Farmaci steroidei per via inalatoria. Farmacocinetica dei glucocorticosteroidi inalatori

28.06.2020

Attualmente, l'asma bronchiale è considerato come un processo infiammatorio cronico nei bronchi, che porta a iperreattività e ostruzione dei bronchi. A questo proposito, la direzione principale nel trattamento dell'asma bronchiale è la terapia antinfiammatoria (di base). I farmaci antinfiammatori utilizzati nel trattamento dell'asma bronchiale comprendono glucocorticoidi (forme inalatorie) e stabilizzatori dei mastociti (intal, lomudal, nedocromil, piastrellato, ditek).

La terapia antinfiammatoria con glucocorticoidi inalatori è raccomandata come fase primaria della terapia per l'asma bronchiale moderata e grave con l'aggiunta di R3-adrenomimetici, se necessario.

Nel trattamento di pazienti con asma bronchiale persistente lieve, in assenza di un effetto derivante dall'uso episodico di agonisti β-adrenergici, si raccomanda di utilizzare regolarmente l'inalazione di glucocorticoidi.

Nell'asma grave da corticosteroidi, dopo aver ottenuto la remissione con glucocorticoidi orali, si raccomanda di passare all'inalazione di glucocorticoidi utilizzando dosi elevate (Salmeron, 1989).

L'assunzione di glucocorticoidi per inalazione è il passo più importante nel trattamento dell'asma bronchiale, poiché i glucocorticoidi inalatori hanno un effetto antinfiammatorio locale attivo, mentre gli effetti collaterali sistemici praticamente non si sviluppano (Utigev, 1993).

Meccanismoazione antinfiammatoria dei glucocorticoidi inalati:

I farmaci hanno un'elevata affinità per i recettori glucocorticoidi delle cellule coinvolte nell'infiammazione e interagiscono con questi recettori;

Il complesso risultante influenza direttamente la trascrizione genica attraverso l'interazione con una molecola di DNA. Allo stesso tempo, viene inibita la funzione dell'mRNA responsabile della sintesi delle proteine \u200b\u200binfiammatorie e si forma una nuova molecola di mRNA responsabile della sintesi delle proteine \u200b\u200bantinfiammatorie (lipocortina o lipomodulina, neutra
peptidasi, ecc.). I peptidi di nuova sintesi inibiscono direttamente la fosfolipasi Ar, che è responsabile della produzione di prostaglandine anti-infiammatorie, leucotrieni e fattore di aggregazione piastrinica.

Esistono due generazioni di glucocorticoidi inalatori:

Farmaci di prima generazione: becotide, beclomet, bekodisk;

Farmaci di seconda generazione: budesonide, flunisolide, fluticasone dipropionato.

Glucocorticoidi inalatori di prima generazione

Beclometasone dipropionato(beclomet, becotid) è 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Microaerosol erogato contenente 50-100 mcg in una dose;

Sospensione per l'uso in un nebulizzatore (in 1 ml 50 μg);

Forme di dischi (bekodisks 100 e 200 mcg), inalate da a
dalla potenza dell'inalatore a disco "Discheiler".

Il beclometasone dipropionato è un "profarmaco". Viene metabolizzato nel metabolita più attivo beclometasone monopropionato in molti tessuti, incl. nei polmoni e nel fegato.

Quando il beclometasone dipropionato viene inalato, il 30% della sua quantità entra nei polmoni e viene metabolizzato in essi, circa il 70% si deposita nella cavità orale, nella faringe, ingerito e attivato nel fegato a beclometasone monopropionato. Con l'uso di grandi dosi di beclometasone, sono possibili effetti collaterali sistemici.

Becotide (beclomet) sotto forma di aerosol per inalazione è inteso per un uso regolare a lungo termine. Il farmaco non viene utilizzato per alleviare gli attacchi di asma bronchiale, il suo effetto terapeutico si manifesta solo pochi giorni dopo l'inizio del trattamento. I pazienti a cui è stata precedentemente prescritta una terapia corticosteroidea sistemica devono continuarla per un'altra 1 settimana dopo l'inizio dell'uso di becotide, quindi si può provare ad abbassare gradualmente la dose.

La dose terapeutica abituale di becotide è di 400 mcg al giorno e deve essere suddivisa in 2-4 dosi singole (2-4 spruzzi). Nell'asma bronchiale grave, è possibile aumentare la dose giornaliera a 1000-1500 mcg e persino a 2000 mcg. Questa dose è efficace e non causa effetti collaterali sistemici, non deprime la corteccia surrenale. Se è necessario utilizzare dosi elevate di becotide, è consigliabile utilizzare il farmaco bekotide-250 (1-2 respiri 2-3 volte al giorno).

La dose di mantenimento del farmaco è di 200-400 mcg al giorno se usato due volte (mattina e sera). La dose è ridotta gradualmente a una dose di sostegno (da 1 inalazione ogni 3-7 giorni).

Durante il trattamento con becotide (beclomet), il farmaco può essere depositato sulla mucosa orale, che contribuisce allo sviluppo di candidomicosi e faringite. Per la prevenzione della candidomicosi del cavo orale, l'inalazione di becotide viene eseguita utilizzando uno speciale dispensatore-distanziatore, che viene inserito sull'inalatore, a seguito del quale le particelle del farmaco che si sono depositate nella cavità orale vengono trattenute nella camera-spaziatore. Dopo l'inalazione di Becotide, si consiglia di sciacquare la bocca. Quando si utilizza un distributore di spaziatori, la quantità di farmaco che raggiunge i polmoni aumenta.

L'inalazione di becotide può sostituire parzialmente la dose di glucocorticoidi orali e ridurre la dipendenza da corticosteroidi (400 mcg di becotide equivalgono a 6 mg di prednisolone).

Bekodisk- in una dose contiene 100 e 200 mcg di becotide, sotto forma di sostanza secca viene inalato in una dose giornaliera di 800-1200 mcg (cioè 1-2 respiri 4 volte al giorno) utilizzando uno speciale inalatore.

Il beclometasone dipropionato è disponibile come farmaco backcourtin 2 forme: acaro e forte. Beklokortmit è usato nelle stesse dosi di Becotide. Beklokort-forte, 1 dose di cui contiene 250 mcg di beclometasone dipropionato, ha un effetto più lungo del beklokortmit, dovrebbe essere usato 1-2 inalazioni 2-3 volte al giorno.

Il beclometasone dipropionato è disponibile anche come farmaco aldecin.È indicato per il trattamento di pazienti in cui l'asma bronchiale è associato a rinite allergica vasomotoria, poliposi nasale. La confezione contiene un ugello sostituibile per inalazioni nasali di belometasone, nonché un ugello per inalazione attraverso la bocca.Aldecin viene utilizzata 1 inalazione (50 μg) in ogni passaggio nasale 4 volte al giorno o attraverso un ugello orale viene inalata attraverso la bocca (1-2 respiri 4 volte a giorno)

Ventid- un aerosol a dose misurata combinato contenente un glucocorticoide ep 2 -adrenomimetico (ventolin) Inalato 1-2 respiri 3-4 volte al giorno

Glucocorticoidi inalatori di seconda generazione

I glucocorticoidi inalatori di seconda generazione hanno una maggiore affinità per i recettori glucocorticoidi nel sistema broncopolmonare Questa generazione di farmaci è ritenuta più efficace del becotide e dura più a lungo

budesonide(gorakort) - aerosol (200 dosi da 160 mcg) - un farmaco ad azione prolungata in capsule, agisce per circa 12 ore, inalato 2 volte 200 mcg, nell'asma bronchiale grave, la dose giornaliera sale a 1600 mcg

Flunisolid(ingacort) è prodotto sotto forma di aerosol per inalazione Una dose di aerosol contiene 250 μg di flunisolide La dose iniziale del farmaco è di 2 respiri al mattino e alla sera, che corrispondono a 1000 μg di flunisolide Se necessario, la dose può essere aumentata a 4 inalazioni 2 volte al giorno (2000 μg al giorno)

Dopo l'inalazione di flunisolid, solo il 39% della dose somministrata entra nel flusso sanguigno generale Allo stesso tempo, più del 90% del farmaco che ha subito il riassorbimento nei polmoni viene convertito nel fegato in un metabolita quasi inattivo - 6p-idrossiflunisolid La sua attività è 100 volte inferiore a quella del farmaco originale

A differenza del beclometasone dipropionato, il flunisolid è inizialmente biologicamente attivo, non subisce metabolismo nei polmoni, alla dose di 2000 mcg al giorno non inibisce l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e non ha effetti collaterali sistemici. Il palloncino flunisolid è dotato di uno spaziatore appositamente progettato favorisce un flusso più efficace e profondo del farmaco nei bronchi, riduce la sua deposizione nella cavità orale e, quindi, la frequenza delle complicanze dalla bocca, dalla faringe (candidosi, raucedine, amarezza in bocca, tosse)

Flutjazone propionato(flixomid) - prodotto sotto forma di aerosol dosato contenente 25, 50, 125 o 250 mcg del farmaco in 1 dose Le inalazioni vengono utilizzate a una dose da 100 a 1000 mcg 2 volte al giorno, a seconda della gravità delle condizioni del paziente Dose di mantenimento - 100-500 mcg 2 una volta al giorno Il farmaco praticamente non dà effetti collaterali sistemici, è il glucocorticoide per inalazione più efficace e sicuro

Il fluticasone possiede un'elevata attività locale, la sua affinità per i recettori dei glucocorticoidi è 18 volte superiore a quella del desametasone e 3 volte quella della budesonide

Quando il fluticasone viene inalato, il 70-80% del farmaco viene ingerito, ma non più dell'1% viene assorbito.Al primo passaggio attraverso il fegato, si verifica una biotrasformazione quasi completa del farmaco con la formazione di un metabolita inattivo - un derivato dell'acido 17-carbossilico

Tutti e tre i farmaci (beclometasone dipropionato, flunisolide, fluticasone propionato) riducono il numero di attacchi di asma bronchiale diurno e notturno, la necessità di simpaticomimetici e la frequenza delle ricadute, tuttavia questi effetti positivi sono più pronunciati e si manifestano più velocemente con l'uso del fluticasone, mentre praticamente non c'è il rischio di effetti collaterali sistemici. azioni dei glucocorticoidi

Per le forme lievi e moderate di asma bronchiale, è possibile utilizzare qualsiasi glucocorticoidi inalatori a dosi di 400-800 mcg / giorno.In un decorso più grave della malattia, che richiede l'uso di alte dosi di glucocorticoidi inalatori (1500-2000 mcg / giorno e (yule)), dovrebbe essere preferito il fluticasone propionato

Effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi per via inalatoria

1 Sviluppo di faringite, disfonia dovuta all'atrofia dei muscoli della laringe, candidomicosi della mucosa orale Per prevenire questo effetto collaterale dovuto alla deposizione di particelle di glucocorticoidi sulla mucosa orale durante l'inalazione, sciacquare la bocca dopo l'inalazione e utilizzare un distanziatore (vedere sopra)

2 Effetti collaterali sistemici Lo sviluppo di effetti collaterali sistemici è dovuto al parziale assorbimento dei glucocorticoidi inalati da parte della mucosa del sistema broncopolmonare, del tratto gastrointestinale (parte del farmaco viene ingerita dal paziente) e del suo ingresso nel flusso sanguigno

L'assorbimento di un glucocorticoide inalato attraverso il sistema broncopolmonare dipende dal grado di infiammazione dei bronchi, dall'intensità del metabolismo dei glucocorticoidi nel tratto respiratorio e dalla quantità di farmaco che entra nel tratto respiratorio durante l'inalazione

Gli effetti collaterali sistemici si verificano con l'uso di grandi dosi di glucocorticoidi inalatori (più di 2000 μg di becotide al giorno) e possono manifestarsi come lo sviluppo della sindrome cushingoide, l'inibizione del sistema ipofisario-surrenale, una diminuzione dell'intensità dei processi di formazione ossea, lo sviluppo dell'osteoporosi Le dosi terapeutiche convenzionali dei glucocorticoidi inalatori non causano effetti collaterali sistemici

Il flunisolid (ingocort) e il flukazone dipropionato mostrano molto raramente effetti collaterali sistemici rispetto al becotide

Pertanto, l'uso di glucocorticoidi inalatori è un metodo moderno e attivo per il trattamento dell'asma bronchiale, che consente di ridurre la necessità di glucocorticoidi orali e agonisti β-adrenergici (Woolcock)

Si consiglia di combinare inalazioni di glucocorticoidi e broncodilatatori secondo lo schema, prima inalazione di un simpaticomimetico (beroteca, salbutamolo) e dopo 15-20 minuti - inalazione di glucocorticoide L'uso combinato di un glucocorticoide inalato con un altro agente antinfiammatorio inalato (intale, piastrellato) consente a molti pazienti di ridurre la dose terapeutica di glucocorticoide

Uso orale o parenterale di glucocorticoidi (terapia sistemica con glucocorticoidi)

La terapia glucocorticoide sistemica viene eseguita solo secondo rigoroso testimonianza

Corso molto grave di asma bronchiale in assenza di effetto da tutti gli altri metodi di trattamento,

Asma bronchiale corticosteroide (cioè quando il paziente è già stato trattato con glucocorticoidi da molto tempo e al momento è impossibile cancellarli);

Stato asmatico (i glucocorticoidi vengono somministrati per via parenterale);

Coma nell'asma bronchiale (i glucocorticoidi sono usati per via parenterale);

La terapia sistemica con glucocorticoidi ha i seguenti meccanismi d'azione:

Stabilizza i mastociti, previene la loro degranulazione e il rilascio di mediatori di allergie e infiammazioni;

Blocca la formazione di IgE (reagine);

Sopprimono la reazione asmatica tardiva, che è dovuta alla soppressione della reazione infiammatoria cellulare dovuta alla ridistribuzione di linfociti e monociti, all'inibizione della capacità dei neutrofili di migrare dal letto vascolare e alla ridistribuzione degli eosinofili. La reazione asmatica tardiva inizia 3-4 ore dopo l'esposizione all'allergene, il suo massimo si osserva dopo 12 ore, dura più di 12 ore; riflette i meccanismi di progressione dell'asma bronchiale. Iperreattività bronchiale a lungo termine
(per settimane e mesi), associato a una reazione asmatica tardiva;

Stabilizzare le membrane lisosomiali e ridurre il rilascio di enzimi lisosomiali che danneggiano il sistema broncopolmonare;

Sopprime l'effetto vasodilatatore dell'istamina;

Aumentare il numero e la sensibilità dei recettori β-adrenergici dei bronchi agli effetti broncodilatatori degli agonisti adrenergici;

Riduce il gonfiore della mucosa bronchiale; aumentare l'attività delle catecolamine endogene;

Dopo essere entrati nella cellula, i glucocorticoidi si legano a specifici recettori citoplasmatici, formando un complesso recettore ormonale che interagisce con la cromatina nel nucleo cellulare. Di conseguenza, viene attivata la sintesi delle proteine \u200b\u200bche mediano gli effetti dei glucocorticoidi. L'intero processo dura circa 6 ore, quindi i glucocorticoidi non fermano gli attacchi di asma durante l'esacerbazione dell'asma bronchiale, agiscono non prima di 6 ore dopo la loro somministrazione

Esistono 3 gruppi di glucocorticoidi utilizzati:

Gruppo prednisolone: \u200b\u200bprednisolone (compresse da 0,005 g; fiale da 1 ml contenenti 30 mg del farmaco); metilprednisolone (metipred, urbazone - compresse da 0,004 g);

Gruppo triamcinolone: \u200b\u200btriamcinolone, kenacort, polcortolone, berlikort (compresse da 0,004 g);

Gruppo desametasone: desametasone, dexon, dexazone (compresse di

0,0005 g; fiale per somministrazione endovenosa e intramuscolare

1 e 2 ml di una soluzione allo 0,4% con un contenuto di farmaco di 4 e 8 mg, rispettivamente).

Per il trattamento di pazienti con asma bronchiale, i farmaci dei gruppi prednisolone e triamcinolone sono i più accettabili.

Con un corso molto grave di asma bronchialee in assenza di effetto da altri metodi di trattamento, si consiglia di utilizzare farmaci a breve durata d'azione (prednisolone, prednisolone, metilprednisolone).

Metodo di trattamento secondo M.E. Gershwin (1984):

Per le riacutizzazioni, iniziare con dosi elevate (p. Es., 40-80 mg di prednisolone al giorno);

Dopo che i sintomi diminuiscono, ridurre lentamente la dose (entro 5-7 giorni) a una dose di mantenimento, ad esempio, del 50% ogni giorno;

Per il trattamento cronico (a lungo termine), utilizzare una dose giornaliera
prednisolone inferiore a 10 mg;

Prendi il farmaco al mattino;

All'inizio del trattamento, la dose giornaliera è suddivisa in 2-3 dosi;

Se sono necessari più di 7,5 mg di prednisolone al giorno, provare la terapia intermittente (p. Es., 15 mg di prednisolone a giorni alterni invece di 7,5 mg al giorno);

Per ridurre la dose orale giornaliera di prednisolone, è possibile sostituire parte del farmaco assunto per via orale con l'inalazione di becotide, in base al fatto che 6 mg di prednisolone equivalgono in attività a 400 mg di becotide.

V.I. Trofimov (1996) raccomanda di iniziare la terapia con glucocorticoidi in compresse con una dose giornaliera di 20-40 mg di prednisolone o 16-32 mg di metipred, triamcinolone. Il paziente deve assumere 2/3 - 3/4 della dose giornaliera al mattino dopo la colazione, il resto - nel pomeriggio (fino alle 15.00) secondo i ritmi circadiani della produzione di glucocorticoidi e la sensibilità dei tessuti e delle cellule del corpo ad essi. Dopo un significativo miglioramento delle condizioni del paziente (nessun attacco d'asma per 7-10 giorni), la dose di glucocorticoidi può essere ridotta di "/ 2 compresse in 3 giorni e quando viene raggiunta una dose di 10 mg / giorno di prednisolone o una dose equivalente di un altro farmaco, di" / 4 compresse per 3 giorni fino all'annullamento completo o al mantenimento della dose di mantenimento (di solito "/ g" 2 compresse). Se il paziente ha ricevuto glucocorticoidi per un lungo periodo (più di 6 mesi), la dose deve essere ridotta più lentamente: di "/ V" compresse A per 7-14 o più giorni.

Se è necessario utilizzare i glucocorticoidi per un lungo periodo per controllare l'asma grave, è consigliabile utilizzare un regime alternato (raddoppiare la dose giornaliera a giorni alterni, una volta al giorno al mattino), che riduce il rischio di soppressione surrenalica e lo sviluppo di effetti collaterali sistemici. La breve emivita dei glucocorticoidi orali dei gruppi prednisolone e triamcinolone consente l'uso di un regime alternato. Va sottolineato che il regime alternato di glucocorticoidi è generalmente accettabile quando, con l'aiuto della loro assunzione giornaliera, è già stato possibile migliorare il decorso dell'asma e ridurre la dose giornaliera di prednisolone a 5-7,5 mg / die; tuttavia, se la condizione peggiora, è necessario tornare all'assunzione giornaliera del farmaco. Nell'asma molto grave, il regime alternato è inefficace, devi usare i glucocorticoidi ogni giorno e anche 2 volte al giorno.

Secondo il rapporto congiunto del National Heart, Lung and Blood Institute (USA) e dell'OMS "Bronchial Asthma Global Strategy" - un breve ciclo di trattamento con glucocorticoidi orali (5-7 giorni) può essere utilizzato come "terapia massima" per ottenere il controllo dell'asma in un paziente. Questo corso può essere applicato all'inizio del trattamento per un paziente con asma incontrollato o durante il periodo in cui il paziente nota un graduale deterioramento delle sue condizioni Effetti collaterali con cicli brevi (meno di 10 giorni), di regola, non si osservano, i glucocorticoidi possono essere cancellati immediatamente dopo brevi corsi

Se ci sono controindicazioni all'assunzione di farmaci glucocorticoidi all'interno (gastrite erosiva, ulcera gastrica e ulcera duodenale), puoi usare kenalog-40(farmaco triamcinolone a lunga durata d'azione) per via intramuscolare in una dose di 1-2 ml (40-80 mg) 1 volta in 4 settimane.

Il numero di iniezioni per ciclo di trattamento e gli intervalli tra le iniezioni sono determinati individualmente, tuttavia, sfortunatamente, con un trattamento prolungato, la durata dell'effetto diminuisce e sono necessarie iniezioni più frequenti.Alcuni pazienti affetti da una variante cortico-dipendente dell'asma bronchiale, invece della somministrazione orale sistematica di glucocorticoidi, usano la somministrazione intramuscolare di Kenalog 1 volta a 3-4 settimane

Con esacerbazioni pronunciate, gravi attacchi di asma bronchiale, che minacciano lo sviluppo di uno stato asmatico, è spesso necessario utilizzare grandi dosi di glucocorticoidi per via endovenosa a brevi intervalli.Si ritiene che la concentrazione ottimale di glucocorticoidi nel plasma sia raggiunta con l'introduzione di idrocortisone emisuccinato alla dose di 4-8 mg / kg o prednisolone 1-2 mg / kg a intervalli di 4-6 ore Il gocciolamento endovenoso di glucocorticoidi è più efficace, che può essere eseguito 1-4 volte al giorno, a seconda delle condizioni del paziente. Solitamente, il corso del trattamento con infusione endovenosa di glucocorticoidi fino al raggiungimento di un effetto ottimale è di 3-7 giorni, dopodiché i glucocorticoidi vengono annullati, riducendo gradualmente la dose di "D" della dose giornaliera iniziale, aggiungendo glucocorticoidi inalati.

Con l'asma bronchiale glucocortico-dipendente, è impossibile cancellare completamente i glucocorticoidi, una dose giornaliera di prednisolone di 5-10 mg è abbastanza attiva.

Effetti collateralitrattamento sistemico con glucocorticoidi:

Obesità, principalmente nel torace, nell'addome, nella colonna cervicale, l'aspetto di una faccia iperemica lunare;

Psicosi, labilità emotiva;

Pelle secca e assottigliata, striature violacee;

Acne, irsutismo;

amyotrophy;

Osteoporosi, incl. colonna vertebrale (possibili fratture spinali);

Ipersecrezione e aumento dell'acidità del succo gastrico, sviluppo
ulcere dello stomaco e del duodeno;

Iperglicemia (diabete mellito steroideo);

Ipertensione arteriosa;

Ritenzione di sodio, edema;

Cataratta subcapsulare posteriore;

Attivazione del processo tubercolare;

Soppressione della funzione surrenale.

L'improvvisa sospensione dei glucocorticoidi dopo un uso prolungato, specialmente ad alte dosi, porta ad una rapida insorgenza sindrome da astinenzache si manifesta:

Peggioramento del decorso dell'asma bronchiale, ripresa degli attacchi
soffocamento, possibile sviluppo di stato asmatico;

Un calo significativo della pressione sanguigna;

Forte debolezza;

Nausea;

Artralgia, mialgia;

Dolore addominale;

Mal di testa.

Per ridurre lo sviluppo di effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi e per ridurre la dipendenza da corticosteroidi, si raccomanda:

Cerca di cavartela con dosi più piccole del farmaco;

Combina il trattamento con l'inalazione Intal;

Prescrivere farmaci a breve durata d'azione (prednisone, urbazone, polcortolone) e non utilizzare glucocorticoidi a lunga durata d'azione (kenalog, dexazone, ecc.);

Prescrivere un glucocorticoide al mattino, somministrare la maggior parte della dose giornaliera al mattino, in modo che la concentrazione del farmaco nel sangue coincida con il massimo rilascio di cortisolo endogeno;

Si consiglia di somministrare una dose di mantenimento del farmaco (1,5-2 compresse) in modo intermittente (cioè assumere una doppia dose di mantenimento una volta al mattino, ma a giorni alterni). Con questa tecnica diminuisce la possibilità di soppressione delle ghiandole surrenali e lo sviluppo di effetti collaterali;

Per ridurre la dipendenza da corticosteroidi al momento della riduzione della dose di prednisolone e del passaggio alle dosi di mantenimento, prendere etymizole0,1 g 3 volte al giorno (sotto il controllo della pressione sanguigna), glycyrram0,05 g 2-3 volte al giorno all'interno. Questi farmaci stimolano le ghiandole surrenali. Per ridurre la dipendenza da corticosteroidi, puoi anche usare tintura di dioscorea caucasica30 gocce 3 volte al giorno;

Applicare RDT in combinazione con l'agopuntura;

· Per prevenire o ridurre gli effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi orali, si consiglia di sostituire parte della dose con l'inalazione di glucocorticoidi;

· Utilizzare plasmaferesi, emosorbimento.

Una delle complicanze più gravi della terapia sistemica con glucocorticoidi è l'osteoporosi. Per la sua prevenzione e trattamento vengono utilizzati farmaci contenenti calcitonina, l'ormone delle cellule C tiroidee: calcitrin, myakaltsik.La calcitrina viene prescritta 1 UI per via sottocutanea o intramuscolare al giorno per un mese con interruzioni ogni 7 giorni (ciclo di 25 iniezioni) o 3 unità a giorni alterni (corso di 15 iniezioni). Miacalcic (calcitonina di salmone) viene iniettato per via sottocutanea o intramuscolare, 50 unità (corso di 4 settimane). Puoi anche usare miacalcic sotto forma di spray per via nasale, 50 unità a giorni alterni per 2 mesi, seguita da una pausa di due mesi. Il trattamento con preparati a base di calcitonina deve essere effettuato in combinazione con l'assunzione di gluconato di calcio per via orale a 3-4 g / die. I preparati a base di calcitonina favoriscono l'afflusso di calcio nel tessuto osseo, riducono i fenomeni di osteoporosi, hanno un effetto antinfiammatorio, riducono la degranulazione dei mastociti e la dipendenza dai corticoidi.

Trattamento con glucocorticoidi di donne in gravidanza che soffrono di asma bronchiale

La maggior parte dei pneumologi considera la terapia sistemica con glucocorticoidi per via orale controindicata nel primo trimestre di gravidanza a causa dell'elevato rischio di malformazioni fetali. I glucocorticoidi per inalazione possono essere usati per trattare l'asma bronchiale (a una dose non superiore a 1000 mcg al giorno) durante l'intero periodo di gravidanza, perché i loro effetti collaterali sistemici sono insignificanti e il rischio di morte fetale a causa dell'ipossia negli attacchi di asma è elevato.

Se necessario, piccole dosi di glucocorticoidi possono essere somministrate per via orale durante i trimestri P-III in combinazione con glucocorticoidi per inalazione. In gravi attacchi di asma e stato asmatico, sono indicati i glucocorticoidi per via endovenosa.

Trattamento con citostatici (immunosoppressori)

Il trattamento con citostatici è attualmente usato raramente.

Il meccanismo d'azione dei citostatici è di inibire la produzione di reagine e un effetto antinfiammatorio. A differenza dei glucocorticoidi, non inibiscono le ghiandole surrenali.

indicazioni

Grave forma di asma bronchiale atopica, non suscettibile di
trattamento con mezzi convenzionali, incl. glucocorticoidi;

Asma bronchiale corticosteroide corticosteroide - al fine di ridurre la dipendenza da corticosteroidi;

Asma bronchiale autoimmune.

Il metodo di trattamento con citostatici è descritto nella sezione "Trattamento dell'asma bronchiale autoimmune".

Terapia immunomodulatoria

Terapia immunomodulatorianormalizza il sistema immunitario. È prescritto per un prolungato decorso dell'asma bronchiale che è resistente alla terapia convenzionale, specialmente quando la forma atopica è combinata con un'infezione nel sistema broncopolmonare.

I glucocorticosteroidi per via inalatoria (ICS) sono farmaci di prima linea che vengono utilizzati per il trattamento a lungo termine di pazienti con asma bronchiale (BA). Bloccano efficacemente il processo infiammatorio nelle vie aeree e la manifestazione clinica dell'effetto positivo dell'ICS è considerata una diminuzione della gravità dei sintomi della malattia e, di conseguenza, una diminuzione della necessità di assumere glucocorticosteroidi per via orale (GCS), agenti β 2 a breve durata d'azione, una diminuzione del livello dei mediatori infiammatori nel liquido di lavaggio broncoalveolare, miglioramento degli indicatori di funzionalità polmonare, riduzione della variabilità nelle loro fluttuazioni. A differenza dei corticosteroidi sistemici, i corticosteroidi hanno un'elevata selettività, pronunciata attività antinfiammatoria e minima attività mineralcorticoide. Quando i farmaci vengono somministrati per inalazione, circa il 10-30% della dose nominale viene depositata nei polmoni. La percentuale di deposizione dipende dalla molecola ICS, nonché dal sistema di erogazione del farmaco nel tratto respiratorio (aerosol misurato o polvere secca) e, quando viene utilizzata polvere secca, la percentuale di deposizione polmonare raddoppia rispetto all'uso di aerosol misurato, incluso l'uso di distanziatori. La maggior parte della dose di ICS viene ingerita, assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente metabolizzata nel fegato, il che fornisce un alto indice terapeutico di ICS rispetto ai corticosteroidi sistemici

I farmaci topici per inalazione includono flunisolide (ingacort), triamcinolone acetonide (TAA) (azmacort), beclometasone dipropionato (BDP) (becotide, beclomet) e farmaci di moderna generazione: budesonide (pulmicort, benacort), fluxotidicasone propionato ), mometasone furoato (MF) e ciclesonide. Per l'uso per inalazione, vengono prodotti preparati sotto forma di aerosol, polvere secca con dispositivi appropriati per il loro uso, nonché soluzioni o sospensioni per l'uso con nebulizzatori.

A causa del fatto che ci sono molti dispositivi per l'inalazione di ICS, nonché a causa dell'insufficiente capacità dei pazienti di usare gli inalatori, è necessario tenere conto del fatto che la quantità di ICS erogata al tratto respiratorio sotto forma di aerosol o polvere secca è determinata non solo dalla dose nominale di GCS, ma anche dalla caratteristica dispositivi per la consegna del farmaco - dal tipo di inalatore, nonché dalla tecnica di inalazione del paziente.

Nonostante il fatto che l'ICS abbia un effetto locale sul tratto respiratorio, ci sono informazioni contrastanti sulla manifestazione di effetti sistemici indesiderati (NE) dell'ICS, dalla loro assenza a manifestazioni pronunciate che rappresentano un rischio per i pazienti, specialmente per i bambini. Questi NE comprendono la soppressione della funzione della corteccia surrenale, effetti sul metabolismo osseo, lividi e assottigliamento della pelle e formazione di cataratta.

Le manifestazioni di effetti sistemici sono principalmente determinate dalla farmacocinetica del farmaco e dipendono dalla quantità totale di GCS che entra nella circolazione sistemica (biodisponibilità sistemica, F) e dalla quantità di clearance del GCS. Sulla base di ciò, si può presumere che la gravità delle manifestazioni di alcuni NE dipende non solo dal dosaggio, ma anche, in misura maggiore, dalle proprietà farmacocinetiche dei farmaci.

Pertanto, il principale fattore che determina l'efficacia e la sicurezza dell'ICS è la selettività del farmaco in relazione al tratto respiratorio - la presenza di alta attività antinfiammatoria locale e bassa attività sistemica (Tabella 1).

Nella pratica clinica, l'ICS differisce nel valore dell'indice terapeutico, che è il rapporto tra la gravità degli effetti clinici (desiderabili) e gli effetti sistemici (indesiderabili); pertanto, con un alto indice terapeutico, si verifica un migliore rapporto effetto / rischio.

La biodisponibilità

Le ICS vengono rapidamente assorbite nel tratto gastrointestinale e nel tratto respiratorio. L'assorbimento dei corticosteroidi dai polmoni può essere influenzato dalla dimensione delle particelle inalate, poiché le particelle inferiori a 0,3 mmq si depositano negli alveoli e vengono assorbite nel flusso sanguigno polmonare.

L'inalazione di aerosol dagli inalatori a dose misurata attraverso un distanziatore di grande volume (0,75 L - 0,8 L) aumenta la percentuale di rilascio del farmaco al tratto respiratorio periferico (5,2%). Quando gli inalatori a dose misurata con aerosol o polvere secca di GCS vengono utilizzati attraverso il diskahaler, il turbuhaler e altri dispositivi, solo il 10-20% della dose inalata viene depositata nel tratto respiratorio, mentre fino al 90% della dose viene depositata nella regione orofaringea e viene ingerita. Inoltre, questa parte dell'ICS, essendo assorbita dal tratto gastrointestinale, entra nel flusso sanguigno epatico, dove viene inattivata la maggior parte del farmaco (fino all'80% o più). L'ICS entra nella circolazione sistemica principalmente sotto forma di metaboliti inattivi, ad eccezione del metabolita attivo del BDP - beclometasone 17-monopropionato (17-BMP) (circa il 26%) e solo una parte insignificante (dal 23% TAA a meno dell'1% FP) - sotto forma farmaco immodificato. Pertanto, la biodisponibilità orale sistemica (Fora1) in ICS è molto bassa, è praticamente zero.

Tuttavia, va notato che parte della dose di ICS [circa il 20% del valore nominale accettato, e nel caso di BDP (17-BMP) - fino al 36%], entrando nel tratto respiratorio e rapidamente assorbito, entra nella circolazione sistemica. Inoltre, questa parte della dose può causare NE sistemica extrapolmonare, specialmente quando vengono prescritte alte dosi di ICS, e qui il tipo di inalatore con ICS non ha poca importanza, poiché l'inalazione di polvere secca di budesonide attraverso il turbuhaler aumenta la deposizione polmonare del farmaco di 2 o più volte rispetto a con inalazione da aerosol dosati.

Pertanto, un'alta percentuale di deposizione di farmaci nelle vie aeree intrapolmonari fornisce normalmente il miglior indice terapeutico per quegli ICS che hanno una bassa biodisponibilità sistemica dopo la via orale di somministrazione. Questo vale, ad esempio, per il BDP, che ha biodisponibilità sistemica a causa dell'assorbimento intestinale, a differenza della budesonide, che ha biodisponibilità sistemica principalmente a causa dell'assorbimento polmonare.

Per ICS con zero biodisponibilità dopo una dose orale (fluticasone), la natura del dispositivo e la tecnica di inalazione determinano solo l'efficacia del trattamento, ma non influenzano l'indice terapeutico.

Pertanto, quando si valuta la biodisponibilità sistemica, è necessario tenere conto della biodisponibilità complessiva, vale a dire non solo una bassa biodisponibilità orale (quasi zero per fluticasone e 6-13% per budesonide), ma anche biodisponibilità per inalazione, i cui valori medi vanno da 20 (FP) al 39% (FP flunisolide) ().

Per ICS con un'alta frazione di biodisponibilità per inalazione (budesonide, AF, BDP), la biodisponibilità sistemica può aumentare in presenza di processi infiammatori nella mucosa dell'albero bronchiale. Ciò è stato stabilito in uno studio comparativo di effetti sistemici sul livello di riduzione del cortisolo nel plasma sanguigno dopo una singola somministrazione di budesonide e BDP alla dose di 2 mg a 22 ore a fumatori e non fumatori sani. Va notato che dopo l'inalazione di budesonide, il livello di cortisolo nei fumatori era inferiore del 28% rispetto ai non fumatori.

Questo ci ha permesso di concludere che in presenza di processi infiammatori nella mucosa del tratto respiratorio nell'asma e nella bronchite cronica ostruttiva, la biodisponibilità sistemica di quegli ICS che hanno assorbimento polmonare può cambiare (in questo studio è budesonide, ma non BDP, che ha assorbimento intestinale).

Di grande interesse è il mometasone furoato (MF), un nuovo ICS con altissima attività antinfiammatoria e mancanza di biodisponibilità. Esistono diverse versioni che spiegano questo fenomeno. Secondo il primo di essi, 1 MF dai polmoni non entra immediatamente nella circolazione sistemica, come la budesonide, che viene trattenuta a lungo nel tratto respiratorio a causa della formazione di coniugati lipofili con acidi grassi. Ciò è dovuto al fatto che MF ha un gruppo furoato altamente lipofilo nella posizione C17 della molecola del farmaco, e quindi entra nella circolazione sistemica lentamente e in quantità insufficienti per la determinazione. Secondo la seconda versione, la MF viene rapidamente metabolizzata nel fegato. La terza versione afferma che gli agglomerati di lattosio-MF causano una bassa biodisponibilità a causa di una diminuzione del grado di solubilità. Secondo la quarta versione, l'MF viene rapidamente metabolizzato nei polmoni e pertanto non raggiunge la circolazione sistemica durante l'inalazione. Infine, l'ipotesi che la MF non penetri nei polmoni non è confermata, poiché vi è evidenza di un'alta efficacia della MF alla dose di 400 μg nei pazienti con asma. Pertanto, le prime tre versioni possono in una certa misura spiegare il fatto che MF non ha biodisponibilità, ma questo problema richiede ulteriori studi.

Pertanto, la biodisponibilità sistemica dell'ICS è la somma dell'inalazione e della biodisponibilità orale. Nel flunisolide e nel beclometasone dipropionato, la biodisponibilità sistemica è rispettivamente di circa il 60 e il 62%, che è leggermente superiore alla somma della biodisponibilità orale e per inalazione di altri ICS.

Recentemente, è stato proposto un nuovo farmaco ICS - ciclesonide, la cui biodisponibilità orale è praticamente zero. Ciò è dovuto al fatto che la ciclesonide è un profarmaco; la sua affinità per i recettori GCS è quasi 8,5 volte inferiore a quella del desametasone. Tuttavia, una volta che entra nei polmoni, la molecola del farmaco viene esposta all'azione degli enzimi (esterasi) e passa nella sua forma attiva (l'affinità della forma attiva del farmaco è 12 volte superiore a quella del desametasone). A questo proposito, la ciclesonide è priva di una serie di reazioni collaterali indesiderabili associate all'ingresso dell'ICS nella circolazione sistemica.

Comunicazione con le proteine \u200b\u200bdel plasma sanguigno

ICS ha una connessione abbastanza alta con le proteine \u200b\u200bdel plasma sanguigno (); in budesonide e fluticasone, questa relazione è leggermente più elevata (88 e 90%) rispetto a flunisolide e triamcinolone - rispettivamente 80 e 71%. Di solito, per la manifestazione dell'attività farmacologica dei farmaci, il livello della frazione libera del farmaco nel plasma sanguigno è di grande importanza. Nei moderni ICS più attivi - budesonide e FP, è rispettivamente del 12 e 10%, che è leggermente inferiore rispetto a flunisolide e TAA - 20 e 29%. Questi dati possono indicare che nella manifestazione dell'attività di budesonide e FP, oltre al livello della frazione libera di farmaci, altre proprietà farmacocinetiche dei farmaci svolgono un ruolo importante.

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione (Vd) dell'ICS indica il grado di distribuzione del tessuto extrapolmonare del farmaco. Un ampio Vd indica che una parte più significativa del farmaco è distribuita nei tessuti periferici. Tuttavia, un Vd di grandi dimensioni non può servire come indicatore di un'alta attività farmacologica sistemica dell'ICS, poiché quest'ultimo dipende dalla quantità della frazione libera del farmaco che può legarsi con SCR. A livello di concentrazione di equilibrio, il Vd più alto, che è molte volte superiore a questo indicatore in altri ICS, è stato trovato in FP (12,1 L / kg) (); in questo caso, ciò può indicare un'elevata lipofilia di AF.

lipofilia

Le proprietà farmacocinetiche dell'ICS a livello dei tessuti sono determinate principalmente dalla loro lipofilia, che è un componente chiave per la manifestazione della selettività e il tempo di ritenzione del farmaco nei tessuti. La lipofilia aumenta la concentrazione di ICS nel tratto respiratorio, rallenta il loro rilascio dai tessuti, aumenta l'affinità e allunga l'associazione con GCR, sebbene la linea di lipofilia ottimale dell'ICS non sia stata ancora determinata.

La lipofilicità è più pronunciata in AF, quindi in BDP, budesonide e TAA e flunisolide sono farmaci solubili in acqua. I farmaci altamente lipofili - FP, budesonide e BDP - vengono assorbiti più rapidamente dal tratto respiratorio e rimangono più a lungo nei tessuti del tratto respiratorio rispetto ai corticosteroidi non inalatori - idrocortisone e desametasone, somministrati per inalazione. Questo fatto, forse, spiega l'attività anti-asmatica relativamente insoddisfacente e la selettività di quest'ultimo. L'elevata selettività della budesonide è evidenziata dal fatto che la sua concentrazione nel tratto respiratorio 1,5 ore dopo l'inalazione di 1,6 mg del farmaco è 8 volte superiore rispetto al plasma sanguigno e questo rapporto rimane per 1,5-4 ore dopo inalazione. Un altro studio ha rivelato una grande distribuzione di AF nei polmoni, poiché 6,5 ore dopo l'assunzione di 1 mg di farmaco, è stata trovata un'alta concentrazione di AF nel tessuto polmonare e bassa nel plasma, in un rapporto da 70: 1 a 165: 1.

Pertanto, è logico supporre che un ICS più lipofilo possa essere depositato sulla mucosa del tratto respiratorio sotto forma di farmaci "microdepo", il che rende possibile prolungare il loro effetto antinfiammatorio locale, poiché sono necessarie più di 5-8 ore per dissolvere i cristalli BDP e FP nel muco bronchiale, mentre budesonide e flunisolide, che hanno una rapida solubilità, questa cifra è rispettivamente di 6 minuti e meno di 2 minuti. È stato dimostrato che la solubilità in acqua dei cristalli, che garantisce la solubilità della GCS nel muco bronchiale, è una proprietà importante nella manifestazione dell'attività ICS locale.

Un altro componente chiave per la manifestazione dell'attività antinfiammatoria dell'ICS è la capacità dei farmaci di rimanere nei tessuti del tratto respiratorio. Studi in vitro condotti su preparati del tessuto polmonare hanno dimostrato che la capacità di ICS di trattenere nei tessuti è strettamente correlata alla lipofilia. È più alto per AF e beclometasone che per budesonide, flunisolide e idrocortisone. Allo stesso tempo, studi in vivo hanno dimostrato che budesonide e AF sono stati mantenuti più a lungo sulla mucosa tracheale dei ratti rispetto al BDP e budesonide è stato mantenuto più a lungo rispetto alla FA. Nelle prime 2 ore dopo l'intubazione con budesonide, AF, BDP e idrocortisone, il rilascio di un'etichetta radioattiva (Ra-tag) dalla trachea in budesonide era lento e ammontava al 40% rispetto all'80% in AF e BDP e al 100% in idrocortisone. Nelle successive 6 ore è stato osservato un ulteriore aumento del rilascio di budesonide del 25% e del BDP del 15%, mentre in AF non si è verificato un ulteriore aumento del rilascio del Ra-tag.

Questi dati contraddicono l'opinione generalmente accettata secondo cui esiste una correlazione tra la lipofilicità dell'ICS e la loro capacità di comunicazione tissutale, poiché una budesonide meno lipofila viene mantenuta più a lungo di AF e BDP. Questo fatto dovrebbe essere spiegato dal fatto che sotto l'azione dell'acetil coenzima A e dell'adenosina trifosfato, il gruppo idrossilico di budesonide nell'atomo di carbonio in posizione 21 (C-21) è sostituito da un estere di acido grasso, cioè budesonide viene esterificato per formare coniugati di budesonide con acidi grassi. Questo processo si verifica a livello intracellulare nei tessuti dei polmoni e delle vie respiratorie e nei microsomi epatici, dove sono stati identificati esteri di acidi grassi (oleati, palmitati, ecc.). La coniugazione di budesonide nelle vie aeree e nei polmoni si verifica rapidamente, poiché già 20 minuti dopo l'applicazione del farmaco, il 70-80% del Ra-tag è stato determinato sotto forma di coniugati e il 20-30% - sotto forma di budesonide intatto, mentre dopo 24 ore sono stati determinati solo 3. Il 2% dei coniugati del livello iniziale di coniugazione e nella stessa proporzione sono stati trovati nella trachea e nei polmoni, il che indica l'assenza di metaboliti indeterminati. I coniugati di budesonide hanno un'affinità molto bassa per l'HCR e quindi non hanno attività farmacologica.

La coniugazione intracellulare di budesonide con acidi grassi può verificarsi in molti tipi di cellule, la budesonide può accumularsi in una forma inattiva ma reversibile. I coniugati di budesonide lipofilo si formano nei polmoni nelle stesse proporzioni della trachea, indicando l'assenza di metaboliti non identificati. I coniugati di budesonide non vengono rilevati nel plasma e nei tessuti periferici.

La budesonide coniugata viene idrolizzata dalle lipasi intracellulari, rilasciando gradualmente la budesonide farmacologicamente attiva, che può prolungare la saturazione del recettore e prolungare l'attività glucocorticoide del farmaco.

Se la budesonide è circa 6-8 volte meno lipofila rispetto a FP e, di conseguenza, 40 volte meno lipofila rispetto al BDP, la lipofilia dei coniugati di budesonide con acidi grassi è dieci volte superiore a quella del budesonide intatto (Tabella 3) di spiega la durata della sua permanenza nei tessuti del tratto respiratorio.

Gli studi hanno dimostrato che l'esterificazione degli acidi grassi della budesonide porta al prolungamento della sua attività antinfiammatoria. Con la somministrazione pulsatile di budesonide, è stato notato un prolungamento dell'effetto GCS, in contrasto con la FA. Allo stesso tempo, in uno studio in vitro con la presenza costante di FA, si è rivelato essere 6 volte più efficace della budesonide. Ciò può essere spiegato dal fatto che l'EP viene rimosso più facilmente e più rapidamente dalle cellule rispetto alla budesonide più coniugata, a seguito della quale la concentrazione di EP e, di conseguenza, la sua attività diminuisce di circa 50 volte).

Pertanto, dopo l'inalazione di budesonide, si forma un "deposito" di un farmaco inattivo nelle vie aeree e nei polmoni sotto forma di coniugati reversibili con acidi grassi, che possono allungare la sua attività antinfiammatoria. Questo è senza dubbio di grande importanza per il trattamento dei pazienti con BA. Per quanto riguarda il BDP, che è più lipofilo dell'AF (Tabella 4), il suo tempo di ritenzione nei tessuti delle vie aeree è più breve rispetto all'AF, e coincide con questo indicatore nel desametasone, che è, apparentemente, il risultato dell'idrolisi del BDP a 17 BMP e beclometasone, lipofilia di quest'ultimo e desametasone sono gli stessi. Inoltre, in uno studio in vitro, la durata della permanenza del Ra-tag nella trachea dopo l'inalazione di BDP è stata più lunga che dopo la sua perfusione, dovuta alla dissoluzione molto lenta dei cristalli di BDP depositati nel lume respiratorio durante l'inalazione.

L'effetto farmacologico e terapeutico a lungo termine dell'ICS è spiegato dalla connessione del GCS con il recettore e dalla formazione del complesso GCS + SCR. Inizialmente, budesonide si lega all'HCR più lentamente di AF, ma più veloce del desametasone, ma dopo 4 ore non è stata trovata alcuna differenza nella quantità totale di legame HCR tra budesonide e AF, mentre nel desametasone era solo 1/3 della frazione legata di AF. e budesonide.

La dissociazione del recettore dal complesso GCS + SCR era diversa per budesonide e FP, budesonide, rispetto a FP, è dissociata più velocemente dal complesso. La durata del complesso recettoriale budesonide + in vitro è di 5-6 ore, questo indicatore è inferiore rispetto alla FA (10 ore) e 17-BMP (8 ore), ma più elevato rispetto al desametasone. Ne consegue che le differenze nella comunicazione tissutale locale di budesonide, AF, BDP non sono determinate a livello del recettore e le differenze nel grado di comunicazione non specifica di GCS con le membrane cellulari e subcellulari hanno un effetto predominante sulla differenza di indicatori.

Come mostrato sopra (), l'AF ha la più alta affinità per l'HCR (circa 20 volte superiore a quello del desametasone, 1,5 volte superiore a quello del 17-BMP e 2 volte superiore a quello della budesonide). L'affinità di ICS per il recettore GCS può anche essere influenzata dalla configurazione della molecola GCS. Ad esempio, nella budesonide, i suoi isomeri di destra e levogirato (22R e 22S) non hanno solo affinità diverse per l'HCR, ma anche una diversa attività antinfiammatoria (Tabella 4).

L'affinità di 22R per SERS è oltre 2 volte superiore a quella di 22S e budesonide (22R22S) occupa una posizione intermedia in questa gradazione, la sua affinità per il recettore è 7,8 e la forza di soppressione dell'edema è 9,3 (i parametri del desametasone sono presi come 1,0 ) (Tabella 4).

Metabolismo

Il BDP viene rapidamente metabolizzato nel fegato con la formazione di un metabolita attivo - 17-BMP e due inattivi - beclometasone 21-monopropionato (21-BMN) e beclometasone.

Nei polmoni, a causa della bassa solubilità del BDP, che è un fattore determinante nel grado di formazione di 17-BMP dal BDP, la formazione del metabolita attivo può essere rallentata. Il metabolismo del 17-BMP nel fegato avviene 2-3 volte più lentamente rispetto, ad esempio, al metabolismo della budesonide, che può essere un fattore limitante nella transizione del BDP a 17-BMP.

Il TAA viene metabolizzato per formare 3 metaboliti inattivi: 6β-trioxytriamcinolone acetonide, 21-carbossitriamcinolone acetonide e 21-carbossi-6β-idrossitiamcinolone acetonide.

Il flunisolide costituisce il principale metabolita - 6β-idrossifluunisolide, la cui attività farmacologica è 3 volte superiore a quella dell'idrocortisone e ha un T1 / 2 di 4 ore.

FP è rapidamente e completamente inattivato nel fegato con la formazione di un metabolita parzialmente attivo (1% di attività FP), acido 17β-carbossilico.

La budesonide viene metabolizzata rapidamente e completamente nel fegato con la partecipazione del citocromo p450 3A (CYP3A) con la formazione di 2 metaboliti principali: 6β-idrossibudesonide (forma entrambi gli isomeri) e 16β-idrossipednisolone (forma solo 22 R). Entrambi i metaboliti hanno una debole attività farmacologica.

Mometasone furoato (i parametri farmacocinetici del farmaco sono stati studiati in 6 volontari dopo inalazione di 1000 μg - 5 inalazioni di polvere secca con un'etichetta radio): l'11% dell'etichetta radio nel plasma è stato determinato dopo 2,5 ore, questo indicatore è aumentato al 29% dopo 48 ore. L'escrezione dell'etichetta radio con la bile era 74% e con l'urina 8%, la quantità totale ha raggiunto l'88% dopo 168 ore.

Il ketoconazolo e la cimetidina possono aumentare i livelli plasmatici di budesonide dopo una dose orale a seguito del blocco del CYP3A.

Liquidazione e emivita

L'ICS ha una clearance veloce (CL), il suo valore coincide approssimativamente con il valore del flusso sanguigno epatico, e questo è uno dei motivi per manifestazioni minime di NE sistemica. D'altra parte, l'autorizzazione rapida fornisce a ICS un alto indice terapeutico. La clearance dell'ICS varia da 0,7 l / min (TAA) a 0,9-1,4 l / min (FP e budesonide, in quest'ultimo caso esiste una dipendenza dalla dose assunta). Il gioco del sistema per il 22R è 1,4 L / min e per il 22S 1,0 L / min. La clearance più veloce, superiore alla velocità del flusso sanguigno epatico, è stata trovata in BDP (150 l / h, e secondo altri dati - 3,8 l / min, o 230 l / h) (), che suggerisce la presenza di metabolismo extraepatico di BDP, in questo il caso nei polmoni, portando alla formazione del metabolita attivo 17-BMP. L'altezza da terra del BMP 17 è di 120 l / h.

L'emivita (T1 / 2) dal plasma sanguigno dipende dal volume di distribuzione e dalla quantità di clearance sistemica e indica un cambiamento nel tempo della concentrazione del farmaco. Nell'ICS, T1 / 2 dal plasma sanguigno fluttua entro ampi limiti - da 10 minuti (BDP) a 8-14 ore (FP) (). T1 / 2 di altri ICS è piuttosto breve - da 1,5 a 2,8 ore (TAA, flunisolide e budesonide) e 2,7 ore in 17-BMP. Nel fluticasone T1 / 2 dopo somministrazione endovenosa sono 7-8 ore, mentre dopo l'inalazione dalla camera periferica questa cifra è di 10 ore. Esistono altri dati, ad esempio, se T1 / 2 dal plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa era di 2,7 (1,4-5,4) ore, quindi T1 / 2 dalla camera periferica, calcolato usando il modello trifase, in media 14 , 4 ore (12,5-16,7 ore), che è associato ad un assorbimento relativamente rapido del farmaco dai polmoni - T1 / 2 2 (1,6-2,5) ore rispetto alla sua lenta eliminazione sistemica. Quest'ultimo può portare all'accumulo del farmaco durante il suo uso a lungo termine, che è stato mostrato dopo una somministrazione di AF di sette giorni attraverso un disalatore alla dose di 1000 μg 2 volte al giorno a 12 volontari sani in cui la concentrazione di AF nel plasma sanguigno è aumentata di 1,7 volte rispetto alla concentrazione dopo dose singola di 1000 mcg. L'accumulo è stato accompagnato da un aumento della soppressione dei livelli plasmatici di cortisolo (95% contro 47%).

Conclusione

La biodisponibilità dei corticosteroidi per via inalatoria dipende dalla molecola del farmaco, dal sistema di rilascio del farmaco nel tratto respiratorio, dalla tecnica di inalazione, ecc. Quando l'ICS viene somministrato localmente, i farmaci vengono prelevati dalle vie aeree molto meglio, vengono conservati più a lungo nei tessuti del tratto respiratorio, viene assicurata un'alta selettività dei farmaci, in particolare il fluticasone propionato e budesonide, il miglior rapporto effetto / rischio e un alto indice terapeutico dei farmaci. L'esterificazione intracellulare di budesonide con acidi grassi nei tessuti del tratto respiratorio porta alla ritenzione locale e alla formazione di un "deposito" di budesonide libero inattivo, ma a rigenerazione lenta. Inoltre, un ampio apporto intracellulare di budesonide coniugato e il rilascio graduale di budesonide libero dalla forma coniugata possono allungare la saturazione del recettore e l'attività antinfiammatoria del budesonide, nonostante la sua minore affinità per il recettore GCS rispetto al fluticasone propionato e beclometasone monopropionato. Ad oggi, ci sono informazioni sporadiche su studi di farmacocinetica di un farmaco molto promettente e altamente efficace, il mometasone furoato, che, in assenza di biodisponibilità quando somministrato per inalazione, mostra un'elevata attività antinfiammatoria in pazienti con asma.

L'esposizione a lungo termine e la saturazione ritardata del recettore forniscono un aumento dell'attività antinfiammatoria di budesonide e fluticasone nel tratto respiratorio, che può servire da base per una singola somministrazione di farmaci.

Per domande sulla letteratura, si prega di contattare la redazione

Letteratura

Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Biodisponibilità e metabolismo del mometasone furoato in seguito alla somministrazione da parte di inalatori a dose ridotta e polvere secca in volontari sani umani // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
Barnes P. J. Glucocorticoidi per via inalatoria: nuovi sviluppi rilevanti per l'aggiornamento delle linee guida per la gestione dell'asma // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacia e sicurezza dei corticosteroidi per via inalatoria // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51-53
Barry P. W., Callaghan C. O. Inalazione del farmaco inalato da sette diversi dispositivi distanziatori Torace 1996; 51: 835-840.
Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Il dispositivo per inalazione influenza la deposizione polmonare e l'effetto broncodilatatore della terbutalina // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
Brattsand R. Quali fattori determinano l'attività antinfiammatoria e la selettività degli steroidi per inalazione // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
Daley-Yates P. T., Prezzo A. C., Sisson J. R. et al. Beclometasone dipropionato: biodisponibilità assoluta, farmacocinetica e metabolismo a seguito di somministrazione endovenosa, orale, intranasale e inalatoria negli uomini // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
Derendorf H. Proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei corticosteroidi per inalazione in relazione all'efficacia e alla sicurezza // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribuzione del fluticason propionato inalato tra tessuto polmonare umano e siero in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
Linee guida per la diagnosi e la gestione dell'asma. Relazione del gruppo di esperti, n. 2. National Institute of Health, Bethesda, MD. (Pubblicazione NIP n. 97-4051).
Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissoluzione, legame tissutale e cinetica del legame recettoriale dei glucocorticoidi per via inalatoria // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
Hogger P., Rohdewald P. Cinetica vincolante del fluticason propionato al recettore glucocorticoide umano. Steroidi 1994; 59: 597-602.
Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al. Affinità dei recettori, espressione proteica ed efficacia clinica dei glucocorticoidi per via inalatoria // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
Jackson W. F. Nebulized Budesonid Therapy in asma scientific and Practical Review. Oxford 1995: 1-64.
Jenner W. N., Kirkham D. J. Test immunologico di beclometasone 17-, 21-dipropionato e metaboliti. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalisi di farmaci e metaboliti, New York, 1988: 77-86.
Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Riduzione della deposizione polmonare dell'aerosol pressurizzato di budesonide derivante da un cambiamento statico? In dispositivi distanziatori in plastica // Consegna di farmaci ai polmoni. 1996; 7: 17-18.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Rilascio prolungato dal tessuto delle vie aeree di glucocorticodi budesonile e fluticasone propionato rispetto a beclometasone dipropionato e idrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Coniugazione reversibile degli acidi grassi di budesonide: nuovo meccanismo per la ritenzione prolungata di steroidi per uso topico nel tessuto delle vie respiratorie // Farmaco. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
Pedersen S., Byrne P. O. Un confronto tra l'efficacia e la sicurezza dei corticosteroidi per via inalatoria nell'asma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl.39): 1-34
Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Le dosi elevate sono più efficaci dei corticosteroidi per inalazione a basse dosi quando si iniziano i farmaci in pazienti con asma moderatamente grave (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Farmacocinetica ed effetti sistemici del fluticasone propionato per via inalatoria in soggetti sani // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. La deposizione polmonare della budesonide di Turbuhaler è doppia rispetto a quella di un inalatore a dosaggio misurato p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Soppressione surrenalica nei bambini asmatici trattati con fluticason propionato ad alte dosi (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. N. 4 (parte 2 di 2 parti): A 356l.
Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Assorbimento gastrointestinale di budesonide per via inalatoria e beclometasone: ha qualche effetto sistemico significativo? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (n. 4 parte 2): A 3753.
Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formazione reversibile di esteri di acidi grassi di budesonide, un glucocorticoide anti-asma, nei microsomi polmonari e epatici umani // Droga. Metabolica. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relazione tra tessuto polmonare e concentrazioni plasmatiche di budesonide per inalazione // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Importanza farmacologica della coniugazione reversibile di acidi grassi di budesonide stadied in una linea di cellule di ratto in vitro // Am. J. Respir. Cellula. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilità e affinità recettoriale dei glucocorticoidi // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
Dietzel K. et al. Ciclesonide: uno steroide attivo in loco // Prog. Respir. Res. Basilea. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.

I corticosteroidi per inalazione sono raccomandati a scopo profilattico nei pazienti con asma bronchiale persistente, a partire da lieve gravità. Gli steroidi per inalazione non hanno praticamente effetti sistemici rispetto agli steroidi per via sistemica, tuttavia, dosi elevate di steroidi per inalazione devono essere utilizzate con cautela nei pazienti a rischio di glaucoma e cataratta.

Le dosi misurate di corticosteroidi per via inalatoria di I e II generazione non sopprimono la corteccia surrenale, né influenzano il metabolismo osseo, tuttavia, quando le prescrivono ai bambini, si raccomanda di controllare la crescita del bambino. I farmaci di terza generazione possono essere prescritti a bambini dall'età di 1 anno proprio perché hanno un coefficiente minimo di biodisponibilità sistemica. I corticosteroidi per inalazione devono essere usati regolarmente per ottenere un effetto prolungato. La riduzione dei sintomi dell'asma si ottiene generalmente entro 3-7 giorni di terapia. Se necessario, la nomina simultanea di | 1g-agonisti e steroidi per inalazione per una migliore penetrazione di questi ultimi nelle vie aeree)