نظریه های فیزیولوژی درد. گیرنده های درد بیشترین گیرنده های درد کجا هستند؟

یاروسلاو الکسایویچ آندریف - کاندیدای علوم بیولوژیکی ، پژوهشگر ارشد ، آزمایشگاه آزمایشگاه های عصبی و عصبی ، گروه عصب شناسی مولکولی ، انستیتوی شیمی بیو ارگانیک. دانشگاهیان M.M.Shemyakin و Yu.A. Ovchinnikov RAS. علایق تحقیق مربوط به جستجو و خصوصیات تعدیل کننده های گیرنده درد است.

یولیا الکساندرنوا لوگاشینا - یک محقق جوان در همان آزمایشگاه. لیگاند های جدید گیرنده TRPA1 جدید را جستجو و مشخص می کند.

Ksenia Igorevna Lubova - دانشجوی دانشکده زیست شناسی ، دانشگاه ایالتی مسکو. M.V. Lomonosov. گیرنده های TRP و تعدیل کننده های آنها را مطالعه می کنند.

الکساندر الکساندرویچ واسیلوفسکی - کاندیدای علوم (شیمی) ، رئیس گروه ابزارهای مولکولی نوروبیولوژی ، گروه عصب شناسی مولکولی ، مؤسسه شیمی بیو ارگانیک. دانشگاهیان M.M.Shemyakin و Yu.A. Ovchinnikov RAS. متخصص در زمینه کانال های یونی و سموم طبیعی.

سرگئی الكساندرویچ كوزلوف - دكتر علوم شيميايي ، رئيس آزمايشگاه عصب گيرنده ها و سلول هاي عصبي همان بخش. علایق تحقیق - گیرنده های پروتئین در سیستم عصبی و لیگاند های آنها.

آنها می گویند زندگی درد است. اگرچه این عبارت حاوی چیزهای منفی همراه با احساسات ناخوشایند ، تجربه ها یا حتی رنج های شدید است ، اما نباید فراموش کنیم که درد (احساس درد) ما را از خطر هشدار می دهد - سیگنال هایی درباره اختلال در بدن است که بلافاصله شروع به از بین بردن آنها می کند. در عین حال ، درد نیز وجود دارد که فقط عذاب را به ارمغان می آورد.

دلیل اصلی بروز چنین درد ، اختلال در انتقال سیگنال های درد (تکانه های عصبی) از نورون های حساس به مغز است که باعث ایجاد احساسات ناخوشایند می شود. هنگامی که با تشخیص نورونها ، قرار گرفتن در معرض محرکهای غیر خطرناک قضاوت شود ، وضعیتی به نام حساسیت ایجاد می شود. و این همیشه چیز بدی نیست ، زیرا در لحظه مناسب نقش مهمی در روند بهبود و ترمیم بدن دارد. با این حال ، همچنین اتفاق می افتد که هیچ دلیل واقعی وجود ندارد ، و حساسیت بیش از حد منجر به کاهش درد مزمن می شود. در این حالت ، رایج ترین محرک های بی ضرر (لمس سبک یا گرما) باعث آلیودنیا (از یونانی یونλος - دیگری و οδύνη - عذاب) ، و محرک های دردناک - درد با شدت بیشتر ، هیپرآلژزی (از یونانی ὑπέρ - در بالا- و ἄλγος - درد). غالباً درد غیرطبیعی شدید و غالباً مزمن ، که هم از نظر جسمی و هم از نظر روانشناختی خسته کننده است و همچنین بهبودی را پیچیده می کند ، در نتیجه بیماری هایی مانند آرتروز ، زونا ، ایدز ، سرطان استخوان و غیره بوجود می آید.

قبل از اینکه ما نورون های حسی (پزشکان گیرنده) را به دلیل ناهنجاری ها مقصر بدانیم ، که سیگنال های درد را درک می کنند ، آنالیز و انتقال می کنند ، بیایید بدانیم که چگونه آنها در یک بدن سالم کار می کنند و چه چیزی در آسیب شناسی اتفاق می افتد.

چرا اینقدر صدمه دیده است؟

عملکرد بیولوژیکی دستگاه گیرنده نه تنها در ثبت محرک و گزارش این موضوع به مغز ما بلکه در درک سیگنال های نزدیکترین همسایگان نیز شامل می شود. نورونها توسط سلولهای دیگر بدن و محیط بین سلولی احاطه شده اند ، برای ایمنی و عملکرد مناسب سیستم عصبی ما بر عهده آنها است. بنابراین ، گیرنده های حسگر دارای سنسورهای مولکولی بسیاری (یا گیرنده ها) هستند که محرک های شیمیایی ، تغییر در ترکیب و خواص محیط بین سلولی و آزاد سازی مولکول های سیگنالینگ از سلول های اطراف را تنظیم می کنند. نورون به طور مستقل سهم هر یک از این حسگرهای مولکولی را با توجه به قدرت و مدت زمان تحریک محاسبه می کند ، و اگر محرک ها ناخواسته تلقی شوند ، این را نشان می دهد - و ما صدمه می بینیم. این یک درد فیزیولوژیکی "طبیعی" است. درد پاتولوژیک هم در صورت فوت نورون ها به دلیل آسیب به شبکه رسانای سیستم عصبی محیطی یا مرکزی و هم در صورت عملکرد نادرست خود نورون ها رخ می دهد و به دلیل عملکرد نادرست حسگرهایشان اشتباه می شوند.

سنسورهای درد (یا گیرنده ها) پروتئین های غشایی هستند که اثرات فیزیکی یا شیمیایی را بر روی غشای یک نورون تشخیص می دهند. علاوه بر این ، آنها کانالهای یونی انتخابی کاتیون هستند ، یعنی آنها از طریق غشای سلولی هدایت یونهایی با بار مثبت (سدیم ، پتاسیم ، کلسیم) را تأمین می کنند. فعال شدن گیرنده ها منجر به باز شدن کانال های کاتیون و تحریک نورون های حساس - ظهور یک ضربه عصبی می شود. ما با جزئیات بیشتر در مورد مطالعه ترین گیرنده های درد در زیر توضیح خواهیم داد.

چه اتفاقی می افتد که مثلاً یک فرد سهواً دست خود را با یک جسم داغ بسوزاند؟ چنین اثر دمائی خطرناکی توسط گیرنده هایی که در غشای گیرنده گیرنده قرار دارند ثبت می شود. آنها فوراً محرک های قوی را تشخیص می دهند و تکانه را به سیستم عصبی مرکزی منتقل می کنند. مغز بلافاصله نسبت به چنین برانگیختگی قوی واکنش نشان می دهد و ما به صورت انعکاس پذیر دست خود را از جسم داغ خارج می کنیم. جالب است که ، همان سنسورها نسبت به کپسایسین ، ماده مؤثر موجود در فلفل داغ که باعث ایجاد "آتش" در دهان می شود ، واکنش نشان می دهند.

گیرنده های دیگر وظیفه تشخیص تعدادی از تأثیرات شیمیایی خطرناک را دارند ، که محرک ها را فقط از طرف داخل سلولی درک می کنند ، بنابراین برای فعال کردن آنها ، مواد خطرناک نه تنها باید به پوست نفوذ کنند بلکه درون نورون نیز قرار می گیرند و "راه خود را" از طریق بیوممربن چربی انجام می دهند. اگر سوختگی شیمیایی در اثر اسید ایجاد شود ، آن گیرنده بسیار حساس به تغییرات در اسیدیته محیط کار می کند و به محض رسیدن اسید به نورون نیز پاسخ قوی خواهد داد.

دست خود را به عقب کشیدیم ، اما در هنگام تماس با سطح گرم ، بخشی از سلولهای ما مردند و در پاسخ به آسیب بافتی ، یک روند التهابی شروع می شود. سیستم عصبی ما نیز در این امر شرکت می کند. از سلولهای آسیب دیده از طریق غشاهای سیتوپلاسمی پاره شده به داخل محیط خارج سلول ، مولکولهای مشخص شده محیط داخل سلولی ، به ویژه اسید آدنوزین تری فسفریک (ATP) ، شروع به رهاسازی می کنند. در این حالت ، نورونها نیز گیرنده مخصوص به خود را دارند که توسط مولکولهای ATP فعال شده و سیگنالهایی مبنی بر اینکه سلولها در کنار آن میمیرند و ترمیم آنها مورد نیاز است. واقعیت این است که ATP ، همانطور که از زمان مدرسه شناخته شده است ، مولکول اصلی انرژی بدن است و چنین "ارزش" به ندرت در محیط بین سلولی یافت می شود.

نورون نه تنها سیگنال می کند ، بلکه ترکیبات ویژه بیولوژیکی فعال ، واسطه های التهابی را نیز وارد محیط خارج سلولی می کند ، که منجر به توسعه طولانی مدت التهاب عصبی - عروقی و جذب سلول های سیستم ایمنی بدن می شود. در حالی که روند احیا در حال انجام است و واسطه های التهابی در محیط حضور دارند ، نورون های حسی سیگنالی را به سیستم عصبی مرکزی می فرستند ، جایی که آن را نیز به عنوان درد درک می کنند ، اما چندان قوی نیست. از آنجا که بافت آسیب دیده نیاز به محافظت دارد ، حساسیت نورون ها به تأثیرات خارجی افزایش می یابد و حتی یک اثر مکانیکی یا حرارتی جزئی نیز باعث ایجاد یک واکنش درد شدید خواهد شد. این حساسیت "مفید" است.

تقریباً همه می دانند که برای تسکین درد و کاهش التهاب ، استفاده از سرما بر روی بافت آسیب دیده توصیه می شود. گیرنده های عصبی نیز در این اثر نقش دارند. گیرنده اصلی "در سرما" - منتول (لرز "نعنا" را بخاطر بسپارید؟) - در همان نورونهایی که "گرما" در آن قرار دارد ، قرار ندارد و بنابراین حس سرما و گرما توسط الیاف حساس مختلف منتقل می شود. معلوم است که اطلاعات حاصل از گیرنده های مختلف در نخاع "جمع می شوند" ، سیگنال ناشی از اثر گرم با در نظر گرفتن سیگنال از سرما اصلاح می شود و به همین دلیل قطعه یخ کاربردی می تواند درد شدید را تسکین دهد.

طرح توصیف شده از رشد درد بسیار ساده شده است (شکل 1). در حقیقت ، دانشمندان برای درک جزئیات لکه بینی ، هر گیرنده را جداگانه در شرایط جداگانه بررسی می کنند. آزمایشات بر روی رده های سلولی انجام می شود که در آن ژن های گیرنده های خاصی با روش های مهندسی ژنتیک وارد می شوند. بگذارید کمی در مورد مطالعه و عملکرد چندین مهم ترین گیرنده درد صحبت کنیم. همانطور که معلوم شد ، آنها همیشه در شناخت و تولید سیگنال درد متمرکز نیستند ، بلکه در تنظیم بسیاری از فرآیندهای دیگر نقش دارند ، بنابراین توانایی تنظیم کار آنها با داروهای مختلف به درمان انواع بیماری ها کمک می کند (شکل 2).

گیرنده های دما و محرک های شیمیایی

خیلی اوقات ، نورون های حسی ، که مسئول درک دمای بالا هستند ، در ایجاد درد و التهاب نقش دارند. در اواسط قرن بیستم ، کشف شد که دوزهای زیادی از کپسایسین باعث ایجاد نوع جدید تسکین درد (بی دردی) در حیوانات آزمایشگاهی می شود. پس از معرفی کپسایسین ، ابتدا یک واکنش رفتاری مشخصه ناشی از درد مشاهده می شود ، اما پس از آن یک دوره طولانی از دست دادن حساسیت به تعدادی از محرک های خارجی رخ می دهد. حیوانات در این حالت به طور معمول به تحریک مکانیکی خفیف پاسخ می دهند ، اما پاسخ خود را به بسیاری از محرک های دردناک از دست می دهند ، و التهاب عصبی ندارند. بنابراین ، سلولهای عصبی مسئول درک گرما همچنین مسئول درک محرکهای شیمیایی و مؤلفه عصبی پاسخ التهابی هستند. آشکار شده است که گیرنده ای که به قرار گرفتن در معرض دما و کپسایسین پاسخ می دهد می تواند یک هدف مفید در جستجوی داروها برای درمان التهاب و درد باشد. در اواخر قرن بیستم. این گیرنده در سطح مولکولی مشخص شده و نام آن TRPV1 (از انگلیسی) است. گیرنده گذرا کانال بالقوه عضو خانواده وانیلوئید 1 - اولین نماینده خانواده وانیلوئید گیرنده های دارای پتانسیل گیرنده متغیر) یا به عبارت ساده تر ، گیرنده وانیلوئید 1 (شکل 3). نام "گیرنده های وانییلوئید" به طور تصادفی ذکر نشده است: TRPV1 و سایر اعضای خانواده توسط ترکیبات شیمیایی حاوی یک گروه وانیلین فعال می شوند (به عنوان مثال ، کپسایسین). مشخص شده است که TRPV1 یک کانال یونی کاتیونی انتخابی است که توسط محرکهای مختلف (دمای بالاتر از 43 درجه سانتیگراد ، pH پایین ، کپسایسین) فعال می شود و علاوه بر این ، فعالیت آن توسط واسطه های التهابی تنظیم می شود ، اگرچه نه مستقیم ، بلکه از طریق واسطه های داخل سلولی. موش های حذفی TRPV1 (یعنی آنهایی که ژن برای این گیرنده وجود ندارد یا آسیب دیده است ، بنابراین کار نمی کند) به طور قابل توجهی کندتر به گرما پاسخ می دهند و به سختی حساسیت حرارتی در هنگام التهاب ایجاد می کنند. TRPV1 در تعدادی از شرایط پاتولوژیک نقش مهمی ایفا می کند: درد ناشی از التهاب ، سرطان ، درد عصبی و احشایی و همچنین بیماری های تنفسی ، پانکراس و میگرن.

تحقیقات TRPV1 منجر به تحقیقات گسترده در مورد این گیرنده ها شده است. بنابراین ، گیرنده وانیلویید دیگر ، TRPV3 ، کشف شد. جالب توجه است که به گرما دلپذیر و گرمای دردناک پاسخ می دهد: فعالیت TRPV3 در دمای بالاتر از 33 درجه سانتیگراد ثبت می شود که پاسخ آن نسبت به دمای بالاتر و با تحریک گرمای مکرر افزایش می یابد. علاوه بر دما ، این گیرنده توسط کافور ، عصاره های آکره آویشن ، پونه کوهی و میخک نیز فعال می شود. TRPV3 نامزد دیگری برای نقش یک شرکت کننده در حساسیت به درد است ، فعالیت آن توسط واسطه های التهابی تنظیم می شود. سرانجام ، آن را به طور مستقیم توسط اکسید نیتریک II (NO) ، یک پیام رسان ثانویه فعال می کند که باعث افزایش حساسیت نورون ها به تحریک می شود. همچنین لازم به ذکر است که TRPV3 در سلولهای پوستی کراتینوسیت وجود دارد ، که فعال شدن آن منجر به ترشح واسطه التهابی اینترلوکین -1 می شود ، که این امر بر نقش مهم این گیرنده در بیماریهای التهابی پوستی تأکید می کند.

گیرنده های TRP تترامر هستند (شکل 3) ، یعنی آنها توسط چهار زنجیره پلی پپتیدی تشکیل می شوند. در این حالت ، هر دو homomers ، یعنی گیرنده های تشکیل شده توسط همان زنجیره ها (به عنوان مثال ، TRPV1 یا TRPV3 ، که در بالا توضیح داده شده است) ، و هترومرهای موجود از زنجیره های مختلف می توانند جمع شوند. گیرنده های هترومریک (به عنوان مثال ، ساخته شده از زنجیره های TRPV1 و TRPV3) حساسیت متفاوتی نسبت به محرک های حرارتی دارند ، دمای آستانه فعال سازی آنها بین مقادیری قرار دارد که آستانه گیرنده های هومری است.

یک داستان جالب کشف گیرنده سرد TRPM8 است (در اینجا "M" مخفف "melastatin" است ، که نشان دهنده عملکرد این خانواده از گیرنده ها در ملانوسیت ها - سلول های پوستی مسئول رنگدانه است). در ابتدا ، ژن رمزگذاری شده آن کشف شد ، فعالیت آن در سرطان پروستات و برخی دیگر از بیماریهای انکولوژیکی افزایش یافته است. خیلی دیرتر ، توانایی TRPM8 برای پاسخ به منتول (یک جزء نعناع) و تعدادی دیگر از مواد "تازه کننده" و همچنین برای کاهش درجه حرارت (زیر 26 درجه سانتیگراد) نشان داده شد. اکنون این گیرنده به عنوان سنسور اصلی سرماخوردگی در سیستم عصبی در نظر گرفته شده است. تحقیقات نشان داده است که TRPM8 مسئول طیف گسترده ای از محرک های سرماخوردگی ، از خنک شدن مطبوع تا سردی دردناک و حساسیت به سرما است. این تنوع توابع با وجود چندین زیر گروه از سلولهای عصبی حسی که از TRPM8 به عنوان یک سنسور سرما چند منظوره تنظیم شده و با مشارکت سیستمهای سیگنالینگ درون سلولی تنظیم می شوند ، توضیح داده شده است.

غیر قابل درک ترین و بسیار مهم ترین گیرنده TRPA1 (در اینجا "A" مخفف "آنگیرین" است ، که نشان دهنده حضور در ساختار گیرنده های این خانواده از تعداد زیادی "تکرار آنکیرین" ، عناصر پروتئین ویژه) در نورونهای حساس پوست ، سلولهای اپیتلیال روده ، ریه ها و ادرار است. مثانه و TRPA1 غالباً مجاور TRPV1 است. موادی که TRPA1 را فعال می کنند باعث احساس سوزش ، حساسیت مکانیکی و حرارتی و همچنین التهاب عصبی می شوند. بیان بیش از حد ژن رمزگذار TRPA1 منجر به خارش مزمن و درماتیت آلرژیک می شود. بیماری ارثی "سندرم درد اپیزودیک" ، که با کاهش درد ناتوان کننده غیر منتظره هنگام روزه یا ورزش مشخص می شود ، با جهش در این گیرنده همراه است و منجر به فعالیت بیش از حد آن می شود.

عملکرد اصلی TRPA1 شناخت مواد شیمیایی و التهابی است و دامنه آنها به حدی بزرگ است که تقریباً تمام فرآیندهای حیاتی بدن ما با عملکرد صحیح این گیرنده همراه است. در سیستم تنفسی ، مواد مضر فرار را تشخیص می دهد: گاز اشک آور ، ازن ، آلدهیدها (اکرولئین ، اجزای دارچین) ، ترکیبات ارگانوسولفور (اجزای سوزاندن خردل ، پیاز و سیر) و باعث سرفه ، عطسه و تشکیل مخاط می شود. در روده ، TRPA1 وجود عوامل التهابی را ثبت می کند. مثانه بیش فعال در دیابت با فعال شدن این گیرنده توسط آکرولئین ایجاد می شود که در ادرار تجمع می یابد. درگیری TRPA1 در بروز میگرن تحت تأثیر دود سیگار و فرمالدئید در برخی از افراد مشخص شده است.

اقدام به گیرنده های نورون های حسی که در درک دمای دما با مواد مخدر نقش دارند ، منجر به تسکین درد و التهاب می شود. اینگونه است که ، غافل از اهداف مولکولی ، طب سنتی در موارد مختلف از تنتور فلفل (TRPV1) ، خردل (TRPA1) ، نعنا (TRPM8) و میخک (TRPV3) برای معالجه تعدادی از بیماریهای التهابی استفاده می کند.

گیرنده های پورین

قبلاً اشاره کردیم که دانستن بدن در مورد آسیب بافت بسیار مهم است. در صورت صدمات ، هنگامی که یکپارچگی اندامها نقض شده و مرگ سلولی رخ می دهد ، در طی ایسکمی یا التهاب ، مولکولهای ATP وارد فضای بین سلولی می شوند. این کوآنزیم واکنش های متعدد انرژی بسیاری از فرآیندهای موجود در سلول را فراهم می کند. برای عملکرد سلولها بسیار ارزشمند است ، بنابراین به ندرت از محدوده آنها خارج می شود. درک افزایش غلظت ATP موضعی توسط گیرنده های پورینرژیک (P2X) ، که کانال های یونی انتخابی کاتیون هستند انجام می شود ؛ آنها یک واکنش درد ناشی از تخریب بافت ، تغییر شکل اعضای بدن و ایجاد تومور را تحریک می کنند. نورون های حسی با زیرگروه های P2X2 و P2X3 مشخص می شوند ، نقش مهمی از دومی در بروز درد در التهاب در مطالعات روی موش حذفی نشان داده شده است. همچنین مشخص شده است که گیرنده های P2X برای بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی از جمله تنظیم تن عروق ، دریافت طعم و غیره از اهمیت اساسی برخوردار است.

گیرنده های اسید

برای ثبت اسیدیته در بسیاری از سلول های سیستم عصبی ، کانال های یونی به اصطلاح حساس به اسید وجود دارد ( کانالهای یونی حساس به اسید، ASIC). اعتقاد بر این است که آنها انتقال سیگنال را همراه با تغییرات موضعی در pH در طی فعالیت عصبی طبیعی در سیستم عصبی مرکزی انجام می دهند. با این حال ، آنها همچنین در فرایندهای آسیب شناسی نقش دارند. اخیراً ، گیرنده زیر گروه ASIC1a به عنوان یکی از عوامل اصلی مرگ عصبی در سیستم عصبی مرکزی در شرایط ایسکمیک در نظر گرفته شده است. با ایسکمی و هیپوکسی ، گلیکولیز افزایش می یابد ، که منجر به تجمع اسید لاکتیک و متعاقب آن "اسیدی شدن" بافت می شود. غیرفعال کردن گیرنده ASIC1a اثرات محافظت نورونی را در یک مدل ایسکمیک که در موش های حذفی نشان داده شده است ، القا می کند. در سیستم عصبی محیطی و بافتهای داخلی ، ASIC ها مسئول حساسیت به درد ناشی از اسیدوز بافتی در عضلات ، ایسکمی قلبی ، آسیب قرنیه ، التهاب ، نئوپلاسم و عفونت موضعی هستند. در نورونهای سیستم عصبی محیطی ، گیرنده های زیرگروه ASIC3 به طور عمده نشان داده می شوند ، فعالیت آنها نیز برای کاهش درد باید کاهش یابد.

برخلاف گیرنده های TRP ، گیرنده های P2X و ASIC برقی هستند (شکل 3). از سه زنجیره پلی پپتیدی جمع آوری شده است. اما به همین روش ، این گیرنده ها می توانند همگن و هترومر باشند که باعث افزایش تنوع و دامنه عملکردها می شود.

چگونه بر درد غلبه کنیم؟

پس اگر درد کنیم چطور؟ اگر این درد حاد یا مزمن باشد ، قابل تحمل نیست و لازم است از داروهای تسکین دهنده درد استفاده کنیم تا سیستم درد خود را به حالت عادی برگردانیم و خودمان را به معنای واقعی کلمه به زندگی برگردانیم. در حال حاضر ، بسیاری از داروهای گروههای مختلف دارویی برای تسکین درد استفاده می شود. مکان اصلی در این سری توسط داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) ، ضد تشنج و ضد افسردگی ها و همچنین مسکن های ضد مواد مخدر (مورفین و سایر مواد مخدر و مواد افیونی) اشغال شده است. مسکن های موجود در حال حاضر عمدتا بر انتقال و توزیع درد تأثیر می گذارند. برای تنظیم خاص گیرنده های درد که در بالا توضیح داده شد ، هنوز هیچ دارویی در بازار دارو وجود ندارد.

اولین هدف "دردناک" برای شرکتهای داروسازی گیرنده TRPV1 بود ، زیرا سلولهای عصبی حساس حاوی آن نقش یکپارچه کننده بسیاری از محرکها که به عنوان درد درک می شوند ، بازی می کنند. غربالگری كتابخانه های شیمیایی و طراحی منطقی لیگاندها براساس دانش سایت اتصال كپسایسین منجر به ایجاد تعداد قابل توجهی از مهاركننده های TRPV1 با وزن مولكولی بسیار كاملاً مؤثر شده است. این ترکیبات دارای اثر ضد درد هستند ، اما منجر به ایجاد هیپرترمی - افزایش درجه حرارت بدن (توسط 1.5-3 درجه سانتیگراد) شد. Hyperthermia به دلیل اصلی امتناع شرکت های داروسازی از تولید دارو بر اساس آنتاگونیست های کامل گیرنده TRPV1 تبدیل شده است. با این حال ، اگر این گیرنده تنها تا حدی مهار شود ، می توان از افزایش دمای بدن جلوگیری کرد. و ما ، تحت هدایت آکادمیک E.V. Grishin (2016-1946) ، موفق به یافتن چنین مهارکننده های جزئی از TRPV1 در سم شقایق دریا شدیم Heteractis crispa... در زهر شقایق ، سه پپتید به یکباره یافت شد که TRPV1 را مهار می کند و دمای بدن را بالا نمی برد [،] ، اما پپتید به نام ARNS3 خفیف ترین اثر را داشت. دارای اثر ضد درد قوی در دوزهای 0/0/0 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است و دمای بدن را ضعیف می کند (تنها با 0.6 درجه سانتیگراد). از نظر تسکین درد ، با مرفین قابل مقایسه است ، اما باعث ایجاد اثرات مواد مخدر و اعتیاد نمی شود. طبق مطالعات بالینی ، پپتید کاملاً مناسب برای کارآزمایی بالینی است ، زیرا هیچ عارضه جانبی در حیوانات آزمایشگاهی مشاهده نشده است. علاوه بر این ، کاهش درجه حرارت بدن ، به عنوان مثال ، برای فراهم آوردن محافظت عصبی در بازماندگان ایست قلبی ، و اثر هیپوترمیک پپتید ممکن است به عنوان یک جایزه اضافی باشد.

با کار تحت هدایت گریشین ، ما همچنین یک مهار کننده گیرنده P2X3 را کشف کردیم. این نیز به عنوان یک پپتید معلوم شد که به آن PT1 گفته شد و در زهر عنکبوت یافت شد آلوپکوزا marikovskyi ... به هر حال ، PT1 قبلاً با موفقیت آزمایشات آزمایشگاهی و بالینی را پشت سر گذاشته است ، به طوری که پس از مدتی ممکن است به یکی از اولین مسکن های جدید که به طور خاص گیرنده های درد را مهار می کنند ، تبدیل شود. برای سوم گیرنده های مشابه ذکر شده ، ASIC3 ، ما همچنین یک مهار کننده پیدا کردیم: پپتید Ugr 9-1؛ منبع سم شقایق دریا بود Urticina grebelnyi .

توجه داشته باشید که سموم طبیعی اغلب حاوی سموم با اثر متضاد هستند ، یعنی موادی که گیرنده های درد را فعال می کنند. از نظر زیست شناسی حیوانات سمی ، این قابل درک است: سموم "درد" توسط آنها برای محافظت استفاده می شوند. به عنوان مثال ، در سم تارانتولای چینی Haplopelma schmidti شامل قوی ترین فعال کننده TRPV1 و از زهر مار مرجان تگزاس است Micrurus tenerفعال کننده ASIC1a را دریافت کرد. اکنون ما قبلاً آموخته ایم که چگونه از چنین موادی بهره مند می شویم: از آنها به عنوان ابزار مولکولی برای "یخ" گیرنده های درد در حالت فعال شده و ساختار آنها استفاده می شود (شکل 3) [،]. از طرف دیگر ، کشف مولکولهای مفید در سموم طبیعی نیز بسیار رایج است و چندین سموم طبیعی (یا موادی که بر اساس آنها ایجاد می شود) اکنون در پزشکی به عنوان دارو مورد استفاده قرار می گیرند. اینجاست که دیک معروف مشهور کیمیاگر قرون وسطایی Paracelsus معنای ویژه ای به خود می گیرد: "همه چیز سمی است ، و هیچ چیز عاری از مسمومیت نیست. فقط یک دوز سم را غیر قابل مشاهده می کند. "

گیرنده های نورون حسی یک هدف وسوسه انگیز و در عین حال چالش برانگیز برای کشف مواد مخدر را نشان می دهند. داروها اگر انتخاب خوبی برای این گیرنده ها داشته باشند ، با خوشحالی زیادی توسط مصرف کنندگان پذیرفته می شوند ، زیرا تقریباً تمام داروهای مدرن به دلیل عوارض جانبی در استفاده محدود هستند. کار در جستجوی داروهای انتخابی از جمله در کشور ما در حال انجام است و در شرایط مطلوب ممکن است به زودی چنین داروهایی در داروخانه ها ظاهر شوند. عمر طولانی برای شما بدون درد!

این اثر توسط بنیاد علوم روسیه (پروژه شماره 14-24-00118) پشتیبانی شده است.

ادبیات
. Palermo N. N. ، Brown H. K. ، Smith D. L. عملکرد عصبی انتخابی کپسایسین بر روی پایانه های نوع گلومرولی در گلوتینوزای موش موش صحرایی // Res مغز. 1981. V. 208. ص 506-510.
. O'Neill J. ، Brock C. ، Olesen A. E. و همکاران.

درد بزرگترین مکانیسم تکاملی است که به فرد امکان می دهد خطر را متوجه شود و به موقع نسبت به آن واکنش نشان دهد. گیرنده های درد سلول های خاصی هستند که اطلاعات را دریافت می کنند و سپس آن را در مرکز درد به مغز منتقل می کنند. می توانید اطلاعات بیشتری در مورد مکان این سلولهای عصبی و نحوه عملکرد آنها در این مقاله بخوانید.

درد

درد حسی ناخوشایند است که نورونها به مغز ما منتقل می شوند. ناراحتی دقیقاً به همین شکل ظاهر نمی شود: این سیگنال باعث آسیب واقعی یا احتمالی بدن می شود. به عنوان مثال ، اگر دست خود را بیش از حد به آتش سوزی نزدیک کنید ، فرد سالم بلافاصله آن را پس می گیرد. این یک مکانیسم دفاعی قدرتمند است که فوراً مشکلات احتمالی یا فعلی را نشان می دهد و ما را وادار می کند تا همه مشکلات را برای رفع آنها انجام دهیم. درد اغلب نشانگر صدمات یا جراحات خاص است ، اما همچنین می تواند مزمن ، فرسودکننده باشد. در برخی از افراد ، گیرنده های درد بسیار حساس هستند ، در نتیجه از هرگونه لمس می ترسند ، زیرا باعث ناراحتی می شوند.

دانستن اصل عمل نوكسپتورها در بدن سالم به منظور درک اینكه سندرم درد با چه كسی همراه است ، نحوه درمان آن و همچنین چه عواملی باعث ایجاد حساسیت بیش از حد نورون ها می شود ، ضروری است. اکنون سازمان جهانی بهداشت تشخیص داده است که هیچ کس نباید به هیچ وجه درد را تحمل کند. داروهای زیادی در بازار وجود دارد که می تواند درد را به طور کامل متوقف یا بطور قابل توجهی کاهش دهد ، حتی در بیماران سرطانی.

چرا درد لازم است؟

بیشتر اوقات ، درد به دلیل آسیب یا بیماری رخ می دهد. چه اتفاقی می افتد در بدن هنگامی که مثلاً با یک شی تیز لمس می کنیم؟ در این مدت گیرنده های روی سطح پوست ما تحریک بیش از حد را تشخیص می دهند. ما هنوز احساس درد نمی کنیم ، اگرچه سیگنال در مورد آن در حال حاضر در حال عبور از سیناپس ها به مغز است. بعد از دریافت پیام ، مغز سیگنال عمل می کند ، و ما دست خود را می کشیم. این مکانیسم پیچیده به معنای واقعی کلمه هزارم ثانیه طول می کشد ، زیرا زندگی یک فرد به سرعت واکنش بستگی دارد.

گیرنده های درد در پوست سر به معنای واقعی کلمه در همه جا واقع شده اند و این به پوست اجازه می دهد تا در برابر کوچکترین ناراحتی بسیار حساس و حساس باقی بماند. Nociceptors قادر به پاسخگویی به شدت احساسات ، افزایش دما و تغییرات شیمیایی مختلف هستند. بنابراین ، بیان "درد فقط در ذهن شماست" صحیح است ، زیرا این مغز است که احساسات ناخوشایندی را ایجاد می کند و باعث می شود فرد از خطر جلوگیری کند.

جاسوسی

گیرنده درد یک نوع خاص از سلولهای عصبی است که وظیفه دریافت و انتقال سیگنالهای مربوط به محرکهای مختلف را دارند که سپس به سیستم عصبی مرکزی منتقل می شوند. گیرنده ها مواد شیمیایی به نام انتقال دهنده های عصبی را آزاد می کنند که با سرعت فوق العاده ای از طریق اعصاب ، نخاع به کامپیوتر اصلی فرد در مرکز درد سفر می کنند. به کل فرآیند سیگنالینگ ، درد گفته می شود و به گیرنده های درد ، که در بیشتر بافتهای شناخته شده قرار دارند ، نوسان دهنده نامیده می شوند.

مکانیسم عمل درد گیرنده ها

گیرنده های درد در مغز چگونه کار می کنند؟ آنها در پاسخ به هر نوع تحریک ، داخلی یا خارجی فعال می شوند. نمونه ای از تحریک خارجی یک سنجاق تیز است که به طور تصادفی با انگشت لمس می کنید. تحریک داخلی می تواند بواسطه ایجاد درد در اعضای بدن یا استخوانها ایجاد شود ، به عنوان مثال پوکی استخوان یا انحنای ستون فقرات.

Nociceptors پروتئین های غشایی هستند که دو نوع اثر بر روی غشای نورون را تشخیص می دهند: فیزیکی و شیمیایی. هنگامی که بافت انسان آسیب دیده ، گیرنده ها فعال می شوند که منجر به باز شدن کانال های کاتیون می شود. در نتیجه ، آنها هیجان زده می شوند و یک سیگنال درد به مغز ارسال می شود. مواد شیمیایی مختلفی بسته به نوع تأثیر آن روی بافت آزاد می شوند. مغز آنها را پردازش می کند و "استراتژی" را انتخاب می کند که طبق آن عمل می کند. علاوه بر این ، گیرنده های درد نه تنها سیگنال دریافت می کنند و آن را به مغز منتقل می کنند ، بلکه ترکیبات فعال بیولوژیکی را نیز آزاد می کنند. آنها رگ های خونی را گشاد می کنند ، به جذب سلول های سیستم ایمنی بدن کمک می کنند که به نوبه خود به بدن کمک می کنند تا سریعتر بهبود یابد.

آنها در کجا قرار دارند

تمام بدن از نوک انگشتان به سمت شکم فرد را ترشح می کند. این امکان را به شما می دهد تا کل بدن را حس کنید و کنترل کنید ، مسئول هماهنگی و انتقال سیگنال ها از مغز به اندام های مختلف است. این مکانیسم پیچیده همچنین شامل اطلاع رسانی در مورد تروما یا هر گونه آسیب است که از گیرنده های درد شروع می شود. آنها تقریباً در همه انتهای عصب واقع شده اند ، اگرچه بیشتر آنها در پوست ، ماهیچه ها و مفاصل دیده می شوند. آنها همچنین در بافتهای همبند و اندامهای داخلی رایج هستند. یک سانتی متر مربع از پوست انسان حاوی 100 تا 200 نورون است که قابلیت پاسخگویی به تغییرات در محیط را دارند. بعضی اوقات این توانایی شگفت انگیز در بدن انسان مشکلات زیادی به وجود می آورد ، اما بیشتر به نجات جان افراد کمک می کند. اگرچه در بعضی مواقع می خواهیم از درد خلاص شویم و چیزی را حس نکنیم ، اما این حساسیت برای بقا ضروری است.

گیرنده های درد در پوست شاید شایع ترین باشد. با این وجود ، حتی در دندانها و پریوستوم حتی در گیرنده های عصبی نیز وجود دارند. در بدن سالم ، هر دردی نشانه نوعی نقص است و در هیچ حالتی نباید از آن چشم پوشی کرد.

تفاوت در انواع عصبی

علمی که روند درد و مکانیسم های آن را مطالعه می کند ، درک آن کاملاً پیچیده است. با این حال ، اگر ما از سیستم عصبی به عنوان پایه آگاهی بگیریم ، پس همه چیز می تواند بسیار ساده تر باشد. سیستم عصبی محیطی برای بدن انسان مهم است. این فراتر از مغز و نخاع است ، بنابراین با کمک آن فرد نمی تواند فکر کند یا نفس بکشد. اما به عنوان یک "سنسور" عالی عمل می کند که قادر است کوچکترین تغییرات را هم در داخل بدن و هم در خارج از بدن به خود جلب کند. از اعصاب جمجمه ، نخاع و عاطفه تشکیل شده است. این اعصاب عاطفی است که در بافت ها و اندام ها قرار دارد و در مورد وضعیت آنها سیگنالی را به مغز منتقل می کند. انواع مختلفی از گیرنده های آوران در بافت ها وجود دارد: الیاف A-دلتا و C- حسی.

الیاف A-دلتا با نوعی سپر محافظ صاف پوشانده شده است ، به همین دلیل سریعترین ضربه را تحریک می کنند. آنها به درد حاد و به خوبی موضعی پاسخ می دهند که نیاز به اقدام فوری دارد. چنین دردی می تواند شامل سوختگی ، زخم ، ضربه و سایر آسیب ها باشد. بیشتر اوقات ، الیاف A-delta در بافت های نرم و عضلات قرار دارند.

در مقابل ، الیاف درد حسی C در پاسخ به محرکهای دردناک غیر شدید اما طولانی مدت که به روشنی موضعی ندارند فعال می شوند. آنها میلین نمی شوند (با غشای صاف پوشیده نشده اند) و بنابراین یک سیگنال را کمی آهسته تر به مغز منتقل می کنند. این الیاف مبارز در بیشتر مواقع به آسیب اعضای بدن پاسخ می دهند.

سفر سیگنال درد

به محض انتقال محرک درد در امتداد الیاف وابسته ، باید از شاخ نخاع عبور کند. نوعی تکرار شونده است که سیگنال ها را مرتب می کند و آنها را به بخش های مناسب مغز منتقل می کند. برخی از محرکهای دردناک مستقیماً به تالاموس یا مغز منتقل می شوند و امکان پاسخ سریع در قالب عمل را فراهم می کنند. سایرین برای پردازش بیشتر به قشر فرونتال فرستاده می شوند. در قشر فرونتال است که درک آگاهانه از دردی که احساس می کنیم بوجود می آید. به دلیل این مکانیسم ، در مواقع اضطراری ، حتی در ثانیه های اول وقت نداریم که احساسات ناخوشایندی را تجربه کنیم. به عنوان مثال ، با سوختگی شدیدترین درد بعد از چند دقیقه رخ می دهد.

واکنش مغز

آخرین مرحله در فرآیند سیگنالینگ درد پاسخی از مغز است که به بدن می گوید چگونه باید پاسخ دهد. این تکانه ها در امتداد اعصاب جمجمه جمجمه منتقل می شوند. در حین انتقال سیگنال درد ، انواع ترکیبات شیمیایی در مغز و نخاع منتشر می شود که باعث کاهش یا افزایش درک محرک درد می شود. آنها واسطه های عصبی شیمیایی نامیده می شوند. آنها حاوی اندورفین ها هستند ، که داروهای ضد درد طبیعی هستند ، و همچنین سروتونین و نوراپی نفرین ، که درک فرد از درد را افزایش می دهد.

انواع گیرنده های درد

Nociceptors به \u200b\u200bانواع مختلفی تقسیم می شود که هر یک از آنها فقط به یک نوع تحریک حساس هستند.

• گیرنده های دما و محرک های شیمیایی. گیرنده مسئول درک این محرک ها TRPV1 نام دارد. به منظور دستیابی به دارویی که می تواند درد را تسکین دهد ، در قرن بیستم دوباره مورد مطالعه قرار گرفت. TRPV1 در سرطان ، بیماریهای تنفسی و بسیاری دیگر نقش دارد.
• گیرنده های پورین به آسیب بافتی پاسخ می دهند. در این حالت ، مولکولهای ATP وارد فضای بین سلولی می شوند که به نوبه خود بر گیرنده های پورینرژیک که باعث تحریک درد می شوند تأثیر می گذارد.
• گیرنده های اسید. بسیاری از سلول ها دارای کانال های یونی حساس به اسید هستند که می توانند به ترکیبات شیمیایی مختلفی پاسخ دهند.

انواع مختلف گیرنده های درد به شما امکان می دهد تا به سرعت سیگنالی را در مورد خطرناکترین آسیب به مغز منتقل کرده و ترکیبات شیمیایی مربوطه را تولید کنید.

انواع درد

چرا گاهی اوقات چیزی به این اندازه صدمه دیده است؟ چگونه از درد خلاص شویم؟ بشر چندین قرن است که از این سؤالات می پرسد و سرانجام جواب را پیدا کرد. انواع مختلفی از درد وجود دارد - حاد و مزمن. حاد اغلب به دلیل آسیب بافتی ، مانند شکستگی استخوان رخ می دهد. همچنین می تواند با سردرد همراه باشد (که بیشتر بشریت از آن رنج می برد). درد حاد به همان سرعت ظاهر می شود - معمولاً بلافاصله پس از برداشتن منبع درد (به عنوان مثال ، دندان آسیب دیده).

درد مزمن کمی پیچیده تر است. پزشکان هنوز قادر به رهایی کامل بیماران خود از آسیب های مزمن نیستند که سالهاست آنها را آزار می دهد. درد مزمن معمولاً با بیماری طولانی مدت ، علت ناشناخته ، سرطان یا بیماری دژنراتیو همراه است. یكی از اصلی ترین عوامل دردهای مزمن علت ناشناخته است. در بیمارانی که مدت طولانی درد را تجربه می کنند ، اغلب افسردگی مشاهده می شود و گیرنده های درد اصلاح می شوند. واکنش شیمیایی بدن نیز مختل می شود. بنابراین ، پزشکان تمام تلاش خود را برای ایجاد منبع درد انجام می دهند و اگر این امکان پذیر نیست ، داروهای تسکین دهنده درد را تجویز می کنند.

مسکن ها

داروهای تسکین دهنده درد ، یا تسکین دهنده درد ، همانطور که گاهی اوقات خوانده می شوند ، معمولاً با استفاده از واسطه های عصبی شیمیایی کار می کنند. اگر دارو از انتشار "پیام رسانهای ثانویه" جلوگیری کند ، گیرنده های درد به سادگی فعال نمی شوند ، در نتیجه سیگنال به مغز نمی رسد. در صورتی که پاسخ مغز به یک محرک خنثی شود ، همین اتفاق می افتد. در اکثر موارد ، مسکن ها فقط می توانند وضعیت را به طور موقت تغییر دهند ، اما نمی توانند مشکل اساسی را درمان کنند. تمام کاری که آنها می توانند انجام دهند این است که فرد از احساس درد در ارتباط با بیماری مزمن یا جراحت جلوگیری کند.

نتیجه

گیرنده های درد مو ، لنف و خون به بدن انسان اجازه می دهد تا به سرعت به محرک های خارجی پاسخ دهد: تغییرات دما ، فشار ، اسیدهای شیمیایی و آسیب بافت. این اطلاعات nociceptors را فعال می کنند ، که سیگنال هایی را از طریق سیستم عصبی محیطی به مغز ارسال می کنند. که ، به نوبه خود ، بلافاصله واکنش نشان می دهد و یک ضربه بازگشتی ارسال می کند. در نتیجه ، ما دست خود را از آتش بیرون می کشیم قبل از زمان تحقق آن ، که می تواند میزان خسارت را به میزان قابل توجهی کاهش دهد. گیرنده های درد ، شاید در شرایط اضطراری چنین تأثیری بر ما داشته باشند.

درد یا حساسیت به درد ، درک محرکهایی است که باعث ایجاد درد در بدن می شوند.

در حال حاضر هیچ مفهوم عمومی در مورد درد وجود ندارد. به معنای باریک درد یک احساس ناخوشایند ناشی از عملکرد محرکهای فوق العاده قوی است که باعث ایجاد تغییرات ساختاری و عملکردی در بدن می شود.

نقش فیزیولوژیکی درد به شرح زیر است:

1. به عنوان علامت تهدید یا آسیب به بافت های بدن عمل می کند و به آنها هشدار می دهد.
2. این یک عامل در بسیج واکنشهای محافظتی و تطبیقی \u200b\u200bدر صورت آسیب دیدن به اندام ها و بافت های آن است
3. این یک عملکرد شناختی است: از طریق درد ، فرد از کودکی یاد می گیرد تا از خطرات احتمالی محیط بیرونی جلوگیری کند.
4. مؤلفه عاطفی درد عملکردی را در تشکیل محرکهای شرطی حتی با یک ترکیب واحد از محرکهای شرطی و بدون قید و شرط انجام می دهد.

علل درد. درد هنگامی رخ می دهد که اولاً ، یکپارچگی غشاهای محافظتی عاملی بدن (پوست ، غشاهای مخاطی) و حفره های داخلی بدن (مننژ ، پلور ، صفاقی و غیره) مختل شود و ثانیا رژیم اکسیژن اندام ها و بافت ها به حدی منتقل شود. آسیب ساختاری و عملکردی.

طبقه بندی درد.دو نوع درد وجود دارد:

1. جسمی ، ناشی از آسیب به پوست و سیستم اسکلتی عضلانی. درد جسمی به صورت سطحی و عمیق تقسیم می شود. درد سطحی ، درد منشاء پوست است و اگر منبع آن در ماهیچه ها ، استخوان ها و مفاصل بومی سازی شود ، به آن درد عمیق گفته می شود. درد سطحی در سوزن زدن ، سوزن سوزن شدن ظاهر می شود. درد عمیق ، به عنوان یک قاعده ، کسل کننده ، کم موضعی ، تمایل دارد که به ساختارهای اطراف تابش کند و همراه با ناراحتی ، حالت تهوع ، تعریق شدید و افت فشار خون باشد.
2. احشایی ، ناشی از صدمه به اندام های داخلی و داشتن تصویری مشابه با درد عمیق است.

پیش بینی و درد منعکس شده.انواع خاصی از درد وجود دارد - طرح ریزی و منعکس شده.

به عنوان مثال درد بینی می تواند به ضربه شدید عصب اولنار منجر شود. چنین ضرباتی باعث می شود احساس ناخوشایند و دشوار توصیف شود و به قسمت هایی از بازو منتقل شود که توسط این عصب عصب می شوند. وقوع آنها مبتنی بر قانون پیش بینی درد است: مهم نیست که چه بخشی از مسیر عاطفی تحریک می شود ، درد در ناحیه این مسیر حسی احساس می شود. یكی از دلایل عمده درد پروژكس ، سوراخ كردن اعصاب نخاعی در نقاط ورود آنها به دلیل آسیب دیدگی به دیسک های غضروف بین مهره ای است. تکانه های ادرار در الیاف دردناک با چنین آسیب شناسی باعث درد می شوند ، که در ناحیه مرتبط با عصب نخاعی آسیب دیده پیش بینی می شود. دردهای پیش بینی (فانتوم) همچنین شامل دردهایی است که توسط بیماران در ناحیه قسمت دور دست اندام احساس می شود.

بازتاب درد احساس درد را نه در اندام های داخلی که از آن سیگنال های درد می آیند ، بلکه در قسمت های خاصی از سطح پوست (منطقه زاخارین-گید) نامیده می شود. بنابراین با وجود آنژین صدری علاوه بر درد در ناحیه قلب ، درد در بازوی چپ و کتف نیز احساس می شود. درد منعکس شده با درد ناشی از پروژکشن متفاوت است زیرا ناشی از تحریک مستقیم فیبرهای عصبی نیست بلکه باعث تحریک انتهای گیرنده می شود. وقوع این دردها به این دلیل است که تکانه های درد رسانا از گیرنده های اندام درگیر و گیرنده های سطح پوست مربوطه در همان نورون مسیر اسپینوتالامیک همگرا می شوند. تحریک این نورون از گیرنده های اندام آسیب دیده مطابق قانون پیش بینی درد منجر به این واقعیت می شود که درد در ناحیه گیرنده های پوستی احساس می شود.

سیستم تسکین درد (ضد درد).در نیمه دوم قرن بیستم ، داده هایی از وجود یک سیستم فیزیولوژیکی به دست آمد که موجب کاهش و درک حساسیت به درد می شود. مؤلفه مهم آن "کنترل دروازه" است. این در ستونهای خلفی توسط نورونهای مهاری انجام می شود ، که با مهار پیش سیناپسی ، انتقال تکانه های درد را در طول مسیر اسپینوتالاموس محدود می کنند.

تعدادی از ساختارهای مغز تأثیر فعال کننده نزولی بر سلولهای عصبی مهاری نخاع دارند. اینها شامل ماده خاکستری مرکزی ، هسته بخیه ، ماکولا آبی ، هسته شبکیه جانبی ، هسته های paraventricular و preoptic هیپوتالاموس است. ناحیه حسی قشر قشر مغز متحد شده و فعالیت ساختارهای سیستم ضد درد را کنترل می کند. نقض این عملکرد می تواند باعث درد غیرقابل تحمل شود.

مهمترین نقش در مکانیسم های عملکرد ضد درد سیستم عصبی مرکزی توسط سیستم مخدر درون زا (گیرنده های مواد افیونی و محرک های درون زا) ایفا می کند.

محرک های درون زا گیرنده های مواد افیونی آنکفالین ها و اندورفین ها هستند. برخی از هورمون ها مانند کورتیکولیبرین می توانند آنها را تولید کنند. اندورفین ها عمدتاً از طریق گیرنده های مورفین ، که به ویژه در مغز بسیار فراوان هستند ، عمل می کنند: در ماده خاکستری مرکزی ، هسته بخیه و تالاموس میانی. آنکفالینها از طریق گیرنده هایی که در درجه اول در نخاع قرار دارند عمل می کنند.

تئوری دردسه نظریه درد وجود دارد:

1. نظریه شدت ... مطابق این نظریه ، درد احساس خاصی نیست و گیرنده های مخصوص به خود را ندارد ، اما ناشی از عملکرد محرک های فوق تحریک بر روی گیرنده های پنج است. تشکیل درد مستلزم همگرایی و جمع شدن ضربان ها در نخاع و مغز است.
2. نظریه خاص بودن ... مطابق با این نظریه ، درد یک حس خاص (ششم) است که دارای دستگاه گیرنده خاص خود ، مسیرهای وابسته و ساختارهای مغزی است که اطلاعات درد را پردازش می کنند.
3. نظریه مدرن تسکین درد در درجه اول مبتنی بر تئوری ویژگی است. وجود گیرنده های درد خاص اثبات شده است.

در عین حال ، تئوری مدرن درد از موقعیتی در مورد نقش جمع بندی مرکزی و همگرایی در مکانیسم های درد استفاده می کند. مهمترین دستاورد در توسعه تئوری مدرن درد ، مطالعه مکانیسم های درک درد مرکزی و سیستم ضد درد بدن است.

گیرنده های درد (گیرنده های درد)

گیرنده های درد انتهایی رایگان از الیاف عصبی حساس میلین و میلین نیستند که در پوست ، غشاهای مخاطی ، پریوستوز ، دندان ها ، ماهیچه ها ، سینه و اندام های شکمی و سایر ارگان ها و بافت ها قرار دارند. تعداد گیرنده های پوست در پوست انسان تقریباً 100-200 در هر مربع است. سطح پوست را ببینید. تعداد کل این گیرنده ها به 2-4 میلیون می رسد. انواع اصلی گیرنده های درد زیر مشخص می شوند:

1. مكانيكوسيكتورها: به مكانيسم هاي محكم پاسخ دهند ، درد سريع انجام دهند و به سرعت سازگار شوند.
2. گیرنده های مکانیکی حرارتی: به محرک های مکانیکی و حرارتی قوی (بیش از 40 درجه) واکنش نشان می دهند ، درد مکانیکی و حرارتی سریع را انجام می دهند ، به سرعت سازگار می شوند.
3. گیرنده های چند مرحله ای: به محرک های مکانیکی ، حرارتی و شیمیایی پاسخ می دهند ، درد موضعی ضعیف را انجام می دهند ، آرام آرام سازگار می شوند.

مسیرهای حساسیت به درد. حساسیت به درد تنه و اندام ها ، اندام های داخلی ، از گیرنده هایی که فیبرهای نورون های اول از آنها خارج می شوند ، در گره های ستون فقرات قرار دارند. آکسون های این نورون ها به نخاع وارد می شوند و به نورون های دوم واقع در شاخ خلفی تغییر می کنند. بخشی از تکانه های درد نورون های اول به نورون های حرکتی فلکسور منتقل شده و در شکل گیری رفلکس های محافظ درد شرکت می کنند. قسمت اصلی تکانه های درد (پس از تعویض در شاخ خلفی) وارد مسیرهای صعودی می شوند که از بین آنها اصلی ترین مسیرهای جانبی شبکیه اسپینوتالاموس و پشتی هستند.

حساسیت درد صورت و حفره دهان از طریق الیاف سلولهای عصبی اول گانگلیون تریژمینال منتقل می شود ، که به سلولهای عصبی دوم که عمدتاً در هسته نخاعی (از) و هسته پونتین (از گیرنده های عضلات ، مفاصل) عصب سه قلو منتقل می شوند ، منتقل می شوند. از بین این هسته ها ، تکانه های درد در طول مسیرهای bulbothalamic انجام می شوند. در طول این مسیرها ، بخشی از حساسیت به درد از اندامهای داخلی در امتداد الیاف وابسته به واگ و اعصاب گلوکوفارنژال به هسته یک مسیر انفرادی انجام می شود.

بنابراین ، درد با استفاده از دو سیستم - داخلی و جانبی به مغز منتقل می شود.

سیستم پزشکی در مناطق مرکزی مغز جریان دارد. این مسئول درد مداوم است ، سیگنال ها را به سیستم لیمبیک درگیر در احساسات منتقل می کند. این سیستم پزشکی است که مؤلفه عاطفی درد را تأمین می کند ، که در خصوصیاتی مانند "وحشتناک" ، "غیرقابل تحمل" و غیره بیان می شود. سیستم پزشکی عمدتا از الیاف کوچک تشکیل شده و در تالاموس ختم می شود. این سیستم سیگنال ها را به آهستگی منتقل می کند ، که برای انتقال دقیق و سریع اطلاعات در مورد محرک های قوی در شرایط بحرانی سازگار نیست. این ناراحتی منتشر را منتقل می کند.

سیستم درد جانبی از مجاری عصبی تشکیل شده است که درون قشر حسی احساس مغز ایجاد می شود. این بیماری با درد ناگهانی ، تیز (فازی) ، درد همراه با محلی سازی برجسته فعال است. مسیرهای جانبی مسئول کیفیت حسی درد است ، یعنی. ماهیت احساس - احساس درد ، لرزش ، سوزش و غیره فعالیت سیستم جانبی به سرعت از بین می رود ، بنابراین ، درد فازی کوتاه مدت است ، از ساختارهای دیگر در معرض مهار قدرتمند قرار می گیرد.

نقش ساختارهای مغزی در ایجاد درد

قشر فرونتال ارزیابی خود از درد (مولفه شناختی آن) و شکل گیری رفتار هدفمند درد را فراهم می کند. (قطع ارتباط بین قشر فرونتال و تالاموس - لوبوتومی - درد بیماران را حفظ می کند ، اما آنها را آزار نمی دهد).

فهرست مطالب موضوع "حساسيت دما. حساسيت احشايي. سيستم حسي بينايي":
1. حساسیت دما. گیرنده های گرما. گیرنده های سرد. درک دما.
2. درد. حساسیت به درد. جاسوسی مسیرهای درد. ارزیابی درد. دروازه درد. پپتیدهای افیونی.
3. حساسیت احشایی. داروهای ضد عفونی کننده عروق گیرنده های مکانیکی احشایی. گیرنده های احشایی. درد احشایی.
4- سیستم حسی تصویری. ادراک تصویری. پیش بینی پرتوهای نوری بر روی شبکیه. سیستم نوری چشم. شکست
5. اسکان. نزدیکترین نقطه دید روشن. محدوده اقامت پرسیبیوپی هایپروپی مربوط به سن.
6. ناهنجاری های شکست. متقارن نزدیک بینی (نزدیک بینی). مقاومت هوایی (هایپروپی). آستیگماتیسم.
7. رفلکس دانش آموز. پیش بینی میدان بصری روی شبکیه. بینش دو چشمی. همگرایی چشم. واگرایی چشم ها. نابرابری عرضی. رتینوتوپی
8- حرکات چشم. حرکات چشم را ردیابی می کند. حرکات سریع چشم. فسیل مرکزی. ساکادامس
9- تبدیل انرژی نوری در شبکیه. عملکردها (وظایف) شبکیه. نقطه کور.
10. سیستم شبکیه اسکوپی (بینایی در شب). سیستم عکاسی شبکیه (دید روز). مخروطها و میله های شبکیه. رودپسین

درد حساسیت به درد. جاسوسی مسیرهای درد. ارزیابی درد. دروازه درد. پپتیدهای افیونی.

درد به عنوان یک تجربه حسی و احساسی ناخوشایند همراه با آسیب واقعی یا بالقوه بافت تعریف شده است ، یا از نظر چنین آسیب هایی توصیف شده است. بر خلاف سایر روشهای حسی ، درد همیشه از نظر ذهنی ناخوشایند است و نه به عنوان منبع اطلاعاتی در مورد جهان پیرامون ما ، بلکه به عنوان سیگنال آسیب یا بیماری خدمت می کند. حساسیت به درد پایان دادن به تماس با عوامل محیطی آسیب رسان را ترغیب می کند.

گیرنده های درد یا جفت کننده ها انتهای عصب آزاد در پوست ، غشاهای مخاطی ، عضلات ، مفاصل ، پریوستوم و در اندام های داخلی قرار دارد. انتهای حسی متعلق به الیاف میلینه نشده غیر گوشتی یا نازک است که سرعت هدایت سیگنال را در سیستم عصبی مرکزی تعیین می کند و باعث تمایز درد زودرس ، کوتاه و حاد می شود که ناشی از هدایت تکانه ها با سرعتی بیشتر در امتداد الیاف میلین و همچنین دیررس ، کسل کننده و طولانی مدت است. درد ، در صورت انجام سیگنالها در امتداد الیاف غیر گوشتی. جاسوسی به گیرنده های پلیمود مراجعه کنید ، زیرا با محرک هایی با ماهیت متفاوت می توان آنها را فعال کرد: مکانیکی (ضربه ، برش ، لکه دار ، خرج کردن) ، حرارتی (عملکرد اجسام گرم یا سرد) ، شیمیایی (تغییر غلظت یون های هیدروژن ، عمل هیستامین ، برادی کینین و تعدادی دیگر از مواد بیولوژیکی فعال) ... آستانه حساسیت به Nociceptor زیاد است ؛ بنابراین ، تنها محرک های به اندازه کافی قوی باعث برانگیختن نورون های حسی اولیه می شوند: برای مثال ، آستانه حساسیت به درد برای محرک های مکانیکی حدود هزار برابر بیشتر از آستانه حساسیت لمسی است.

فرآیندهای اصلی نورونهای حسی اولیه به عنوان بخشی از ریشه های پشتی وارد نخاع می شوند و با نورون های مرتبه دوم واقع در شاخهای خلفی نخاع ، سیناپس ها را تشکیل می دهند. آکسون های نورون های مرتبه دوم به طرف مقابل نخاع منتقل می شوند ، جایی که آنها دستگاه های اسپینوتالاموس و اسپینورتیکولی را تشکیل می دهند. دستگاه اسپینوتالاموس به نورونهای هسته خلفی پایین تالاموس ختم می شود ، جایی که همگرایی مسیرهای درد و حساسیت لمسی وجود دارد. نورونهای تالاموس یک پیش بینی را بر روی قشر حسی حسی تشکیل می دهند: این مسیر درک هوشیارانه از درد را فراهم می کند ، به شما امکان می دهد شدت محرک و محلی سازی آن را تعیین کنید.

فیبر دستگاه اسپینورتولیکولار به نورونهای سازنده شبکیه در تعامل با هسته های داخلی تالاموس پایان می یابد. با سوزش دردناک ، سلولهای عصبی هسته های داخلی تالاموس تأثیر تعدیل کنندگی بر روی قسمتهای زیادی از قشر و ساختارهای سیستم لیمبیک دارند که منجر به افزایش فعالیتهای رفتاری انسان می شود و با واکنشهای عاطفی و خودمختار همراه است. اگر مسیر اسپینوتالامیک برای تعیین خصوصیات حسی درد مفید باشد ، پس مسیر اسپینورتوریکال برای ایفای نقش یک سیگنال زنگ خطر عمومی ، برای انجام یک اثر تحریک کننده کلی بر روی شخص انجام می شود.

ارزیابی درد ذهنی نسبت فعالیت عصبی هر دو مسیر و وابسته به آن را فعال می کند از مسیرهای نزولی ضد درد که می تواند ماهیت انتقال سیگنال را تغییر دهد تعیین می کند جفت کننده ها... به سیستم حسی حساسیت به درد مکانیسم درون زا از کاهش آن با تنظیم آستانه تعویض سیناپسی در شاخهای خلفی نخاع ساخته شده است (" دروازه درد") انتقال تحریک در این سیناپس ها تحت تأثیر الیاف نزولی نورون های ماده خاکستری در اطراف قنات ، لکه آبی و برخی هسته های بخیه میانه است. واسطه های این سلولهای عصبی (انکفالین ، سروتونین ، نوراپی نفرین) فعالیت نورونهای مرتبه دوم را در شاخهای خلفی نخاع مهار می کنند و از این طریق باعث کاهش هدایت سیگنالهای آوران از رویه های گیرنده می شوند.

ضد درد (مسکن ها) یک عمل داشته باشید پپتیدهای مخدر (دینورفین, اندورفین ها) ، ساخته شده توسط نورونهای هیپوتالاموس ، که پروسه های طولانی دارند که به قسمتهای دیگر مغز نفوذ می کنند. پپتیدهای افیونی اتصال به گیرنده های خاص نورونهای سیستم لیمبیک و ناحیه داخلی تالاموس ، شکل گیری آنها تحت شرایط عاطفی خاص ، استرس ، فشار شدید فیزیکی ، در زنان باردار اندکی قبل از زایمان ، و همچنین در نتیجه تأثیر روان درمانی افزایش می یابد. طب سوزنی... در نتیجه افزایش تحصیلات پپتیدهای مخدر مکانیسم های ضد درد فعال می شوند و آستانه درد افزایش می یابد. تعادل بین احساس درد و ارزیابی ذهنی آن با کمک مناطق پیشانی مغز درگیر در فرایند ادراک از محرک های درد برقرار می شود. اگر لوبهای فرونتال آسیب دیده باشد (مثلاً در نتیجه آسیب یا تومور) آستانه درد تغییر نمی کند و بنابراین مؤلفه حسی درک درد بدون تغییر باقی می ماند ، اما ارزیابی عاطفی ذهنی از درد متفاوت می شود: فقط شروع می شود به عنوان یک احساس حسی ، و نه به عنوان رنج درک می شود.

بافتهای سطحی دارای انتهای عصبی از الیاف مختلف آوران است. ضخیم تر ، میلین الیاف Aβحساسیت لمسی آنها با لمس و حرکت غیر دردناک هیجان زده می شوند. این انتهایها می توانند به عنوان گیرنده های درد غیر اختصاصی چند مرحله ای تنها در شرایط پاتولوژیک ، به عنوان مثال به دلیل افزایش حساسیت آنها (حساس شدن) توسط واسطه های التهابی خدمت کنند. سوزش ملایم گیرنده های لمسی غیر اختصاصی چندملی منجر به احساس خارش می شود. آستانه تحریک پذیری آنها کاهش می یابد هیستامینو سروتونین.

دو نوع دیگر از انتهای اعصاب ، گیرنده های اصلی درد (غیر گیرنده) هستند - که نازک میل شده است پایانه های Αδ و نازک نشده الیاف Cاز نظر فیلوژنتیک ابتدایی تر هستند. هر دو نوع پایانه در هر دو بافت سطحی و اندام داخلی وجود دارد. Nocireceptors در پاسخ به انواع محرکهای شدید - عمل مکانیکی ، سیگنال حرارتی و غیره - احساس درد می کنند. ایسکمی همیشه باعث درد می شود زیرا باعث تحریک اسیدوز می شود. اسپاسم عضلانی می تواند باعث تحریک انتهای دردناک ناشی از کمبود نسبی و ایسکمی شود ، و همچنین به دلیل جابجایی مستقیم مکانیکی نوکیرسکتورها. در امتداد الیاف C با سرعت 0/5 تا 2 متر بر ثانیه انجام می شود ، کند ، درد پروتوپاتیک، و برای الیاف Aδ که سریع انجام می شود ، سرعت انتقال از 6 تا 30 متر بر ثانیه ، درد حماسی... علاوه بر پوست ، که به گفته A.G. Bukhtiyarov ، حداقل 100-200 گیرنده درد در هر 1 سانتی متر ، غشاهای مخاطی و قرنیه وجود دارد ، پریوستوز به وفور با گیرنده های درد از هر دو نوع ، و همچنین دیواره های عروقی ، مفاصل ، سینوس های مغزی و ورق های پاریتال تهیه می شود. غشاهای سروز. در ورق احشایی این غشاها و اندام های داخلی گیرنده های درد بسیار کمتری وجود دارد.

درد هنگام عمل جراحی در زمان جابجایی مننژها حداکثر است ، در حالی که قشر مغز از حساسیت درد بسیار کمی و به شدت موضعی برخوردار است. به طور کلی ، چنین علامتی شایع به عنوان سردرد تقریباً همیشه با تحریک گیرنده های درد در خارج از بافت مغز همراه است. علت خارج از سردرد می تواند فرآیندهای بومی سازی شده در سینوس های استخوانهای سر ، اسپاسم مفاصل مژگان و سایر ماهیچه های چشمی ، تنش تونیک عضلات گردن و پوست سر باشد. علل داخل جمجمه سردرد در درجه اول تحریک کننده گیرنده مننژ ها است. با وجود مننژیت ، سردردهای خشن کل سر را می پوشانند. سردرد بسیار جدی در اثر تحریک nocireceptors در سینوسهای مغزی و شریانها به ویژه در شریان مغزی میانی ایجاد می شود. حتی ضررهای جزئی مایع مغزی نخاعی می تواند موجب سردرد شود ، به خصوص در وضعیت قائم بدن ، از آنجا که شناور شدن مغز تغییر می کند ، و هنگامی که کوسن هیدرولیکی کاهش می یابد ، گیرنده های درد غشاهای آن تحریک می شوند. از طرف دیگر ، مایع زیاد مغزی نخاعی و نقض جریان آن در حین هیدروسفالی ، ورم مغزی ، تورم آن در هنگام هایپر هیدراتاسیون داخل سلولی ، کثرت عروق مننژ ناشی از سایتوکاین ها هنگام عفونت ، فرآیندهای حجمی موضعی - همچنین باعث سردرد می شود ، زیرا این اثر مکانیکی در گیرنده های درد سازه های اطراف مغز خود را افزایش می دهد.

گیرنده های درد موضعی منحصر به فرد در بدن انسان دارند. این تنها نوع گیرنده حسی است که تحت تأثیر یک سیگنال مداوم یا تکراری ، تحت هیچگونه اقتباس یا حساسیت زدایی قرار نمی گیرد. در این حالت ، گیرنده های نوکیا از آستانه تحریک پذیری خود مانند مثلاً سنسورهای سرد تجاوز نمی کنند. بنابراین ، گیرنده به درد "عادت نمی کند". علاوه بر این ، پدیده مخالف در انتهای عصب nocireceptive رخ می دهد - حساس شدن گیرنده های درد توسط یک سیگنال... با التهاب ، آسیب بافتی و با محرک های مکرر و طولانی مدت درد ، آستانه تحریک پذیری درد نوکیرسپتورها کاهش می یابد. با استفاده از گیرنده های حسگر درد ، باید تأکید کرد که کاربرد این اصطلاح برای آنها مشروط است - از این گذشته ، اینها پایان های عصبی آزاد و عاری از هرگونه سازگاری ویژه گیرنده هستند.

مکانیسمهای عصبی شیمیایی تحریک نوکیرسپتورها به خوبی درک شده اند. محرک اصلی آنها است برادی کینین... در پاسخ به آسیب به سلولهای نزدیک به nocireceptor ، این واسطه نیز آزاد می شود پروستاگلاندین ها ، لکوترین ها ، یون پتاسیم و هیدروژن... پروستاگلاندین ها و لوکوترین ها حسگر حساسیت های گیرنده را نسبت به کینین ها حساس می کنند ، و پتاسیم و هیدروژن باعث دپلاریزه شدن آنها و ظهور سیگنال درد ادرار الکتریکی در آنها می شود. برانگیختگی نه تنها به طرز عاطفی ، بلکه به طور ضداجتماعی در شاخه های مجاور ترمینال پخش می شود. در آنجا منجر به ترشح می شود ماده P... این نوروپپتید به روش پاراکرین باعث هیپرمی ، ادم ، دفع سلولهای ماست سل و پلاکت ها در اطراف ترمینال می شود. همزمان آزاد شد هیستامین, سروتونین ، پروستاگلاندین ها حسگر نوکیرسپتورها را حساس کنید ، و کیماز و تریپتاز ماست سل ها تولید آگونیست مستقیم آنها را تقویت می کنند - برادی کینینبنابراین ، در هنگام آسیب دیدگی ، گیرنده های نوسان گیرنده به عنوان حسگرها و به عنوان عوامل تحریک کننده التهاب پاراکرین عمل می کنند. به طور معمول ، گیرنده های نزدیک به nocireceptors ، انتهای عصب پسابرانگلیونی نورآدرنرژیک سمپاتیک ، وجود دارند که قادر به تعدیل حساسیت نوکیرسکتورها هستند.

با صدمات اعصاب محیطی ، اغلب به شکل زیر ایجاد می شود به نام علل - یک حساسیت افزایش یافته از نظر آسیب شناختی nocireceptors در ناحیه در عصب آسیب دیدههمراه با سوزش دردها و حتی علائم التهاب بدون آسیب محلی قابل مشاهده است. مکانیسم علیت با اثر بیش فعالی اعصاب سمپاتیک ، به ویژه نوراپی نفرین ترشح شده توسط آنها ، بر روی وضعیت گیرنده های درد همراه است. این امکان وجود دارد که در این حالت ترشح ماده P و سایر نوروپپتیدها توسط اعصاب سمپاتیک اتفاق بیفتد که باعث علائم التهابی می شود.

5.2 سیستم تعدیل درد درون زا.

در کنترل تحریک پذیری سلولهای عصبی که ضربان درد را به سیستم عصبی مرکزی منتقل می کنند ، عمدتاً مواد افیونی ، سروتونینرژیک و نورآدرنرژیک نقش دارند. از نظر آناتومیکی ، ساختارهایی که عناصر سیستم تعدیل کننده در آن متمرکز شده اند عبارتند از: تالاموس ، ماده خاکستری موجود در حاشیه قنات سیلویان ، هسته بخیه ، ماده ژل مانند نخاع و هسته تراکت solitarii.

سیگنالهای ورودی از قشر فرونتال و هیپوتالاموس می توانند نورونهای انکفالینرژیک را در اطراف قنات سیلویا ، در مغز میانی و پونس فعال کنند. از آنها ، هیجان به هسته بزرگ بخیه فرو می رود و به قسمت پایین پل و قسمت بالایی - medulla oblongata نفوذ می کند. انتقال دهنده عصبی در سلولهای عصبی این هسته است سروتونین... اثر مرکزی ضد درد سروتونین با اثرات ضد افسردگی و ضد اضطراب آن همراه است.

هسته بخیه و نزدیکی آن ، نورونهای رستوستریک از مدولا oblongata سیگنالهای ضددرداخته ای را به شاخهای خلفی نخاع انجام می دهند ، جایی که توسط نورونهای subcefhalinergic subcence grisea درک می شوند. انکفالین تولید شده توسط این سلولهای عصبی مهاری باعث مهار پیش سیناپسی بر روی الیاف درد آوران می شود. بدین ترتیب، آنکفالین و سروتونین رله سیگنالینگ درد را به یکدیگر منتقل می کنند... به همین دلیل است که مورفین و آنالوگهای آن و همچنین آگونیست ها و مسدود کننده های جذب سروتونین جایگاه مهمی در بیهوشی دارند. نه تنها هر دو نوع حساسیت درد مسدود شده است. مهار تا رفلکسهای ستون فقرات محافظت کننده دردناک گسترش می یابد ، و در سطح فوق نخاعی انجام می شود. سیستم های مواد مخدر فعالیت استرس در هیپوتالاموس را مهار می کنند (β-اندروفین در اینجا مهمترین است) ، فعالیت مراکز عصبانیت را مهار می کند ، مرکز پاداش را فعال می کند ، باعث ایجاد زمینه در احساسات از طریق سیستم لیمبیک می شود ، سرکوب درد عاطفی منفی و کاهش اثر فعال کننده درد در تمام قسمت های سیستم عصبی مرکزی.

مواد مخدر درون زا از طریق مایع مغزی نخاعی می تواند برای تنظیم غدد درون ریز وارد گردش سیستمیک شود که پاسخ سیستماتیک به درد را سرکوب می کند.

تمام راه های پخش نوروپپتیدها به اصطلاح مسیر transventricular از تنظیم هیپوتالاموس را تشکیل می دهند.

افسردگی همراه با کاهش تولید مواد افیونی و سروتونین اغلب با تشدید حساسیت درد مشخص می شود... آنکفالین ها و کولسیستوکینین انتقال دهنده های پپتیدی در نورونهای دوپامینرژیک هستند. به خوبی شناخته شده است که بیش فعالی دوپامینرژیک در سیستم لیمبیک یکی از ویژگیهای بیماری زای اسکیزوفرنی است.