā devā tas satur 100 un 200 mcg bekotīda, sausnas veidā to ieelpo dienas devā 800-1200 mcg (t.i., 1-2 elpas reizes 4 reizes dienā), izmantojot īpašu inhalatoru.

Beklometazona dipropionāts ir pieejams kā zāles aizmugurē2 veidos: ērce un forte. Beklokortmit lieto tādās pašās devās kā Becotide. Beklokort-forte, kura 1 deva satur 250 mcg beklometazona dipropionāta, iedarbība ir ilgāka nekā beklokortmit, to vajadzētu lietot 1-2 inhalācijas 2-3 reizes dienā.

Beklometazona dipropionāts ir pieejams arī kā zāles aldecīns.Tas ir paredzēts tādu pacientu ārstēšanai, kuriem bronhiālā astma tiek kombinēta ar vazomotoru alerģisku rinītu, deguna polipozi. Zāļu iepakojumā ir nomaināma sprausla belometazona deguna inhalācijām, kā arī sprausla inhalācijām caur muti. Aldecīnu lieto 1 inhalāciju (50 μg) katrā deguna ejā 4 reizes dienā vai caur perorālo sprauslu to ieelpo caur muti (1-2 elpas reizes 4 reizes dienā). diena)

Ventid- kombinēta dozēta aerosola koncentrācija, kas satur glikokortikoīdus un p2-adrenomimetiku (ventolīnu). Ieelpo 1-2 elpas 3-4 reizes dienā.

2. paaudzes inhalējamie glikokortikoīdi

2. paaudzes inhalējamiem glikokortikoīdiem ir lielāka afinitāte pret glikokortikoīdu receptoriem bronhopulmonārajā sistēmā. Tiek uzskatīts, ka šīs paaudzes zāles ir efektīvākas par bekotīdu un tām ir ilgstošāka iedarbība

Budezonīds(goracort) - aerosols (200 devas pa 160 mkg) - ilgstošas \u200b\u200bdarbības zāles kapsulās, iedarbojas apmēram 12 stundas, tiek ieelpotas 2 reizes pie 200 mcg, smagas bronhiālās astmas gadījumā dienas deva palielinās līdz 1600 mkg

Flunisolid(ingacort) ražo inhalācijas aerosola veidā. Viena aerosola deva satur 250 μg flunisolīda. Sākotnējā zāļu deva ir 2 ieelpas no rīta un vakarā, kas atbilst 1000 μg flunisolīda. Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 4 inhalācijām 2 reizes dienā (2000 μg dienā).

Pēc flunisolīda ieelpošanas tikai 39% no ievadītās devas nonāk vispārējā asinsritē. Tajā pašā laikā vairāk nekā 90% no zālēm, kurām ir veikta plaušu rezorbcija, aknās tiek pārveidotas par gandrīz neaktīvu metabolītu - 6p-hidroksiflunisolidu. Tās aktivitāte ir 100 reizes mazāka nekā sākotnējā medikamenta

Atšķirībā no beklometazona dipropionāta, flunisolids sākotnēji ir bioloģiski aktīvs, vielmaiņu plaušās neizmaina, lietojot 2000 mcg dienā, tas nenomāc hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi un tam nav sistēmisku blakusparādību. Flunisolidas balons ir aprīkots ar speciāli izveidotu starpliku, kas veicina efektīvāku un dziļāku zāļu ieplūšanu bronhos, samazina to nogulsnēšanos mutes dobumā un līdz ar to komplikāciju biežumu no mutes, rīkles (kandidoze, aizsmakums, rūgtums mutē, klepus)

Flutjazona propionāts(fliksomīds) - ražots dozēta aerosola veidā, kas satur 25, 50, 125 vai 250 mcg zāļu vienā devā. Inhalācijas tiek lietotas 100 līdz 1000 mcg devā 2 reizes dienā atkarībā no pacienta stāvokļa smaguma Uzturošā deva - 100-500 mcg 2 vienu reizi dienā Zāles praktiski nesniedz sistēmiskas blakusparādības, ir visefektīvākais un drošākais inhalācijas glikokortikoīds

Flutikazonam ir augsta vietējā aktivitāte, tā afinitāte pret glikokortikoīdu receptoriem ir 18 reizes lielāka nekā deksametazonam un 3 reizes lielāka par budezonīdu

Ieelpojot flutikazonu, tiek norīti 70-80% zāļu, bet absorbējas ne vairāk kā 1%. Pirmajā pārejā caur aknām gandrīz pilnīga zāļu biotransformācija notiek, veidojoties neaktīvam metabolītam - 17-karbonskābes atvasinājumam.

Visas trīs zāles (beklometazona dipropionāts, flunisolīds, flutikazona propionāts) samazina bronhiālās astmas lēkmju skaitu dienā un naktī, simpatomimētisko līdzekļu nepieciešamību un recidīvu biežumu. Tomēr šie pozitīvie efekti ir izteiktāki un notiek ātrāk, lietojot flutikazonu, kamēr praktiski nav sistēmisku blakusparādību riska. glikokortikoīdu darbība

Vieglām un mērenām bronhiālās astmas formām jūs varat lietot jebkurus inhalējamos glikokortikoīdus devās 400-800 mcg / dienā. Smagākas slimības gaitā priekšroka jādod flutikazona propionātam.

Inhalējamo glikokortikoīdu terapijas blakusparādības

1 Faringīta, disfonijas attīstība balsenes muskuļu atrofijas dēļ, mutes gļotādas kandidomikoze. Lai novērstu šo blakusparādību, ko izraisa glikokortikoīdu daļiņu nogulsnēšanās uz mutes gļotādas inhalācijas laikā, pēc ieelpošanas izskalojiet muti un izmantojiet arī starpliku (skatīt iepriekš)

2 Sistēmiskas blakusparādības Sistēmisku blakusparādību rašanās ir saistīta ar inhalējamo glikokortikoīdu daļēju absorbciju bronhopulmonārās sistēmas gļotādā, kuņģa-zarnu traktā (daļu zāļu norij pacients) un tās iekļūšanu asinsritē.

Inhalējamo glikokortikoīdu absorbcija caur bronhopulmonāro sistēmu ir atkarīga no bronhu iekaisuma pakāpes, glikokortikoīdu metabolisma intensitātes elpošanas trakts un zāļu daudzums, kas ieelpojot nonāk elpošanas traktā

Sistēmiskas blakusparādības rodas, lietojot lielas inhalējamo glikokortikoīdu devas (vairāk nekā 2000 μg bekotīda dienā) un var izpausties kā kushingoīdā sindroma attīstība, hipofīzes-virsnieru sistēmas inhibīcija, kaulu veidošanās procesu intensitātes samazināšanās, osteoporozes attīstība. Parastās inhalējamo glikokortikoīdu terapeitiskās devas neizraisa sistēmiskas blakusparādības

Flunisolidam (ingokortam) un flukazona dipropionātam ļoti reti ir sistēmiskas blakusparādības, salīdzinot ar bekotīdu

Tādējādi inhalējamo glikokortikoīdu lietošana ir moderna un aktīva bronhiālās astmas ārstēšanas metode, kas ļauj samazināt nepieciešamību pēc iekšķīgi lietojamiem glikokortikoīdiem, kā arī β-adrenerģiskajiem agonistiem (Woolcock).

Ieteicams apvienot glikokortikoīdu un bronhodilatatoru inhalāciju atbilstoši shēmai, vispirms ieelpojot simpatomimetiku (beroteka, salbutamolu), un pēc 15-20 minūtēm - glikokortikoīdu ieelpošanu. Inhalējamo glikokortikoīdu kombinēta lietošana ar citu inhalējamu pretiekaisuma līdzekli (intālu, flīžu) ļauj daudziem pacientiem samazināt glikokortikoīdu terapeitisko devu

Perorāla vai parenterāla glikokortikoīdu lietošana (sistēmiska glikokortikoīdu terapija)

Sistēmiskā glikokortikoīdu terapija tiek veikta tikai stingri liecība

Ļoti smags bronhiālās astmas kurss, ja nav ietekmes no visām citām ārstēšanas metodēm,

Kortikosteroīdu bronhiālā astma (t.i., kad pacients jau ilgu laiku ir ārstēts ar glikokortikoīdiem un pašlaik tos nav iespējams atcelt);

Status asthmaticus (glikokortikoīdus ievada parenterāli);

Koma bronhiālās astmas gadījumā (glikokortikoīdus lieto parenterāli);

Sistēmiskajai glikokortikoīdu terapijai ir šādi darbības mehānismi:

Stabilizē tuklas šūnas, novērš to degranulāciju un alerģijas un iekaisuma mediatoru atbrīvošanos;

Bloķēt IgE (reaģīnu) veidošanos;

Tie nomāc vēlu astmas reakciju, kas ir saistīta ar šūnu iekaisuma reakcijas nomākšanu limfocītu un monocītu pārdales dēļ, neitrofilo spēju migrācijas no asinsvadu gultnes nomākšanas un eozinofilu pārdales dēļ. Vēlā astmas reakcija sākas 3-4 stundas pēc saskares ar alergēnu, tās maksimums tiek novērots pēc 12 stundām, ilgst vairāk nekā 12 stundas; tas atspoguļo bronhiālās astmas progresēšanas mehānismus. Ilgtermiņa bronhu hiperreaktivitāte
(vairāku nedēļu un mēnešu laikā), kas saistīta ar novēlotu astmas reakciju;

Stabilizē lizosomu membrānas un samazina lizosomu enzīmu izdalīšanos, kas bojā bronhopulmonāro sistēmu;

Nomāc histamīna vazodilatējošo efektu;

Palieliniet bronhu β-adrenerģisko receptoru skaitu un jutīgumu pret adrenomimētisko līdzekļu bronhodilatējošo iedarbību;

Samazināt bronhu gļotādas pietūkumu; palielināt endogēno kateholamīnu aktivitāti;

Pēc iekļūšanas šūnā glikokortikoīdi saistās ar specifiskiem citoplazmas receptoriem, veidojot hormonu receptoru kompleksu, kas mijiedarbojas ar hromatīnu šūnas kodolā. Tā rezultātā tiek aktivizēta olbaltumvielu sintēze, kas mediē glikokortikoīdu iedarbību. Viss process ilgst apmēram 6 stundas, tāpēc glikokortikoīdi nepārtrauc astmas lēkmes bronhiālās astmas saasināšanās laikā, tie darbojas ne agrāk kā 6 stundas pēc to ievadīšanas.

Tiek izmantotas 3 glikokortikoīdu grupas:

Prednizolona grupa: prednizolons (0,005 g tabletes; 1 ml ampulas, kas satur 30 mg zāles); metilprednizolons (metipred, urbazons - 0,004 g tabletes);

Triamcinolona grupa: triamcinolons, kenakorts, polkortolons, berlikorts (tabletes 0,004 g);

Deksametazona grupa: deksametazons, deksons, deksazons (tabletes ar

0,0005 g; ampulas intravenozai un intramuskulārai ievadīšanai

1 un 2 ml 0,4% šķīduma ar zāļu saturu attiecīgi 4 un 8 mg).

Bronhiālās astmas slimnieku ārstēšanai vispieņemamākie ir prednizolona un triamcinolona grupas medikamenti.

Ar ļoti smagu bronhiālās astmas kursuun, ja nav citu ārstēšanas metožu ietekmes, ieteicams lietot narkotikas īsas darbības (prednizolons, prednizolons, metilprednizolons).

Ārstēšanas metode pēc M. E. Geršvina (1984):

Lai uzliesmotu, sāciet ar lielām devām (piemēram, 40-80 mg prednizolona dienā);

Pēc simptomu samazināšanās lēnām samaziniet devu (5-7 dienu laikā) līdz uzturošajai devai, piemēram, katru dienu par 50%;

Hroniskai (ilgstošai) ārstēšanai izmantojiet dienas devu
prednizolons zem 10 mg;

Lietojiet zāles no rīta;

Ārstēšanas sākumā dienas deva tiek sadalīta 2-3 devās;

Ja nepieciešams vairāk nekā 7,5 mg prednizolona dienā, izmēģiniet periodisku terapiju (piemēram, 15 mg prednizolona katru otro dienu, nevis 7,5 mg dienā);

Lai samazinātu prednizolona perorālo dienas devu, daļu no iekšķīgi lietojamām zālēm varat aizstāt ar bekotīda ieelpošanu, pamatojoties uz faktu, ka 6 mg prednizolona aktivitāte ir vienāda ar 400 mg bekotīda.

V. I. Trofimovs (1996) iesaka sākt terapiju ar tabletētiem glikokortikoīdiem ar dienas devu 20-40 mg prednizolona vai 16-32 mg metipreda, triamcinolona. Pacientam jālieto 2/3 - 3/4 dienas devas no rīta pēc brokastīm, pārējā - pēc pusdienām (līdz plkst. 15.00) saskaņā ar diennakts glikokortikoīdu ražošanas ritmiem un ķermeņa audu un šūnu jutīgumu pret tiem. Pēc būtiska pacienta stāvokļa uzlabošanās (7-10 dienas nav nosmakšanas uzbrukumu), glikokortikoīdu devu var samazināt par "/ 2 tabletēm 3 dienu laikā, un, sasniedzot prednizolona devu 10 mg / dienā vai līdzvērtīgu citu zāļu devu, par" / 4 tabletes vienā dienā. 3 dienas pirms pilnīgas uzturošās devas (parasti "/ g" 2 tablešu) atcelšanas vai uzturēšanas. Ja pacients ilgstoši (vairāk nekā 6 mēnešus) lietoja glikokortikoīdus, deva jāsamazina lēnāk: ar "/ V" A tabletēm 7-14 vai vairāk dienas.

Ja smagas astmas kontrolei ir nepieciešams ilgstoši lietot glikokortikoīdus, ieteicams lietot mainīgu režīmu (dubulto dienas devu katru otro dienu, vienu reizi dienā no rīta), kas samazina virsnieru nomākšanas risku un sistēmisku blakusparādību attīstību. Prednizolona un triamcinolona grupas perorālo glikokortikoīdu īsais pusperiods ļauj mainīt režīmu. Jāuzsver, ka mainīga glikokortikoīdu shēma parasti ir pieņemama, ja ar ikdienas devu palīdzību jau ir iespējams uzlabot astmas gaitu un samazināt prednizolona dienas devu līdz 5-7,5 mg / dienā; tomēr, ja stāvoklis pasliktinās, ir jāatgriežas pie zāļu dienas devas. Ļoti smagas astmas gadījumā režīma maiņa ir neefektīva, jums jālieto glikokortikoīdi katru dienu un pat 2 reizes dienā.

Saskaņā ar Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta (ASV) un PVO kopīgo ziņojumu "Bronhiālās astmas globālā stratēģija" - īsu ārstēšanas kursu ar perorāliem glikokortikoīdiem (5-7 dienas) var izmantot kā "maksimālu terapiju", lai panāktu astmas kontroli pacientam. Šo kursu var piemērot vai nu ārstēšanas sākumā pacientam ar nekontrolētu astmu, vai arī periodā, kad pacients atzīmē pakāpenisku stāvokļa pasliktināšanos. Blakusparādības ar īsiem kursiem (mazāk nekā 10 dienas) parasti netiek novērotas, glikokortikoīdus var atcelt tūlīt pēc īsiem kursiem

Ja iekšpusē ir kontrindikācijas glikokortikoīdu zāļu lietošanai (erozīvs gastrīts, kuņģa čūla un divpadsmitpirkstu zarnas čūla), varat pieteikties kenalogs-40(ilgstošas \u200b\u200bdarbības triamcinolona zāles) intramuskulāri 1-2 ml (40-80 mg) devā 1 reizi 4 nedēļu laikā.

Injekciju skaits vienā ārstēšanas kursā un intervāli starp injekcijām tiek noteikti individuāli, tomēr, diemžēl, ilgstoši ārstējot, efekta ilgums samazinās un ir jāveic biežākas injekcijas. Daži pacienti, kas cieš no kortikāli atkarīga bronhiālās astmas varianta, sistemātiskas perorālas glikokortikoīdu lietošanas vietā lieto Kenalog intramuskulāri 3-4 nedēļās

Ar izteiktiem paasinājumiem, smagiem bronhiālās astmas uzbrukumiem, kas apdraud astmas stāvokļa attīstību, bieži vien ir nepieciešams īslaicīgi ievadīt intravenozi lielas glikokortikoīdu devas. Tiek uzskatīts, ka optimālā glikokortikoīdu koncentrācija plazmā tiek sasniegta, ievadot hidrokortizona hemisukcinātu 4-8 mg / kg devā vai prednizolonu devā 1-2 mg / kg ar 4-6 stundu intervālu. Efektīvāka ir intravenoza glikokortikoīdu pilināšana, ko var veikt 1-4 reizes dienā, atkarībā no pacienta stāvokļa. Parasti ārstēšanas kurss ar glikokortikoīdu intravenozām pilienveida infūzijām, līdz tiek sasniegts optimālais efekts, ir 3-7 dienas, pēc tam glikokortikoīdi tiek atcelti, pakāpeniski samazinot devu par sākotnējās dienas devas "D", pievienojot inhalējamos glikokortikoīdus.

Ar glikokortikām atkarīgu bronhiālo astmu nav iespējams pilnībā atcelt glikokortikoīdus, 5-10 mg prednizolona dienas deva ir diezgan aktīva.

Blakus efektisistēmiska ārstēšana ar glikokortikoīdiem:

Aptaukošanās, galvenokārt krūtīs, vēderā, mugurkaula kakla daļā, mēness hiperēmijas sejas izskats;

Psihozes, emocionālā labilitāte;

Plāna, sausa āda, violeti violeti striae;

Pūtītes, hirsutisms;

Amiotrofija;

Osteoporoze, t.sk. mugurkauls (iespējami mugurkaula lūzumi);

Hipersekrēcija un paaugstināts kuņģa sulas skābums, attīstība
kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas;

Hiperglikēmija (steroīds cukura diabēts);

Arteriālā hipertensija;

Nātrija aizture, tūska;

Aizmugurējā subkapsulārā katarakta;

Tuberkulozes procesa aktivizēšana;

Virsnieru funkcijas nomākšana.

Pēkšņa glikokortikoīdu atcelšana pēc ilgstošas \u200b\u200blietošanas, īpaši lielās devās, noved pie ātras parādīšanās abstinences sindromskas izpaužas:

Bronhiālās astmas kursa pasliktināšanās, uzbrukumu atsākšana
aizrīšanās, iespējama astmas statusa attīstība;

Ievērojams asinsspiediena pazemināšanās;

Asas vājums;

Slikta dūša, vemšana;

Artralģija, mialģija;

Sāpes vēderā;

Galvassāpes.

Lai samazinātu glikokortikoīdu terapijas blakusparādību rašanos un samazinātu atkarību no kortikosteroīdiem, ieteicams:

Mēģiniet iztikt ar mazākām zāļu devām;

Apvienojiet ārstēšanu ar Intal inhalāciju;

Izrakstiet īslaicīgas darbības zāles (prednizonu, urbazonu, polkortolonu) un nelietojiet ilgstošas \u200b\u200bdarbības glikokortikoīdus (kenalogu, deksazonu utt.);

No rīta izraksta glikokortikoīdu, no rīta dodiet lielāko dienas devas daļu, lai zāļu koncentrācija asinīs sakristu ar vislielāko endogēnā kortizola izdalīšanos;

Zāles uzturošo devu (1,5-2 tabletes) ieteicams ievadīt ar pārtraukumiem (t.i., dubultā uzturošā deva jālieto vienu reizi no rīta, bet katru otro dienu). Izmantojot šo paņēmienu, samazinās virsnieru dziedzeru nomākšanas un blakusparādību attīstības iespēja;

Lai samazinātu kortikosteroīdu atkarību prednizolona devas samazināšanas laikā un pārejot uz uzturošajām devām, lietojiet etimizols0,1 g 3 reizes dienā (asinsspiediena kontrolē), glicirams0,05 g 2-3 reizes dienā iekšā. Šīs zāles stimulē virsnieru dziedzerus. Lai samazinātu kortikosteroīdu atkarību, varat arī lietot kaukāziešu dioskorejas tinktūra30 pilieni 3 reizes dienā;

Piesakies RDT kombinācijā ar akupunktūru;

· Lai novērstu vai mazinātu perorālas glikokortikoīdu terapijas blakusparādības, ieteicams daļu devas aizstāt ar glikokortikoīdu ieelpošanu;

· Izmantojiet plazmaferēzi, hemosorbciju.

Viena no smagākajām sistēmiskās glikokortikoīdu terapijas komplikācijām ir osteoporoze. Tās profilaksei un ārstēšanai tiek izmantotas zāles, kas satur vairogdziedzera C šūnu hormonu kalcitonīnu - kalcitrīns, myakaltsik.Kalcitrīns tiek nozīmēts 1 SV subkutāni vai intramuskulāri katru dienu mēnesi ar pārtraukumiem katru 7. dienu (25 injekciju kurss) vai 3 vienības katru otro dienu (15 injekciju kurss). Miacalcic (laša kalcitonīns) injicē subkutāni vai intramuskulāri, 50 vienības (4 nedēļu kurss). Jūs varat arī lietot miacalcic aerosola veidā intranazāli, 50 U katru otro dienu 2 mēnešus, kam seko divu mēnešu pārtraukums. Ārstēšana ar kalcitonīna zālēm jāveic kopā ar kalcija glikonāta uzņemšanu iekšķīgi 3-4 g dienā. Kalcitonīna preparāti veicina kalcija ieplūšanu kaulu audos, samazina osteoporozes parādības, tiem piemīt pretiekaisuma iedarbība, samazinās tuklo šūnu degranulācija un atkarība no kortikoīdiem.

Ārstēšana ar glikokortikoīdiem grūtniecēm, kas cieš no bronhiālās astmas

Lielākā daļa pulmonologu uzskata, ka sistēmiskā perorālā glikokortikoīdu terapija grūtniecības pirmajā trimestrī ir kontrindicēta, jo augļa attīstības traucējumu risks ir augsts. Inhalējamos glikokortikoīdus var lietot bronhiālās astmas ārstēšanai (devā, kas nepārsniedz 1000 mcg dienā) visā grūtniecības periodā, jo to sistēmiskās blakusparādības ir nenozīmīgas, un augļa nāves risks hipoksijas dēļ astmas lēkmju gadījumā ir augsts.

Nepieciešamības gadījumā nelielas glikokortikoīdu devas var ievadīt iekšķīgi P-III trimestros kombinācijā ar inhalējamiem glikokortikoīdiem. Smagu astmas lēkmju un astmas statusa gadījumā intravenozi tiek norādīti glikokortikoīdi.

Ārstēšana ar citostatiskiem līdzekļiem (imūnsupresantiem)

Ārstēšana ar citostatiskiem līdzekļiem pašlaik tiek izmantota reti.

Citostatisko līdzekļu darbības mehānisms ir inhibēt reaģīnu ražošanu un pretiekaisuma iedarbību. Atšķirībā no glikokortikoīdiem, tie neinhibē virsnieru dziedzerus.

Indikācijas

Smaga atopiskās bronhiālās astmas forma, kas nav pakļauta
ārstēšana ar parastajiem līdzekļiem, t.sk. glikokortikoīdi;

Kortikosteroīdu kortikosteroīdu bronhiālā astma - lai samazinātu kortikosteroīdu atkarību;

Autoimūna bronhiālā astma.

Ārstēšanas metode ar citostatiskiem līdzekļiem ir aprakstīta sadaļā "Autoimūnas bronhiālās astmas ārstēšana".

Imūnmodulējoša terapija

Imūnmodulējoša terapijanormalizē imūnsistēmu. Tas ir paredzēts ilgstošam bronhiālās astmas kursam, kas ir izturīgs pret parasto terapiju, īpaši, ja atopiskā forma tiek kombinēta ar infekciju bronhopulmonārā sistēmā.

Inhalējamie glikokortikosteroīdi (ICS) ir pirmās izvēles zāles, ko lieto bronhiālās astmas (BA) pacientu ilgstošai ārstēšanai. Tie efektīvi bloķē iekaisuma procesu elpceļos, un ICS pozitīvās ietekmes klīniskā izpausme ir slimības simptomu smaguma samazināšanās un attiecīgi nepieciešamība samazināt perorālos glikokortikosteroīdus (GCS), īslaicīgas darbības β 2 -agonistus, iekaisuma mediatoru līmeņa pazemināšanās bronhoalveolu skalošanas šķidrumā, plaušu funkcijas rādītāju uzlabošanās, to svārstību mainīguma samazināšanās. Atšķirībā no sistēmiskiem kortikosteroīdiem, kortikosteroīdiem ir augsta selektivitāte, izteikta pretiekaisuma un minimāla mineralokortikoīdu aktivitāte. Ja zāles lieto inhalācijas veidā, aptuveni 10-30% no nominālās devas nogulsnējas plaušās. Nogulsnēšanās procents ir atkarīgs no ICS molekulas, kā arī no zāļu ievadīšanas sistēmas elpošanas traktā (dozētie aerosoli vai sausais pulveris), un, lietojot sausu pulveri, plaušu nogulsnēšanās proporcija dubultojas salīdzinājumā ar dozēto aerosolu lietošanu, ieskaitot starpliku izmantošanu. Lielākā daļa ICS devas tiek norīta, absorbēta no kuņģa-zarnu trakta un ātri metabolizējas aknās, kas nodrošina augstu ICS terapeitisko indeksu salīdzinājumā ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem.

Vietējās inhalācijas zāles ir flunisolīds (ingakorts), triamcinolona acetonīds (TAA) (azmakorts), beklometazona dipropionāts (BDP) (bekotīds, beklomets) un mūsdienu paaudzes zāles: budezonīds (pulmikorts, benakorts), flutikazona propionāts ), mometazona furoāts (MF) un ciklesonīds. Inhalācijas vajadzībām preparātus ražo aerosolu veidā, sausā pulvera formā ar atbilstošām ierīcēm to lietošanai, kā arī šķīdumu vai suspensiju veidā lietošanai ar smidzinātājiem.

Tā kā ICS ieelpošanai ir daudz ierīču, kā arī nepietiekamas pacientu iespējas izmantot inhalatorus, jāņem vērā, ka ICS daudzumu, kas tiek piegādāts elpošanas traktā aerosolu vai sausā pulvera veidā, nosaka ne tikai GCS nominālā deva, bet arī raksturīgā ierīces zāļu ievadīšanai - pēc inhalatora veida, kā arī pēc pacienta ieelpošanas paņēmiena.

Neskatoties uz to, ka ICS lokāli ietekmē elpošanas traktu, ir pretrunīga informācija par ICS nevēlamo sistēmisko efektu (NE) izpausmēm, sākot no to neesamības līdz izteiktām izpausmēm, kas rada risku pacientiem, īpaši bērniem. Šīs NE \u200b\u200bietver virsnieru garozas funkcijas nomākšanu, ietekmi uz kaulu metabolismu, zilumu veidošanos un ādas retināšanu, kā arī kataraktas veidošanos.

Sistēmiskās iedarbības izpausmes galvenokārt nosaka zāļu farmakokinētika, un tās ir atkarīgas no kopējā GCS daudzuma, kas nonāk sistēmiskajā cirkulācijā (sistēmiskā biopieejamība, F), un no GCS klīrensa. Pamatojoties uz to, var pieņemt, ka noteiktu NE izpausmju smagums ir atkarīgs ne tikai no devas, bet arī lielākā mērā no zāļu farmakokinētiskajām īpašībām.

Tādēļ galvenais faktors, kas nosaka ICS efektivitāti un drošību, ir zāļu selektivitāte attiecībā pret elpošanas traktu - augstas vietējas pretiekaisuma aktivitātes un zemas sistēmiskās aktivitātes klātbūtne (1. tabula).

Klīniskajā praksē ICS atšķiras pēc terapeitiskā indeksa vērtības, kas ir attiecība starp klīnisko (vēlamo) efektu smagumu un sistēmisko (nevēlamo) iedarbību; tādēļ ar augstu terapeitisko indeksu notiek labāka efekta / riska attiecība.

Biopieejamība

ICS ātri uzsūcas kuņģa-zarnu traktā un elpošanas traktā. Kortikosteroīdu absorbciju no plaušām var ietekmēt inhalējamo daļiņu lielums, jo daļiņas, kas mazākas par 0,3 mmq, nogulsnējas alveolās un tiek absorbētas plaušu asinsritē.

Aerosolu ieelpošana no dozētu inhalatoru caur starpliku ar lielu tilpumu (0,75 L - 0,8 L) palielina zāļu piegādes procentuālo daudzumu perifēros elpošanas traktos (5,2%). Lietojot dozētās inhalācijas inhalatorus ar aerosoliem vai sausu GCS pulveri, izmantojot diskachaleru, turbuhaleru un citas ierīces, tikai 10-20% no ieelpotās devas nogulsnējas elpošanas traktā, savukārt līdz 90% devas nogulsnējas orofaringeālā rajonā un tiek norītas. Turklāt šī ICS daļa, uzsūcoties no kuņģa-zarnu trakta, nonāk aknu asinsritē, kur lielākā daļa zāļu (līdz 80% vai vairāk) ir inaktivēta. ICS iekļūst sistēmiskajā cirkulācijā galvenokārt neaktīvu metabolītu veidā, izņemot BDP aktīvo metabolītu - beklometazona 17-monopropionātu (17-BMP) (aptuveni 26%) un tikai nenozīmīgu daļu (no 23% TAA līdz mazāk nekā 1% FP) - formā nemainītas zāles. Tāpēc ICS sistēmiskā perorālā biopieejamība (Fora1) ir ļoti zema, tā praktiski ir nulle.

Tomēr jāņem vērā, ka daļa ICS devas [aptuveni 20% no nomināli pieņemtās, un BDP (17-BMP) gadījumā - līdz 36%], nonākot elpošanas traktā un ātri uzsūcoties, nonāk sistēmiskā cirkulācijā. Turklāt šī devas daļa var izraisīt ekstrapulmonālu sistēmisku NE, it īpaši, ja tiek nozīmētas lielas ICS devas, un šeit inhalatoru tipam ar ICS nav mazas nozīmes, jo sausa budezonīda pulvera ieelpošana caur turbuhaleru palielina zāļu plaušu nogulsnēšanos divas reizes vai vairāk, salīdzinot ar ieelpojot no dozētiem aerosoliem.

Tādējādi augsts zāļu nogulsnēšanās procents intrapulmonālajos elpceļos parasti dod vislabāko terapeitisko indeksu tām ICS, kurām pēc perorālas lietošanas ir maza sistēmiskā biopieejamība. Tas attiecas, piemēram, uz BDP, kam ir sistēmiska biopieejamība zarnu absorbcijas dēļ, atšķirībā no budezonīda, kuram ir sistēmiska biopieejamība galvenokārt plaušu absorbcijas dēļ.

ICS ar nulles biopieejamību pēc iekšķīgas devas (flutikazona) lietošanas ierīces veids un inhalācijas tehnika nosaka tikai ārstēšanas efektivitāti, bet neietekmē terapeitisko indeksu.

Tāpēc, novērtējot sistēmisko biopieejamību, jāņem vērā vispārējā biopieejamība, tas ir, ne tikai zema perorāla biopieejamība (flutikazona gadījumā gandrīz nulle un budezonīdam - 6–13%), bet arī inhalācijas biopieejamība, kuras vidējās vērtības svārstās no 20 (FP) līdz 39% ( flunisolīds) ().

ICS ar lielu inhalācijas biopieejamības daļu (budezonīds, AF, BDP) sistēmiskā biopieejamība var palielināties iekaisuma procesu klātbūtnē bronhiālā koka gļotādā. Tas tika noteikts salīdzinošā pētījumā par sistēmisko iedarbību attiecībā uz kortizola samazināšanos asins plazmā pēc vienreizējas budezonīda un BDP lietošanas 2 mg devā 22 stundu laikā veseliem smēķētājiem un nesmēķētājiem. Jāatzīmē, ka pēc budezonīda ieelpošanas smēķētājiem kortizola līmenis bija par 28% zemāks nekā nesmēķētājiem.

Tas ļāva secināt, ka astmas un hroniska obstruktīva bronhīta gadījumā elpošanas trakta gļotādas iekaisuma procesu klātbūtnē var mainīties to ICS sistēmiskā biopieejamība, kuriem ir plaušu absorbcija (šajā pētījumā tas ir budezonīds, bet ne BDP, kam ir zarnu absorbcija).

Liela interese ir mometazona furoāts (MF), jauna ICS ar ļoti augstu pretiekaisuma aktivitāti un biopieejamības trūkumu. Ir vairākas versijas, kas izskaidro šo parādību. Saskaņā ar pirmo no tiem 1 MF no plaušām nekavējoties nenonāk sistēmiskajā cirkulācijā, tāpat kā budezonīds, kas ilgu laiku tiek turēts elpošanas traktā lipofilu konjugātu veidošanās dēļ ar taukskābēm. Tas ir saistīts ar faktu, ka MF zāļu molekulas C17 pozīcijā ir ļoti lipofīla furoātu grupa, un tāpēc tā lēnām un nepietiekamā daudzumā nonāk noteikšanā. Saskaņā ar otro versiju, MF tiek ātri metabolizēts aknās. Trešajā versijā teikts: laktozes-MF aglomerāti izraisa zemu biopieejamību šķīdības pakāpes samazināšanās dēļ. Saskaņā ar ceturto versiju MF plaši metabolizējas plaušās, un tāpēc inhalācijas laikā tā nesasniedz sistēmisko cirkulāciju. Un visbeidzot, pieņēmums, ka MF neieplūst plaušās, nav apstiprināts, jo ir pierādījumi par augstu MF efektivitāti 400 μg devā pacientiem ar astmu. Tāpēc pirmās trīs versijas zināmā mērā var izskaidrot faktu, ka MF trūkst biopieejamības, taču šis jautājums prasa papildu izpēti.

Tādējādi ICS sistēmiskā biopieejamība ir inhalācijas un perorālās biopieejamības summa. Flunisolīda un beklometazona dipropionāta sistēmiskā biopieejamība ir attiecīgi aptuveni 60 un 62%, kas ir nedaudz augstāka nekā citu ICS orālās un inhalācijas biopieejamības summa.

Nesen tika ierosināts jauns ICS medikaments - ciklesonīds, kura perorālā biopieejamība ir praktiski nulle. Tas ir saistīts ar faktu, ka ciklesonīds ir priekšzāles, tā afinitāte pret GCS receptoriem ir gandrīz 8,5 reizes mazāka nekā deksametazonam. Tomēr nokļūstot plaušās, zāļu molekula tiek pakļauta fermentu (esterāžu) iedarbībai un pāriet aktīvajā formā (zāļu aktīvās formas afinitāte ir 12 reizes lielāka nekā deksametazonam). Šajā sakarā ciklesonīdam nav virknes nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar ICS iekļūšanu sistēmiskajā cirkulācijā.

Saziņa ar asins plazmas olbaltumvielām

ICS ir diezgan augsta saikne ar asins plazmas olbaltumvielām (); budezonīdā un flutikazonā šī attiecība ir nedaudz augstāka (88 un 90%), salīdzinot ar flunisolīdu un triamcinolonu - attiecīgi 80 un 71%. Parasti zāļu farmakoloģiskās aktivitātes izpausmei liela nozīme ir zāļu brīvās frakcijas līmenim asins plazmā. Mūsdienu aktīvākā ICS - budezonīds un FP tas ir attiecīgi 12 un 10%, kas ir nedaudz zemāks nekā flunisolīda un TAA - 20 un 29%. Šie dati var norādīt, ka budezonīda un FP aktivitātes izpausmē papildus zāļu brīvās frakcijas līmenim svarīga loma ir citām zāļu farmakokinētiskajām īpašībām.

Izplatīšanas apjoms

ICS izplatīšanās tilpums (Vd) norāda uz ekstrapulmonālo audu izplatības pakāpi. Liels Vd norāda, ka nozīmīgāka zāļu daļa tiek izplatīta perifēros audos. Tomēr liels Vd nevar kalpot kā ICS augstas sistēmiskās farmakoloģiskās aktivitātes rādītājs, jo pēdējais ir atkarīgs no zāļu brīvās frakcijas daudzuma, kas spēj saistīties ar SCR. Līdzsvara koncentrācijas līmenī visaugstākā Vd, kas daudzkārt pārsniedz šo rādītāju citās ICS, tika konstatēta FP (12,1 L / kg) (); šajā gadījumā tas var liecināt par augstu AF lipofilitāti.

Lipofilitāte

ICS farmakokinētiskās īpašības audu līmenī galvenokārt nosaka to lipofilitāte, kas ir galvenā sastāvdaļa selektivitātes un zāļu aiztures laika izpausmei audos. Lipofilitāte palielina ICS koncentrāciju elpošanas traktā, palēnina to izdalīšanos no audiem, palielina afinitāti un pagarina saistību ar GCR, lai gan ICS optimālās lipofilitātes līnija vēl nav noteikta.

Lipofilitāte ir visizteiktākā AF, tad BDP gadījumā budezonīds un TAA un flunisolīds ir ūdenī šķīstošas \u200b\u200bzāles. Ļoti lipofilās zāles - FP, budezonīds un BDP - no elpošanas trakta uzsūcas ātrāk un ilgāk uzturas elpošanas trakta audos, salīdzinot ar neinhalējamiem kortikosteroīdiem - hidrokortizonu un deksametazonu, kurus lieto inhalācijas veidā. Šis fakts, iespējams, izskaidro pēdējās salīdzinoši neapmierinošo anti-astmas aktivitāti un selektivitāti. Par augstu budezonīda selektivitāti liecina fakts, ka tā koncentrācija elpošanas traktā 1,5 stundas pēc 1,6 mg zāļu ieelpošanas ir 8 reizes lielāka nekā asins plazmā, un šī attiecība saglabājas 1,5–4 stundas pēc ieelpojot. Cits pētījums atklāja lielu AF sadalījumu plaušās, jo 6,5 stundas pēc 1 mg zāļu lietošanas plaušu audos tika konstatēta augsta AF koncentrācija un zema plazmas koncentrācija 70: 1 līdz 165: 1.

Tāpēc ir loģiski pieņemt, ka uz elpošanas trakta gļotādas var tikt nogulsnēts vairāk lipofilu ICS "mikrodepo" zāļu veidā, kas ļauj pagarināt to vietējo pretiekaisuma iedarbību, jo BDP un FP kristālu izšķīdināšana bronhu gļotās prasa vairāk nekā 5-8 stundas, savukārt budezonīds un flunisolīds, kuriem ir ātra šķīdība, šis skaitlis ir attiecīgi 6 minūtes un mazāk nekā 2 minūtes. Ir pierādīts, ka kristālu šķīdība ūdenī, kas nodrošina GCS šķīdību bronhu gļotās, ir svarīga īpašība vietējās ICS aktivitātes izpausmē.

Vēl viena galvenā sastāvdaļa ICS pretiekaisuma aktivitātes izpausmei ir zāļu spēja palikt elpceļu audos. In vitro pētījumi, kas veikti ar plaušu audu preparātiem, parādīja, ka ICS spēja noturēties audos diezgan cieši korelē ar lipofilitāti. Tas ir augstāks AF un beklometazonam nekā budezonīdam, flunisolīdam un hidrokortizonam. Tajā pašā laikā in vivo pētījumi parādīja, ka budezonīds un AF uz žurku trahejas gļotādas saglabājās ilgāk nekā BDP, un budezonīds tika saglabāts ilgāk nekā AF. Pirmajās 2 stundās pēc intubācijas ar budezonīdu, AF, BDP un hidrokortizonu radioaktīvā marķējuma (Ra-tag) izdalīšanās no trahejas budezonīdā bija lēna un sasniedza 40% pret 80% AF un BDP un 100% hidrokortizonā. Nākamo 6 stundu laikā tika novērots turpmāks budezonīda izdalīšanās pieaugums par 25% un BDP izdalīšanās pieaugums par 15%, savukārt AF vairs netika palielināts Ra-tag atbrīvojums.

Šie dati ir pretrunā ar vispārpieņemto viedokli, ka pastāv korelācija starp ICS lipofilitāti un to spēju sazināties ar audiem, jo \u200b\u200bmazāk lipofīlo budezonīdu saglabā ilgāk nekā AF un BDP. Šis fakts jāizskaidro ar faktu, ka acetilkoenzīma A un adenozīna trifosfāta iedarbībā budezonīda hidroksilgrupa pie oglekļa atoma 21. pozīcijā (C-21) tiek aizstāta ar taukskābju esteri, tas ir, budezonīda esterifikācija notiek, veidojoties budezonīda konjugātiem ar taukskābēm. Šis process notiek intracelulāri plaušu un elpošanas ceļu audos un aknu mikrosomās, kur ir identificēti taukskābju esteri (oleates, palmitāti utt.). Budezonīda konjugācija elpceļos un plaušās notiek ātri, jo jau 20 minūtes pēc zāļu lietošanas 70-80% Ra-tag tika noteikti konjugātu veidā un 20-30% neskarta budezonīda veidā, savukārt pēc 24 stundām tika noteikti tikai 3 2% sākotnējā konjugācijas līmeņa konjugātu, un tādā pašā proporcijā tie tika atklāti trahejā un plaušās, kas norāda uz nenoteiktu metabolītu trūkumu. Budezonīda konjugātiem ir ļoti zema afinitāte pret HCR, tāpēc tiem nav farmakoloģiskas aktivitātes.

Budezonīda intracelulārā konjugācija ar taukskābēm var notikt daudzu veidu šūnās; budezonīds var uzkrāties neaktīvā, bet atgriezeniskā formā. Lipofilie budezonīda konjugāti plaušās veidojas tādās pašās proporcijās kā trahejā, norādot, ka nav identificētu metabolītu. Budezonīda konjugāti plazmā un perifēros audos netiek atklāti.

Konjugēto budezonīdu hidrolizē intracelulārās lipāzes, pakāpeniski atbrīvojot farmakoloģiski aktīvo budezonīdu, kas var pagarināt receptora piesātinājumu un pagarināt zāļu glikokortikoīdu aktivitāti.

Ja budezonīds ir aptuveni 6–8 reizes mazāk lipofils nekā FP un attiecīgi 40 reizes mazāk lipofīlisks nekā BDP, tad budezonīda un taukskābju konjugātu lipofilitāte ir desmit reizes lielāka nekā neskartā budezonīda (3. tabula) nekā izskaidro tā uzturēšanās ilgumu elpošanas trakta audos.

Pētījumi parādīja, ka budezonīda taukskābju esterifikācija pagarina tā pretiekaisuma darbību. Pulsējoši ievadot budezonīdu, atšķirībā no AF tika atzīmēts GCS efekta pagarinājums. Tajā pašā laikā in vitro pētījumā ar pastāvīgu AF klātbūtni tas bija 6 reizes efektīvāks nekā budezonīds. To var izskaidrot ar faktu, ka EP no šūnām tiek izvadīts vieglāk un ātrāk nekā konjugēts budezonīds, kā rezultātā EP koncentrācija un attiecīgi tā aktivitāte samazinās aptuveni 50 reizes).

Tādējādi pēc budezonīda ieelpošanas elpošanas traktā un plaušās tiek veidots neaktīvu zāļu "depo" atgriezenisku konjugātu veidā ar taukskābēm, kas var pagarināt tā pretiekaisuma darbību. Tam neapšaubāmi ir liela nozīme BA pacientu ārstēšanā. Kas attiecas uz BDP, kas ir lipofilāks nekā AF (4. tabula), tā aiztures laiks elpceļu audos ir mazāks nekā AF un sakrīt ar šo deksametazona rādītāju, kas acīmredzot ir rezultāts BDP hidrolīzei līdz 17 BMP un beklometazons, pēdējā lipofilitāte un deksametazons ir vienādi. Turklāt in vitro pētījumā Ra-tag uzturēšanās ilgums trahejā pēc BDP ieelpošanas bija ilgāks nekā pēc tā perfūzijas, kas saistīts ar ļoti lēnu BDP kristālu izšķīšanu inhalācijas laikā elpošanas gaismā.

ICS ilgtermiņa farmakoloģisko un terapeitisko efektu izskaidro ar GCS savienojumu ar receptoru un GCS + SCR kompleksa veidošanos. Sākotnēji budezonīds saistās ar HCR lēnāk nekā AF, bet ātrāk nekā deksametazons, taču pēc 4 stundām kopējā HCR saistīšanās daudzuma atšķirība starp budezonīdu un AF netika konstatēta, savukārt deksametazonā tas bija tikai 1/3 no saistītās AF daļas. un budezonīds.

Receptora disociācija no GCS + SCR kompleksa budezonīdam un AF bija atšķirīga, budezonīds, salīdzinot ar AF, tiek ātrāk norobežots no kompleksa. Budezonīda + receptoru kompleksa ilgums in vitro ir 5-6 stundas, šis rādītājs ir mazāks, salīdzinot ar AF (10 stundas) un 17-BMP (8 stundas), bet ilgāks nekā lietojot deksametazonu. No tā izriet, ka budezonīda, AF, BDP lokālās audu komunikācijas atšķirības nav noteiktas receptoru līmenī, un atšķirības GCS nespecifiskās komunikācijas pakāpē ar šūnu un subcellular membrānām dominē uz rādītāju atšķirību.

Kā parādīts iepriekš (), AF ir visaugstākā afinitāte pret HCR (aptuveni 20 reizes lielāka nekā deksametazonam, 1,5 reizes augstāka nekā 17-BMP un 2 reizes lielāka nekā budezonīdam). ICS afinitāti pret GCS receptoru var ietekmēt arī GCS molekulas konfigurācija. Piemēram, budezonīdā tā labajā un kreisajā pusē esošajiem izomēriem (22R un 22S) ir ne tikai dažādas afinitātes pret SCR, bet arī atšķirīga pretiekaisuma aktivitāte (4. tabula).

22R afinitāte pret SERS ir vairāk nekā 2 reizes lielāka nekā 22S, un budezonīds (22R22S) šajā gradācijā ieņem starpposmu, tā afinitāte pret receptoru ir 7,8 un tūskas nomākšanas spēks ir 9,3 (deksametazona parametri tiek ņemti par 1,0 ) (4. tabula).

Vielmaiņa

BDP ātri, 10 minūšu laikā, metabolizējas aknās, veidojot vienu aktīvo metabolītu - 17-BMP un divus neaktīvos - beklometazona 21-monopropionātu (21-BMN) un beklometazonu.

Plaušās, ņemot vērā BDP zemo šķīdību, kas ir noteicošais faktors 17-BMP veidošanās pakāpei no BDP, var palēnināt aktīvā metabolīta veidošanos. 17-BMP metabolisms aknās notiek 2-3 reizes lēnāk nekā, piemēram, budezonīda metabolisms, kas var būt ierobežojošs faktors BDP pārejā uz 17-BMP.

TAA tiek metabolizēts, veidojot 3 neaktīvus metabolītus: 6β-trioksitriamcinolona acetonīdu, 21-karboksitriamcinolona acetonīdu un 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolona acetonīdu.

Flunisolīds veido galveno metabolītu - 6β-hidroksiflunisolīdu, kura farmakoloģiskā aktivitāte ir 3 reizes lielāka nekā hidrokortizona un T1 / 2 ir 4 stundas.

FP ātri un pilnīgi inaktivējas aknās, veidojoties vienam daļēji aktīvam (1% no FP aktivitātes) metabolītam 17β-karbonskābei.

Budezonīds tiek ātri un pilnībā metabolizēts aknās, piedaloties citohromam p450 3A (CYP3A), veidojoties 2 galvenajiem metabolītiem: 6β-hidroksibudesonīdam (veidojot abus izomērus) un 16β-hidroksiprednizolonam (veidojot tikai 22R). Abiem metabolītiem ir vāja farmakoloģiskā aktivitāte.

Mometazona furoāts (zāļu farmakokinētiskie parametri tika pētīti 6 brīvprātīgajiem pēc 1000 μg ieelpošanas - 5 inhalācijas ar sausu pulveri ar radio tagu): 11% radio tagu plazmā noteica pēc 2,5 stundām, pēc 48 stundām šis rādītājs palielinājās līdz 29%. 74% un ar urīnu 8%, kopējais daudzums sasniedza 88% pēc 168 stundām.

CYP3A blokādes dēļ ketokonazols un cimetidīns pēc iekšķīgas lietošanas var paaugstināt budezonīda līmeni plazmā.

Klīrenss un pusperiods

ICS ir ātrs klīrenss (CL), tā vērtība aptuveni sakrīt ar aknu asins plūsmas vērtību, un tas ir viens no sistēmiskās NE minimālo izpausmju cēloņiem. No otras puses, ātra klīrenss nodrošina ICS ar augstu terapeitisko indeksu. ICS klīrenss svārstās no 0,7 l / min (TAA) līdz 0,9-1,4 l / min (FP un budezonīds, pēdējā gadījumā ir atkarība no uzņemtās devas). Sistēmas klīrenss 22R ir 1,4 L / min un 22S 1,0 L / min. Ātrākais klīrenss, pārsniedzot aknu asins plūsmas ātrumu, tika konstatēts BDP (150 l / h, un saskaņā ar citiem avotiem - 3,8 l / min vai 230 l / h) (), kas liecina par BDP ekstrahepatiskas metabolisma klātbūtni šajā plaušās, izraisot aktīvā metabolīta 17-BMP veidošanos. 17 BMP klīrenss ir 120 l / h.

Pusperiods (T1 / 2) no asins plazmas ir atkarīgs no izplatīšanās tilpuma un sistēmiskā klīrensa daudzuma un norāda uz zāļu koncentrācijas izmaiņām laika gaitā. ICS T1 / 2 no asins plazmas ir ļoti atšķirīgs - no 10 minūtēm (BDP) līdz 8-14 stundām (FP) (). Citu ICS T1 / 2 ir diezgan īss - no 1,5 līdz 2,8 stundām (TAA, flunisolīds un budezonīds) un 2,7 stundas 17-BMP. Flutikazona T1 / 2 pēc intravenozas ievadīšanas tas ir 7-8 stundas, savukārt pēc ieelpošanas no perifērās kameras šis rādītājs ir 10 stundas. Ir arī citi dati, piemēram, ja T1 / 2 no asins plazmas pēc intravenozas ievadīšanas bija 2,7 (1,4–5,4) stundas, tad T1 / 2 no perifērās kameras, aprēķinot, izmantojot trīsfāžu modeli, bija vidēji 14 , 4 stundas (12,5-16,7 stundas), kas ir saistīts ar relatīvi ātru zāļu absorbciju no plaušām - T1 / 2 2 (1,6-2,5) stundas, salīdzinot ar tās lēnu sistēmisko elimināciju. Pēdējais var izraisīt zāļu uzkrāšanos ilgstošas \u200b\u200blietošanas laikā, kas tika pierādīts pēc septiņu dienu AF ievadīšanas ar diskahaleru devā 1000 μg 2 reizes dienā 12 veseliem brīvprātīgajiem, kuriem AF koncentrācija asins plazmā palielinājās 1,7 reizes, salīdzinot ar koncentrāciju pēc viena deva 1000 mkg. Uzkrāšanos papildināja kortizola līmeņa pazemināšanās plazmā (95% pret 47%).

Secinājums

Inhalējamo kortikosteroīdu biopieejamība ir atkarīga no zāļu molekulas, no zāļu ievadīšanas sistēmas elpošanas traktā, no inhalācijas tehnikas utt. Ja ICS lieto lokāli, zāles no elpceļiem tiek uzņemtas daudz labāk, tās ilgāk tiek turētas elpošanas trakta audos, augsta zāļu, īpaši flutikazona, selektivitāte propionāts un budezonīds, vislabākā iedarbības / riska attiecība un augsts zāļu terapeitiskais indekss. Budezonīda esterificēšana intracelulāri ar taukskābēm elpošanas trakta audos noved pie lokālas aiztures un neaktīva, bet lēni atjaunojoša brīvā budezonīda "depo" veidošanās. Turklāt konjugētā budezonīda lielā daudzums šūnās un pakāpeniska brīvā budezonīda izdalīšanās no konjugētās formas var pagarināt receptora piesātinājumu un budezonīda pretiekaisuma aktivitāti, neskatoties uz tā zemāko afinitāti pret GCS receptoru, salīdzinot ar flutikazona propionātu un beklometazona monopropionātu. Līdz šim ir sporādiska informācija par ļoti daudzsološu un ļoti efektīvu zāļu mometazona furoāta farmakokinētiskajiem pētījumiem, kuriem, ja nav biopieejamības, ja tos ievada inhalācijas veidā, pacientiem ar astmu ir augsta pretiekaisuma aktivitāte.

Ilgstoša iedarbība un aizkavēta receptora piesātināšanās nodrošina budezonīda un flutikazona pretiekaisuma aktivitātes palielināšanos elpceļos, kas var kalpot par pamatu vienreizējai zāļu ievadīšanai.

Ja jums ir jautājumi par literatūru, lūdzu, sazinieties ar redakciju

Literatūra

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Mometazona furoāta biopieejamība un vielmaiņa pēc ievadīšanas ar mēra devas un sausā pulvera inhalatoriem veselīgu cilvēku brīvprātīgajiem // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhalētie glikokortikoīdi: jauni sasniegumi, kas svarīgi, lai atjauninātu astmas ārstēšanas vadlīnijas // Respir. Med. 1996. gads; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Inhalējamo kortikosteroīdu efektivitāte un drošība // Am. J. Respir. Krit. Care Med 1998; 157: 51–53
4. Berijs P. W., Kalagans C. O. Inhalācijas zāļu ievadīšana no septiņām dažādām starplikas ierīcēm Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Inhalācijas ierīce ietekmē terbutalīna plaušu nogulsnēšanos un bronhodilatējošu iedarbību // Am. J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1996. gads; 153: 1636-1640.
6. Brattsands R. Kādi faktori nosaka pretiekaisuma aktivitāti un inhalējamo steroīdu selektivitāti // Eur. Respir. Sv. 1997. gads; 7: 356-361.
7. Deilijs-Jeitss P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beklometazona dipropionāts: absolūta biopieejamība, farmakokinētika un vielmaiņa vīriešiem pēc intravenozas, perorālas, intranazālas un ieelpas // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Inhalējamo kortikosteroīdu farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības attiecībā pret efektivitāti un drošību // Respir. Med. 1997. gads; 91 (papildinājums A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Inhalējamā flutikazona propionāta sadalījums starp cilvēka plaušu audiem un serumu in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Astmas diagnostikas un ārstēšanas vadlīnijas. Ekspertu grupas ziņojums Nr. 2. Nacionālie veselības institūti, Bethesda, MD. (NIP publikācija Nr. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Inhalējamo glikokortikoīdu izšķīšana, saistīšanās ar audiem un receptoru saistīšanās kinētika // Eur. Atgriezties. J. 1993; 6: (17. papildinājums): 584 s.
12. Hogers P., Rohdewald P. Flutikasona propionāta saistīšanās kinētika ar cilvēka glikokortikoīdu receptoru. Steroīdi 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al. Inhalējamo glikokortikoīdu receptoru afinitāte, olbaltumvielu ekspresija un klīniskā efektivitāte // Am. J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1996. gads; 153: A 336.
14. Džeksona V. F. izsmidzinātā budezonīda terapija astmas zinātniskajā un praktiskajā pārskatā. Oksforda 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Beklometazona 17-, 21-dipropionāta un metabolītu imūnanalīze. In: Reids E, Robinsons JD, Vilsons I, red. Zāļu un metabolītu bioanalīze, Ņujorka, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Budesonīda spiediena aerosola plaušu nogulsnēšanās samazināšanās, kas izriet no statiskās izmaiņas? Plastmasas starplikas ierīcēs // Zāļu piegāde plaušām. 1996. gads; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Budesonila un flutikazona propionāta ilgstoša izdalīšanās no elpceļu audiem, salīdzinot ar beklometazona dipropionātu un hidrokortizonu (abstrakts) // Am. J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Budesonīda atgriezeniskā taukskābju konjugācija: jauns mehānisms lokāli lietotu steroīdu ilgstošai aizturei elpceļu audos // Zāles. vielmaiņa. Izmešana. 1998. gads; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Inhalējamo kortikosteroīdu efektivitātes un drošības salīdzinājums astmas gadījumā // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (39. papildinājums): 1–34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Sākot medikamentus pacientiem ar vidēji smagu astmu, liela deva ir efektīvāka nekā inhalējamo kortikosteroīdu mazās devās (abstrakts) J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1997. gads; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Inhalējamā flutikazona propionāta farmakokinētika un sistēmiskā iedarbība veseliem cilvēkiem // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. gads; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Budesonīda plaušu nogulsnēšanās no Turbuhaler ir divreiz lielāka nekā no spiediena mērītās devas inhalatora p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Virsnieru nomākums astmas bērniem, kuri ārstēti ar lielu flutikasona propionāta devu (abstrakts) // Am. J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1997. gads; 155. Nr. 4 (2. daļa no 2 daļām): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Ieelpotā budezonīda un beklometazona absorbcija no zarnu trakta: vai tam ir kāda būtiska sistēmiska iedarbība? // Am. J. Respir. Krit. Aprūpe Med. 1995. gads; 151 (Nr. 4 2. daļa): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Budesonīda, anti-astmas glikokortikoīdu, taukskābju esteru atgriezeniska veidošanās cilvēka plaušu un aknu mikrosomās // Zāles. Metabolisms. Izmešana. 1997. gads; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Attiecība starp plaušu audos un inhalējamā budezonīda koncentrāciju asins plazmā // Biopharm Drug. Izmešana. 1993. gads; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Budesonīda atgriezeniskās taukskābju konjugācijas farmakoloģiskā nozīme in vitro žurku šūnu līnijā // Am. J. Respir. Šūna. Mol. Biol. 1998. gads; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Glikokortikoīdu lipofilitāte un receptoru afinitāte // Pharm Ztg. Wiss. 1992. gads; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciklesonīds: uz vietas aktivizējams steroīds // Prog. Respir. Res. Bāzelē. Kargers. 2001: v. 31; lpp. 91.-93.

Inhalējamos kortikosteroīdus ieteicams lietot profilaktiskos nolūkos pacientiem ar pastāvīgu bronhiālo astmu, sākot ar vieglu smagumu. Ieelpotajiem steroīdiem praktiski nav sistēmiskas iedarbības, salīdzinot ar sistēmiskajiem steroīdiem, tomēr lielas inhalējamo steroīdu devas piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir glaukomas un kataraktas attīstības risks.

Izmērītās I un II paaudzes inhalējamo kortikosteroīdu devas nenomāc virsnieru garozu, kā arī neietekmē kaulu metabolismu, tomēr, parakstot tās bērniem, ieteicams kontrolēt bērna augšanu. Trešās paaudzes preparātus var ordinēt bērniem no gada vecuma tieši tāpēc, ka viņiem ir minimāls sistēmiskās biopieejamības koeficients. Lai sasniegtu ilgstošu iedarbību, regulāri jālieto inhalējamie kortikosteroīdi. Astmas simptomu mazināšana parasti tiek sasniegta 3-7 dienu terapijas laikā. Ja nepieciešams, vienlaicīga | 1g-agonistu un inhalējamo steroīdu iecelšana, lai labāk iekļūtu elpceļos)