Инхалаторни стероидни лекарства. Фармакокинетика на инхалаторните глюкокортикостероиди

28.06.2020

В момента бронхиалната астма се счита за хроничен възпалителен процес в бронхите, което води до хиперреактивност и запушване на бронхите. В тази връзка основната посока при лечението на бронхиална астма е противовъзпалителната (основна) терапия. Противовъзпалителните лекарства, използвани при лечението на бронхиална астма, включват глюкокортикоиди (инхалационни форми) и стабилизатори на мастоцитите (интал, ломудал, недокромил, керемиди, дитек).

Противовъзпалителната терапия с използване на инхалаторни глюкокортикоиди се препоръчва като основен етап от терапията за умерена и тежка бронхиална астма с добавяне на R3-адреномиметици, ако е необходимо.

При лечение на пациенти с лека персистираща бронхиална астма, при липса на ефект от епизодичната употреба на β-адренергични агонисти, се препоръчва редовно използване на инхалации на глюкокортикоиди.

При тежка кортикостероидна астма, след постигане на ремисия с перорални глюкокортикоиди, се препоръчва преминаване към глюкокортикоидни инхалации с помощта на високи дози (Salmeron, 1989).

Приемът на глюкокортикоиди при инхалация е най-важната стъпка в лечението на бронхиална астма, тъй като инхалаторните глюкокортикоиди имат активен локален противовъзпалителен ефект, докато системните странични ефекти практически не се развиват (Utigev, 1993).

механизъмпротивовъзпалително действие на инхалаторни глюкокортикоиди:

Лекарствата имат висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори на клетките, участващи във възпалението и взаимодействат с тези рецептори;

Полученият комплекс влияе директно на генната транскрипция чрез взаимодействие с ДНК молекула. В същото време функцията на тРНК, отговорна за синтеза на възпалителни протеини, се инхибира и се образува нова тРНК молекула, която е отговорна за синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин или липомодулин, неутрален
пептидаза и др.). Новосинтезираните пептиди директно инхибират фосфолипаза Ar, която е отговорна за производството на противовъзпалителни простагландини, левкотриени и фактор на агрегация на тромбоцитите.

Има две поколения инхалаторни глюкокортикоиди:

Лекарства от първо поколение: бекотид, бекломет, бекодиск;

Лекарства от второ поколение: будезонид, флунизолид, флутиказон дипропионат.

1-во поколение инхалаторни глюкокортикоиди

Беклометазон дипропионат(бекломет, бекотид) е 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Дозиран микроаерозол, съдържащ 50-100 mcg в една доза;

Суспензия за употреба в пулверизатор (в 1 ml 50 μg);

Дискови форми (100 и 200 mcg бекодиски), вдишвани от до
от силата на дисковия инхалатор "Discheiler".

Беклометазон дипропионат е "пролекарство". Той се метаболизира до по-активния метаболит беклометазон монопропионат в много тъкани, вкл. в белите дробове и черния дроб.

Когато бекламетазон дипропионат се вдишва, 30% от неговото количество навлиза в белите дробове и се метаболизира в тях, около 70% се отлага в устната кухина, фаринкса, поглъща се и се активира в черния дроб до беклометазон монопропионат. С използването на големи дози беклометазон са възможни системни странични ефекти.

Бекотид (бекломет) под формата на инхалационни аерозоли е предназначен за дългосрочна редовна употреба. Лекарството не се използва за облекчаване на пристъпи на бронхиална астма, терапевтичният му ефект се появява само няколко дни след началото на лечението. Пациентите, на които преди това е била предписана системна кортикостероидна терапия, трябва да я продължат още 1 седмица след началото на употребата на бекотид, след което можете да опитате постепенно да намалите дозата.

Обичайната терапевтична доза бекотид е 400 mcg на ден и трябва да бъде разделена на 2-4 единични дози (2-4 издувания). При тежка бронхиална астма можете да увеличите дневната доза до 1000-1500 mcg и дори 2000 mcg. Тази доза е ефективна и не причинява системни странични ефекти, не потиска надбъбречната кора. Ако е необходимо да се използват големи дози бекотид, препоръчително е да се използва лекарството бекотид-250 (1-2 вдишвания 2-3 пъти на ден).

Поддържащата доза на лекарството е 200-400 mcg на ден, когато се използва два пъти (сутрин и вечер). Дозата се намалява до поддържаща доза постепенно (с 1 инхалация на всеки 3-7 дни).

При лечение с бекотид (бекломет) лекарството може да се отложи върху устната лигавица, което допринася за развитието на кандидомикоза и фарингит. За предотвратяване на кандидомикозата на устната кухина, инхалацията на бекотид се извършва с помощта на специален дозатор-спейсер, който се поставя върху инхалатора, в резултат на което частиците от лекарството, които са се настанили в устната кухина, се задържат в камерата-спейсер. След вдишване на Бекотид е препоръчително да изплакнете устата си. При използване на дистанционер-дозатор количеството на лекарството, достигащо до белите дробове, се увеличава.

Вдишването на бекотид може частично да замени дозата орални глюкокортикоиди и да намали кортикостероидната зависимост (400 mcg бекотид е еквивалентно на 6 mg преднизолон).

Bekodisk- в една доза съдържа 100 и 200 mcg бекотид, под формата на сухо вещество се вдишва в дневна доза от 800-1200 mcg (т.е. 1-2 вдишвания 4 пъти на ден), като се използва специален инхалатор.

Беклометазон дипропионат се предлага като лекарство backcourtв 2 форми: акара и форте. Beklokortmit се използва в същите дози като Becotide. Beklokort-forte, 1 доза от която съдържа 250 mcg беклометазон дипропионат, има по-дълъг ефект от beklokortmit, трябва да се използва 1-2 инхалации 2-3 пъти на ден.

Беклометазон дипропионат се предлага и като лекарство aldecin.Показан е за лечение на пациенти, при които бронхиалната астма се комбинира с вазомоторен алергичен ринит, назална полипоза. Опаковката съдържа сменяема дюза за назални инхалации на белометазон, както и дюза за инхалация през устата.Алдецин се използва 1 инхалация (50 µg) във всеки носен проход 4 пъти на ден или чрез орална дюза се вдишва през устата (1-2 вдишвания 4 пъти на ден ден)

Ventid- комбиниран аерозол с дозирана доза, съдържащ глюкокортикоид и р2-адреномиметик (вентолин) Вдишване 1-2 вдишвания 3-4 пъти на ден

Второ поколение инхалаторни глюкокортикоиди

Второто поколение инхалаторни глюкокортикоиди имат по-висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори в бронхопулмоналната система. Смята се, че това генериране на лекарства е по-ефективно от бекотид и трае по-дълго

Budesonide(gorakort) - аерозол (200 дози 160 mcg) - лекарство с удължено действие в капсули, действа около 12 часа, вдишва се 2 пъти по 200 mcg, при тежка бронхиална астма, дневната доза нараства до 1600 mcg

флунизолид(ингакорт) се произвежда под формата на аерозол за инхалация Една аерозолна доза съдържа 250 µg флунизолид Първоначалната доза на лекарството е 2 вдишвания сутрин и вечер, което съответства на 1000 µg флунизолид Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 4 инхалации 2 пъти на ден (2000 µg на ден)

След инхалация на флунизолид, само 39% от приложената доза навлиза в общия кръвен поток. Повече от 90% от лекарството, претърпяло резорбция в белите дробове, се превръща в черния дроб в почти неактивен метаболит - 6p-хидроксифлунизолид Активността му е 100 пъти по-ниска от тази на оригиналното лекарство

За разлика от беклометазон дипропионат, флунизолидът първоначално е биологично активен, не се подлага на метаболизъм в белите дробове, в доза 2000 mcg на ден не инхибира хипоталамо-хипофизната надбъбречна ос и няма системни странични ефекти.Флунизолидният балон е оборудван със специално проектиран спейсер насърчава по-ефективно и дълбоко навлизане на лекарството в бронхите, намалява отлагането му в устната кухина и следователно честотата на усложненията от устата, фаринкса (кандидоза, дрезгавост, горчивина в устата, кашлица)

Flutjazone пропионат(flixomid) - произвежда се под формата на дозиран аерозол, съдържащ 25, 50, 125 или 250 mcg от лекарството в 1 доза Инхалациите се използват в доза от 100 до 1000 mcg 2 пъти на ден, в зависимост от тежестта на състоянието на пациента Доза за поддържане - 100-500 mcg 2 веднъж на ден Лекарството практически не дава системни странични ефекти, е най-ефективният и безопасен инхалационен глюкокортикоид

Флутиказонът има висока локална активност, афинитетът му към глюкокортикоидните рецептори е 18 пъти по-висок от този на дексаметазон и 3 пъти по-висок от този на будезонид

При вдишване на флутиказон се поглъща 70-80% от лекарството, но в същото време не се абсорбира повече от 1%. При първото преминаване през черния дроб настъпва почти пълна биотрансформация на лекарството с образуването на неактивен метаболит - производно на 17-карбоксилна киселина

И трите лекарства (беклометазон дипропионат, флунизолид, флутиказон пропионат) намаляват броя на атаките на бронхиална астма през деня и през нощта, необходимостта от симпатомиметици и честотата на рецидивите. Въпреки това, тези положителни ефекти са по-изразени и се появяват по-бързо при използване на флутиказон, докато практически няма риск от системни странични ефекти. действия на глюкокортикоиди

При леки и умерени форми на бронхиална астма можете да използвате всеки инхалаторен глюкокортикоид в дози 400-800 mcg / ден.При по-тежък ход на заболяването, което изисква използването на високи дози инхалаторни глюкокортикоиди (1500-2000 mcg на ден и (yule), трябва да се предпочита флутиказон пропионат)

Странични ефекти от инхалаторната глюкокортикоидна терапия

1 Развитие на фарингит, дисфония поради атрофия на мускулите на ларинкса, кандидомикоза на устната лигавица За да се предотврати този страничен ефект поради отлагането на глюкокортикоидни частици върху устната лигавица по време на вдишване, изплакнете устата си след вдишване и използвайте дистанционер (вижте по-горе)

2 Системни странични ефекти Развитието на системни странични ефекти се причинява от частична абсорбция на инхалаторни глюкокортикоиди от лигавицата на бронхопулмоналната система, стомашно-чревния тракт (част от лекарството се поглъща от пациента) и навлизането му в кръвта

Абсорбцията на инхалационен глюкокортикоид през бронхопулмоналната система зависи от степента на възпаление на бронхите, интензивността на глюкокортикоидния метаболизъм в дихателните пътища и количеството на лекарството, постъпващо в дихателните пътища по време на инхалацията

Системните нежелани реакции се появяват, когато се използват високи дози инхалаторни глюкокортикоиди (повече от 2000 μg бекотид на ден) и могат да се проявят като развитие на синдром на Cushingoid, инхибиране на хипофизно-надбъбречната система, намаляване на интензивността на процесите на образуване на кост, развитие на остеопороза Конвенционалните терапевтични дози инхалаторни глюкокортикоиди не предизвикват системни странични ефекти

Флунизолид (инкокорт) и флуказон дипропионат много рядко проявяват системни странични ефекти в сравнение с бекотид

По този начин използването на инхалаторни глюкокортикоиди е модерен и активен метод за лечение на бронхиална астма, който дава възможност да се намали нуждата от орални глюкокортикоиди, както и β-адренергични агонисти (Woolcock)

Препоръчително е да се комбинират инхалации на глюкокортикоиди и бронходилататори според схемата, първо вдишване на симпатомиметик (беротека, салбутамол), а след 15-20 минути - инхалация на глюкокортикоид Комбинирана употреба на инхалаторен глюкокортикоид с друг инхалаторен противовъзпалителен агент (интален, керемиден) позволява на много пациенти да се намали дозата на глюкокоза на глюкокоза до намаляване на глюкоза

Перорална или парентерална употреба на глюкокортикоиди (системна глюкокортикоидна терапия)

Системната глюкокортикоидна терапия се провежда само според стриктна свидетелство

Много тежък курс на бронхиална астма, без ефект от всички други методи на лечение,

Кортикостероидна бронхиална астма (т.е. когато пациентът вече е лекуван с глюкокортикоиди за дълго време и в момента е невъзможно да ги отмени)

Статус астматик (глюкокортикоидите се прилагат парентерално);

Кома при бронхиална астма (глюкокортикоидите се използват парентерално);

Системната глюкокортикоидна терапия има следните механизми на действие:

Стабилизира мастоцитите, предотвратява дегранулацията им и освобождаването на медиатори на алергия и възпаление;

Блокира образуването на IgE (реагини);

Те потискат късната астматична реакция, която се дължи на потискането на клетъчната възпалителна реакция поради преразпределението на лимфоцитите и моноцитите, потискането на способността на неутрофилите да мигрират от съдовото легло и преразпределението на еозинофилите. Късна астматична реакция започва 3-4 часа след излагане на алергена, максимумът му се наблюдава след 12 часа, продължава повече от 12 часа; тя отразява механизмите на прогресиране на бронхиална астма. Дългосрочна бронхиална хиперреактивност
(в продължение на седмици и месеци), свързан с късна астматична реакция;

Стабилизиране на лизозомните мембрани и намаляване на отделянето на лизозомни ензими, които увреждат бронхопулмоналната система;

Потискайте съдоразширяващия ефект на хистамина;

Увеличете броя и чувствителността на β-адренергичните рецептори на бронхите към бронходилататиращите ефекти на адренергичните агонисти;

Намаляване на подуване на бронхиалната лигавица; повишаване на активността на ендогенните катехоламини;

След като влязат в клетката, глюкокортикоидите се свързват със специфични цитоплазмени рецептори, образувайки хормоно-рецепторен комплекс, който взаимодейства с хроматина в клетъчното ядро. В резултат на това се активира синтеза на протеини, които медиират ефектите на глюкокортикоидите. Целият процес отнема около 6 часа, така че глюкокортикоидите не спират пристъпите на астма по време на обостряне на бронхиална астма, те действат не по-рано от 6 часа след прилагането им

Използват се 3 групи глюкокортикоиди:

Преднизолонова група: преднизолон (таблетки 0,005 g; ампули от 1 ml, съдържащи 30 mg от лекарството); метилпреднизолон (метипред, урбазон - 0,004 g таблетки);

Триамцинолонова група: триамцинолон, кенакорт, полкортолон, берликорт (таблетки от 0,004 g);

Дексаметазонова група: дексаметазон, дексон, дексазон (таблетки от

0,0005 g; ампули за венозно и интрамускулно приложение

1 и 2 ml 0,4% разтвор със съдържание на лекарство съответно 4 и 8 mg).

За лечение на пациенти с бронхиална астма най-приемливи са лекарствата от групите преднизолон и триамцинолон.

С много тежък ход на бронхиална астмаи при липса на ефект от други методи на лечение се препоръчва използването на лекарства с кратко действие (преднизолон, преднизолон, метилпреднизолон).

Метод на лечение според M.E.Gershwin (1984):

При възпаления започнете с високи дози (например, 40-80 mg преднизолон дневно);

След намаляване на симптомите - бавно намалете дозата (в рамките на 5-7 дни) до поддържаща доза, например, с 50% всеки ден;

За хронично (дългосрочно) лечение използвайте дневна доза
преднизолон под 10 mg;

Приемайте лекарството сутрин;

В началото на лечението дневната доза се разделя на 2-3 дози;

Ако са необходими повече от 7,5 mg преднизолон на ден, опитайте интермитентна терапия (например, 15 mg преднизолон всеки ден, вместо 7,5 mg дневно);

За да намалите дневната перорална доза преднизолон, можете да замените част от приеманото лекарство с вдишване на бекотид, като се приеме, че 6 mg преднизолон е равно на активност на 400 mg бекотид.

В. И. Трофимов (1996) препоръчва започване на терапия с таблетирани глюкокортикоиди с дневна доза 20-40 mg преднизолон или 16-32 mg метипред, триамцинолон. Пациентът трябва да приема 2/3 - 3/4 от дневната доза сутрин след закуска, останалата част - следобед (до 15,00 ч.) В съответствие с циркадните ритми на производството на глюкокортикоиди и чувствителността на телесните тъкани и клетки към тях. След значително подобрение на състоянието на пациента (без астматични пристъпи за 7-10 дни), дозата на глюкокортикоидите може да бъде намалена с "/ 2 таблетки за 3 дни, а когато се достигне доза от 10 mg / ден преднизолон или еквивалентна доза от друго лекарство," / 4 таблетки на 3 дни до пълното отменяне или поддържане на поддържащата доза (обикновено "/ g" 2 таблетки). Ако пациентът е получавал глюкокортикоиди за дълго време (повече от 6 месеца), дозата трябва да бъде намалена по-бавно: с "/ V" таблетки за 7-14 или повече дни.

Ако е необходимо да се използват глюкокортикоиди за дълго време, за да се контролира тежка астма, препоръчително е да се използва алтернативен режим (удвоете дневната доза всеки друг ден, веднъж на ден сутрин), което намалява риска от потискане на надбъбречната жлеза и развитие на системни странични ефекти. Краткият полуживот на пероралните глюкокортикоиди от преднизолоновите и триамцинолоновите групи позволява използването на алтернативен режим. Трябва да се подчертае, че редуващият се глюкокортикоиден режим обикновено е приемлив, когато с помощта на ежедневния им прием вече е възможно да се подобри хода на астмата и да се намали дневната доза преднизолон до 5-7,5 mg / ден; обаче, ако състоянието се влоши, е необходимо да се върнете към ежедневния прием на лекарството. При много тежка астма променливият режим е неефективен, трябва да използвате глюкокортикоиди всеки ден и дори 2 пъти на ден.

Според съвместния доклад на Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (САЩ) и СЗО „Бронхиална астма глобална стратегия“ - кратък курс на лечение с перорални глюкокортикоиди (5-7 дни) може да се използва като „максимална терапия“ за постигане на контрол на астма при пациент. Този курс може да се приложи или в началото на лечението на пациент с неконтролирана астма, или през периода, когато пациентът отбелязва постепенно влошаване на състоянието си Страничните ефекти с кратки курсове (по-малко от 10 дни), като правило, не се наблюдават, глюкокортикоидите могат да бъдат отменени веднага след кратки курсове

Ако има противопоказания за прием на глюкокортикоидни лекарства вътре (ерозивен гастрит, язва на стомаха и дванадесетопръстника), можете да използвате кеналог-40(триамцинолон с продължително действие) интрамускулно в доза 1-2 ml (40-80 mg) веднъж на всеки 4 седмици.

Броят на инжекциите на курс на лечение и интервалите между инжекциите се определят индивидуално, но за съжаление при продължително лечение продължителността на ефекта намалява и има нужда от по-чести инжекции. Някои пациенти, страдащи от кортикозависим вариант на бронхиална астма, вместо систематично перорално приложение на глюкокортикоиди, използват интрамускулно приложение на Кеналог 1 път на 3-4 седмици

При изразени обостряния, тежки пристъпи на бронхиална астма, които заплашват развитието на астматично състояние, често е необходимо да се използват големи дози глюкокортикоиди интравенозно на кратки интервали.Смята се, че оптималната концентрация на глюкокортикоиди в плазмата се постига с въвеждането на хидрокортизонов хемисукцинат в доза от 4-8 mg / kg или преднизолон. 1-2 mg / kg на интервали от 4-6 часа По-ефективно е интравенозното капене на глюкокортикоиди, което може да се извършва 1-4 пъти на ден, в зависимост от състоянието на пациента. Обикновено курсът на лечение с интравенозна капкова инфузия на глюкокортикоиди до постигане на оптимален ефект е 3-7 дни, след което глюкокортикоидите се отменят, като постепенно се намалява дозата с "D" от първоначалната дневна доза, като се добавят инхалаторни глюкокортикоиди.

С глюкокортикозависимата бронхиална астма е невъзможно напълно да се отменят глюкокортикоидите, дневната доза преднизолон от 5-10 mg е доста активна.

Странични ефектисистемно лечение с глюкокортикоиди:

Затлъстяване, главно в гръдния кош, корема, шийния гръбначен стълб, появата на лунатно хиперемично лице;

Психози, емоционална лабилност;

Изтъняване, суха кожа, лилаво-лилави ивици;

Акнето, хирзутизмът;

Amyotrophy;

Остеопороза, вкл. гръбначен стълб (възможни фрактури на гръбначния стълб);

Хиперсекреция и повишена киселинност на стомашния сок, развитие
язви на стомаха и дванадесетопръстника;

Хипергликемия (стероиден захарен диабет);

Артериална хипертония;

Задържане на натрий, оток;

Задна субкапсуларна катаракта;

Активиране на туберкулозния процес;

Потискане на надбъбречната функция.

Внезапното отнемане на глюкокортикоиди след продължителна употреба, особено във високи дози, води до бързо начало синдром на отнеманекоето се проявява:

Влошаване на хода на бронхиална астма, възобновяване на атаките
задушаване, възможно развитие на астматичен статус;

Значителен спад на кръвното налягане;

Рязка слабост;

Гадене, повръщане;

Артралгия, миалгия;

Болка в корема;

Главоболие.

За да се намали развитието на страничните ефекти от терапията с глюкокортикоиди и да се намали кортикостероидната зависимост, се препоръчва:

Опитайте се да се справите с по-малки дози от лекарството;

Комбинирайте лечение с интална инхалация;

Предписвайте лекарства с кратко действие (преднизон, урбазон, полкортолон) и не използвайте дългодействащи глюкокортикоиди (кеналог, дексазон и др.);

Предпишете глюкокортикоид сутрин, дайте най-голямата част от дневната доза сутрин, така че концентрацията на лекарството в кръвта да съвпада с най-голямото отделяне на ендогенен кортизол;

Препоръчително е да давате поддържаща доза на лекарството (1,5-2 таблетки) периодично (т.е. приемайте двойна поддържаща доза веднъж сутрин, но през ден). С тази техника възможността за потискане на надбъбречните жлези и развитието на странични ефекти намалява;

За да намалите кортикостероидната зависимост по време на намаляване на дозата преднизолон и преминаване към поддържащи дози, вземете etymizole0,1 g 3 пъти на ден (под контрола на кръвното налягане), glycyrram0,05 g 2-3 пъти дневно вътре. Тези лекарства стимулират надбъбречните жлези. За да намалите кортикостероидната зависимост, можете също да използвате тинктура от кавказка диоскорея30 капки 3 пъти на ден;

Прилагайте RDT в комбинация с акупунктура;

· За да се предотвратят или намалят страничните ефекти от пероралната глюкокортикоидна терапия, е препоръчително част от дозата да се замени с инхалация на глюкокортикоиди;

· Използвайте плазмафереза, хемосорбция.

Едно от най-тежките усложнения на системната глюкокортикоидна терапия е остеопорозата. За неговото предотвратяване и лечение се използват лекарства, съдържащи щитовидния С-клетъчен хормон калцитонин - калцитрин, myakaltsik.Калцитрин се предписва по 1 IU подкожно или мускулно ежедневно в продължение на един месец с прекъсвания на всеки 7-ми ден (курс от 25 инжекции) или 3 единици всеки ден (курс от 15 инжекции). Миакалцик (калцитонин от сьомга) се инжектира подкожно или мускулно, 50 единици (курс 4 седмици). Можете също така да използвате миакалцик под формата на спрей интраназално, 50 единици всеки ден в продължение на 2 месеца, последвано от двумесечна почивка. Лечението с препарати калцитонин трябва да се провежда в комбинация с прием на калциев глюконат през устата при 3-4 g на ден. Препаратите от калцитонин насърчават притока на калций в костната тъкан, намаляват явленията на остеопорозата, имат противовъзпалителен ефект, намаляват дегранулацията на мастоцитите и кортикоидната зависимост.

Глюкокортикоидно лечение на бременни жени, страдащи от бронхиална астма

Повечето пулмолози считат, че системната перорална глюкокортикоидна терапия е противопоказана през първия триместър на бременността поради високия риск от малформации на плода. Инхалаторните глюкокортикоиди могат да се използват за лечение на бронхиална астма (в доза, която не надвишава 1000 mcg на ден) през целия период на бременността, тъй като техните системни странични ефекти са незначителни, а рискът от смърт на плода поради хипоксия при астматични пристъпи е висок.

Ако е необходимо, малки дози глюкокортикоиди могат да се прилагат през устата по време на P-III триместъра в комбинация с инхалаторни глюкокортикоиди. При тежки астматични пристъпи и статутен астматик са показани венозни глюкокортикоиди.

Лечение с цитостатици (имуносупресори)

В момента лечението с цитостатици се използва рядко.

Механизмът на действие на цитостатиците е да инхибират производството на реагини и противовъзпалителен ефект. За разлика от глюкокортикоидите, те не инхибират надбъбречните жлези.

Показания

Тежка форма на атопична бронхиална астма, неподлежаща на
лечение с конвенционални средства, вкл. глюкокортикоиди;

Кортикостероидна кортикостероидна бронхиална астма - с цел намаляване на кортикостероидната зависимост;

Автоимунна бронхиална астма.

Методът на лечение с цитостатици е описан в раздела "Лечение на автоимунна бронхиална астма".

Имуномодулираща терапия

Имуномодулираща терапиянормализира имунната система. Предписва се за продължителен курс на бронхиална астма, който е устойчив на конвенционална терапия, особено когато атопичната форма се комбинира с инфекция в бронхопулмоналната система.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са лекарства от първа линия, които се използват за дългосрочно лечение на пациенти с бронхиална астма (БА). Те ефективно блокират възпалителния процес в дихателните пътища, а клиничната проява на положителния ефект на ICS е намаляване на тежестта на симптомите на заболяването и съответно намаляване на необходимостта от прием на перорални глюкокортикостероиди (GCS), краткодействащи β 2 -агонисти, намаляване на нивото на възпалителните медиатори в бронхоалвеоларната промивна течност и др. подобрени показатели на белодробната функция, намалена променливост в техните колебания. За разлика от системните кортикостероиди, кортикостероидите имат висока селективност, изразена противовъзпалителна и минимална минералокортикоидна активност. Когато лекарствата се прилагат чрез инхалация, приблизително 10-30% от номиналната доза се отлагат в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от молекулата на ICS, както и от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (дозирани аерозоли или сух прах), а когато се използва сух прах, делът на белодробното отлагане се удвоява в сравнение с използването на дозирани аерозоли, включително използването на дистанционери. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс на ICS в сравнение със системните кортикостероиди

Лекарствата за локална инхалационна употреба включват флунизолид (ингакорт), триамцинолон ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (BDP) (бекотид, бекломет) и лекарства от ново поколение: будезонид (пулмикорт, бенакорт), флутиказон пропионат ), мометазон фуроат (MF) и циклозонид. За инхалационна употреба препаратите се произвеждат под формата на аерозоли, сух прах с подходящи устройства за тяхната употреба, както и разтвори или суспензии за употреба с пулверизатори.

Поради факта, че има много устройства за инхалиране на ICS, както и поради недостатъчната способност на пациентите да използват инхалатори, е необходимо да се вземе предвид, че количеството ICS, доставено в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах, се определя не само от номиналната доза на GCS, но и от характеристиката устройства за доставяне на лекарства - от типа инхалатор, както и от техниката на вдишване на пациента.

Въпреки факта, че ICS има локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (NE) на ICS, от тяхното отсъствие до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху метаболизма на костите, синини и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.

Проявите на системни ефекти се определят главно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество GCS, постъпило в системната циркулация (системна бионаличност, F) и количеството на клирънс на GCS. Въз основа на това може да се предположи, че тежестта на проявите на някои НЕ зависи не само от дозировката, но и в по-голяма степен от фармакокинетичните свойства на лекарствата.

Следователно, основният фактор, определящ ефикасността и безопасността на ICS, е селективността на лекарството по отношение на дихателните пътища - наличието на висока локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 1).

В клиничната практика ICS се различават по стойността на терапевтичния индекс, който е съотношението между тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти, следователно с висок терапевтичен индекс се постига по-добро съотношение ефект / риск.

Бионаличността

ICS бързо се абсорбират в стомашно-чревния и дихателния тракт. Абсорбцията на кортикостероиди от белите дробове може да бъде повлияна от размера на инхалираните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 mmq, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток.

Вдишването на аерозоли от инхалатори с дозирана дозация през спейсер с голям обем (0,75 L - 0,8 L) увеличава процента на предаване на лекарството в периферните дихателни пътища (5,2%). Когато се използват инхалатори с дозова доза с аерозоли или сух прах от GCS през дискахалера, турбухалера и други устройства, само 10-20% от инхалираната доза се отлага в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. Освен това, тази част от ICS, като се абсорбира от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. ICS влизат в системната циркулация главно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%), и само малка част (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - под формата непроменен наркотик. Следователно системната орална бионаличност (Fora1) на ICS е много ниска, тя е практически нулева.

Трябва да се отбележи обаче, че част от дозата на ICS [приблизително 20% от номиналната приета, а в случай на BDP (17-BMP) - до 36%], навлизайки в дихателните пътища и бързо се абсорбира, навлиза в системното кръвообращение. Нещо повече, тази част от дозата може да причини извънлегенен системен НЕ, особено когато се предписват високи дози ICS и тук типът инхалатор с ICS няма маловажно значение, тъй като вдишването на сух прах на будезонид през турбухалер увеличава белодробното отлагане на лекарството с 2 пъти или повече в сравнение с с вдишване от дозирани аерозоли.

По този начин, високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмоналните дихателни пътища обикновено дава най-добрия терапевтичен индекс за онези ИКС, които имат ниска системна бионаличност след орален път на приложение. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от будезонида, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция.

За ICS с нулева бионаличност след перорална доза (флутиказон) естеството на устройството и инхалационната техника определят само ефективността на лечението, но не влияят на терапевтичния индекс.

Следователно, когато се оценява системната бионаличност, е необходимо да се вземе предвид общата бионаличност, тоест не само ниска орална бионаличност (почти нула за флутиказон и 6-13% за будезонид), но и инхалационна бионаличност, средните стойности на която варират от 20 (FP) до 39% ( флунизолид) ().

При ICS с висока фракция на бионаличност при инхалация (будезонид, AF, BDP) системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системни ефекти по отношение на намаляване на кортизола в кръвната плазма след еднократно приложение на будезонид и BDP в доза 2 mg на 22 часа за здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивото на кортизол при пушачите е с 28% по-ниско, отколкото при непушачите.

Това ни позволи да заключим, че при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на дихателните пътища при астма и хроничен обструктивен бронхит, системната бионаличност на онези ИКС, които имат белодробна абсорбция, може да се промени (в това проучване става въпрос за будезонид, но не и за БДП, който има чревна абсорбция).

Голям интерес представлява мометазон фуроат (MF), нов ICS с много висока противовъзпалителна активност и липса на бионаличност. Има няколко версии, обясняващи това явление. Според първия от тях 1 MF от белите дробове не навлиза веднага в системната циркулация, като будезонид, който се задържа дълго време в дихателните пътища поради образуването на липофилни конюгати с мастни киселини. Това се дължи на факта, че MF има силно липофилна фуроатна група в положение С17 на молекулата на лекарството и следователно той навлиза в системната циркулация бавно и в количества, недостатъчни за определяне. Според втората версия MF се метаболизира бързо в черния дроб. Третата версия гласи, че лактоза-MF агломератите причиняват ниска бионаличност поради намаляване на степента на разтворимост. Според четвъртата версия MF се метаболизира бързо в белите дробове и следователно не достига системната циркулация по време на вдишване. И накрая, предположението, че MF не влиза в белите дробове, не се потвърждава, тъй като има данни за висока ефективност на MF при доза от 400 μg при пациенти с астма. Следователно, първите три версии могат до известна степен да обяснят факта, че на МФ липсва бионаличност, но този въпрос изисква допълнително проучване.

По този начин системната бионаличност на ICS е сумата от инхалационната и оралната бионаличност. При флунизолид и беклометазон дипропионат системната бионаличност съответно е приблизително 60 и 62%, което е малко по-високо от сумата на пероралната и инхалационна бионаличност на други ИКС.

Наскоро беше предложено ново лекарство за ICS - циклезонид, чиято бионаличност на перорален прием на практика е нулева. Това се дължи на факта, че циклезонидът е пролекарство; афинитетът му към GCS рецепторите е почти 8,5 пъти по-нисък от този на дексаметазон. Въпреки това, влизайки в белите дробове, молекулата на лекарството е изложена на действието на ензимите (естеразите) и преминава в активната си форма (афинитетът към активната форма на лекарството е 12 пъти по-висок от този на дексаметазон). В тази връзка, циклозонидът е лишен от редица нежелани странични реакции, свързани с навлизането на ICS в системната циркулация.

Комуникация с протеини в кръвната плазма

ICS имат доста висока връзка с протеините в кръвната плазма (); при будезонид и флутиказон тази връзка е малко по-висока (88 и 90%) в сравнение с флунизолид и триамцинолон - съответно 80 и 71%. Обикновено за проявата на фармакологичната активност на лекарствата нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма е от голямо значение. В съвременните по-активни ICS - будезонид и FP, той е съответно 12 и 10%, което е малко по-ниско, отколкото при флунизолид и ТАА - 20 и 29%. Тези данни могат да показват, че в проявата на активността на будезонид и FP, в допълнение към нивото на свободната фракция на лекарствата, други фармакокинетични свойства на лекарствата играят важна роля.

Обем на разпределение

Обемът на разпределение (Vd) на ICS показва степента на екстрапулмонална тъканно разпределение на лекарството. Голям Vd показва, че по-значителна част от лекарството се разпределя в периферните тъкани. Въпреки това, голям Vd не може да служи като индикатор за висока системна фармакологична активност на ICS, тъй като последният зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, способна да се свърже с SCR. При равнището на равновесна концентрация най-високото Vd, което е многократно по-високо от този показател в други ICS, е открито в FP (12,1 L / kg) (); в този случай това може да показва висока липофилност на ПМ.

Липофилността

Фармакокинетичните свойства на ICS на тъканно ниво се определят главно от тяхната липофилност, която е ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите. Липофилността увеличава концентрацията на ICS в дихателните пътища, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че линията на оптимална липофилност на ICS все още не е определена.

Липофилността е най-силно изразена при ПМ, след това при BDP, будезонид, а ТАА и флунизолид са водоразтворими лекарства. Силно липофилните лекарства - FP, будезонид и BDP - се абсорбират по-бързо от дихателните пътища и се задържат по-дълго в тъканите на дихателните пътища в сравнение с кортикостероидите без инхалация - хидрокортизон и дексаметазон, прилагани чрез инхалация. Този факт, вероятно, обяснява сравнително незадоволителната антиастматична активност и селективността на последната. Високата селективност на будезонид се доказва от факта, че концентрацията му в дихателните пътища 1,5 часа след инхалацията на 1,6 mg от лекарството е 8 пъти по-висока, отколкото в кръвната плазма, като това съотношение остава за 1,5-4 часа след вдишване. Друго проучване разкрива голямо разпределение на ПМ в белите дробове, тъй като след 6,5 часа след приема на 1 mg от лекарството, беше открита висока концентрация на AF в белодробната тъкан и ниска в плазмата, в съотношение 70: 1 до 165: 1.

Следователно, логично е да се предположи, че повече липофилни ICS могат да се отлагат върху лигавицата на дихателните пътища под формата на лекарства "микродепо", което прави възможно удължаването на техния локален противовъзпалителен ефект, тъй като са нужни повече от 5-8 часа, за да се разтворят BDP и FP кристали в бронхиалната слуз, докато будезонид и флунизолид, които имат бърза разтворимост, тази цифра е съответно 6 минути и по-малко от 2 минути. Доказано е, че водоразтворимостта на кристалите, която осигурява разтворимостта на GCS в бронхиалната слуз, е важно свойство в проявата на локалната ICS активност.

Друг ключов компонент за проявата на противовъзпалителната активност на ICS е способността на лекарствата да останат в тъканите на дихателните пътища. Проучвания in vitro, проведени върху препарати от белодробна тъкан, показаха, че способността на ICS да се задържа в тъканите по-скоро корелира с липофилността. Той е по-висок за АФ и беклометазон, отколкото за будезонид, флунизолид и хидрокортизон. В същото време in vivo проучванията показват, че будезонидът и AF са задържани по-дълго върху трахеалната лигавица на плъхове в сравнение с BDP, а будезонидът се задържа по-дълго от AF. През първите 2 часа след интубация с будезонид, AF, BDP и хидрокортизон, освобождаването на радиоактивния етикет (Ra-tag) от трахеята в будезонид е бавно и възлиза на 40% срещу 80% при AF и BDP и 100% в хидрокортизона. В следващите 6 часа се наблюдава по-нататъшно увеличение на освобождаването на будезонид с 25% и BDP с 15%, докато при AF не се наблюдава допълнително увеличение на освобождаването на Ra-tag.

Тези данни противоречат на общоприетото мнение, че има връзка между липофилността на ICS и тяхната способност за тъканна комуникация, тъй като по-малко липофилен будезонид се задържа по-дълго от AF и BDP. Този факт трябва да се обясни с факта, че под действието на ацетил коензим А и аденозин трифосфат, хидроксилната група будезонид на въглеродния атом в позиция 21 (С-21) се заменя с естер на мастна киселина, тоест будезонидът се естерифицира, образувайки конюгати на будезонид с мастни киселини. Този процес протича вътреклетъчно в тъканите на белите дробове и дихателните пътища и в чернодробните микрозоми, където са идентифицирани естери на мастни киселини (олеати, палмитати и др.). Конюгирането на будезонид в дихателните пътища и белите дробове протича бързо, тъй като вече 20 минути след прилагането на лекарството 70-80% от Ra-tag се определя под формата на конюгати и 20-30% под формата на непокътнат будезонид, докато след 24 часа само 3 се определят 2% от конюгатите от първоначалното ниво на конюгиране и в същата пропорция те са открити в трахеята и в белите дробове, което показва липсата на неопределени метаболити. Будезонидните конюгати имат много нисък афинитет към HCR и следователно нямат фармакологична активност.

Вътреклетъчното свързване на будезонид с мастни киселини може да се случи в много видове клетки, будезонидът може да се натрупва в неактивна, но обратима форма. Липофилните будезонидни конюгати се образуват в белите дробове в същите пропорции като в трахеята, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Будезонидните конюгати не се откриват в плазмата и в периферните тъкани.

Конюгираният будезонид се хидролизира чрез вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава фармакологично активният будезонид, който може да удължи насищането на рецептора и да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството.

Ако будезонидът е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и съответно 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP, тогава липофилността на конюгатите на будезонид с мастни киселини е десет пъти по-висока от тази на интактния будезонид (Таблица 3), отколкото обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища.

Проучванията показват, че естерификацията на будезонид на мастни киселини води до удължаване на неговата противовъзпалителна активност. С пулсативното приложение на будезонид се отбелязва удължаване на GCS ефекта, за разлика от AF. В същото време при in vitro проучване с постоянно присъствие на ПМ се оказа 6 пъти по-ефективен от будезонид. Това може да се обясни с факта, че ЕП се отстранява по-лесно и по-бързо от клетките, отколкото повече конюгиран будезонид, в резултат на което концентрацията на ЕР и съответно неговата активност намалява с около 50 пъти).

Така след вдишване на будезонид в дихателните пътища и белите дробове се образува "депо" на неактивното лекарство под формата на обратими конюгати с мастни киселини, които могат да удължат неговата противовъзпалителна активност. Това несъмнено е от голямо значение за лечението на пациенти с БА. Що се отнася до BDP, който е по-липофилен от AF (таблица 4), неговото време на задържане в тъканите на дихателните пътища е по-кратко, отколкото при AF, и съвпада с този параметър в дексаметазона, което очевидно е резултат от хидролизата на BDP до 17 BMP и беклометазон, липофилността на последния и дексаметазон са еднакви. Освен това, при in vitro проучване, продължителността на престоя на Ra-tag в трахеята след инхалиране на BDP е по-дълга, отколкото след перфузията, което е свързано с много бавно разтваряне на BDP кристали, отложени в дихателния лумен по време на вдишване.

Дългосрочният фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS се обяснява с връзката на GCS с рецептора и образуването на GCS + SCR комплекс. Първоначално будезонидът се свързва с HCR по-бавно от AF, но по-бързо от дексаметазон, но след 4 часа не е установена разлика в общото количество на свързване на HCR между будезонид и AF, докато в дексаметазона е само 1/3 от свързаната фракция на AF. и будезонид.

Дисоциацията на рецептора от GCS + SCR комплекса е различна за будезонид и FP, будезонидът, в сравнение с FP, се отделя по-бързо от комплекса. Продължителността на рецептора на комплекса будезонид + in vitro е 5-6 часа, този показател е по-нисък в сравнение с AF (10 часа) и 17-BMP (8 часа), но по-висок, отколкото при дексаметазон. От това следва, че различията в локалната тъканна комуникация на будезонид, AF, BDP не се определят на рецепторно ниво, а разликите в степента на неспецифична комуникация на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани имат преобладаващ ефект върху разликата в показателите.

Както е показано по-горе (), AF има най-висок афинитет към HCR (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на 17-BMP и 2 пъти по-висок от този на будезонид). Афинитетът на ICS към GCS рецептора също може да бъде повлиян от конфигурацията на GCS молекулата. Например, в будезонида неговите десни и левогиратни изомери (22R и 22S) имат не само различен афинитет към HCR, но и различна противовъзпалителна активност (Таблица 4).

Афинитетът на 22R към SERS е повече от 2 пъти по-висок от този на 22S, а будезонидът (22R22S) заема междинно положение в тази степен, афинитетът му към рецептора е 7,8, а силата на потискане на оток е 9,3 (параметрите на дексаметазон се приемат като 1,0 ) (Таблица 4).

метаболизъм

BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб с образуването на един активен метаболит - 17-BMP и два неактивни - беклометазон 21-монопропионат (21-BMN) и беклометазон.

В белите дробове, поради ниската разтворимост на BDP, която е определящ фактор за степента на образуване на 17-BMP от BDP, образуването на активния метаболит може да се забави. Метаболизмът на 17-BMP в черния дроб се случва 2-3 пъти по-бавно, отколкото например метаболизмът на будезонид, което може да бъде ограничаващ фактор при прехода на BDP към 17-BMP.

TAA се метаболизира, като образува 3 неактивни метаболити: 6β-триокситриамцинолон ацетонид, 21-карбокситриамцинолон ацетонид и 21-карбокси-6Р-хидрокситриамцинолон ацетонид.

Флунизолид образува основния метаболит - 6β-хидроксифлунизолид, чиято фармакологична активност е 3 пъти по-висока от тази на хидрокортизона и има Т1 / 2 от 4 часа.

FP бързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% от FP активност) метаболит, 17β-карбоксилна киселина.

Будезонид бързо и напълно се метаболизира в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболити: 6β-хидроксибудезонид (образува и изомери) и 16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаба фармакологична активност.

Мометазон фуроат (фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при 6 доброволци след вдишване на 1000 µg - 5 инхалации на сух прах с радиоматериал): 11% от радиотагмента в плазмата се определя след 2,5 часа, този показател се увеличава до 29% след 48 часа. 74% и с урина 8%, общото количество достигна 88% след 168 часа.

Кетоконазол и циметидин могат да повишат плазмените нива на будезонид след перорална доза в резултат на блокада на CYP3A.

Клирънс и период на полуразпад

ICS имат бърз клирънс (CL), стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минимални прояви на системна НЕ. От друга страна, бързото клирънс осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Клирънсът на ICS варира от 0,7 l / min (TAA) до 0,9-1,4 l / min (FP и будезонид; в последния случай има зависимост от приетата доза). Клирънсът на системата за 22R е 1,4 L / min, а за 22S 1,0 L / min. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен при BDP (150 l / h, а според други източници - 3,8 l / min, или 230 l / h) (), което предполага наличието на извънпеченочен метаболизъм на BDP, в този случаят в белите дробове, което води до образуването на активния метаболит 17-BMP. Просветът на 17 BMP е 120 l / h.

Полуживотът (T1 / 2) от кръвната плазма зависи от обема на разпределение и количеството на системния клирънс и показва промяна в концентрацията на лекарството във времето. В ICS T1 / 2 от кръвната плазма се колебае в широки граници - от 10 минути (BDP) до 8-14 часа (FP) (). T1 / 2 на други ICS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и 2,7 часа при 17-BMP. При флутиказон Т1 / 2 след интравенозно приложение е 7-8 часа, докато след вдишване от периферната камера тази цифра е 10 часа. Има и други данни, например, ако T1 / 2 от кръвна плазма след венозно приложение е 2,7 (1,4-5,4) часа, тогава T1 / 2 от периферната камера, изчислена с помощта на трифазен модел, средно 14 , 4 часа (12.5-16.7 часа), което е свързано с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове - T1 / 2 2 (1.6-2.5) часа в сравнение с неговото бавно системно елиминиране. Последното може да доведе до натрупване на лекарството по време на продължителната му употреба, което беше показано след седемдневно приложение на АФ \u200b\u200bчрез декахалер в доза 1000 µg 2 пъти на ден на 12 здрави доброволци, при които концентрацията на АФ \u200b\u200bв кръвната плазма се увеличи 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от увеличаване на потискането на плазмените нива на кортизол (95% срещу 47%).

заключение

Бионаличността на инхалаторните кортикостероиди зависи от молекулата на лекарството, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища, от техниката на вдишване и др. Когато ICS се прилага локално, лекарствата се приемат от дихателните пътища много по-добре, те се задържат по-дълго в тъканите на дихателните пътища и се осигурява висока селективност на лекарствата, особено флутиказон пропионат и будезонид, най-доброто съотношение ефект / риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Вътреклетъчната естерификация на будезонид с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на "депо" от неактивен, но бавно регенериращ свободен будезонид. Нещо повече, голямото вътреклетъчно снабдяване на конюгиран будезонид и постепенното освобождаване на свободен будезонид от конюгираната форма може да удължи насищането на рецептора и противовъзпалителната активност на будезонид, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с флутиказон пропионат и беклометазон монопропионат. Към днешна дата има спорадична информация за фармакокинетични проучвания на много обещаващо и високоефективно лекарство мометазонов фуроат, което при липса на бионаличност при приложение чрез инхалация проявява висока противовъзпалителна активност при пациенти с астма.

Дългосрочната експозиция и забавеното насищане на рецептора осигуряват повишаване на противовъзпалителната активност на будезонид и флутиказон в дихателните пътища, което може да послужи като основа за еднократно приложение на лекарства.

За въпроси, свързани с литературата, моля, свържете се с редакцията

литература

Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Бионаличност и метаболизъм на мометазон фуроат след приложение чрез инхалатори с дозирани и сухи прахове при здрави човешки доброволци // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
Barnes P. J. Инхалаторен глюкокортикоид: нови разработки, свързани с актуализирането на насоките за управление на астма // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди // Am. Й. Респир. Crit. Care Med 1998; 157: 51-53
Barry P. W., Callaghan C. O. Доставка на инхалаторно лекарство от седем различни спейсерни устройства Thorax 1996; 51: 835-840.
Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Инхалационното устройство повлиява белодробното отлагане и бронходилататиращия ефект на тербуталин // Am. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1996; 153: 1636-1640.
Brattsand R. Какви фактори определят противовъзпалителната активност и селективността на инхалаторните стероиди // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след венозно, перорално, интраназално и инхалаторно приложение при мъже // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997; 91 (Доп. А): 22-28.
Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Разпределение на инхалирания флутиказон пропионат между белодробната тъкан на човека и серума in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
Насоки за диагностика и лечение на астма. Доклад на експертния панел, № 2. Национални здравни институти, д-р Бетесда. (Публикация на NIP № 97-4051).
Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалаторни глюкокортикоиди // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Доп. 17): 584 s.
Hogger P., Rohdewald P. Свързваща кинетика на флутикасон пропионат с човешкия глюкокортикоиден рецептор. Стероиди 1994; 59: 597-602.
Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al. Афинитет на рецептора, експресия на протеин и клинична ефикасност на инхалаторните глюкокортикоиди // Am. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1996; 153: А 336.
Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy в астма научен и практически преглед. Оксфорд 1995: 1-64.
Jenner W. N., Kirkham D. J. Имуноанализ на беклометазон 17-, 21-дипропионат и метаболити. В: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Биоанализа на лекарства и метаболити, New York, 1988: 77-86.
Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Намаляване на белодробното отлагане на аерозол под налягане на будезонид в резултат на статична промяна? В пластмасови дистанционни устройства // Доставка на лекарства до белите дробове. 1996; 7: 17-18.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Продължително освобождаване от тъканта на дихателните пътища на глюкокортикодите будезонил и флутиказон пропионат в сравнение с беклометазон дипропионат и хидрокортизон (резюме) // Am. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1994; 149: А 466.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Реверсивна конюгация на будезонид на мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканите на дихателните пътища // Лекарство. Metabol. Dispos. 1998; с. 26 N 7: 623-630.
Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Доп. 39): 1-34
Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Високата доза е по-ефективна от кортикостероидите с ниска доза при инхалация при пациенти с умерено тежка астма (резюме) // Am. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1997; 155: А 349.
Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалаторния флутиказон пропионат при здрави индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на бегсонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от инхалатора под налягане под налягане с п-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Надбъбречна супресия при астматични деца, лекувани с пропионат на флутикасон с висока доза (резюме) // Am. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1997; 155. № 4 (част 2 от 2 части): А 356л.
Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалирания будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? // Изм. Й. Респир. Crit. Грижа Мед. 1995; 151 (№ 4 част 2): A 3753.
Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитният. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалирания будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Фармакологично значение на обратимата конюгация на мастни киселини на будезонид, застоял в клетъчна линия на плъхове in vitro // Am. Й. Респир. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Липофилност и рецепторен афинитет на глюкокортикоиди // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
Dietzel K. et al. Циклесонид: стероид, активиращ на място // Prog. Respir. Res. Базел. Karger. 2001: кн. 31; стр. 91-93.

Инхалаторните кортикостероиди се препоръчват за профилактични цели при пациенти с персистираща бронхиална астма, като се започне с лека тежест. Инхалаторните стероиди практически нямат системни ефекти в сравнение със системните стероиди, обаче, високи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с риск от развитие на глаукома и катаракта.

Измерените дози инхалаторни кортикостероиди от I и II поколение не потискат надбъбречната кора и също не влияят на костния метаболизъм, но когато се предписват на деца, се препоръчва да се контролира растежа на детето. Лекарства от III поколение могат да се предписват на деца на възраст от 1 година именно защото имат минимален коефициент на системна бионаличност. Инхалаторните кортикостероиди трябва да се използват редовно за постигане на устойчив ефект. Намаляването на симптомите на астма обикновено се постига чрез 3-7 дни терапия. Ако е необходимо, едновременното назначаване на | 1g-агонисти и инхалационни стероиди за по-добро проникване на последните в дихателните пътища)