Qual è il gradiente m in un esame del sangue. Il ruolo dell'elettroforesi nella diagnosi del mieloma multiplo

Dalrymple (Dalrymple, 1846), Bens-Jones (N. Vepse-Jones, 1848), Mackintyer (W. Macintyre, 1850) riportarono per la prima volta una malattia caratterizzata da dolore alle ossa, rammollimento e aumento della fragilità delle ossa, nonché la presenza nelle urine di uno speciale sostanza proteica termolabile. OA Rustitsky nel 1873 descrisse in dettaglio il quadro patologico e O. Kahler nel 1889 presentò l'analisi clinica, morfologica e patogenetica della malattia, in relazione alla quale fu chiamata malattia di Rustitsky - Kahler. Nel 1949, GA Alekseev ha introdotto il termine "mieloma", che combina una varietà di cambiamenti patologici nel midollo osseo, ossa, reni e altri organi, nonché la sindrome della patologia proteica.

Il mieloma multiplo di solito si manifesta oltre i 40 anni e colpisce allo stesso modo uomini e donne. La prevalenza della malattia nei paesi dell'Europa occidentale, nell'URSS e negli Stati Uniti è 1,1-3,1 e il tasso di mortalità è 0,8-1,0 per 100.000 abitanti.

Eziologia. L'ipotesi di mutazione somatica nei linfociti B immunocompetenti sembra probabile. Non sono state identificate aberrazioni cromosomiche specifiche nel mieloma multiplo.

Classificazione immunochimica Il mieloma multiplo si basa sulla differenza nelle classi di immunoglobuline (paraproteine) sintetizzate e secrete dalle plasmacellule mutanti. Assegna il mieloma G, A, D ed E. Il numero di pazienti con mieloma G è di circa il 60%; Un mieloma - il circa 25%; D-mieloma - circa il 3% di tutti i pazienti con mieloma multiplo; L'e-mieloma è una delle forme più rare. La paraproteina è anche tipizzata dalle catene leggere (ko A,), che fanno parte della sua molecola. Inoltre, viene isolato il mieloma di Bene-Jones (la cosiddetta malattia delle catene leggere), in cui la paraproteina è rappresentata dai dimeri delle catene leggere di tipo X. Questa forma di mieloma multiplo

costituisce circa il 10% di tutte le forme Mieloma multiplo Il mieloma di Bens-Jones non deve essere equiparato alla proteinuria di Bens-Jones, che può essere rilevata in qualsiasi forma di mieloma multiplo Viene anche descritto il cosiddetto mieloma non secernente, in cui la paraproteina non viene rilevata né nel siero del sangue né nelle urine , che è associato a una violazione del meccanismo di sintesi e secrezione di paraproteina da parte delle plasmacellule.

La patogenesi del mieloma è associata alla proliferazione nel midollo osseo e meno spesso in altri organi delle plasmacellule (vedi il corpo completo delle conoscenze), che hanno la proprietà di infiltrare la crescita distruttiva con secrezione di immunoglobuline monoclonali ad alto peso molecolare (200.000-300.000) (paraproteine) e soppressione dei normali cloni di cellule immunocompetenti (vedi il corpo completo delle conoscenze).

La conseguenza della crescita tumorale delle plasmacellule infiltrate nel midollo osseo è la distruzione delle ossa dello scheletro. I mielomi extra del midollo osseo possono avere la proprietà di tumori maligni che si sviluppano in vari organi e tessuti (stomaco, intestino, polmoni, linfonodi e così via), mentre il processo di metastasi, a quanto pare, avviene anche.

La secrezione di paraproteina nel flusso sanguigno e nei tessuti circostanti provoca lo sviluppo della cosiddetta sindrome da iperviscosità (sindrome da alta viscosità sanguigna) e dis- (para-) proteinosi tissutale. La soppressione di cloni normali di cellule immunocompetenti porta allo sviluppo della sindrome da immunodeficienza (vedere il corpo completo delle conoscenze Carenza immunologica)), in cui vi è una tendenza a infezioni ripetute (soprattutto respiratorie). Un anello importante nella patogenesi del mieloma multiplo è lo sviluppo dell'amiloidosi (paraamyloidosi), che si verifica nel 10-20% dei pazienti (più spesso con mieloma D e malattia delle catene leggere) e funge da una delle manifestazioni della disproteinosi tissutale (vedere il corpo completo delle conoscenze Amiloidosi). In questo caso, la parte costituente principale della proteina delle fibrille amiloidi sono le catene leggere della molecola di paraproteina o dei loro frammenti.

La paraproteinosi renale in combinazione con il blocco tubulare da parte di agglomerati proteici e che spesso sviluppa infezioni urologiche ascendenti - pielonefrite (vedere il corpo completo delle conoscenze) - costituiscono la base patogenetica della nefropatia da mieloma ("rene mieloma") con insufficienza renale e sviluppo di uremia (vedere il corpo completo delle conoscenze Insufficienza renale) ...

Anatomia patologica. Morfologicamente, il substrato per il mieloma multiplo è la proliferazione tumorale delle plasmacellule, che insorgono principalmente nel midollo osseo. Il processo è localizzato principalmente nelle ossa e nella maggior parte dei casi è accompagnato da un forte riassorbimento del tessuto osseo (vedi il corpo completo delle conoscenze Osteoporosi). Allo stesso tempo, di regola, ci sono segni di una violazione del metabolismo delle proteine \u200b\u200bsotto forma di dis (para-) proteinosi tissutale. La combinazione di questi cambiamenti determina il quadro patoanatomico della malattia caratteristica del mieloma multiplo.

All'autopsia, i cambiamenti più tipici si riscontrano nelle ossa piatte e talvolta tubulari. Sono fragili, morbidi, spesso tagliati con un coltello. Si possono osservare fratture, deformazione delle ossa, in particolare compressione dei corpi vertebrali, talvolta con compressione del midollo spinale. Nella forma nodulare diffusa, il mieloma multiplo, che si verifica più spesso con un quadro dettagliato della malattia, il midollo osseo ha un aspetto variegato nella sezione, contiene più escrescenze nodulari grigio-rosa di varie dimensioni (figura a colori 8). Nei nodi e intorno a loro, a causa di emorragie e necrosi, vengono spesso rilevate aree rosso scuro e giallastre. Le masse tumorali talvolta invadono i tessuti adiacenti (muscoli, pelle, pleura, dura madre e così via). Nella forma diffusa di mieloma multiplo, il midollo osseo è succoso, variegato a causa dell'alternanza di proliferazione di plasmacellule, emorragie e necrosi. Il numero di placche ossee è ridotto, lo strato corticale è assottigliato. In rari casi, l'osteoporosi è assente. Le dimensioni e il peso della milza, del fegato, dei linfonodi e dei linfonodi sono generalmente entro i limiti normali o leggermente aumentati. In alcuni casi, c'è un aumento significativo del loro volume a causa di massicce lesioni specifiche. Sono descritti rari casi di sviluppo di estese escrescenze nodulari nella pelle, nella pleura, nei polmoni, nei reni, nel cervello e altri I reni possono essere ingrossati, pallidi, lisci; con pronunciati cambiamenti sclerotici, viene rivelata un'immagine di un rene rugoso secondario. In alcuni casi, sono presenti emorragie puntate e maculate nella pelle, nelle membrane sierose e mucose e nei tessuti degli organi interni. Di norma, si riscontrano segni di anemia generale, distrofia degli organi parenchimali e spesso processi infiammatori purulenti.

Istologicamente, nel midollo osseo con mieloma multiplo, si riscontrano proliferazioni di plasmacellule di vario tipo. Istologicamente, le plasmacellule nel mieloma multiplo sono spesso caratterizzate da un nucleo ruvido, localizzato eccentricamente e da un citoplasma basofilo abbastanza abbondante; a volte il nucleo con una struttura fine di cromatina contiene 1-3 nucleoli e la basofilia del citoplasma è scarsamente espressa. Esistono varie forme di transizione tra queste opzioni (Figura 1); per il mieloma multiplo è caratterizzato dalla presenza di plasmacellule giganti bi- e multinucleate e così via. cellule fiammeggianti, il cui citoplasma abbondante ha contorni irregolari e una tinta rosata attorno ai bordi. Spesso esistono varie varianti di plasmacellule contenenti i corpi acidofili di Russell, il cui numero e la cui posizione nel citoplasma determinano il tipo di cellule, designate come cellule dell'uva, cellule della morula, thesaurociti (cellule di accumulo) o cellule di Mott. Alcuni autori hanno osservato inclusioni cristalline citochimicamente negative nel citoplasma delle cellule del mieloma.

Figura: 1. Micropreparazione della puntura del midollo osseo di un paziente con malattia di mieloma (vari tipi di plasmacellule): a - plasmacellule tipica con cromatina nucleare ruvida e citoplasma fortemente basofilo; b - plasmacellule con una struttura fine di cromatina nucleare e citoplasma debolmente basofilo; c - plasmacellula a doppio nucleo; grammo - plasmacellula "fiammeggiante"; e - plasmacellula con i piccoli corpi di Russell; i campi delle diapositive sono ricoperti di eritrociti.

La microscopia elettronica delle plasmacellule nel mieloma multiplo rivela l'ipertrofia delle strutture che sintetizzano le proteine: un reticolo endoplasmatico ruvido sotto forma di sacche e cisterne che spinge il nucleo verso la periferia, poliribosomi e un complesso di Golgi sviluppato. I corpi acidofili vengono rilevati sotto forma di granuli otticamente densi contenenti una sostanza proteica amorfa. Si ritiene che siano composti da paraproteina condensata. A causa dell'alto contenuto di proteine \u200b\u200be ribonucleoproteine, il citoplasma di queste cellule è fortemente pironinofilo, ha una reazione PER-positiva, luminescenza quando colorato con tioflavina T. Insieme ai plasmociti maturi, vengono rilevati plasmablasti, cellule giganti singole e multinucleate atipiche. La composizione cellulare delle escrescenze varia in diversi casi e spesso differisce nelle diverse parti dello scheletro. La proliferazione delle plasmacellule può essere nodulare, diffusa o diffusamente nodulare. La prima opzione, come dimostrato dai risultati della trepanobiopsia, si verifica principalmente nelle prime fasi della malattia. Allo stesso tempo, sullo sfondo del midollo osseo normale, vengono rivelate proliferazioni focali multiple, piuttosto grandi (da 200 micrometri e più) delle plasmacellule (Figura 2), che penetrano nel tessuto adiacente. Progressione Il mieloma multiplo è caratterizzato dallo sviluppo di infiltrazione diffusa del midollo osseo da parte delle plasmacellule (Figura 3). Questo è spesso accompagnato dallo sviluppo di estese escrescenze nodose (tavola dei colori, art. 33, figure 8 e 9). Il numero di cellule di normale emopoiesi è notevolmente ridotto. Campi di mielofibrosi, cellule di grasso possono essere rilevati. Caratterizzato da un significativo assottigliamento delle placche ossee fino alla loro completa scomparsa in vaste aree, dall'espansione dei canali degli osteoni (canali di Havers), parziale distruzione della corteccia con invasione di plasmacellule nel periostio. Il riassorbimento del tessuto osseo procede in base al tipo di riassorbimento liscio, ascellare e osteoclastico. Si ritiene che l'osteoporosi sia causata da una ridotta formazione ossea dovuta all'aumentata secrezione nel midollo osseo di un fattore che stimola gli osteoclasti. I processi riparativi sono nettamente ridotti, tuttavia, in un numero di casi, si osserva la formazione ossea focale di una struttura primitiva, principalmente nell'area delle microfratture e nelle aree di emorragia lungo la periferia delle escrescenze nodulari (Figura 4). Occasionalmente il riassorbimento del tessuto osseo è assente, c'è un ispessimento delle placche ossee.

Al microscopio, vengono spesso rilevate proliferazioni nodose e diffuse di plasmacellule nella milza, nel fegato, nei linfonodi e in altri organi. Spesso si trovano metastasi calcaree nei reni, nei polmoni e in altri organi. Non sono state trovate differenze nella frequenza e nell'intensità di lesioni specifiche degli organi interni in diverse varianti immunochimiche del mieloma.

La paraproteinosi tissutale si esprime nell'accumulo di masse proteiche nei lumi dei vasi sanguigni, nell'impregnazione proteica delle loro pareti e dello stroma degli organi, nella deposizione di amiloide (paraamyloide) e, occasionalmente, di sostanze cristalline. Le proteine, i depositi simili all'amiloide sono ossifile, macchiate positivamente durante la reazione SHIK, a differenza dell'amiloide, non hanno anisotropia. Nei reni, in particolare con una proteinuria di Bens-Jones prolungata (vedere il corpo completo delle conoscenze della proteina Bens-Jones), si sviluppa un quadro di nefrosi paraproteinemica. Caratterizzato da un'abbondanza di cilindri proteici nei tubuli (Figura 5), \u200b\u200bdistrofia dell'epitelio, sua morte e desquamazione, nefroidrosi focale, edema e possibile infiltrazione plasmacellulare dello stroma. I cilindri possono essere circondati da cellule giganti, sature di sali di calcio. I cambiamenti glomerulari sono insignificanti. C'è un ispessimento della membrana basale, deposizione di sostanze proteiche nel mesangio, a volte iperplasia delle sue cellule; distrofia dei podociti con deposizione di granuli proteici nel loro citoplasma. Spesso si osserva nefrosclerosi (vedere il corpo completo delle conoscenze). Per il mieloma multiplo, l'edema proteico del tessuto polmonare è tipico (Figura 6), lo stroma miocardico. L'amiloide (paraamyloide) nel mieloma multiplo differisce dalle altre varietà per l'elevato contenuto di frammenti a basso peso molecolare nella componente proteica. L'amiloide spesso non reagisce positivamente con il rosso Congo, la metacromasia con il violetto di metile e il blu di toluidina; si illumina con tioflavina T e S, ha proprietà anisotropiche.

Figura: 2. Micropreparazione del midollo osseo per la malattia del mieloma (trepanobiopsia): 1 - plasmacellule che formano escrescenze focali; 2 - aree di normale emopoiesi; colorazione con ematossilinosina; × 400. Figura: 3. Micropreparazione del midollo osseo in caso di mieloma (trepanobiopsia): 1 - infiltrazione diffusa del midollo osseo da parte delle plasmacellule; 2 - tessuto osseo; colorazione con ematossilina-eosina; × 80. Figura: 4. Campione microscopico della vertebra nel mieloma: 1 - infiltrazione del periostio da parte delle plasmacellule; 2 - area di microfrattura; 3 - fibrosi del midollo osseo; 4 - la formazione della sostanza ossea; colorazione con ematossilina-eosina; × 140.

Caratterizzato da una lesione predominante delle pareti dei vasi sanguigni, del cuore, della lingua, dei muscoli striati, dei nervi, della pelle, dei tendini e delle membrane sinoviali delle articolazioni. La deposizione massiccia di amiloide nei nodi del mieloma nelle ossa è possibile con la formazione di grandi tumori di un tipo particolare. In rari casi, le sostanze cristalline cadono nelle plasmacellule ed extracellulari nelle crescite tumorali, così come nei reni, i vasi corneali, la cui origine è associata a una violazione della sintesi delle catene X leggere. Quando trattati con citostatici nel midollo osseo, vi è una diminuzione del volume delle crescite tumorali in combinazione con lo sviluppo di alterazioni ipoplastiche, campi di sclerosi e formazione di sostanza ossea imperfetta.

Il quadro clinico. In un decorso tipico, il principale sintomo clinico è il dolore osseo (ossalgia), che è più spesso localizzato nella colonna vertebrale, nelle costole, meno spesso nelle ossa tubulari e nelle ossa del cranio. La crescita di un tumore o di infiltrazioni di plasmacellule diffuse al di fuori del tessuto osseo è accompagnata da dolore radicolare (vedere il corpo completo delle conoscenze Radicolite), paraplegia (vedere il corpo completo delle conoscenze), emiplegia (vedere il corpo completo delle conoscenze), esoftalmo (vedere il corpo completo delle conoscenze) e così via. Casi di plasmacellule infiltrazione della pleura o del peritoneo con sviluppo di pleurite specifica (vedi il corpo completo delle conoscenze) o ascite (vedi il corpo completo delle conoscenze) e con un alto contenuto di plasmacellule e paraproteine \u200b\u200bnell'essudato. Con la localizzazione d'organo dei tumori plasmacellulari (polmoni, stomaco, intestino, linfonodi, nodi, fegato, milza e altri), l'immagine corrisponde a quella di un tumore maligno di questo organo o è integrata da sintomi come un aumento della linfa, dei nodi, del fegato, della milza e così via.

Alcuni ricercatori distinguono la leucemia plasmacellulare come una forma nosologica indipendente, che, a differenza del solito mieloma multiplo, oltre ad un aumento del contenuto di plasmacellule nel sangue, è caratterizzata da grave diatesi emorragica associata a trombocitopenia, decorso rapido ed estesa infiltrazione plasmacellulare in vari organi.

Nello studio del sangue all'inizio della malattia, viene rilevato un ROE accelerato, che è associato alla predominanza di proteine \u200b\u200bgrossolane (paraproteine) nel plasma, che vengono rilevate dall'elettroforesi (Figura 7). L'appartenenza di una paraproteina a una delle classi Ig è determinata dall'immunoelettroforesi (vedi corpo completo delle conoscenze) con antisieri monospecifici (Figura 8) o immunodiffusione radiale su gel di agar secondo Mancini (vedi corpo completo delle conoscenze Immunodiffusione.); quest'ultimo metodo è utilizzato anche per la determinazione quantitativa delle paraproteine. Con gli stessi metodi e per semplice diffusione su agar, utilizzando antisieri monospecifici contro le catene leggere K e X, si determina il tipo di catene leggere Ig. Il mieloma multiplo è caratterizzato da una diminuzione (depressione) della concentrazione di immunoglobuline non correlate alla paraproteina (i cosiddetti "componenti non M", o immunoglobuline fisiologiche), che è associata a una violazione dell'immunità umorale.

Man mano che la malattia progredisce, si sviluppa anemia normocromica normocitica non emolitica, meno spesso trombocitopenia; Le plasmacellule compaiono spesso nel sangue, il cui numero può raggiungere il 10-50% o più di tutte le cellule del sangue. In quest'ultimo caso, di solito si parla di leucemizzazione malattia multipla

In alcuni pazienti con mieloma multiplo, gli esami del sangue mostrano segni di disemopoiesi come eritroblastemia, macro e persino megalocitosi degli eritrociti, spostamento leucemoide (mieloide) nella formula dei leucociti; a volte la linfocitosi si manifesta come riflesso del processo immunoproliferativo nel midollo osseo.

Tra le complicazioni, si dovrebbe tenere presente le fratture ossee patologiche nei luoghi della loro distruzione del tumore (vedi il corpo completo delle conoscenze. Fratture), lo sviluppo di una temia di paraparesi e plegie quando il cervello o il midollo spinale è compresso da un tumore che cresce dalle ossa del cranio o delle vertebre. La sindrome radicolare secondaria si verifica a causa dell'infiltrazione delle plasmacellule delle meningi e della compressione delle radici dei nervi spinali.

Lo sviluppo della paraamiloidosi renale in combinazione con il blocco tubulare con agglomerati proteici di solito porta a insufficienza renale funzionale con lo sviluppo di intossicazione uremica irreversibile. Il deposito di amiloide nel miocardio riduce la sua contrattilità; ci sono casi in cui la deposizione di amiloide nel miocardio con mieloma multiplo è stata erroneamente diagnosticata come infarto o aneurisma del cuore. Ci sono anche complicazioni (polineuropatie, artropatie e così via) associate a diversa localizzazione della paraamyloidosi nel mieloma multiplo

A volte con il mieloma multiplo, come con la malattia di Waldenstrom (vedi il corpo completo delle conoscenze sulla malattia di Waldenstrom), si sviluppa la sindrome da ipervisco, che consiste in emorragie e sintomi di cerebropatia, retinopatia ed è associata alla circolazione nel sangue di complessi di molecole di globulina. Allo stesso tempo, vengono rivelati vari disturbi nel sistema di coagulazione del sangue. Circa il 30% dei pazienti con mieloma multiplo multiplo in decorso grave rivela un aumento del contenuto di calcio nel sangue di oltre 6 milli-equivalenti, che è più spesso associato a un intenso riassorbimento osseo e ad una ridotta escrezione di calcio nelle urine. Clinicamente, il quadro dell'ipercalcemia nel mieloma multiplo è espresso da iperreflessia, rigidità muscolare, sonnolenza, letargia; alcuni pazienti sviluppano disorientamento e persino psicosi, così come stupore e coma, che possono scomparire quando il livello di calcio nel sangue si normalizza.

Le complicanze infettive associate a uno stato di immunodeficienza rappresentano un grande pericolo nel mieloma multiplo. Molto spesso, le infezioni respiratorie (bronchite, polmonite) si sviluppano con un decorso prolungato e ricorrente. Le infezioni urologiche ascendenti causano la pielonefrite; varie lesioni pustolose della pelle e delle mucose possono portare allo sviluppo di meningite purulenta, flemmone, sepsi, ecc. Tra le cause di morte dei pazienti con mieloma multiplo prevalgono polmonite, urosepsi, uremia e cardiopatia polmonare. In alcuni casi, la morte è dovuta a emorragia cerebrale, coma paraproteinemico.

La diagnosi di mieloma dovrebbe essere stabilita il prima possibile al fine di applicare un trattamento tempestivo e prevenire tali prescrizioni irragionevoli come la fisioterapia attiva e le procedure balneologiche.

La diagnosi viene stabilita sulla base del quadro clinico (dolore alle ossa, soprattutto alla colonna vertebrale), degli esami del sangue (ROE accelerata, iperproteinemia, ipergammaglobulinemia, presenza di un gradiente M) e delle urine (proteinuria di Bence-Jones). L'affidabilità della diagnosi è confermata dallo studio del midollo osseo puntato, in cui, di regola, viene rilevata la proliferazione delle plasmacellule, il cui numero supera il 10%, raggiungendo talvolta il 70-100%.

Per la diagnosi del mieloma multiplo, insieme all'analisi citologica del puntato sternale, dall'inizio degli anni '60, è stato eseguito un esame istologico intravitale della "briciola" di midollo osseo ottenuta per puntura di un osso, o più spesso viene eseguita la trepanobiopsia (vedi il corpus completo delle conoscenze). Un certo numero di oncologi nota il valore di questo metodo per la diagnosi del mieloma multiplo in caso di un piccolo numero o assenza di plasmacellule nel puntato. L'identificazione della classe delle paraproteine \u200b\u200bmediante immunoelettroforesi e immunodiffusione radiale amplia la comprensione della natura del processo e aiuta anche nella diagnosi differenziale.

Diagnostica a raggi X. I cambiamenti dei raggi X nel sistema scheletrico nel mieloma multiplo sono molto diversi. Si distinguono le seguenti forme cliniche e radiologiche di mieloma: 1) multifocale, o multiplo nodulare, 2) porotico diffuso, 3) osteosclerotico e 4) solitario (isolato).

La forma focale multipla si manifesta in più del 70% dei casi, caratterizzata radiologicamente dalla formazione di molteplici difetti arrotondati fino a diversi centimetri di diametro. I cambiamenti vengono rilevati più spesso nelle ossa piatte (Figura 9), meno spesso nelle ossa tubolari lunghe e corte. Ogni difetto è chiaramente modellato, senza cambiamenti reattivi dal tessuto circostante. Nelle ossa tubolari, la sostanza corticale diventa più sottile dall'interno, la cavità midollare si espande, nel sito dei nodi più grandi, l'osso si gonfia e si ispessisce leggermente (Figura 10, a). In alcuni casi, è possibile osservare la completa distruzione della corteccia ossea (Figura 10, b) con la diffusione del tumore nei tessuti molli. Un quadro caratteristico si rivela quando le ossa del cranio sono danneggiate, in cui sono visibili più difetti ossei, come se fossero stati messi fuori combattimento da un pugno (Figura 11). Nella colonna vertebrale si riscontra una diffusa rarefazione della struttura ossea, appiattimento dei corpi vertebrali (brevispondilia, “vertebre di pesce”) e curvatura della colonna vertebrale. Sullo sfondo della rarefazione diffusa della sostanza ossea dei corpi vertebrali, è evidente l'enfasi degli archi e dei processi delle vertebre, che, di regola, è assente nelle lesioni metastatiche della colonna vertebrale.

La forma porotica diffusa si manifesta nel 9-15% dei casi ed è caratterizzata da osteoporosi generalizzata diffusa del sistema scheletrico (vedi il corpo completo delle conoscenze Osteoporosi) senza limitati focolai di riassorbimento osseo. Spesso non è una forma separata, ma una fase della malattia, che poi si trasforma in una forma multifocale di lesione, che impone la necessità di ripetuti esami radiografici dello scheletro. Con questo modulo, l'immagine a raggi X può rimanere normale per molto tempo. La demineralizzazione generale dello scheletro che si manifesta gradualmente è priva di specificità e non differisce dall'osteoporosi sistemica di altra origine. Tuttavia, questa osteoporosi può avere tratti caratteristici, essere a grana fine, in alcuni casi a grana grossa o macchiata e localizzata più spesso nelle ossa piatte del cranio, del bacino e delle costole.

La forma osteosclerotica è rara (in circa il 3% dei casi) e si manifesta con un'osteosclerosi pronunciata di natura focale annidata o diffusa (vedi il corpo completo delle conoscenze Osteosclerosi) e talvolta fornisce un'immagine radiografica della vertebra di marmo (vedi il corpo completo delle conoscenze).

La forma solitaria (mieloma solitario) è ancora meno comune; alcuni ricercatori, ad esempio A.S. Reinberg, considerano questa forma come una fase precoce del mieloma, altri come una malattia indipendente (un tumore primario del midollo osseo con tutti i segni di crescita tumorale). I mielomi solitari si verificano più spesso nelle ossa pelviche (di solito l'ala dell'ileo), nella colonna vertebrale, nelle ossa della volta cranica, nelle costole e meno spesso nell'omero prossimale o nel femore. Radiograficamente, si possono distinguere due varietà di questa forma: un classico difetto osseo solitario di grandi dimensioni puramente distruttivo chiaramente delimitato dal tessuto circostante (Figura 12) e il mieloma trabecolare cistico - una grande formazione cistica o cellulare (Figura 13). Di solito non c'è sclerosi reattiva nella circonferenza del nodo tumorale. In rari casi, il mieloma solitario può verificarsi in altri organi e tessuti. Il mieloma gastrico solitario fornisce radiograficamente un'immagine simile al cancro infiltrativo o alla linfogranulomatosi dello stomaco.

La diagnosi differenziale deve essere eseguita con varie malattie delle ossa, in particolare della colonna vertebrale (spondiloartrosi, spondilite tubercolare, spondilite anchilosante e altre), nonché con metastasi di neoplasie maligne nell'osso (cancro di varia localizzazione, sarcoma). In questo caso, il principale valore diagnostico è l'esame morfologico dei punctati del midollo osseo (trepanati), il proteinogramma e i dati immunochimici.

Il mieloma Bene-Jones, in cui la proteinuria persistente è talvolta l'unico sintomo per lungo tempo, si distingue dalla malattia renale cronica sulla base di un test termico per la proteina Bens-Jones nelle urine o nell'elettroforesi delle urine.

I criteri principali per la diagnosi differenziale del mieloma multiplo e della macroglobulinemia di Waldenstrom sono l'identificazione della paraproteina e la presenza di proliferazione plasmacellulare nel midollo osseo. Nella malattia di Waldenstrom, la paraproteina appartiene alla classe delle IgM e il midollo osseo è infiltrato con cellule linfatiche. L'esame a raggi X delle ossa dello scheletro, di regola, nella malattia di Waldenstrom non rivela i focolai di osteolisi caratteristici del mieloma multiplo; durante un esame esterno di un paziente con malattia di Waldenstrom, si riscontrano spesso segni di iperplasia linfoide sistemica (ingrossamento della linfa, dei nodi, del fegato, della milza), rari nel mieloma multiplo

La diagnosi differenziale tra mieloma multiplo e paraproteinemie sintomatiche con plasmocitosi reattiva nelle collagenosi, malattie epatiche croniche, tubercolosi, neoplasie maligne, leucemie, linfomi e così via si basa sulla differenza di immagini cliniche, dati di studi morfologici (al contrario di cellule di mieloma, malattia del plasma si trovano sotto forma di piccoli grappoli o singoli elementi sparsi nel tessuto) e segni radiografici. L'importanza è attribuita alla dinamica del gradiente M, la cui entità nella paraproteinemia sintomatica è correlata al grado di attività della malattia sottostante. Le concentrazioni di Ig fisiologiche quando esaminate mediante immunodiffusione radiale sono generalmente normali o leggermente aumentate nella paraproteinemia sintomatica e chiaramente ridotte nel mieloma multiplo

Varietà di manifestazioni radiografiche Il mieloma multiplo richiede una diagnosi differenziale con altre malattie. Le maggiori difficoltà sorgono nella diagnosi differenziale del mieloma focale multiplo con metastasi tumorali nell'osso. La differenziazione si basa su un complesso di dati clinici, di laboratorio e radiografici. I nodi del mieloma si trovano più spesso nelle costole e nello sterno, non causano reazioni periostali e osteosclerosi, a differenza delle metastasi del cancro.

La diagnosi differenziale con osteomalacia (vedere il corpo completo delle conoscenze), iperparatiroidismo (vedere il corpo completo delle conoscenze) e l'osteodistrofia fibrosa generalizzata di Recklinghausen (vedere il corpo completo delle conoscenze Osteodistrofia parashiroidea) è di una certa importanza. Con l'osteomalacia, l'osteoporosi è più diffusa; non ci sono difetti rotondi nelle ossa caratteristiche del mieloma. L'iperparatiroidismo e la malattia di Recklinghausen si distinguono per le dimensioni maggiori dei singoli difetti, una lesione predominante delle ossa tubulari.

Dalle malattie del sistema sanguigno Il mieloma multiplo dovrebbe essere differenziato da quelle forme di leucemia (vedi il corpo completo delle conoscenze), che possono verificarsi con pronunciati cambiamenti distruttivi nello scheletro. In questi casi, vengono presi in considerazione principalmente i dati sul midollo osseo e sulle proteine \u200b\u200bsieriche.

Alcune difficoltà possono sorgere nella diagnosi differenziale del granuloma osseo eosinofilico multiplo (vedere il corpus completo delle conoscenze). La discrepanza tra l'ampio processo distruttivo e le buone condizioni generali del paziente, l'assenza di cambiamenti nell'emogramma e la paraproteinemia suggeriscono un granuloma eosinofilo multiplo. La diagnosi finale si basa sui dati della puntura o della biopsia della lesione.

Di importanza pratica è la diagnosi differenziale delle alterazioni osteoporotiche nel mieloma multiplo con osteoporosi comune di varia eziologia, in particolare disormonali. Nel mieloma multiplo, l'osteoporosi è diffusa in tutto lo scheletro, a differenza del disormonale, che è limitato principalmente alla colonna vertebrale e alle costole.

Il mieloma multiplo deve essere differenziato dalla cosiddetta gammopatia benigna essenziale, in cui si rilevano un'accelerazione del ROE, un'iperproteinemia moderata e un gradiente M nella zona delle γ o delle β-globuline, ma non ci sono segni morfologici e radiologici di mieloma e non ci sono motivi per la diagnosi di alcuna malattia che può essere la causa della paraproteinemia sintomatica. Il criterio per la gammopatia benigna essenziale è la stabilità della concentrazione di paraproteine \u200b\u200be Ig fisiologiche.

Trattamento. Il primo ciclo di terapia viene solitamente eseguito in un ospedale; ulteriori trattamenti possono essere effettuati ambulatorialmente sotto controllo medico e con esami del sangue regolari (almeno 1 volta a settimana).

Gli agenti utilizzati mirano a sopprimere la proliferazione di un clone patologico di plasmacellule produttrici di paraproteine. Principalmente utilizzati sono i farmaci citostatici alchilanti: sarcolisina e ciclofosfamide. Insieme a questi farmaci vengono utilizzati farmaci chemioterapici citostatici fase specifici, come natulan, vincristina. L'uso di ormoni corticosteroidi (in una dose giornaliera di 30-40 milligrammi di prednisone) aumenta l'efficacia di qualsiasi chemioterapia per il mieloma multiplo Nei regimi di trattamento che prescrivono dosi di carico di chemioterapia, le dosi di prednisolone sono aumentate a 100-150 milligrammi al giorno o più. Le dosi dei farmaci chemioterapici utilizzati e gli intervalli tra la loro somministrazione sono strettamente individuali. La scelta della dose dipende dallo stato iniziale del paziente, dalla sensibilità al farmaco. Quindi, la sarcolysina è preferibile con emopoiesi intatta (il numero di leucociti non è inferiore a 4000 in 1 microlitro e piastrine - 100.000 in 1 microlitro) e con normale funzione renale. La nomina di ciclofosfamide è consentita per leucopenia, trombocitopenia e azotemia moderata. Con uno stato di immunodeficienza pronunciato del corpo, è necessario evitare grandi dosi di farmaci citostatici. La sostituzione del farmaco e l'uso di regimi di trattamento combinati con questi farmaci sono raccomandati quando si sviluppa resistenza a uno di essi.

La sarcolisina viene solitamente prescritta in una dose di 5-10 milligrammi per via orale o endovenosa al giorno o ogni altro giorno (alcuni consigliano di utilizzare la sarcolisina 10-20 milligrammi a settimana); 200-300 milligrammi per ciclo di trattamento (con somministrazione endovenosa, la dose del corso raramente supera 150-200 milligrammi). Il trattamento viene ripetuto fino a 5-6 corsi o più con una pausa di 1 g / 2-2 mesi

La ciclofosfamide viene utilizzata per via endovenosa in una singola dose di 200-600 milligrammi con un intervallo di 1-2 giorni; la dose per ciclo è di 8-10 g, gli intervalli tra i cicli sono di 1-1½ mesi Una volta alla settimana possono essere somministrate grandi dosi di ciclofosfamide fino a 1000 milligrammi. Con una sindrome radicolare pronunciata causata da una specifica infiltrazione delle membrane del midollo spinale, la ciclofosfamide viene iniettata nel canale spinale. Nella polichemioterapia, i farmaci elencati vengono utilizzati in varie combinazioni.

Le tattiche generalmente accettate della radioterapia in caso di mieloma multiplo Nelle forme generalizzate, la terapia gamma a distanza è prescritta in aggiunta a grandi focolai di distruzione nelle ossa di supporto con sindrome da dolore pronunciato (soprattutto radicolare) e con rapida crescita del tumore con la minaccia di frattura ossea patologica o compressione del midollo spinale o cerebrale. In questo caso, la radioterapia con una dose totale di 4500-5000 felice al centro viene prescritta contemporaneamente alla chemioterapia o la precede. La radioterapia acquisisce un significato indipendente con lo scarto solitario; in questi casi viene prescritto dopo la rimozione del tumore.

Nei casi di sindrome iperviscosa clinicamente espressa, vengono mostrate 7-10 sessioni di plasmaferesi (vedi corpo completo delle conoscenze) con estrazione di 500-700 millilitri di plasma per seduta; se necessario (anemia), il sangue del donatore viene trasfuso contemporaneamente. In caso di mieloma multiplo con leucopenia e trombocitopenia, si consiglia di utilizzare la terapia trasfusionale dei componenti; con insufficienza renale in via di sviluppo - tutti i mezzi utilizzati per l'insufficienza renale di qualsiasi origine, fino all'emodialisi (vedere il corpo completo delle conoscenze), il cui utilizzo è limitato, poiché lo sviluppo dell'intossicazione uremica nel mieloma multiplo di solito coincide con lo stadio terminale della malattia.

Le complicanze infettive richiedono l'uso delle dosi massime tollerate di antibiotici, preferibilmente un ampio spettro d'azione in varie combinazioni di 2-3 farmaci.

Con l'ipercalcemia, la terapia citostatica attiva viene eseguita in combinazione con dosi aumentate di ormoni corticosteroidi (prednisone fino a 100 milligrammi al giorno per via endovenosa), idratazione e plasmaferesi. Tra i rimedi sintomatici vengono spesso utilizzati analgesici, vitamine (D), ormoni anabolizzanti.

Il trattamento chirurgico è indicato per il mieloma solitario e può essere utilizzato in aggiunta alla chemioterapia e alla radioterapia per le forme generalizzate, se la localizzazione di uno dei focolai tumorali minaccia importanti funzioni di organi o parti del corpo strettamente localizzati o direttamente coinvolti nel processo (laminectomia e rimozione del tumore ai fini della decompressione midollo spinale, operazioni ortopediche e ricostruttive per la distruzione di grandi ossa tubolari, ecc.). Con pronunciati cambiamenti distruttivi nella colonna vertebrale, le misure correttive includono una leggera trazione su un piano inclinato, un corsetto leggero e si consiglia anche di dormire su uno scudo.

Previsione. Con un trattamento adeguato, il ripristino dell'attività del paziente e segni oggettivi di una diminuzione della massa delle cellule tumorali (una diminuzione della concentrazione di paraproteina, la dimensione dei tumori) si osservano nel 70% dei pazienti. L'aspettativa di vita dipende dalla natura delle complicanze, nonché dalle caratteristiche individuali del decorso della malattia, probabilmente associate all'attività proliferativa delle plasmacellule, e con una risposta favorevole al trattamento è di 2-4 anni, in alcuni casi supera i 10 anni.

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Le paraproteine \u200b\u200bnel siero del sangue sono normalmente assenti.

Le immunoglobulinopatie, o gammopatie, uniscono un ampio gruppo di condizioni patologiche caratterizzate da ipergammaglobulinemia policlonale o monoclonale. Le immunoglobuline sono composte da due catene pesanti (H) (peso molecolare 50.000) e due catene leggere (L) (peso molecolare 25.000). Le catene sono collegate da ponti disolfuro e sono costituite da strutture chiamate domini (H - di 4, L - di 2 domini). Sotto l'azione degli enzimi proteolitici, Ig si divide in frammenti: Fc-fragment e Fаb-fragment. Le catene pesanti Ig umane sono rappresentate da cinque varianti strutturali, che sono designate dalle lettere dell'alfabeto greco: γ, α, μ, δ, ε. Corrispondono a 5 classi di Ig - G, A, M, D, E. Le catene leggere sono rappresentate da due varianti strutturalmente differenti: κ (kappa) e λ (lambda), che corrispondono a due tipi di Ig di ciascuna classe. In ogni molecola di Ig, sia le catene pesanti che quelle leggere sono identiche. Tutte le persone normalmente hanno Ig di tutte le classi e di entrambi i tipi, ma il loro contenuto relativo non è lo stesso. Anche il rapporto tra le molecole κ e λ all'interno di diverse classi Ig non è lo stesso. Rivelare la violazione dei rapporti Ig o dei loro frammenti gioca un ruolo importante nella diagnosi delle immunoglobulinopatie monoclonali.

L'immunoglobulinopatia monoclonale (paraproteinemia) è una sindrome che si esprime nell'accumulo di Ig o di loro frammenti nel siero sanguigno e / o nelle urine di pazienti omogenei in tutti i parametri fisico-chimici e biologici. Le Ig monoclonali (paraproteine, proteine \u200b\u200bM) sono il prodotto di secrezione di un clone di linfociti B (plasmacellule), quindi rappresentano un pool di molecole strutturalmente omogenee con catene pesanti della stessa classe (sottoclasse), catene leggere dello stesso tipo e regioni variabili della stessa struttura. Le immunoglobulinopatie monoclonali sono generalmente suddivise in benigne e maligne. Nelle forme benigne di gammopatie monoclonali, la proliferazione delle plasmacellule è controllata (possibilmente dal sistema immunitario) in modo tale che non vi siano sintomi clinici. Nelle forme maligne si verifica una proliferazione incontrollata di linfoidi o plasmacellule, che determina il quadro clinico della malattia.

Classificazione delle immunoglobulinopatie monoclonali

L'immunoelettroforesi delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue consente la rilevazione di catene monoclonali (patologiche) IgA, IgM, IgG, H e L, paraproteine. Nell'elettroforesi ordinaria, le Ig normali, eterogenee nelle proprietà, si trovano nella zona γ, formando un plateau o una banda larga. A causa della loro omogeneità, le Ig monoclonali migrano principalmente nella zona γ, occasionalmente nella zona β e persino nella regione α, dove formano un picco elevato o una banda chiaramente delimitata (gradiente M).

Il mieloma multiplo (malattia di Rustitsky-Kalera) è la più comune emoblastosi paraproteinemica; viene rilevato almeno tanto quanto la leucemia mielo- e linfocitica cronica, la linfogranulomatosi e la leucemia acuta. La classe e il tipo di Ig patologiche secrete dal mieloma determinano la variante immunochimica della malattia. La frequenza delle classi e dei tipi di Ig patologiche nel mieloma è generalmente correlata al rapporto tra classi e tipi di Ig normali nelle persone sane.

Insieme ad un aumento del contenuto di Ig patologiche nel siero di pazienti con mieloma multiplo, viene determinata Ig normale in una concentrazione ridotta. Il contenuto proteico totale è notevolmente aumentato - fino a 100 g / l. L'attività del processo nel G-mieloma è valutata dal numero di plasmacellule nel puntato sternale, dalla concentrazione di creatinina e calcio nel siero del sangue (il loro aumento di calcio indica la progressione della malattia). La concentrazione della proteina M (nelle urine si chiama proteina Bens-Jones) serve come criterio per valutare la progressione della malattia nel mieloma A. La concentrazione di paraproteine \u200b\u200bnel siero e nelle urine varia durante il decorso della malattia sotto l'influenza della terapia.

Per fare una diagnosi di mieloma multiplo, devono essere soddisfatti i seguenti criteri.

Grande criteri

1. Plasmocitoma mediante biopsia.
2. Plasmocitosi nel midollo osseo rosso (più del 30% delle cellule).
3. Picchi di Ig monoclonali (patologici) durante l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bsieriche: più di 35 g / L per il picco di IgG o più di 20 g / L per il picco di IgA. Escrezione delle catene κ e λ in una quantità di 1 g / giorno o più, rilevata mediante elettroforesi delle urine in un paziente senza amiloidosi.

Piccolo criteri

1. Plasmocitosi nel midollo osseo rosso del 10-30% delle cellule.
2. Il picco di PIg nel siero è inferiore a quanto indicato sopra.
3. Lesioni litiche delle ossa.
4. La concentrazione di IgM normali è inferiore a 0,5 g / L, IgA è inferiore a 1 g / L o IgG è inferiore a 0,6 g / L.

Per fare una diagnosi di mieloma multiplo, sono richiesti almeno 1 criterio maggiore e 1 criterio minore o 3 criteri minori con la presenza obbligatoria dei criteri dati ai punti 1 e 2.

Per determinare lo stadio del mieloma, viene utilizzato il sistema standardizzato Dury-Salmon, che riflette il volume della lesione tumorale.

Tutti i gruppi di mielomi sono suddivisi in sottoclassi a seconda dello stato della funzione renale: A - concentrazione di creatinina sierica inferiore a 2 mg% (176,8 μmol / L), B - superiore a 2 mg%. In caso di mieloma multiplo, un'elevata concentrazione di β 2 -microglobulina nel siero del sangue (più di 6000 ng / ml) suggerisce una prognosi sfavorevole, nonché un'elevata attività LDH (superiore a 300 UI / L, impostando la reazione a 30 ° C), anemia, insufficienza renale, ipercalcemia, ipoalbuminemia e volume del tumore di grandi dimensioni.

Le malattie delle catene leggere (mieloma di Bence Jones) rappresentano circa il 20% dei casi di mieloma. Nel mieloma di Bens-Jones si formano esclusivamente catene leggere libere, che vengono rilevate nelle urine (proteina Bens-Jones), in assenza di Ig patologiche sieriche (gradiente M).

Fasi del mieloma multiplo

Le rare varianti immunochimiche del mieloma includono il mieloma non secernente, in cui le paraproteine \u200b\u200bpossono essere trovate solo nel citoplasma delle cellule del mieloma, così come i mielomi diclonici e il mieloma M.

La macroglobulinemia di Waldenström è una leucemia subleucemica cronica di natura a cellule B, rappresentata morfologicamente da linfociti, plasmacellule e tutte le forme transizionali di cellule che sintetizzano PIgM (macroglobulina). Il tumore ha un basso grado di malignità. Nel midollo osseo rosso, viene rilevata la proliferazione di piccoli linfociti basofili (linfociti plasmacitoidi), il numero di mastociti è aumentato. Sull'elettroforetogramma delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue, viene rivelato un gradiente M nella zona delle β- o γ-globuline, meno spesso la paraproteina non migra nel campo elettrico, rimanendo in posizione. Immunochimicamente è PIgM con un tipo di catene leggere. La concentrazione di PIgM nel siero del sangue nella macroglobulinemia di Waldenström varia da 30 a 79 g / l. Nel 55-80% dei pazienti, la proteina Bens-Jones si trova nelle urine. La concentrazione di Ig normali nel sangue diminuisce. L'insufficienza renale è rara.

Linfomi. I linfomi secernenti IgM sono più spesso registrati, il secondo posto è preso da linfomi paraproteinemici, IgG secernenti, i linfomi con paraproteinemia IgA sono rilevati estremamente raramente. Nella maggior parte dei pazienti si registra una diminuzione della concentrazione di Ig normali (di solito in misura ridotta) con linfomi.

Malattie delle catene pesanti - Tumori linfatici delle cellule B, accompagnati dalla produzione di frammenti monoclonali di catene pesanti Ig. Le malattie delle catene pesanti sono molto rare. Esistono 4 tipi di malattie delle catene pesanti: α, γ, μ, δ. Γ la malattia delle catene pesanti di solito si manifesta negli uomini di età inferiore ai 40 anni ed è caratterizzata da ingrossamento del fegato, milza, linfonodi, edema del palato molle e della lingua, eritema e febbre. La distruzione ossea, di regola, non si sviluppa. La concentrazione di globulina patologica nel siero del sangue è bassa, l'ESR è normale. Nel midollo osseo si trovano cellule linfoidi e plasmacellule di vari gradi di maturità. La malattia progredisce rapidamente e termina con la morte entro pochi mesi. La malattia delle catene pesanti viene diagnosticata principalmente negli anziani e più spesso si manifesta con l'epatosplenomegalia. Il substrato tumorale è costituito da elementi linfoidi di vari gradi di maturità. Vengono descritti singoli casi di malattia delle catene pesanti δ che procede come mieloma. La malattia delle catene pesanti α è la forma più comune, si sviluppa principalmente nei bambini e nelle persone sotto i 30 anni di età, l'85% dei casi è segnalato nel Mediterraneo. L'immunoelettroforesi del siero del sangue e delle urine è l'unico metodo per diagnosticare la malattia, poiché il gradiente M classico sull'elettroforetogramma delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue è spesso assente.

La paraproteinemia associata accompagna una serie di malattie, nella cui patogenesi giocano un ruolo i meccanismi immunitari: malattie autoimmuni, tumori, infezioni croniche. Queste malattie includono l'amiloidosi AL e la crioglobulinemia.

Il principio di base del metodo di ricerca elettroforetica è che le molecole nella soluzione, aventi una carica elettrica, sotto l'azione delle forze del campo elettrico vengono spostate verso l'elettrodo caricato in modo opposto. La velocità di migrazione di una sostanza in un mezzo con la stessa intensità di campo elettrico dipende dalle dimensioni delle particelle e dalla loro carica elettrica. Nel caso delle molecole proteiche, a causa delle loro proprietà anfotere, la direzione e la velocità di spostamento dipendono in gran parte dal pH del mezzo in cui avviene la migrazione. La carica di varie proteine \u200b\u200bin soluzioni con lo stesso pH dipende dalla composizione degli amminoacidi, poiché la dissociazione delle catene proteiche porta alla formazione di gruppi con carica positiva o negativa. Sotto l'influenza delle forze del campo elettrico, i componenti del sistema accelerato vengono distribuiti in base alla loro carica, acquisendo la corrispondente velocità di movimento, ad es. si verifica la separazione elettroforetica.
L'introduzione dei "trasportatori" elettroforetici ha portato a tecnologie migliorate e allo stesso tempo a semplificare il frazionamento. Carta da filtro, acetato di cellulosa, vari gel (poliacrilammide), agarosio, ecc. Sono usati come "trasportatori". Allo stesso tempo, durante l'elettroforesi, insieme alla separazione delle particelle secondo le loro cariche, entra in vigore il cosiddetto "effetto setaccio molecolare", quando la struttura del gel si comporta come un filtro in relazione agli ioni. Gli ioni che superano la sua porosità non passano o passano molto lentamente, mentre gli ioni più piccoli penetrano più velocemente attraverso i pori del vettore. Pertanto, la velocità di movimento dipende non solo dalla carica dello ione, ma anche dalla dimensione dei pori del gel, dalla forma dei pori, dalla dimensione degli ioni in movimento, dall'interazione tra la matrice del gel e gli ioni in movimento (adsorbimento, ecc.).
La storia della creazione dell'elettroforesi iniziò nel 1807, quando F. Reis, professore all'Università statale di Mosca, scoprì fenomeni come l'elettroosmosi e l'elettroforesi. Tuttavia, l'uso pratico di questo processo in biologia e medicina è iniziato molto più tardi ed è associato al nome del premio Nobel per la chimica Arne Tiselius, che negli anni '30 del secolo scorso sviluppò il metodo dell'elettroforesi in liquido libero e progettò un dispositivo per la separazione elettroforetica e l'analisi di una miscela di proteine \u200b\u200bcon il metodo del libero o confini mobili. Lo svantaggio principale di questo metodo era il rilascio di calore quando una corrente elettrica attraversava il liquido, questo impediva una netta separazione delle frazioni e portava ad una sfocatura dei confini tra le singole zone. Nel 1940, D. Philpot propose di utilizzare colonne con un gradiente di densità di soluzioni tampone e negli anni '50 il metodo fu migliorato e fu creato un dispositivo per l'elettroforesi a gradiente di densità.
Tuttavia, il metodo era imperfetto perché dopo aver tolto la corrente elettrica, le zone formate durante l'elettroforesi si “allargano”. Successivi progressi nell'elettroforesi sono associati alla stabilizzazione delle zone in un ambiente di supporto solido. Così, nel 1950, la carta da filtro iniziò ad essere utilizzata come supporto solido, nel 1955 fu proposto di utilizzare l'amido, e già nel 1957 Kohn propose di utilizzare film di acetato di cellulosa come supporto solido, che fino ad ora rimangono uno dei supporti più utilizzati in ricerca clinica.
Più o meno nello stesso periodo, è stato sviluppato un metodo in cui l'agarosio è stato utilizzato come base. Nel 1960 fu sviluppato il metodo dell'elettroforesi capillare e solo nel 1989 fu creato e introdotto nella pratica il primo analizzatore, basato sul metodo dell'elettroforesi capillare.
L'importanza principale dell'elettroforesi è la rilevazione di anomalie nel profilo proteico e, dagli anni '60 del secolo scorso, l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bsieriche è diventata un metodo di screening popolare per la ricerca di laboratorio. Ad oggi, sono già note più di 150 singole proteine \u200b\u200bsieriche, e una parte significativa di esse può essere quantificata utilizzando vari metodi immunoenzimatici moderni, metodi immunochemiluminescenti, nefelometrici e immunoturbidimetrici. Ma con tutto il contenuto informativo e le prove di queste analisi, sono ancora in gran parte inaccessibili a causa del relativo costo elevato e richiedono anche costose apparecchiature in laboratorio (nefelometro).
Allo stesso tempo, i cambiamenti tipici nella composizione proteica del siero del sangue possono essere determinati con un metodo elettroforetico molto più accessibile, che consente anche di valutare "a colpo d'occhio" il quadro generale dello spettro proteico e ottenere informazioni diagnostiche significative. Ecco perché l'analisi elettroforetica delle proteine \u200b\u200bsieriche rimane, insieme all'analisi biochimica del sangue, un metodo di ricerca di screening popolare. Ad esempio, negli Stati Uniti, in Giappone e in alcuni paesi dell'Europa occidentale, sono state preservate le tradizioni di determinare le frazioni proteiche del siero del sangue prima di eseguire un esame del sangue biochimico. Tuttavia, molto spesso, l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bviene prescritta dopo esami del sangue clinici biochimici e generali.
L'elettroforesi delle proteine \u200b\u200baiuta a identificare malattie del fegato e dei reni, del sistema immunitario, alcune neoplasie maligne (mieloma multiplo), infezioni acute e croniche, guasti genetici, ecc. Ci sono una serie di peculiari "sindromi" elettroforetiche - immagini tipiche degli elettroforegrammi caratteristici di alcune condizioni patologiche. Tra loro ci sono:
1. Le gammopatie monoclonali sono il nome collettivo di un'intera classe di malattie in cui la secrezione patologica di immunoglobuline anomale, alterate nella struttura chimica, nel peso molecolare o nelle proprietà immunologiche, avviene da un clone di plasmacellule o linfociti B. Queste immunoglobuline quindi interrompono le funzioni di determinati organi e sistemi, ad esempio i reni, il che porta allo sviluppo dei sintomi della malattia.
2. Infiammazione acuta con attivazione del sistema del complemento e aumento della sintesi delle proteine \u200b\u200bdella fase acuta
(a1-antitripsina, aptoglobina, fibrinogeno, ecc.). Si manifesta con un aumento della proporzione di globuline a1 e a2 e può essere confermato misurando l'ESR, studiando la concentrazione della proteina C-reattiva, del fibrinogeno (in dinamica) e di altre proteine \u200b\u200bdella fase acuta.
3. Infiammazione cronica con aumento della sintesi di un certo numero di proteine \u200b\u200bdella fase acuta, nonché immunoglobuline; si manifesta con un moderato aumento delle a2 e b-globuline, un aumento delle g-globuline e una leggera diminuzione dell'albumina. Deviazioni simili possono essere osservate con infezioni croniche, malattie del collagene, allergie, processi autoimmuni e malignità.
4. Gravi malattie del fegato sono accompagnate da una diminuzione della sintesi di albumina e a-globuline, che si riflette negli elettroferogrammi. Nell'epatite cronica e nella cirrosi epatica, aumentano sia la quantità relativa che quella assoluta di g-globuline (le frazioni b e g possono fondersi a causa dell'accumulo di IgA) e l'eccesso di g-globuline sull'albumina è un segno prognostico molto sfavorevole.
5. La sindrome nefrosica è accompagnata da un aumento della filtrazione proteica nei reni e dalla proteinuria selettiva -
perdita con l'urina di una grande quantità di albumina e di parte di globuline a basso peso molecolare (a1-antitripsina, transferrina). Allo stesso tempo, il fegato aumenta la sintesi di proteine \u200b\u200bpiù grandi della famiglia delle a2-globuline (macroglobulina, apo-B), che si accumulano nel sangue e formano un'immagine con una significativa diminuzione dell'albumina e un aumento della
a2-globuline.
6. Un assorbimento alterato o una perdita significativa di proteine \u200b\u200bè possibile sia con sindrome nefrosica che con ustioni massicce, sindrome di Laelle, patologia del tratto gastrointestinale, ecc. In quest'ultimo caso, il contenuto assoluto di proteine \u200b\u200btotali e soprattutto di albumina diminuisce e sul proteinogramma si riduce la proporzione di albumina, con un aumento relativamente uniforme di tutte le globuline. L'introduzione di preparati proteici (immunoglobuline, albumina o plasma sanguigno) durante il trattamento dei pazienti si riflette immediatamente nel quadro elettroforetico, che consente di monitorare la dinamica delle perdite o l'escrezione delle proteine \u200b\u200bin ingresso.
7. Una grave immunodeficienza di genesi congenita o acquisita è solitamente accompagnata da una marcata diminuzione della frazione g-globulina. In questo caso, è desiderabile eseguire una determinazione quantitativa aggiuntiva di IgG, IgA e IgM.
Dato che l'elettroforesi clinica è il "gold standard" per il rilevamento delle gammopatie monoclonali, vorrei soffermarmi più in dettaglio sulla diagnosi di questa malattia.
Le gammopatie monoclonali sono un gruppo di neoplasie maligne di cellule B-linfocitiche, il cui substrato morfologico sono cellule che producono immunoglobulina monoclonale (paraproteina). Il numero di casi di mieloma multiplo di nuova diagnosi negli Stati Uniti nel 2010, secondo l'American Cancer Society, era di 20 180. Il numero di decessi per questa malattia era di 10 650. L'età media degli uomini al momento della diagnosi era di 62 anni (il 75% aveva più di 70 anni). donne - 61 anni (il 79% aveva più di 70 anni). L'incidenza è del 7,8 per 100mila abitanti.
Nel Regno Unito nel 2007 sono stati segnalati 4040 casi di mieloma multiplo di nuova diagnosi. L'incidenza è del 6,5 ogni 100mila persone. Nella Repubblica di Bielorussia (secondo il registro dei tumori bielorusso (BKR), nel 2007 sono stati registrati 39.003 casi di malattie con una diagnosi di nuova diagnosi, che corrispondono a una media di 106,9 casi di malattie al giorno.
Allo stesso tempo in Russia nel 2007, secondo il Bollettino del Centro russo di ricerca sul cancro dell'Accademia russa delle scienze mediche, sono stati registrati solo 2372 casi primari di mieloma multiplo, l'incidenza era di 1,7 per 100 mila abitanti.
Una differenza così significativa nell'incidenza del mieloma multiplo negli Stati Uniti, nei paesi europei e in Russia è dovuta alla mancanza di un unico algoritmo nella diagnosi di questa malattia, programmi di screening nel nostro paese. Il National Comprehensive Cancer, l'organizzazione oncologica più influente in America, è raccomandato dal National Comprehensive Cancer negli Stati Uniti per il sospetto di mieloma multiplo -
include le seguenti misure diagnostiche:
Analisi del sangue generale (con il calcolo obbligatorio dell'emocromo).
Un esame del sangue biochimico dettagliato (separazione delle proteine \u200b\u200bdel siero in frazioni, creatinina, urea, elettroliti, enzimi epatici, livello di beta-2-microglobulina).
Elettroforesi di immunofissazione (per stabilire il tipo di paraproteinemia).
Elettroforesi delle proteine \u200b\u200burinarie e immunofissazione delle proteine \u200b\u200burinarie (urine giornaliere) per la diagnosi della malattia delle catene leggere.

Va notato che la principale importanza in queste raccomandazioni è data al metodo di elettroforesi e immunofissazione delle proteine \u200b\u200bdel siero e delle urine per identificare la componente monoclonale (paraproteina). La presenza di paraproteina nel siero o nelle urine è la più frequente e la prima manifestazione di laboratorio del mieloma multiplo. Per rilevarlo, viene eseguita l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200be quindi:
elettroforesi di immunofissazione del siero e delle urine. Con le gammopatie monoclonali, il contenuto di gamma globuline nel siero di solito aumenta e sull'elettroferogramma in questa zona, un acuto
picco chiamato M-gradiente
(dalla parola "monoclonale"). L'entità del gradiente M riflette la massa del tumore. Il gradiente M è un marker tumorale affidabile e sufficientemente specifico per gli esami di massa. L'elettroforesi di immunofissazione è indicata anche per i pazienti con un'alta probabilità di mieloma multiplo, ma l'elettroforesi convenzionale non ha rivelato bande aggiuntive. Le catene leggere (kappa o lambda) nel siero del sangue vengono rilevate solo con il metodo di immunofissazione e purché la loro concentrazione superi le 10 norme. Pertanto, è sempre necessario eseguire l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bdelle urine contemporaneamente all'elettroforesi del siero di sangue.
Considerando che il mieloma multiplo è una malattia che nella maggior parte dei casi viene diagnosticata a persone di età superiore ai 50 anni, così come l'importanza di diagnosticare questa malattia in una fase subclinica precoce (la durata media della malattia a
Fase I - 62 mesi, con III - 29 mesi), negli Stati Uniti e in un certo numero di paesi europei ci sono programmi di screening per persone con più di 50 anni. L'essenza di tali programmi risiede nell'adempimento annuale dell'elenco obbligatorio dei test di laboratorio di screening, in cui l'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bdel siero e delle urine è inclusa alla pari dell'analisi generale del sangue, delle urine e degli studi biochimici.
In alcuni casi, il gradiente M può essere osservato in persone praticamente sane. In questi casi si tratta di gammopatia monoclonale di origine sconosciuta. Questa condizione si verifica molto più spesso - nell'1% delle persone con più di 50 anni e in quasi il 10% con più di 75 anni. Questa condizione non richiede trattamento, ma richiede un monitoraggio costante, poiché in tali pazienti esiste la possibilità di sviluppare mieloma multiplo. Il monitoraggio dovrebbe includere esami regolari con la misurazione del livello di gradiente M (paraproteina) nel siero mediante elettroforesi; per un basso rischio di progressione, gli intervalli di controllo dovrebbero essere da 6 a 12 mesi.
Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento di questa malattia. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a cinque anni è aumentato dal 24% nel 1975 al 35% nel 2003. Questi successi possono essere spiegati, da un lato, dallo sviluppo di nuovi e moderni regimi chemioterapici, in un certo numero di casi con polichemioterapia ad alte dosi con allotrapianto di midollo osseo e, dall'altro, da un'adeguata diagnosi e dallo sviluppo di criteri uniformi per valutare la risposta alla terapia, nonché dal monitoraggio del livello di concentrazione. paraproteina nel siero e / o nelle urine mediante elettroforesi per determinare la malattia residua.
Pertanto, al momento, nessuno dei gruppi di ricerca coinvolti nella diagnosi e nel trattamento del mieloma multiplo rimane in dubbio sull'estrema importanza dell'analisi della separazione delle frazioni proteiche sieriche e della conduzione dell'elettroforesi di immunofissazione come unico, più accurato e disponibile metodo per la diagnosi e il monitoraggio del mieloma multiplo. mieloma.

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Gammopatie monoclonali (immunoglobulinopatie, paraproteinemie) rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla proliferazione monoclonale di cellule B-linfoidi secernenti immunoglobuline.

La principale caratteristica distintiva di questi malattie è la produzione di immunoglobulina monoclonale (componente M, gradiente M, proteina M, paraproteina), che è determinata nel siero del sangue e / o nelle urine.

La maggior parte (quasi l'80%) di tutti immunoglobuline costituiscono le IgG, che forniscono l'intera varietà di anticorpi contro i batteri, le loro tossine, virus e altri antigeni. Le IgG normali sono una miscela di 4 sottoclassi: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Tutti i tipi di IgG attraversano la placenta e forniscono l'immunizzazione passiva del feto. Il rapporto di IgG di diverse sottoclassi nella paraproteina nel mieloma multiplo e nelle gammopatie monoclonali di origine sconosciuta non differisce dal rapporto nel siero normale.

Immunoglobuline di classe A. (circa il 20% di tutte le immunoglobuline) sono contenute nel siero del sangue, ce ne sono molte nelle secrezioni (tratto intestinale e respiratorio, saliva, liquido lacrimale, latte). Hanno attività antivirale e antimicrobica, impediscono la penetrazione di microrganismi attraverso le mucose. Le immunoglobuline di classe M sono determinate principalmente sulla superficie dei linfociti B e svolgono un ruolo importante nel primo stadio della risposta immunitaria nella batteriemia e nella viremia nelle prime fasi dell'infezione. Le immunoglobuline di classe D si trovano nel siero in quantità molto piccole (meno dell'1%), la loro funzione non è ancora chiara.

In piccole quantità nel siero di latte sangue contiene IgE, il loro contenuto aumenta con le malattie allergiche e le invasioni da elminti.

Con l'elettroforesi, normale immunoglobuline, dissimili nelle loro proprietà, si trovano nella zona y, formando un plateau leggermente ascendente sull'elettroforetogramma o una banda larga durante l'immunofissazione. Le immunoglobuline monoclonali, omogenee in tutti i parametri fisico-chimici e biologici, migrano principalmente nella zona y, raramente nella zona be anche a, dove formano un picco alto o una banda chiaramente delimitata. Fino ad ora, in molti paesi, viene utilizzato il metodo dell'elettroforesi su acetato di cellulosa, che consente di rilevare la presenza di paraproteina se il suo contenuto nel siero supera i 7 g / l.

Gammopatie monoclinali

Primo Anni '70 del XX secolo... Il metodo più comune è l'elettroforesi dell'agarosio, che consente la determinazione dell'immunoglobulina monoclonale a una concentrazione di almeno 0,5 g / l nel plasma sanguigno e nelle urine - 0,002 g / l. Per determinare la classe e il tipo di immunoglobulina, viene utilizzato il metodo di immunofissazione utilizzando antisieri monospecifici alle catene pesanti e leggere di immunoglobuline. La quantità di paraproteina è determinata mediante densitometria elettroforegrafica.

Cellule tumorali emoblastosi paraproteinemiche preservare la differenziazione delle normali cellule linfoidi e plasmatiche e la capacità di un alto livello di sintesi e secrezione di immunoglobuline. Sia nella risposta immunitaria normale che in quella patologica, ogni plasmacellula può sintetizzare e secernere fino a 100.000 molecole di immunoglobuline antigene-specifiche ogni minuto. Sulla base della sintesi e della secrezione di immunoglobulina elettroforeticamente e immunochimicamente omogenea e della corrispondenza della sua quantità alla massa tumorale, è stato dimostrato che le plasmacellule maligne sono monoclonali, cioè provengono da un linfocita trasformato o plasmacellula.

Normale sintesi intracellulare delle catene H e L nelle cellulela produzione di anticorpi è ben bilanciata. In alcuni casi, nei cloni maligni, l'equilibrio tra la sintesi delle catene H e L viene interrotto verso una maggiore produzione di queste ultime. Dimeri monoclonali e monomeri di catene L, di piccolo peso molecolare, vengono filtrati dai glomeruli renali, quindi subiscono parzialmente riassorbimento e catabolismo nei tubuli renali, e parzialmente escreti nelle urine (proteina di Bence Jones).

La struttura delle catene H, a quanto pare, rimane normale nel mieloma multiplo e nella macroglobulinemia di Waldenstrom.

Proliferazione delle plasmacellule maligne, come il mieloma multiplo, la macroglobulinemia di Waldenstrom, sono caratterizzati dalla produzione di immunoglobuline monoclonali e da alcuni sintomi clinici. La proteina M si trova in alcuni casi in persone praticamente sane. In questi casi, si parla di patologie gammatiche monoclonali di significato indeterminato (MGNG, MGUS - patologie gammatiche monoclonali di significato indeterminato).

Negli anni 60-70 del XX secolo, quando fu utilizzato tecnica di elettroforesi su acetato di cellulosa, la gammopatia monoclonale è stata diagnosticata nello 0,7-1,2% della popolazione sana. Dall'inizio degli anni '80, dopo l'introduzione nella pratica di una tecnica più sensibile - l'elettroforesi su agar, la M-paraproteina ha iniziato a essere rilevata nel 5% della popolazione sana di età compresa tra 22 e 55 anni (quando si utilizzava l'elettroforesi con acetato di cellulosa nello stesso gruppo, la gammopatia monoclonale è stata registrata solo in 0,33%). La frequenza della gammopatia monoclonale aumenta al 7-8% nel gruppo con più di 55 anni e raggiunge il 10% nel gruppo con più di 80 anni, mentre nell'80% delle persone con il gradiente M identificato la sua concentrazione sierica è molto bassa - meno di 5 g / l.

Secondo la Mayo Clinic, tra tutti gammopatia monoclonale Nella metà dei casi vengono rilevate gammopatie monoclonali di origine sconosciuta (MGNG) (52%), nel 12% dei pazienti - amiloidosi e nel 33% - paraproteinemia maligna: mieloma multiplo (19%), mieloma indolente (5%), plasmocitoma solitario (3%) , Macroglobulinemia di Waldenstrom (3%), altri tipi di linfomi con secrezione di paraproteine \u200b\u200b(3%). Nel 3% dei casi, la gammopatia monoclonale accompagna altri tumori maligni.

Un indicatore chiave per la diagnosi di un tumore maligno produttore di proteine \u200b\u200bè un'alta concentrazione di M-paraproteina nel siero del sangue.

La ricerca ha dimostrato J. Moller-Petersen e E. Schmidt, l'assunzione di mieloma multiplo si è rivelata corretta nel 90% dei casi quando la concentrazione di M-paraproteina nel siero è superiore a 30 g / le l'assunzione di MGNH - nel 90% dei casi con valori inferiori della concentrazione di M-paraproteina.

Principali criteri diagnostici differenziali per distinguere la gammopatia mioclonale di origine sconosciuta dal mieloma fumante e dal mieloma multiplo

Quindi, il più alto livello sierico di proteine \u200b\u200bM., più è probabile che il paziente abbia sviluppato un tumore maligno con secrezione di paraproteina.

Probabilità sviluppo di un tumore maligno associato alla durata del monoclonale. R. Kyle et al. (Mayo Clinic) ha osservato un ampio gruppo di pazienti con gammopatie monoclonali. Con un periodo di follow-up di 10 anni, la trasformazione maligna si è verificata nel 16% dei pazienti con MGNH, a 20 anni - nel 33% e con un periodo di follow-up di 25 anni - nel 40% dei pazienti. Il rischio di trasformazione è dell'1-2% all'anno. Le gammopatie monoclonali di origine sconosciuta sono più spesso trasformate in mieloma (68%), molto meno spesso nei pazienti con gammopatie monoclonali di origine sconosciuta (MGNG) trasformazione in macroglobulinemia di Waldenstrom (11%) e linfoma (8%), ancora meno spesso in malattia delle catene pesanti.

Nella maggior parte dei casi gammopatie monoclonali di origine sconosciuta non hanno il tempo di subire una trasformazione maligna, poiché nell'80% dei pazienti con gammopatie monoclonali, la concentrazione di M-paraproteina nel siero del sangue è significativamente inferiore a 30 g / le l'età della stragrande maggioranza delle persone con paraproteinemia identificata è superiore a 40 anni.

Classe di immoglobulina rilevata quando gammopatie monoclonali di origine sconosciuta (MGNG), determina in gran parte il tipo di possibile trasformazione. Il rischio di trasformazione in linfoma di Waldenstrom o macroglobulinemia è maggiore nei pazienti con gammopatia monoclonale di origine sconosciuta (MGNG) e produzione di IgM, mentre la gammopatia monoclonale di origine sconosciuta (MGNG) con produzione di IgA o IgG si trasforma più spesso in mieloma multiplo, amiloidosi AL o altre malattie accompagnato da proliferazione plasmacellulare.

La tattica medica principale è osservare il paziente - "guarda e aspetta". Molto spesso, la gammopatia monoclonale di origine sconosciuta si trasforma in mieloma, pertanto è diventato necessario sistematizzare i criteri che determinano il rischio di tale trasformazione e l'algoritmo di osservazione. La tabella presenta i criteri per differenziare la gammopatia monoclonale di origine sconosciuta dal mieloma fumante, che utilizza anche la tattica "guarda e aspetta", e dal mieloma multiplo, che richiede la chemioterapia.

Oltre al compito diagnosi differenziale primaria, c'è un problema nel determinare le tattiche di gestione del paziente e prevedere la possibile trasformazione della gammopatia monoclonale di origine sconosciuta.

Negli ultimi anni, numerosi autori hanno proposto vari criteri prognostici per aiutare a determinare l'algoritmo di follow-up e la necessità di iniziare il trattamento.
Ricercatori di MD Anderson Cancer Center (USA) in un'analisi statistica multivariata ha mostrato che i fattori prognostici più significativi sono il livello di paraproteina nel siero del sangue e la presenza di lesioni spinali secondo la risonanza magnetica (MRI). Il basso rischio di trasformazione era nei pazienti senza cambiamenti nella colonna vertebrale secondo la risonanza magnetica e un livello di paraproteina di 30 g / L o inferiore; il follow-up mediano prima della progressione era di 79 mesi. I pazienti con alterazioni della risonanza magnetica o livelli di paraproteina superiori a 30 g / l sono stati inclusi nel gruppo a rischio intermedio. Il tempo mediano alla progressione è stato di 30 mesi. Un alto rischio di trasformazione era nel gruppo di pazienti che avevano alterazioni della risonanza magnetica e un livello di paraproteina\u003e 30 g / l; mediana alla progressione di 17 mesi

Per i pazienti con un gruppo prognostico intermedio, un fattore prognostico aggiuntivo era il tipo paraproteina - IgA. Quando la risonanza magnetica normale è stata combinata con l'assenza di altri fattori di rischio o la presenza di uno solo di essi, la mediana prima della progressione era di 57 mesi e la presenza di modifiche alla risonanza magnetica in combinazione con uno o due fattori prognostici ha ridotto la mediana alla progressione a 20 mesi. Non tutti i ricercatori supportano un valore predittivo sfavorevole per IgA di tipo paraproteine.

In anni recenti, ricerca, volto a identificare i cambiamenti citogenetici che potrebbero predire una stretta trasformazione della gammopatia monoclonale di origine sconosciuta. Il metodo di ibridazione in situ fluorescente (FISH) ha rivelato il riarrangiamento 14q32 in quasi la metà dei pazienti con gammopatia monoclonale di origine sconosciuta, la delezione del cromosoma 13 è stata trovata 2 volte meno spesso rispetto al mieloma multiplo, a (4; 14) quasi mai si è verificata nella gammopatia monoclonale di origine sconosciuta ( 2%). Non è stato possibile identificare la correlazione di questi cambiamenti citogenetici con il decorso clinico della gammopatia monoclonale di origine sconosciuta.

Al rilevamento gammopatia monoclonale di origine sconosciuta e dopo aver confermato questa diagnosi, in accordo con i requisiti moderni, si raccomanda di aderire al seguente algoritmo di osservazione. In assenza di reclami nel paziente durante il primo anno, uno studio del livello di paraproteina viene eseguito ogni 3 mesi e una risonanza magnetica - dopo sei mesi. Se entro 1 anno l'aumento del livello di paraproteina e i cambiamenti nella risonanza magnetica non vengono rilevati, lo studio della paraproteina viene eseguito 1 volta in 6-12 mesi e la risonanza magnetica - 1 volta all'anno.

Le paraproteine \u200b\u200bnel siero del sangue sono normalmente assenti.

Le immunoglobulinopatie, o gammapatie, uniscono un ampio gruppo di condizioni patologiche caratterizzate da ipergammaglobulinemia policlonale o monoclonale. Ig è composta da due catene pesanti (H) (peso molecolare 50.000) e due catene leggere (L) (peso molecolare 25.000). Le catene sono collegate da ponti disolfuro e sono costituite da strutture chiamate domini (H - di 4, L - di 2 domini). Sotto l'azione degli enzimi proteolitici, le Ig sono divise in frammenti

tu: Fc-fragment e Fab-fragment. Le catene pesanti Ig umane sono rappresentate da cinque varianti strutturali, che sono denotate dalle lettere dell'alfabeto greco. Corrispondono a 5 classi Ig - G, A, M, D, E. Le catene leggere sono rappresentate da due varianti strutturalmente differenti: k (kappa) e X (lambda), che corrispondono a due tipi di Ig di ciascuna classe. In ogni molecola di Ig, sia le catene pesanti che quelle leggere sono identiche. Tutte le persone normalmente hanno Ig di tutte le classi e di entrambi i tipi, ma il loro contenuto relativo non è lo stesso. Anche il rapporto tra k e X molecole all'interno di diverse classi di Ig non è lo stesso. La rilevazione delle violazioni dei rapporti Ig o dei loro frammenti gioca un ruolo importante nella diagnosi delle immunoglobulinopatie monoclonali.

L'immunoglobulinopatia monoclonale (paraproteinemia) è una sindrome che si esprime nell'accumulo di Ig o di loro frammenti nel siero sanguigno e / o nelle urine di pazienti omogenei in tutti i parametri fisico-chimici e biologici. Le Ig monoclonali (paraproteine, proteine \u200b\u200bM) sono il prodotto di secrezione di un clone di linfociti B (plasmacellule), quindi rappresentano un pool di molecole strutturalmente omogenee con catene pesanti della stessa classe (sottoclasse), catene leggere dello stesso tipo e regioni variabili della stessa struttura. Le immunoglobulinopatie monoclonali sono generalmente suddivise in benigne e maligne. Nelle forme benigne di gammopatie monoclonali, la proliferazione delle plasmacellule è controllata (possibilmente dal sistema immunitario) in modo tale che non vi siano sintomi clinici. Nelle forme maligne si verifica una proliferazione incontrollata di linfoidi o plasmacellule, che determina il quadro clinico della malattia. La classificazione delle immunoglobulinopatie monoclonali è riportata nella tabella.

Tabella Classificazione delle immunoglobulinopatie monoclonali

L'immunelettroforesi delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue consente la rilevazione delle catene monoclonali (patologiche) IgA, IgM, IgG, H e L, paraproteine. Nell'elettroforesi ordinaria, le Ig normali, di proprietà eterogenee, si trovano nella zona y, formando un plateau o una banda larga. A causa della loro omogeneità, le Ig monoclonali migrano principalmente nella zona Y, occasionalmente nella zona p e persino nella regione a, dove formano un picco elevato o una banda chiaramente delimitata (gradiente M).

Il mieloma multiplo (malattia di Rustitsky-Kalera) è la più comune emoblastosi paraproteinemica; viene rilevato almeno tanto quanto la leucemia mielo- e linfocitica cronica, la linfogranulomatosi e la leucemia acuta. La classe e il tipo di Ig patologiche secrete dal mieloma determinano la variante immunochimica della malattia. La frequenza delle classi e dei tipi di Ig patologiche nel mieloma è generalmente correlata al rapporto tra classi e tipi di Ig normali nelle persone sane (Tabella).

Insieme ad un aumento del contenuto di Ig patologiche nel siero di pazienti con mieloma multiplo, viene determinata Ig normale in una concentrazione ridotta. Il contenuto proteico totale è notevolmente aumentato - fino a 100 g / l. L'attività del processo nel G-mieloma è valutata dal numero di plasmacellule nel puntato sternale, dalla concentrazione di creatinina e calcio nel siero del sangue (il loro aumento di calcio indica la progressione della malattia). La concentrazione della proteina M (nelle urine si chiama proteina Bens-Jones) serve come criterio per valutare la progressione della malattia nel mieloma A. La concentrazione di paraproteine \u200b\u200bnel siero e nelle urine varia durante il decorso della malattia sotto l'influenza della terapia.

Per fare una diagnosi di mieloma multiplo, devono essere soddisfatti i seguenti criteri.

Grandi criteri

1. Plasmocitoma basato sui risultati della biopsia.

2. Plasmocitosi nel midollo osseo rosso (più del 30% delle cellule).

3. Picchi di Ig monoclonali (patologiche) nell'elettroforesi delle proteine \u200b\u200bsieriche: più di 35 g / l per il picco di IgG o più di 20 g / l per il picco di IgA. Escrezione delle catene k e lambda in una quantità di 1 g / giorno o più, rilevata dall'elettroforesi delle urine in un paziente senza amiloidosi.

Piccoli criteri

1. Plasmocitosi nel midollo osseo rosso del 10-30% delle cellule.

2. Il picco di PIg nel siero è inferiore a quanto indicato sopra.

3. Lesioni litiche di ossa.

4. Concentrazione di IgM normali inferiore a 0,5 g / L, IgA inferiore a 1 g / L o IgG inferiore a 0,6 g / L

Tabella Principali varianti immunochimiche del mieloma multiplo e loro caratteristiche

Per fare una diagnosi di mieloma multiplo, sono richiesti almeno 1 criterio maggiore e 1 criterio minore o 3 criteri minori con la presenza obbligatoria dei criteri dati ai punti 1 e 2.

Per determinare lo stadio del mieloma, viene utilizzato il sistema standardizzato Dury-Salmon, che riflette il volume della lesione tumorale (tabella).

Tutti i gruppi di mielomi sono suddivisi in sottoclassi a seconda dello stato della funzione renale: A - concentrazione di creatinina sierica inferiore a 2 mg% (176,8 μmol / L), B - superiore a 2 mg%. In caso di mieloma multiplo, un'alta concentrazione di b 2 -microglobulina nel siero del sangue (più di 6000 ng / ml) suggerisce una prognosi sfavorevole, così come un'elevata attività LDH (superiore a 300 UI / L, impostando la reazione a 30 ° C), anemia, insufficienza renale, ipercalcemia, ipoalbuminemia e volume del tumore di grandi dimensioni.

Le malattie delle catene leggere (mieloma di Bence Jones) rappresentano circa il 20% dei casi di mieloma. Nel mieloma di Bens-Jones si formano esclusivamente catene leggere libere, che vengono rilevate nelle urine (proteina di Bence-Jones), in assenza di Ig patologiche sieriche (gradiente M).

Tabella delle fasi del mieloma multiplo

Le rare varianti immunochimiche del mieloma includono il mieloma non secernente, in cui le paraproteine \u200b\u200bpossono essere trovate solo nel citoplasma delle cellule del mieloma, così come i mielomi diclonici e il mieloma M.

La macroglobulinemia di Waldenström è una leucemia subleucemica cronica di natura a cellule B, rappresentata morfologicamente da linfociti, plasmacellule e tutte le forme transizionali di cellule che sintetizzano PIgM (macroglobulina). Il tumore ha un basso grado di malignità. Nel midollo osseo rosso, viene rilevata la proliferazione di piccoli linfociti basofili (linfociti plasmacitoidi), il numero di mastociti è aumentato. Sull'elettroforetogramma delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue, viene rilevato un gradiente M nella zona delle globuline boy, meno spesso la paraproteina non migra nel campo elettrico, rimanendo al suo posto. Immunochimicamente è PIgM con un tipo di catene leggere. La concentrazione di PIgM nel siero del sangue nella macroglobulinemia di Waldenström varia da 30 a 79 g / l. Nel 55-80% dei pazienti, la proteina Bens-Jones si trova nelle urine. La concentrazione di Ig normali nel sangue diminuisce. L'insufficienza renale è rara.

Linfomi. I linfomi secernenti IgM sono più spesso registrati, il secondo posto è preso da linfomi paraproteinemici, IgG secernenti, i linfomi con paraproteinemia IgA sono rilevati estremamente raramente. Nella maggior parte dei pazienti si registra una diminuzione della concentrazione di Ig normali (di solito in misura ridotta) con linfomi.

Malattie delle catene pesanti - Tumori linfatici delle cellule B, accompagnati dalla produzione di frammenti monoclonali di catene pesanti Ig. Le malattie delle catene pesanti sono molto rare. Esistono 4 tipi di malattie delle catene pesanti. La malattia delle catene pesanti di solito si manifesta negli uomini sotto i 40 anni ed è caratterizzata da ingrossamento del fegato, milza, linfonodi, edema del palato molle e della lingua, eritema e febbre. La distruzione ossea, di regola, non si sviluppa. La concentrazione di globulina patologica nel siero del sangue è bassa, l'ESR è normale. Nel midollo osseo si trovano cellule linfoidi e plasmacellule di vari gradi di maturità. La malattia progredisce rapidamente e termina con la morte entro pochi mesi. La malattia delle catene pesanti viene diagnosticata principalmente negli anziani e più spesso si manifesta con l'epatosplenomegalia. Il substrato tumorale è costituito da elementi linfoidi di vari gradi di maturità. Sono stati descritti singoli casi di malattia delle catene pesanti 8, che procede come mieloma multiplo. La malattia delle catene pesanti a è la forma più comune, si sviluppa principalmente nei bambini e nelle persone sotto i 30 anni, l'85% dei casi è segnalato nel Mediterraneo. L'immunoelettroforesi del siero del sangue e delle urine è l'unico metodo per diagnosticare la malattia, poiché il gradiente M classico sull'elettroforetogramma delle proteine \u200b\u200bdel siero del sangue è spesso assente.

La paraproteinemia associata accompagna una serie di malattie, nella cui patogenesi giocano un ruolo i meccanismi immunitari: malattie autoimmuni, tumori, infezioni croniche. Queste malattie includono l'amiloidosi AL e la crioglobulinemia.

Le paraproteinemie idiopatiche si verificano negli anziani e possono presentarsi come condizioni di premieloma. In questi casi, è necessario un esame approfondito per identificare lo stadio iniziale della malattia e il follow-up a lungo termine.