Medicamente steroizi inhalate. Farmacocinetica glucocorticosteroizilor inhalatori

28.06.2020

În prezent, astmul bronșic este considerat un proces inflamator cronic la nivelul bronhiilor, ceea ce duce la hiperreactivitate și obstrucție a bronhiilor. În această privință, principala direcție în tratamentul astmului bronșic este terapia antiinflamatoare (de bază). Medicamentele antiinflamatoare utilizate în tratamentul astmului bronșic includ glucocorticoizi (forme de inhalare) și stabilizatori de celule mastocitare (intal, lomudal, nedocromil, dale, ditek).

Terapia antiinflamatoare folosind glucocorticoizi inhalatori este recomandată ca stadiu principal al terapiei pentru astm bronșic moderat și sever, cu adăugarea de adrenomimetice R3, dacă este necesar.

În tratamentul pacienților cu astm bronșic persistent ușor, în absența unui efect din utilizarea episodică a agoniștilor β-adrenergici, se recomandă utilizarea inhalatorie a glucocorticoizilor în mod regulat.

În astmul corticosteroid sever, după obținerea remisiunii cu glucocorticoizi orali, se recomandă trecerea la inhalare de glucocorticoizi folosind doze mari (Salmeron, 1989).

Aportul de glucocorticoizi în inhalare este cel mai important pas în tratamentul astmului bronșic, deoarece glucocorticoizii inhalatori au un efect antiinflamator local activ, în timp ce efectele secundare sistemice practic nu se dezvoltă (Utigev, 1993).

Mecanismacțiune antiinflamatoare a glucocorticoizilor inhalatori:

Medicamentele au o afinitate ridicată pentru receptorii glucocorticoizi ai celulelor implicate în inflamație și interacționează cu acești receptori;

Complexul rezultat afectează direct transcripția genelor prin interacțiunea cu o moleculă de ADN. În același timp, funcția mRNA responsabilă de sinteza proteinelor inflamatorii este inhibată și se formează o nouă moleculă de mARN, care este responsabilă pentru sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortină sau lipomodulină, neutră)
peptidaza etc.). Peptidele nou sintetizate inhibă direct fosfolipasa Ar, care este responsabilă pentru producerea prostaglandinelor anti-inflamatorii, leucotrienelor și a factorului de agregare plachetară.

Există două generații de glucocorticoizi inhalatori:

Medicamente de prima generație: becotide, beclomet, bekodisk;

Medicamente de a doua generație: budesonidă, flunisolidă, fluticazone dipropionat.

Prima generație de glucocorticoizi inhalatori

Beclometazona dipropionat(beclomet, becotid) este 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Microaerosol distribuit care conține 50-100 mcg într-o singură doză;

Suspensie pentru utilizare într-un nebulizator (în 1 ml 50 μg);

Forme de disc (bekodisks de 100 și 200 mcg), inhalate de la
prin puterea inhalatorului de discuri Diskheiler.

Beclometazona dipropionat este un "prodrug". Este metabolizat la metabolitul mai activ beclometazona monopropionat în multe țesuturi, incl. în plămâni și ficat.

Când se inhalează dipropionatul de beclometazonă, 30% din cantitatea sa intră în plămâni și este metabolizat în aceștia, aproximativ 70% este depus în cavitatea bucală, faringe, înghițit și activat în ficat pentru a beclometazona monopropionat. Cu utilizarea unor doze mari de beclometazonă, sunt posibile efecte secundare sistemice.

Becotida (beclomet) sub formă de aerosoli de inhalare este destinată utilizării regulate pe termen lung. Medicamentul nu este utilizat pentru ameliorarea atacurilor de astm bronșic, efectul său terapeutic apare doar la câteva zile după începerea tratamentului. Pacienții cărora li s-a prescris anterior terapia cu corticosteroizi sistemici trebuie să o continue pentru încă o săptămână după începerea utilizării becotidei, apoi puteți încerca să scădeți treptat doza.

Doza terapeutică uzuală de becotidă este de 400 mcg pe zi și trebuie împărțită în 2-4 doze unice (2-4 puffs). În astmul bronșic sever, puteți crește doza zilnică la 1000-1500 mcg și chiar 2000 mcg. Această doză este eficientă și nu provoacă reacții adverse sistemice, nu deprimă cortexul suprarenal. Dacă este necesar să se utilizeze doze mari de becotidă, se recomandă utilizarea medicamentului bekotide-250 (1-2 respirații de 2-3 ori pe zi).

Doza de întreținere a medicamentului este de 200-400 mcg pe zi atunci când este utilizată de două ori (dimineața și seara). Doza este redusă treptat la o doză de întreținere (cu 1 inhalare la fiecare 3-7 zile).

Când se tratează cu becotidă (beclomet), medicamentul poate fi depus pe mucoasa bucală, ceea ce contribuie la dezvoltarea candidozicozei și faringitei. Pentru prevenirea candidomicozei cavității bucale, inhalarea becotidei se efectuează cu ajutorul unui distribuitor-distanțator special, care este pus pe inhalator, ca urmare a căruia particulele medicamentului care s-au instalat în cavitatea bucală sunt reținute în camera-distanțier. După inhalarea Becotide, este indicat să vă clătiți gura. Când utilizați un distribuitor de distanță, cantitatea de medicament care ajunge în plămâni crește.

Inhalarea becotidei poate înlocui parțial doza de glucocorticoizi orali și reduce dependența de corticosteroizi (400 mcg de becotidă este echivalent cu 6 mg de prednisolon).

Bekodisk- într-o singură doză conține 100 și 200 mcg de becotidă, sub formă de materie uscată, se inhalează într-o doză zilnică de 800-1200 mcg (adică 1-2 respirații de 4 ori pe zi) folosind un inhalator special.

Beclomethasone dipropionate este disponibil ca medicament backcourtîn 2 forme: acarian și forte. Beklokortmit este utilizat în aceleași doze ca Becotide. Beklokort-forte, din care 1 doză conține 250 mcg de beclometazonă dipropionat, are un efect mai lung decât beklokortmit, trebuie utilizat de 1-2 inhalări de 2-3 ori pe zi.

Beclometazona dipropionat este de asemenea disponibil ca medicament aldecin.Este indicat pentru tratamentul pacienților la care astmul bronșic este combinat cu rinita alergică vasomotorie, polipoza nazală. Pachetul conține o duză înlocuibilă pentru inhalarea nazală a belometazonei, precum și o duză pentru inhalare prin gură.Aldecina se folosește 1 inhalare (50 μg) în fiecare pasaj nazal de 4 ori pe zi sau printr-o duză orală este inhalată prin gură (1-2 respirații de 4 ori pe zi)

Ventid- un aerosol combinat cu doză contoră care conține un glucocorticoid și p 2 -adrenomimetic (ventolină) Inhalat 1-2 respirații de 3-4 ori pe zi

A doua generație de glucocorticoizi inhalatori

A doua generație de glucocorticoizi inhalatori au o afinitate mai mare pentru receptorii glucocorticoizi din sistemul bronhopulmonar. Această generație de medicamente este considerată a fi mai eficientă decât becotida și durează mai mult

budesonid(gorakort) - aerosol (200 doze de 160 mcg) - un medicament cu acțiune prelungită în capsule, acționează timp de aproximativ 12 ore, inhalat de 2 ori 200 mcg, în astm bronșic sever, doza zilnică crește la 1600 mcg

Flunisolid(ingacort) este produs sub forma unui aerosol pentru inhalare. O doză de aerosol conține 250 μg de flunisolide Doza inițială a medicamentului este de 2 respirații dimineața și seara, ceea ce corespunde la 1000 μg de flunisolidă, dacă este necesar, doza poate fi crescută la 4 inhalări de 2 ori pe zi (2000 μg pe zi)

După inhalarea flunisolidului, doar 39% din doza administrată intră în fluxul sanguin general. Mai mult de 90% din medicamentul care a suferit resorbție în plămâni este transformat în ficat într-un metabolit aproape inactiv - 6p-hydroxyflunisolid Activitatea sa este de 100 de ori mai mică decât cea a medicamentului inițial.

Spre deosebire de dipropionatul de beclometazonă, flunisolidul este inițial activ din punct de vedere biologic, nu suferă metabolism la plămâni, la o doză de 2000 μg pe zi nu inhibă axa hipotalamică-hipofiză-suprarenală și nu are efecte secundare sistemice.Bașul flunisolid este echipat cu un distanțier special conceput, care promovează o intrare mai eficientă și mai profundă a medicamentului în bronhii, reduce depunerea acestuia în cavitatea bucală și, prin urmare, frecvența complicațiilor din gură, faringe (candidoză, răgușeală, amărăciune în gură, tuse)

Propionat de flutjazonă(flixomid) - produs sub forma unui aerosol contorizat care conține 25, 50, 125 sau 250 mcg de medicament în 1 doză Inhalațiile sunt utilizate la o doză de 100 până la 1000 mcg de 2 ori pe zi, în funcție de severitatea stării pacientului Doza de întreținere - 100-500 mcg 2 o dată pe zi Medicamentul practic nu dă efecte secundare sistemice, este cel mai eficient și sigur glucocorticoid inhalator

Fluticasona are activitate locală ridicată, afinitatea sa pentru receptorii glucocorticoizi este de 18 ori mai mare decât cea a dexametazonei și de 3 ori mai mare decât cea a budesonidei

Când se inhalează fluticazona, 70-80% din medicament este înghițit, dar nu este absorbit mai mult de 1%. La prima trecere prin ficat, apare o biotransformare aproape completă a medicamentului cu formarea unui metabolit inactiv - un derivat al acidului 17-carboxilic

Toate cele trei medicamente (beclometazonă dipropionată, flunisolidă, propionat de fluticazonă) reduc numărul de atacuri de astm bronșic în timpul zilei și noaptea, nevoia de simpatomimetice și frecvența recidivelor. Cu toate acestea, aceste efecte pozitive sunt mai pronunțate și apar mai repede atunci când se utilizează fluticasone, în timp ce practic nu există riscul de apariție a efectelor sistemice. acțiuni ale glucocorticoizilor

Pentru forme ușoare și moderate de astm bronșic, puteți utiliza orice glucocorticoizi inhalatori în doze de 400-800 mcg / zi. Într-un curs mai sever al bolii, care necesită utilizarea de doze mari de glucocorticoizi inhalatori (1500-2000 mcg / zi și (yule)), propionat de fluticazonă

Efectele secundare ale terapiei cu glucocorticoizi inhalatori

1 Dezvoltarea faringitei, disfonia datorită atrofiei mușchilor laringelui, candidozicoza mucoasei bucale Pentru a preveni acest efect secundar datorită depunerii particulelor de glucocorticoizi pe mucoasa bucală în timpul inhalării, clătiți gura după inhalare și folosiți un distanțier (vezi mai sus)

2 Efecte secundare sistemice Dezvoltarea efectelor secundare sistemice se datorează absorbției parțiale a glucocorticoizilor inhalatori de membrana mucoasă a sistemului bronhopulmonar, tractului gastrointestinal (o parte a medicamentului este înghițită de pacient) și intrarea sa în fluxul sanguin

Absorbția unui glucocorticoid inhalat prin sistemul bronhopulmonar depinde de gradul de inflamație al bronhiilor, de intensitatea metabolismului glucocorticoidului în tractul respirator și de cantitatea de medicament care intră în tractul respirator în timpul inhalării

Efectele secundare sistemice apar odată cu utilizarea unor doze mari de glucocorticoizi inhalatori (mai mult de 2000 μg de becotidă pe zi) și se pot manifesta ca fiind dezvoltarea sindromului cushingoid, inhibarea sistemului hipofizo-suprarenal, o scădere a intensității proceselor de formare a oaselor, dezvoltarea osteoporozei Doze terapeutice convenționale ale glucocorticoizelor inhalate nu

Flunisolid (ingocort) și flukazone dipropionate prezintă foarte rar efecte secundare sistemice în comparație cu becotida

Astfel, utilizarea glucocorticoizilor inhalatori este o metodă modernă și activă de tratare a astmului bronșic, ceea ce face posibilă reducerea necesității de glucocorticoizi orali, precum și a agoniștilor β-adrenergici (Woolcock)

Se recomandă combinarea inhalărilor de glucocorticoizi și bronhodilatatoare conform schemei, prima inhalare a unui simpatomimetic (beroteca, salbutamol), iar după 15-20 de minute - inhalarea glucocorticoidului Utilizarea combinată a unui glucocorticoid inhalat cu un alt agent antiinflamator inhalat pentru a administra o doză anti-inflamatorie.

Utilizarea glucocorticoidului oral sau parenteral (terapia sistemică cu glucocorticoizi)

Terapia cu glucocorticoizi sistemici se realizează numai în funcție de strictețe mărturie

Un curs foarte sever de astm bronșic în absența efectului din toate celelalte metode de tratament,

Astm bronșic corticosteroid (adică atunci când pacientul a fost deja tratat cu glucocorticoizi de multă vreme și în acest moment este imposibil să le anulezi);

Astmmaticus de statut (glucocorticoizii sunt administrați parenteral);

Coma în astmul bronșic (glucocorticoizii sunt folosiți parenteral);

Terapia cu glucocorticoizi sistemici are următoarele mecanisme de acțiune:

Stabilizează mastocitele, previne degranularea lor și eliberarea de mediatori ai alergiei și inflamației;

Blochează formarea IgE (reactive);

Ele suprimă reacția astmatică târzie, care se datorează suprimării reacției inflamatorii celulare datorită redistribuirii limfocitelor și monocitelor, inhibării capacității neutrofilelor de a migra din patul vascular și redistribuirii eozinofilelor. Reacția astmatică târzie începe la 3-4 ore după expunerea la alergen, maximul său se observă după 12 ore, durează mai mult de 12 ore; ea reflectă mecanismele de progresie a astmului bronșic. Hiperreactivitate bronșică pe termen lung
(peste săptămâni și luni), asociat cu reacția astmatică târzie;

Stabilizează membranele lizozomale și reduce eliberarea enzimelor lizozomice care afectează sistemul bronhopulmonar;

Suprima efectul vasodilatant al histaminei;

Crește numărul și sensibilitatea receptorilor β-adrenergici ai bronhiilor la efectele bronhodilatatoare ale agoniștilor adrenergici;

Reduce umflarea mucoasei bronșice; crește activitatea catecolaminelor endogene;

După intrarea în celulă, glucocorticoizii se leagă de receptorii citoplasmici specifici, formând un complex hormon-receptor care interacționează cu cromatina din nucleul celular. Ca urmare, este activată sinteza proteinelor care mediază efectele glucocorticoizilor. Întregul proces durează aproximativ 6 ore, astfel încât glucocorticoizii nu încetează atacurile de astm în timpul exacerbării astmului bronșic, acționează nu mai devreme de 6 ore de la administrarea lor

Există 3 grupuri de glucocorticoizi utilizați:

Grupa prednisolonă: prednisolon (comprimate 0,005 g; fiole de 1 ml care conțin 30 mg de medicament); metilprednisolonă (metipred, urbazonă - comprimate 0,004 g);

Grupa triamcinolonă: triamcinolonă, kenacort, polcortolone, berlikort (tablete de 0,004 g);

Grup de dexametazonă: dexametazonă, dexon, dexazonă (comprimate de

0,0005 g; fiole pentru administrare intravenoasă și intramusculară

1 și 2 ml soluție 0,4% cu un conținut de medicament de 4 și respectiv 8 mg).

Pentru tratamentul pacienților cu astm bronșic, medicamentele din grupele de prednisolon și triamcinolon sunt cele mai acceptabile.

Cu un curs foarte sever de astm bronșicși în absența efectului altor metode de tratament, se recomandă utilizarea medicamentelor cu acțiune scurtă (prednisolon, prednisolon, metilprednisolon).

Metoda de tratament conform M.E. Gershwin (1984):

Pentru scăpări, începeți cu doze mari (de exemplu, 40-80 mg prednisolon zilnic);

După ce simptomele scad - reduceți lent doza (în 5-7 zile) la o doză de întreținere, de exemplu, cu 50% în fiecare zi;

Pentru tratamentul cronic (pe termen lung), utilizați o doză zilnică
prednisolon sub 10 mg;

Luați drogurile dimineața;

La începutul tratamentului, doza zilnică se împarte în 2-3 doze;

Dacă este necesară mai mult de 7,5 mg de prednisolon pe zi, încercați terapia intermitentă (de exemplu, 15 mg prednisolone în fiecare zi în loc de 7,5 mg pe zi);

Pentru a reduce doza zilnică orală de prednisolon, puteți înlocui o parte din medicamentul luat pe cale orală cu inhalarea becotidei, pe baza faptului că 6 mg de prednisolon este egal în activitate cu 400 mg becotidă.

V. I. Trofimov (1996) recomandă începerea terapiei cu glucocorticoizi cu tablete cu o doză zilnică de 20-40 mg de prednisolon sau 16-32 mg de metipred, triamcinolona. Pacientul trebuie să ia 2/3 - 3/4 din doza zilnică dimineața după micul dejun, restul - după-amiaza (până la ora 15.00), în conformitate cu ritmurile circadiene ale producției de glucocorticoizi și sensibilitatea țesuturilor și celulelor corpului la acestea. După o îmbunătățire semnificativă a stării pacientului (fără atacuri de astm timp de 7-10 zile), doza de glucocorticoizi poate fi redusă cu "/ 2 comprimate în 3 zile și când se ajunge la o doză de 10 mg / zi de prednisolon sau o doză echivalentă a unui alt medicament, cu" / 4 tablete pe 3 zile până la anularea sau menținerea completă a dozei de întreținere (de obicei "/ g" 2 comprimate). Dacă pacientul a primit glucocorticoizi pentru o lungă perioadă de timp (mai mult de 6 luni), doza trebuie redusă mai lent: cu "/ V" comprimate pentru 7-14 sau mai mult zile.

Dacă este necesar să utilizați glucocorticoizi pentru o lungă perioadă de timp pentru a controla astmul sever, este recomandabil să utilizați un regim alternativ (dublarea dozei zilnice la fiecare două zile, o dată pe zi dimineața), ceea ce reduce riscul de suprimare suprarenală și dezvoltarea de reacții adverse sistemice. Perioada scurtă de înjumătățire a glucocorticoizilor orali din grupele de prednisolon și triamcinolonă permite utilizarea unui regim alternativ. Trebuie subliniat faptul că regimul alternativ de glucocorticoizi este de obicei acceptabil atunci când, cu ajutorul aportului lor zilnic, a fost deja posibil să se îmbunătățească cursul astmului și să se reducă doza zilnică de prednisolon la 5-7,5 mg / zi; cu toate acestea, dacă starea se agravează, este necesar să reveniți la aportul zilnic de medicament. În astmul foarte sever, regimul alternativ este ineficient, trebuie să utilizați glucocorticoizi zilnic și chiar de 2 ori pe zi.

Conform raportului comun al Institutului Național de Inimă, Plămân și Sânge (SUA) și OMS „Bronchial Asthma Global Strategia” - un curs scurt de tratament cu glucocorticoizi orali (5-7 zile) poate fi utilizat ca „terapie maximă” pentru a realiza controlul astmului la un pacient. Acest curs poate fi aplicat fie la începutul tratamentului pentru un pacient cu astm necontrolat, fie în perioada în care pacientul observă o deteriorare treptată a stării sale Efectele secundare cu cursuri scurte (mai puțin de 10 zile), de regulă, nu sunt observate, glucocorticoizii pot fi anulate imediat după cursuri scurte

Dacă există contraindicații pentru a lua medicamente glucocorticoide în interior (gastrită erozivă, ulcer gastric și ulcer duodenal), puteți aplica kenalog®-40(medicament cu acțiune lungă cu triamcinolona) intramuscular într-o doză de 1-2 ml (40-80 mg) 1 dată în 4 săptămâni.

Numărul de injecții pe parcursul tratamentului și intervalele dintre injecții sunt determinate individual, însă, din păcate, cu un tratament prelungit, durata efectului scade și este nevoie de injecții mai frecvente. la 3-4 săptămâni

Cu exacerbări pronunțate, atacuri severe de astm bronșic care amenință dezvoltarea unei afecțiuni astmatice, este adesea necesară utilizarea unor doze mari de glucocorticoizi intravenos la intervale scurte de timp. 1-2 mg / kg la intervale de 4-6 ore este mai eficientă picurarea intravenoasă a glucocorticoizilor, care poate fi efectuată de 1-4 ori pe zi, în funcție de starea pacientului. De obicei, cursul tratamentului cu perfuzie intravenoasă prin picurare de glucocorticoizi până la obținerea efectului optim este de 3-7 zile, după care se anulează glucocorticoizii, reducând treptat doza cu „D” a dozei inițiale zilnice, adăugând glucocorticoizi inhalatori.

Cu astmul bronșic dependent de glucocort, este imposibil să anulați complet glucocorticoizii, o doză zilnică de prednisolonă de 5-10 mg este destul de activă.

Efecte secundaretratament sistemic cu glucocorticoizi:

Obezitatea, în principal la nivelul toracelui, abdomenului, coloanei vertebrale cervicale, aspectul unei fețe lungi hiperemice;

Psihoze, labilitate emoțională;

Subțire, piele uscată, striuri purpuriu-violet;

Acnee, hirsutism;

amiotrofia;

Osteoporoza, incl. coloana vertebrală (posibile fracturi ale coloanei vertebrale);

Hipersecreție și aciditate crescută a sucului gastric, dezvoltare
ulcere ale stomacului și duodenului;

Hiperglicemie (diabet zaharat steroid);

Hipertensiune arteriala;

Retenție de sodiu, edem;

Cataractă posterioară subcapsulară;

Activarea procesului tuberculos;

Suprimarea funcției suprarenale.

Retragerea bruscă a glucocorticoizilor după utilizarea prelungită, în special în doze mari, duce la un debut rapid sindromul de retragerecare se manifestă:

Înrăutățirea cursului astmului bronșic, reluarea atacurilor
sufocare, posibilă dezvoltare a status asthmaticus;

O scădere semnificativă a tensiunii arteriale;

Slăbiciune bruscă;

Greață, vărsături;

Artralgie, mialgie;

Durere abdominală;

Durere de cap.

Pentru a reduce dezvoltarea efectelor secundare ale terapiei cu glucocorticoizi și pentru a reduce dependența de corticosteroizi, se recomandă:

Încercați să treceți cu doze mai mici de medicament;

Combinați tratamentul cu inhalarea intală;

Prescrieți medicamente cu acțiune scurtă (prednison, urbazonă, polcortolonă) și nu utilizați glucocorticoizi cu acțiune lungă (kenalog, dexazonă etc.);

Prescrieți un glucocorticoid dimineața, dați cea mai mare parte a dozei zilnice dimineața, astfel încât concentrația medicamentului în sânge coincide cu cea mai mare eliberare de cortizol endogen;

Este recomandabil să se administreze o doză de întreținere a medicamentului (1,5-2 comprimate) într-un mod intermitent (adică, o doză de întreținere dublă trebuie luată o dată dimineața, dar în fiecare altă zi). Cu această tehnică, posibilitatea de suprimare a glandelor suprarenale și dezvoltarea efectelor secundare scade;

Pentru a reduce dependența de corticosteroizi în momentul reducerii dozei de prednisolon și trecerea la dozele de întreținere, luați etymizole0,1 g de 3 ori pe zi (sub controlul tensiunii arteriale), glycyrram0,05 g de 2-3 ori pe zi în interior. Aceste medicamente stimulează glandele suprarenale. Pentru a reduce dependența de corticosteroizi, puteți utiliza și tinctura dioscorei caucaziene30 de picături de 3 ori pe zi;

Aplicați RDT în combinație cu acupunctura;

· Pentru a preveni sau a reduce efectele secundare ale terapiei cu glucocorticoizi orali, se recomandă înlocuirea unei părți a dozei cu inhalarea glucocorticoizilor;

· Folosiți plasmafereză, hemosorbție.

Una dintre cele mai severe complicații ale terapiei cu glucocorticoizi sistemici este osteoporoza. Pentru prevenirea și tratamentul său, se utilizează medicamente care conțin hormonul celulei C tiroidă calcitonină - calcitrina, myakaltsik.Calcitrina este prescrisă 1 UI subcutanat sau intramuscular zilnic, timp de o lună, cu întreruperi la fiecare a șaptea zi (curs de 25 de injecții) sau 3 unități la fiecare două zile (curs de 15 injecții). Miacalcic (somon calcitonină) se injectează subcutanat sau intramuscular, 50 de unități (în decurs de 4 săptămâni). De asemenea, puteți utiliza miacalcic sub formă de spray în mod intranazal, 50 de unități la fiecare două zile timp de 2 luni, urmate de o pauză de două luni. Tratamentul cu preparate de calcitonină trebuie efectuat în combinație cu aportul de gluconat de calciu pe cale orală, la 3-4 g / zi. Preparatele de calcitonină promovează fluxul de calciu în țesutul osos, reduc fenomenele de osteoporoză, au un efect antiinflamator, reduc degranularea mastocitelor și dependența de corticoizi.

Tratamentul cu glucocorticoizi la gravide care suferă de astm bronșic

Majoritatea pulmonologilor consideră că terapia sistemică orală cu glucocorticoizi este contraindicată în primul trimestru de sarcină datorită riscului ridicat de malformații fetale. Glucocorticoizii inhalatori pot fi folosiți pentru a trata astmul bronșic (la o doză care nu depășește 1000 mcg pe zi) pe toată perioada sarcinii, deoarece efectele lor secundare sistemice sunt nesemnificative, iar riscul morții fetale din cauza hipoxiei în atacurile de astm este mare.

Dacă este necesar, pot fi administrate oral doze mici de glucocorticoizi în timpul trimestrelor P-III în combinație cu glucocorticoizi inhalatori. În atacurile de astm sever și astmmaticus de status, sunt indicate glucocorticoizi intravenoși.

Tratamentul cu citostatice (imunosupresoare)

În prezent, tratamentul cu citostatice este foarte rar utilizat.

Mecanismul de acțiune al citostatice este de a inhiba producerea de reactive și un efect antiinflamator. Spre deosebire de glucocorticoizi, acestea nu inhibă glandele suprarenale.

indicaţii

Formă severă de astm bronșic atopic, care nu poate fi acceptată
tratament cu mijloace convenționale, inclusiv glucocorticoizi;

Astm bronșic corticosteroid corticosteroid - pentru a reduce dependența de corticosteroizi;

Astm bronșic autoimun.

Metoda de tratament cu citostatice este descrisă în secțiunea „Tratamentul astmului bronșic autoimun”.

Terapie imunomodulatoare

Terapie imunomodulatoarenormalizează sistemul imunitar. Este prescris pentru un curs lung de astm bronșic care este rezistent la terapia convențională, mai ales atunci când forma atopică este combinată cu o infecție în sistemul bronhopulmonar.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) sunt medicamente de primă linie care sunt utilizate pentru tratamentul pe termen lung al pacienților cu astm bronșic (BA). Acestea blochează eficient procesul inflamator în căile respiratorii, iar manifestarea clinică a efectului pozitiv al ICS este o scădere a gravității simptomelor bolii și, în consecință, o scădere a necesității de a lua glucocorticosteroizi orali (GCS), acțiuni β 2 cu acțiune scurtă, o scădere a nivelului mediatorilor inflamatori în lichidul de lavaj bronhoalveolar, indicatori îmbunătățiți ai funcției pulmonare, variabilitate redusă a fluctuațiilor acestora. Spre deosebire de corticosteroizii sistemici, corticosteroizii au o selectivitate ridicată, o activitate antiinflamatoare pronunțată și o activitate mineralocorticoidă minimă. Când medicamentele sunt administrate prin inhalare, aproximativ 10-30% din doza nominală este depusă în plămâni. Procentul de depunere depinde de molecula ICS, precum și de sistemul de administrare a medicamentului în tractul respirator (aerosoli contorizați sau pulbere uscată), iar când se folosește pulbere uscată, proporția depunerii pulmonare se dublează în comparație cu utilizarea aerosolilor contorizați, inclusiv folosirea distanțierelor. Cea mai mare parte a dozei de ICS este înghițită, absorbită din tractul gastro-intestinal și metabolizată rapid în ficat, ceea ce oferă un indice terapeutic ridicat de ICS în comparație cu corticosteroizii sistemici

Drogurile destinate consumului local de inhalare includ flunisolide (ingacort), triamcinolon acetonidă (TAA) (azmacort), dipropionat de beclometazonă (BDP) (becotidă, beclomet) și medicamente de generație modernă: budesonidă (pulmicort, benacort), propionat de fluticazonă ), furoat de mometazonă (MF) și ciclesonidă. Pentru uz de inhalare, preparatele sunt produse sub formă de aerosoli, pulbere uscată cu dispozitive adecvate pentru utilizarea lor, precum și soluții sau suspensii pentru utilizarea cu nebulizatoare.

Datorită faptului că există numeroase dispozitive pentru inhalarea ICS, precum și datorită capacității insuficiente a pacienților de a utiliza inhalatoare, este necesar să se țină seama de faptul că cantitatea de ICS livrată tractului respirator sub formă de aerosoli sau pulbere uscată este determinată nu numai de doza nominală de GCS, ci și de caracteristica dispozitive pentru administrarea medicamentului - după tipul de inhalator, precum și prin tehnica de inhalare a pacientului.

În ciuda faptului că ICS are un efect local asupra tractului respirator, există informații contradictorii despre manifestarea efectelor sistemice nedorite (NE) ale ICS, de la absența lor la manifestări pronunțate care prezintă un risc pentru pacienți, în special pentru copii. Aceste NE includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efecte asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii și formarea cataractei.

Manifestările efectelor sistemice sunt determinate predominant de farmacocinetica medicamentului și depind de cantitatea totală de GCS care intră în circulația sistemică (biodisponibilitate sistemică, F) și de cantitatea de clearance-ul GCS. Pe baza acestui lucru, se poate presupune că severitatea manifestărilor anumitor NE depinde nu numai de dozare, ci și, într-o măsură mai mare, de proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor.

Prin urmare, principalul factor care determină eficacitatea și siguranța ICS este selectivitatea medicamentului în raport cu tractul respirator - prezența unei activități antiinflamatoare locale ridicate și a unei activități sistemice scăzute (tabelul 1).

În practica clinică, ICS diferă în ceea ce privește valoarea indicelui terapeutic, care este raportul dintre severitatea efectelor clinice (de dorit) și a efectelor sistemice (nedorite), prin urmare, cu un indice terapeutic ridicat, are un raport efect / risc mai bun.

biodisponibilitate

ICS se absoarbe rapid în tractul gastro-intestinal și în tractul respirator. Absorbția corticosteroizilor din plămâni poate fi influențată de mărimea particulelor inhalate, deoarece particulele mai mici de 0,3 mmq sunt depuse în alveole și sunt absorbite în fluxul sanguin pulmonar.

Inhalarea aerosolilor din inhalatoarele cu doză contorizată printr-un distanțier cu un volum mare (0,75 L - 0,8 L) crește procentul de administrare a medicamentului la tractul respirator periferic (5,2%). Atunci când se utilizează inhalatoare cu doză contorizată cu aerosoli sau pulbere uscată de GCS prin intermediul discachalerului, turbuhalerului și altor dispozitive, doar 10-20% din doza inhalată este depusă în tractul respirator, în timp ce până la 90% din doză este depusă în regiunea orofaringiană și este înghițită. Mai departe, această parte a ICS, fiind absorbită din tractul gastro-intestinal, intră în fluxul sanguin hepatic, unde cea mai mare parte a medicamentului (până la 80% sau mai mult) este inactivată. ICS intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi, cu excepția metabolitului activ al BDP - beclometazonă 17-monopropionate (17-BMP) (aproximativ 26%) și doar o parte nesemnificativă (de la 23% TAA la mai puțin de 1% FP) - sub formă drog neschimbat. Prin urmare, biodisponibilitatea sistemică orală (Fora1) a ICS este foarte scăzută, practic este zero.

Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că o parte din doza de ICS [aproximativ 20% din valoarea nominală, iar în cazul BDP (17-BMP) - până la 36%], intrând în tractul respirator și absorbit rapid, intră în circulația sistemică. Mai mult, această parte a dozei poate provoca NE sistemică extrapulmonară, în special atunci când sunt prescrise doze mari de ICS, iar aici tipul de inhalator cu ICS nu are o importanță mică, deoarece inhalarea pulberii uscate de budesonidă prin turbuhaler crește depunerea pulmonară a medicamentului de 2 ori sau mai mult în comparație cu cu inhalare din aerosoli contorizați.

Astfel, un procent ridicat de depunere de medicamente în căile respiratorii intrapulmonare oferă în mod normal cel mai bun indice terapeutic pentru acele ICS care au o biodisponibilitate sistemică scăzută după calea orală de administrare. Acest lucru se aplică, de exemplu, pentru BDP, care are biodisponibilitate sistemică datorită absorbției intestinale, spre deosebire de budesonidă, care are biodisponibilitate sistemică în principal datorită absorbției pulmonare.

Pentru ICS cu biodisponibilitate zero după o doză orală (fluticasonă), natura dispozitivului și tehnica de inhalare determină doar eficacitatea tratamentului, dar nu afectează indicele terapeutic.

Prin urmare, atunci când se evaluează biodisponibilitatea sistemică, este necesar să se țină seama de biodisponibilitatea generală, adică nu numai biodisponibilitate orală scăzută (aproape zero pentru fluticasonă și 6-13% pentru budesonidă), ci și biodisponibilitate de inhalare, ale căror valori medii variază de la 20 (FP) la 39% ( flunisolide) ().

Pentru ICS cu o fracțiune mare de biodisponibilitate prin inhalare (budesonidă, AF, BDP), biodisponibilitatea sistemică poate crește în prezența proceselor inflamatorii în mucoasa arborelui bronșic. Acest lucru a fost stabilit într-un studiu comparativ al efectelor sistemice în termeni de scădere a cortizolului în plasma sanguină după o singură administrare de budesonidă și BDP la o doză de 2 mg la 22 ore la fumători sănătoși și nefumători. Trebuie menționat că, după inhalarea budesonidei, nivelul cortizolului la fumători a fost cu 28% mai mic decât la nefumători.

Acest lucru ne-a permis să concluzionăm că, în prezența proceselor inflamatorii din membrana mucoasă a tractului respirator în astm și bronșită obstructivă cronică, biodisponibilitatea sistemică a acelor ICS care au absorbție pulmonară se poate schimba (în acest studiu, este budesonidă, dar nu și BDP, care are absorbție intestinală).

De mare interes este furoatul de mometazonă (MF), un nou ICS cu activitate antiinflamatoare foarte mare și lipsă de biodisponibilitate. Există mai multe versiuni care explică acest fenomen. Conform primului dintre ei, 1 MF din plămâni nu intră imediat în circulația sistemică, la fel ca budesonida, care este păstrată mult timp în tractul respirator datorită formării conjugaților lipofili cu acizi grași. Acest lucru se datorează faptului că MF are o grupare furoat extrem de lipofilă în poziția C17 a moleculei medicamentoase și, prin urmare, intră în circulația sistemică lent și în cantități insuficiente pentru determinare. Conform celei de-a doua versiuni, MF este metabolizat rapid în ficat. A treia versiune afirmă că aglomeratele lactoză-MF provoacă biodisponibilitate scăzută datorită scăderii gradului de solubilitate. Conform celei de-a patra versiuni, MF este metabolizat rapid în plămâni și, prin urmare, nu atinge circulația sistemică în timpul inhalării. În cele din urmă, presupunerea că MF nu intră în plămâni nu este confirmată, deoarece există dovezi ale unei eficacități ridicate a MF la o doză de 400 μg la pacienții cu astm. Prin urmare, primele trei versiuni pot explica într-o oarecare măsură faptul că MF nu are biodisponibilitate, dar această problemă necesită studii suplimentare.

Astfel, biodisponibilitatea sistemică a ICS este suma inhalării și biodisponibilității orale. În dipropionatul de flunisolidă și beclometazonă, biodisponibilitatea sistemică este de aproximativ 60 și, respectiv, 62%, ceea ce este puțin mai mare decât suma biodisponibilității orale și a inhalării altor ICS.

Recent, a fost propus un nou medicament ICS - ciclesonida, a cărei biodisponibilitate orală este practic zero. Acest lucru se datorează faptului că ciclesonida este un promedicament, afinitatea sa pentru receptorii GCS este de aproape 8,5 ori mai mică decât cea a dexametazonei. Cu toate acestea, ajungând în plămâni, molecula medicamentului este expusă acțiunii enzimelor (esterasele) și trece în forma sa activă (afinitatea formei active a medicamentului este de 12 ori mai mare decât cea a dexametazonei). În acest sens, ciclesonida este lipsită de o serie de reacții secundare nedorite asociate cu intrarea ICS în circulația sistemică.

Comunicarea cu proteinele plasmatice din sânge

ICS au o legătură destul de mare cu proteinele plasmatice din sânge (); în budesonidă și fluticasonă, această relație este puțin mai mare (88 și 90%) comparativ cu flunisolida și triamcinolona - respectiv 80 și 71%. De obicei, pentru manifestarea activității farmacologice a medicamentelor, nivelul fracției libere a medicamentului în plasma sanguină are o importanță deosebită. În ICS modernă mai activă - budesonidă și FP, este de 12 și, respectiv, 10%, care este puțin mai mică decât în \u200b\u200bflunisolidă și TAA - 20 și 29%. Aceste date pot indica faptul că în manifestarea activității budesonidei și FP, pe lângă nivelul fracției libere de medicamente, un rol important joacă și alte proprietăți farmacocinetice ale medicamentelor.

Volumul de distribuție

Volumul de distribuție (Vd) al ICS indică gradul de distribuție a țesutului extrapulmonar al medicamentului. O Vd mare indică faptul că o parte mai semnificativă a medicamentului este distribuită în țesuturile periferice. Cu toate acestea, o Vd mare nu poate servi ca indicator al unei activități farmacologice sistemice mari a ICS, deoarece aceasta din urmă depinde de cantitatea de fracțiune liberă a medicamentului care se poate lega cu SCR. La nivelul concentrației de echilibru, cel mai mare Vd, de multe ori mai mare decât acest indicator în alte ICS, a fost găsit în FP (12,1 L / kg) (); în acest caz, acest lucru poate indica o lipofilicitate ridicată a AF.

lipofilicitate

Proprietățile farmacocinetice ale ICS la nivelul țesutului sunt determinate în principal de lipofilicitatea lor, care este o componentă cheie pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi. Lipofilicitatea crește concentrația ICS în tractul respirator, încetinește eliberarea lor din țesuturi, crește afinitatea și întinde asocierea cu GCR, deși nu a fost încă determinată linia de lipofilicitate optimă a ICS.

Lipofilicitatea este cea mai accentuată în AF, apoi în BDP, budesonida, iar TAA și flunisolida sunt medicamente solubile în apă. Medicamentele cu un grad ridicat de lipofilie - FP, budesonidă și BDP - sunt absorbite mai repede din tractul respirator și rămân mai mult timp în țesuturile tractului respirator în comparație cu corticosteroizii care nu inhalează - hidrocortizon și dexametazonă, care sunt administrați prin inhalare. Acest fapt, posibil, explică activitatea anti-asmatică relativ redusă și selectivitatea acesteia din urmă. Selectivitatea ridicată a budesonidei este evidențiată de faptul că concentrația sa în tractul respirator la 1,5 ore după inhalarea de 1,6 mg de medicament este de 8 ori mai mare decât în \u200b\u200bplasma sanguină, iar acest raport rămâne timp de 1,5-4 ore după inhalare. Un alt studiu a relevat o distribuție mare de AF în plămâni, deoarece la 6,5 \u200b\u200bore de la administrarea a 1 mg de medicament, o concentrație mare de AF a fost găsită în țesutul pulmonar și scăzută în plasmă, în proporție de 70: 1 la 165: 1.

Prin urmare, este logic să presupunem că mai multe ICS lipofile pot fi depuse pe membrana mucoasă a tractului respirator sub formă de medicamente „microdepo”, ceea ce face posibilă prelungirea efectului antiinflamator local, deoarece durează mai mult de 5-8 ore pentru a dizolva cristale de BDP și FP în mucusul bronșic, în timp ce budesonida și flunisolida, care au o solubilitate rapidă, această cifră este de 6 minute și, respectiv, mai puțin de 2 minute. S-a demonstrat că solubilitatea în apă a cristalelor, care asigură solubilitatea GCS în mucusul bronșic, este o proprietate importantă în manifestarea activității ICS locale.

O altă componentă cheie pentru manifestarea activității antiinflamatorii a ICS este capacitatea medicamentelor de a rămâne în țesuturile tractului respirator. Studiile in vitro efectuate pe preparate de țesut pulmonar au arătat că capacitatea ICS de a reține în țesuturi se corelează îndeaproape cu lipofilicitatea. Este mai mare pentru AF și beclometazonă decât pentru budesonidă, flunisolidă și hidrocortizon. În același timp, studiile in vivo au arătat că budesonida și AF au fost menținute mai mult timp pe mucoasa traheală a șobolanilor în comparație cu BDP, iar budesonida a fost reținută mai mult decât AF. În primele 2 ore de la intubație cu budesonidă, AF, BDP și hidrocortizon, eliberarea etichetei radioactive (Ra-tag) din traheea în budesonidă a fost lentă și s-a ridicat la 40% față de 80% în AF și BDP și 100% în hidrocortizon. În următoarele 6 ore, s-a observat o creștere suplimentară a eliberării de budesonidă cu 25% și a BDP cu 15%, în timp ce în AF nu a existat o creștere suplimentară a eliberării tag-ului Ra.

Aceste date contrazic opinia general acceptată că există o corelație între lipofilicitatea ICS și capacitatea lor de comunicare a țesuturilor, deoarece mai puțin budesonidă lipofilă este păstrată mai mult decât AF și BDP. Acest fapt ar trebui explicat prin faptul că sub acțiunea acetil coenzimei A și adenozin trifosfat, grupul hidroxil de budesonidă la atomul de carbon în poziția 21 (C-21) este înlocuit cu un ester de acizi grași, adică esterificarea budesonidului are loc cu formarea de conjugate de budesonidă cu acizi grași. Acest proces are loc intracelular în țesuturile plămânilor și ale tractului respirator și în microsomii hepatici, unde au fost identificați esteri de acizi grași (oleate, palmitate etc.). Conjugarea budesonidei în căile respiratorii și plămâni apare rapid, deoarece deja la 20 de minute de la aplicarea medicamentului, 70-80% din Ra-tag a fost determinată sub formă de conjugate și 20-30% - sub formă de budesonidă intactă, în timp ce după 24 de ore au fost determinate doar 3. 2% din conjugate ale nivelului inițial de conjugare și în aceeași proporție au fost depistate în trahee și în plămâni, ceea ce indică absența metaboliților nedeterminată. Conjugatele de budesonidă au o afinitate foarte mică pentru HCR și, prin urmare, nu au activitate farmacologică.

Conjugarea intracelulară a budesonidei cu acizii grași poate apărea în multe tipuri de celule, budesonida se poate acumula într-o formă inactivă, dar reversibilă. Conjugate de budesonide lipofile se formează în plămâni în aceleași proporții ca în trahee, ceea ce indică absența metaboliților neidentificați. Conjugatele de budesonidă nu sunt detectate în plasmă și în țesuturile periferice.

Budesonida conjugată este hidrolizată de lipaze intracelulare, eliberând treptat budesonida farmacologic activă, care poate prelungi saturația receptorului și prelungi activitatea glucocorticoidă a medicamentului.

Dacă budesonida este de aproximativ 6-8 ori mai mică lipofilă decât FP și, în consecință, de 40 de ori mai puțin lipofilă decât BDP, atunci lipofilicitatea conjugatelor de budesonidă cu acizi grași este de zece ori mai mare decât cea a budesonidei intacte (tabelul 3) decât explică durata șederii sale în țesuturile tractului respirator.

Studiile au arătat că esterificarea acidului gras a budesonidei duce la prelungirea activității sale antiinflamatorii. Odată cu administrarea pulsatilă de budesonidă, s-a observat o prelungire a efectului GCS, spre deosebire de AF. În același timp, într-un studiu in vitro cu prezența constantă a AF, s-a dovedit a fi de 6 ori mai eficient decât budesonida. Acest lucru se poate explica prin faptul că EP este îndepărtat mai ușor și mai rapid din celule decât mai multe budesonide conjugate, ca urmare a cărora concentrația de EP și, în consecință, activitatea sa scade de aproximativ 50 de ori).

Astfel, după inhalarea budesonidei, în căile respiratorii și plămâni se formează un „depozit” al unui medicament inactiv sub formă de conjugați reversibili cu acizi grași, care pot prelungi activitatea antiinflamatoare. Aceasta este, fără îndoială, o importanță deosebită pentru tratamentul pacienților cu BA. În ceea ce privește BDP, care este mai lipofil decât AF (tabelul 4), timpul său de retenție în țesuturile căilor respiratorii este mai scurt decât în \u200b\u200bAF și coincide cu acest indicator în dexametazonă, care este, se pare, rezultatul hidrolizei BDP la 17. BMP și beclometazona, lipofilicitatea acesteia din urmă și dexametazona sunt aceleași. Mai mult, într-un studiu in vitro, durata șederii Ra-tag în trahee după inhalarea BDP a fost mai lungă decât după perfuzia sa, ceea ce este asociat cu o dizolvare foarte lentă a cristalelor de BDP depuse în lumenul respirator în timpul inhalării.

Efectul farmacologic și terapeutic pe termen lung al ICS se explică prin conectarea GCS cu receptorul și formarea complexului GCS + SCR. Inițial, budesonida se leagă de HCR mai lent decât AF, dar mai repede decât dexametazona, dar după 4 ore, nu s-a găsit nicio diferență în cantitatea totală de legare a HCR între budesonidă și AF, în timp ce în dexametazonă a fost doar 1/3 din fracția legată de AF. și budesonidă.

Disocierea receptorului de complexul GCS + SCR a fost diferită pentru budesonidă și FP, budesonida, în comparație cu FP, este disociată mai rapid de complex. Durata complexului de receptori budesonidă + in vitro este de 5-6 ore, acest indicator este mai mic comparativ cu AF (10 ore) și 17-BMP (8 ore), dar mai mare decât cu dexametazona. De aici rezultă că diferențele de comunicare tisulară locală de budesonidă, AF, BDP nu sunt determinate la nivelul receptorilor, iar diferențele în gradul de comunicare nespecifică a GCS cu membranele celulare și subcelulare au un efect predominant asupra diferenței de indicatori.

După cum s-a arătat mai sus (), AF are cea mai mare afinitate pentru HCR (de aproximativ 20 de ori mai mare decât cea a dexametazonei, de 1,5 ori mai mare decât cea a 17-BMP și de 2 ori mai mare decât cea a budesonidei). Afinitatea ICS pentru receptorul GCS poate fi influențată și de configurația moleculei GCS. De exemplu, în budesonidă, izomerii săi dreptați și levorotatori (22R și 22S) au nu numai afinități diferite pentru HCR, ci și activitate antiinflamatoare diferită (tabelul 4).

Afinitatea 22R pentru SERS este de peste 2 ori mai mare decât cea a 22S, iar budesonida (22R22S) ocupă o poziție intermediară în această gradație, afinitatea sa pentru receptor este de 7,8, iar forța de suprimare a edemului este de 9,3 (parametrii dexametazonei sunt luați ca 1,0 ) (Tabelul 4).

Metabolism

BDP este metabolizat rapid în 10 minute în ficat cu formarea unui metabolit activ - 17-BMP și a doi inactivi - beclometazonă 21-monopropionat (21-BMN) și beclometazonă.

La plămâni, datorită solubilității scăzute a BDP, care este un factor determinant în gradul de formare a 17-BMP din BDP, formarea metabolitului activ poate fi încetinită. Metabolismul 17-BMP în ficat are loc de 2-3 ori mai lent decât, de exemplu, metabolismul budesonidei, care poate fi un factor limitativ în tranziția BDP la 17-BMP.

TAA este metabolizat pentru a forma 3 metaboliți inactivi: 6β-trioxytriamcinolone acetonidă, 21-carboxytriamcinolon acetonidă și 21-carboxi-6β-hidroxitriamcinolon acetonidă.

Flunisolida formează principalul metabolit - 6β-hidroxifunisolida, a cărei activitate farmacologică este de 3 ori mai mare decât cea a hidrocortizonului și are un T1 / 2 de 4 ore.

FP este inactivat rapid și complet în ficat cu formarea unui metabolit parțial activ (1% din activitatea FP), acidul 17β-carboxilic.

Budesonida este metabolizată rapid și complet în ficat cu participarea citocromului p450 3A (CYP3A) cu formarea a 2 metaboliți principali: 6β-hidroxibudesonidă (formează ambii izomeri) și 16β-hidroxiprednisolona (formează doar 22R). Ambii metaboliți au o activitate farmacologică slabă.

Furoatul de mometazonă (parametrii farmacocinetici ai medicamentului au fost studiați la 6 voluntari după inhalarea a 1000 μg - 5 inhalații de pulbere uscată cu o etichetă radio): 11% din eticheta radio în plasmă a fost determinată după 2,5 ore, această cifră a crescut la 29% după 48 de ore. 74% și cu urină 8%, cantitatea totală a ajuns la 88% după 168 ore.

Ketoconazolul și cimetidina pot crește nivelul plasmatic de budesonidă după o doză orală ca urmare a blocării CYP3A.

Clearance-ul și timpul de înjumătățire

ICS are un clearance rapid (CL), valoarea acestuia coincide aproximativ cu valoarea fluxului sanguin hepatic, iar acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemic. Pe de altă parte, clearance-ul rapid oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Clearance-ul ICS variază de la 0,7 l / min (TAA) la 0,9-1,4 l / min (FP și budesonidă, în ultimul caz există o dependență de doza luată). Distanța de sistem pentru 22R este de 1,4 L / min și pentru 22S 1,0 L / min. Cea mai rapidă clearance, care depășește debitul hepatic de sânge, a fost găsită în BDP (150 l / h și, conform altor date - 3,8 l / min sau 230 l / h) (), ceea ce sugerează prezența metabolismului extrahepatic al BDP, în acest cazul la plămâni, ceea ce duce la formarea metabolitului activ 17-BMP. Garda la sol a 17 BMP este de 120 l / h.

Timpul de înjumătățire plasmatică (T1 / 2) din plasma sanguină depinde de volumul de distribuție și de cantitatea de clearance sistemic și indică o schimbare a concentrației de medicamente în timp. În ICS, T1 / 2 de la plasma sanguină variază mult - de la 10 minute (BDP) la 8-14 ore (FP) (). T1 / 2 din alte ICS este destul de scurtă - de la 1,5 la 2,8 ore (TAA, flunisolide și budesonidă) și 2,7 ore în 17-BMP. În fluticasona T1 / 2 după administrarea intravenoasă este de 7-8 ore, în timp ce după inhalare din camera periferică această cifră este de 10 ore. Există și alte date, de exemplu, dacă T1 / 2 din plasma sanguină după administrarea intravenoasă a fost de 2,7 (1,4-5,4) ore, atunci T1 / 2 din camera periferică, calculată folosind modelul trifazat, a fost în medie 14 , 4 ore (12,5-16,7 ore), care este asociată cu o absorbție relativ rapidă a medicamentului din plămâni - T1 / 2 2 (1,6-2,5) ore în comparație cu eliminarea sa sistemică lentă. Acesta din urmă poate duce la acumularea medicamentului în timpul utilizării sale de lungă durată, ceea ce a fost arătat după administrarea de șapte zile de AF printr-un discahaler la o doză de 1000 μg de 2 ori pe zi la 12 voluntari sănătoși la care concentrația de AF în plasma de sânge a crescut de 1,7 ori în comparație cu concentrația după doză unică de 1000 mcg. Acumularea a fost însoțită de o creștere a suprimării nivelurilor de cortizol plasmatic (95% față de 47%).

Concluzie

Biodisponibilitatea corticosteroizilor inhalatori depinde de molecula medicamentului, de sistemul de administrare a medicamentului în tractul respirator, de tehnica de inhalare, etc. Când se administrează ICS local, medicamentele sunt luate din căile respiratorii mult mai bine, ele sunt reținute mai mult timp în țesuturile tractului respirator, selectivitate ridicată a medicamentelor, în special fluticasone propionat și budesonidă, cel mai bun raport efect / risc și un indice terapeutic ridicat al medicamentelor. Esterificarea intracelulară a budesonidei cu acizi grași din țesuturile tractului respirator duce la retenția locală și la formarea unui „depozit” de budesonidă liberă inactivă, dar care se regenerează lent. Mai mult, un aport intracelular mare de budesonidă conjugată și eliberarea treptată de budesonidă liberă din forma conjugată pot prelungi saturația receptorului și activitatea antiinflamatoare a budesonidei, în ciuda afinității sale mai scăzute pentru receptorul GCS în comparație cu propionatul de fluticasonă și monopropionatul de beclometazonă. Până în prezent, există informații sporadice despre studiile farmacocinetice ale unui furoat de mometazonă medicamentoasă foarte promițătoare și extrem de eficientă, care, în absența biodisponibilității atunci când este administrat prin inhalare, prezintă o activitate antiinflamatoare ridicată la pacienții cu astm.

Expunerea pe termen lung și saturația întârziată a receptorului asigură o creștere a activității antiinflamatoare a budesonidei și fluticazonei în tractul respirator, care poate servi drept bază pentru o singură administrare de medicamente.

Pentru întrebări de literatură, vă rugăm să contactați redacția

Literatură

Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. și colab. Biodisponibilitatea și metabolizarea Mometazonei Furoat în urma administrării prin dozatoare dozate și inhalatoare cu pulbere uscată la voluntari umani sănătoși // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
Barnes P. J. Glucocorticoizi inhalatori: noi dezvoltări relevante pentru actualizarea ghidurilor de gestionare a astmului // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
Barry P. W., Callaghan C. O. Furnizarea de medicamente prin inhalare de la șapte dispozitive distanțiere diferite Thorax 1996; 51: 835-840.
Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. și colab. Dispozitivul de inhalare influențează depunerea pulmonară și efectul bronhodilatant al terbutalinei // Am. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1996; 153: 1636-1640.
Brattsand R. Ce factori determină activitatea antiinflamatoare și selectivitatea steroizilor inhalați // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
Daley-Yates P. T., Preț A. C., Sisson J. R. și colab. Beclomethasone dipropionat: biodisponibilitate absolută, farmacocinetică și metabolism după administrarea intravenoasă, orală, intranazală și inhalată la bărbați // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
Derendorf H. Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în raport cu eficacitatea și siguranța // Respir. Med. 1997; 91 (suplimentul A): 22-28.
Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. și colab. Distribuția propionat de fluticason inhalat între țesutul pulmonar uman și ser in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
Linii directoare pentru diagnosticul și tratamentul astmului. Raportul experților nr. 2. Institutele naționale de sănătate, Bethesda, MD. (Publicația NIP nr. 97-4051).
Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dizolvarea, legarea țesuturilor și cinetica legării receptorilor de glucocorticoizi inhalatori // Eur. Resip. J. 1993; 6: (supliment. 17): 584 s.
Hogger P., Rohdewald P. Cinetica de legare a propionatului de fluticason la receptorul glucocorticoid uman. Steroizi 1994; 59: 597-602.
Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. și colab. Afinitatea receptorilor, expresia proteinelor și eficacitatea clinică a glucocorticoizilor inhalatori // Am. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1996; 153: A 336.
Jackson W. F. terapie budesonidă nebulizată în astm de revizuire științifică și practică. Oxford 1995: 1-64.
Jenner W. N., Kirkham D. J. Immuno-testul beclometazonei 17-, 21-dipropionat și metaboliți. În: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanaliza medicamentelor și metaboliților, New York, 1988: 77-86.
Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reducerea depunerii pulmonare a aerosolului presurizat de budesonidă rezultat din schimbarea statică? În dispozitivele de distanțare din plastic // Furnizarea de medicamente la plămâni. 1996; 7: 17-18.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. și colab. Eliberarea prelungită din țesutul căilor respiratorii a glucocorticodelor budesonile și a propionatului de fluticazonă comparativ cu beclometazona dipropionat și hidrocortizon (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1994; 149: A 466.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. și colab. Conjugarea cu budesonidă a acidului gras reversibil: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroidului aplicat topic în țesutul căilor respiratorii // Drog. METABOL. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
Pedersen S., Byrne P. O. O comparare a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalați în astm // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Supliment 39): 1-34
Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Doza mare este mai eficientă decât administrarea de medicamente la pacienții cu astm moderat sever (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1997; 155: A 349.
Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S și colab. Farmacocinetica și efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalată la subiecți sănătoși // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depunerea pulmonară de budesonidă de la Turbuhaler este de două ori mai mare decât cea a unei doze-inhalatoare presate-inhalatoare p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Suprimarea suprarenală la copiii astmatici tratați cu doză mare de fluticason propionat (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1997; 155. Nr. 4 (partea 2 din 2 părți): A 356l.
Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. și colab. Absorbția gastroinstestinală a budesonidei inhalate și a beclometazonei: are vreun efect sistemic semnificativ? // Sunt. J. Respir. Crit. Îngrijire Med. 1995; 151 (nr. 4 partea 2): A 3753.
Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formarea reversibilă a esterilor acizilor grași ai budesonidei, un glucocorticoid anti-astm, în microzomii pulmonari și hepatici umani // Drog. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. și colab. Relația dintre țesutul pulmonar și concentrațiile plasmatice din sânge de budesonidă inhalată // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. și colab. Importanța farmacologică a conjugării cu budesonidă a acidului gras reversibil în stadiul de celule de șobolan in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilitatea și afinitatea receptorului glucocorticoizilor // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
Dietzel K. și colab. Ciclesonidă: un steroid activat la fața locului // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

Corticosteroizii inhalatori sunt recomandați în scop profilactic la pacienții cu astm bronșic persistent, începând cu severitate ușoară. Steroizii inhalatori nu au practic efecte sistemice în comparație cu steroizii sistemici, cu toate acestea, dozele mari de steroizi inhalatori trebuie folosiți cu precauție la pacienții cu risc de a dezvolta glaucom și cataractă.

Dozele măsurate de corticosteroizi inhalați de generație I și II nu suprimă cortexul suprarenal și nici nu afectează metabolismul osos, cu toate acestea, atunci când se prescriu copiilor, se recomandă controlul creșterii copilului. Medicamentele de generație a III-a pot fi prescrise copiilor de la vârsta de 1 an tocmai pentru că au un coeficient minim de biodisponibilitate sistemică. Corticosteroizii inhalatori trebuie folosiți în mod regulat pentru a obține un efect susținut. Reducerea simptomelor de astm se obține de obicei după 3-7 zile de terapie. Dacă este necesar, numirea simultană a | 1g-agoniștilor și a steroizilor inhalatori pentru o mai bună penetrare a acestora din urmă în căile respiratorii)