Koliki je m gradijent u krvnom testu. Uloga elektroforeze u dijagnostici multiplog mijeloma

Dalrymple (Dalrymple, 1846), Bens-Jones (N. Vepse-Jones, 1848), Mackintyer (W. Macintyre, 1850) prvi put su prijavili bolest koju karakteriziraju bol u kostima, omekšavanje i povećana krhkost kostiju, kao i prisutnost posebnog u urinu. termolabilna proteinska tvar. OA Rustitsky 1873. detaljno je opisao patološku sliku, a O. Kahler 1889. predstavio je kliničku, morfološku i patogenetsku analizu bolesti, u vezi s kojom je nazvan Rustitsky-jevom bolešću - Kahler. Godine 1949. GA Alekseev uveo je termin "mijelom", koji kombinira razne patološke promjene u koštanoj srži, kostima, bubrezima i drugim organima, kao i sindrom patologije proteina.

Višestruki mijelom se obično javlja stariji od 40 godina i podjednako pogađa muškarce i žene. Prevalencija ove bolesti u zapadnoeuropskim zemljama, SSSR-u i SAD-u iznosi 1,1-3,1, a stopa smrtnosti je 0,8-1,0 na 100.000 stanovnika.

Etiologija. Izgleda hipoteza somatske mutacije u imunokompetentnim B-limfocitima. Nisu utvrđene specifične kromosomske aberacije kod multiplog mijeloma.

Imunokemijska klasifikacija Višestruki mijelom temelji se na razlici u klasama imunoglobulina (paraproteina) koji sintetiziraju i izlučuju mutirane plazme stanice. Dodijelite G-, A-, D i E-mijelom. Broj bolesnika s G-mijelomom je oko 60%; Mijelom - oko 25%; D-mijelom - oko 3% svih bolesnika s multiplim mijelomom; E-mijelom je jedan od najrjeđih oblika. Paraprotein je također tipkan od lakih lanaca (k ili A,), koji su dio njegove molekule. Pored toga, izoliran je mielom Bene-Jones (tzv. Bolest lakih lanaca) u kojem je paraprotein predstavljen dimerima lakog lanca tipa X. Ovaj oblik multiplog mijeloma

čini oko 10% svih oblika Multipni mijelom Bens-Jones mijeloma ne treba izjednačavati s Bence-Jonesovom proteinurijom, koja se može otkriti u bilo kojem obliku Višestrukog mijeloma. , koji je povezan s kršenjem mehanizma sinteze i izlučivanja paraproteina plazma stanicama.

Patogeneza mijeloma povezana je s proliferacijom u koštanoj srži i rjeđe u drugim organima plazma stanica (vidi cjelokupno znanje) koji imaju svojstvo infiltriranja u destruktivni rast izlučivanjem monoklonske visoke molekulske mase (200 000-300 000) imunoglobulina (paraproteina) i suzbijanjem normalnih klonova imunokompetentnih stanica. (vidi cjelovitu zbirku znanja).

Posljedica rasta tumora infiltrata plazma stanica u koštanoj srži je uništavanje kostiju kostura. Dodatni mijelomi koštane srži mogu imati svojstvo malignih tumora koji se razvijaju u raznim organima i tkivima (želudac, crijeva, pluća, limfni čvorovi i tako dalje), dok se proces metastaziranja, izgleda, također odvija.

Izlučivanje paraproteina u krvotok i u okolna tkiva uzrokuje razvoj takozvanog hiperviskoznog sindroma (sindroma visoke viskoznosti krvi) i diska (para-) proteinoze tkiva. Suzbijanje normalnih klonova imunokompetentnih stanica dovodi do razvoja sindroma imunodeficijencije (vidi cjelokupno znanje o imunološkoj insuficijenciji)) u kojem postoji tendencija ponovljenih (posebno respiratornih) infekcija. Važna poveznica u patogenezi multiplog mijeloma je razvoj amiloidoze (paraamiloidoza), koja se opaža kod 10-20% bolesnika (češće s D-mijelomom i bolešću lakog lanca) i jedna je od manifestacija tkivne disproteinoze (vidjeti cjelokupno znanje o amiloidozi). U ovom slučaju, glavni sastavni dio proteina amiloidnih vlakana su laki lanci molekule paraproteina ili njihovi fragmenti.

Bubrežna paraproteinoza u kombinaciji s tubularnom blokadom proteinskih aglomerata i često razvijajućom uzlaznom urološkom infekcijom - pijelonefritisom (vidi cjelokupno znanje) - čini patogenetsku osnovu mijelomske nefropatije („bubrega mijeloma“) sa zatajenjem bubrega i razvojem uremije (vidi cjelokupno znanje o zatajenju bubrega) ...

Patološka anatomija. Morfološki, supstrat multiplog mijeloma je proliferacija tumora plazma stanica koje nastaju prvenstveno u koštanoj srži. Proces je lokaliziran uglavnom u kostima i u većini slučajeva popraćen je oštrom resorpcijom koštanog tkiva (vidi cjelokupno znanje o osteoporozi). Istodobno, u pravilu postoje znakovi kršenja metabolizma proteina u obliku dis (para-) proteinoze tkiva. Kombinacija ovih promjena određuje patoanatomsku sliku bolesti karakterističnu za multipli mijelom.

Kod obdukcije se najtipičnije promjene nalaze u ravnim i ponekad tubularnim kostima. Krhki su, mekani, često se režu nožem. Mogu se opaziti prijelomi, deformacije kostiju, osobito kompresije tijela kralježaka, ponekad i kompresije leđne moždine. U difuzno-nodularnom obliku, Multipli mijelom, koji se javlja najčešće s detaljnom slikom bolesti, koštana srž ima raznolik izgled u presjeku, sadrži više sivkasto-ružičastih nodularnih izrastanja različitih veličina (slika u boji 8). U čvorovima i oko njih, zbog krvarenja i nekroze, često se otkrivaju tamnocrvena i žućkasta područja. Masne mase tumora ponekad upadaju u susjedna tkiva (mišići, koža, pleura, dura mater i tako dalje). U difuznom obliku multiplog mijeloma koštana je srž sočna, raznolika zbog naizmjenične proliferacije plazma stanica, krvarenja i nekroze. Broj koštanih ploča je smanjen, kortikalni sloj je stanjivan. U rijetkim slučajevima osteoporoza nije prisutna. Veličina i težina slezene, jetre, limfnih čvorova, čvorova obično su u granicama normale ili su malo povećane. U nekim slučajevima dolazi do značajnog povećanja njihovog volumena zbog masivnih specifičnih lezija. Opisani su rijetki slučajevi razvoja opsežnih nodularnih izraslina na koži, pleuri, plućima, bubrezima, mozgu i dr. Bubrezi mogu biti uvećani, blijedi, glatki; s izraženim sklerotičnim promjenama otkriva se slika sekundarno natečenog bubrega. U nekim slučajevima na koži, seroznim i sluznicama i tkivu unutarnjih organa postoje punktatna i pjegava krvarenja. U pravilu se nalaze znakovi opće anemije, distrofija parenhimskih organa, a često i gnojno-upalni procesi.

Histološki se u koštanoj srži s multiplim mijelomom nalaze proliferacije plazma različitih stanica. Histološki, plazma stanice u multiplom mijelomu najčešće karakteriziraju grubo, ekscentrično smješteno jezgro i prilično obilna bazofilna citoplazma; ponekad jezgro s finom strukturom kromatina sadrži 1-3 nukleole, a bazofilija citoplazme je slabo izražena. Između tih opcija postoje različiti prijelazni oblici (slika 1); za multipli mijelom karakterizira prisutnost divovskih bi- i multinuklearnih plazma stanica i tako dalje. plamene stanice, čija obilna citoplazma ima neravne obrise i ružičastu nijansu oko rubova. Često postoje razne varijante plazma stanica koje sadrže Russell-ova acidofilna tijela, čiji broj i mjesto u citoplazmi određuju vrstu stanica, označene kao stanice grožđa, morula-stanice, tezaurocite (akumulacijske stanice) ili Mott-stanice. Neki su autori uočili citokemijski negativne kristalne inkluzije u citoplazmi stanica mijeloma.

Lik: 1. Mikropreparacija punkcije koštane srži bolesnika s mijelomskom bolešću (različite vrste plazma stanica): a - tipična plazma stanica s grubim nuklearnim kromatinom i oštro bazofilnom citoplazmom; b - plazma stanica s finom strukturom nuklearnog kromatina i slabo bazofilnom citoplazmom; c - dvostruka nuklearna plazma stanica; gram - plazma ćelija; e - plazma stanica s Russellovim malim tijelima; polja slajdova prekrivena su eritrocitima.

Elektronska mikroskopija plazma stanica u multiplom mijelomu otkriva hipertrofiju struktura koje sintetiraju proteine \u200b\u200b- grubi endoplazmatski retikulum u obliku vreća i cisterni koji gura jezgro prema periferiji, poliribozomima i razvijeni Golgijev kompleks. Acidofilna tijela otkrivaju se u obliku optički gustih granula koje sadrže amorfnu proteinsku tvar. Smatra se da su sastavljeni od kondenziranog paraproteina. Zbog visokog sadržaja proteina i ribonukleoproteina, citoplazma ovih stanica je oštro pironinofilna, ima PER-pozitivnu reakciju, luminiscenciju kad ih oboji tioflavinom T. Uz zrele plazmocite detektiraju se plazmablasti, atipične gigantske jednostruke i višenamjenske stanice. Stanični sastav izraslina varira u različitim slučajevima i često se razlikuje u različitim dijelovima kostura. Proliferacija plazma stanica može biti nodularna, difuzna ili difuzno nodularna. Prva opcija, kako pokazuju rezultati trepanobiopsije, javlja se uglavnom u ranim fazama bolesti. Istodobno, na pozadini normalne koštane srži otkriva se višestruka, prilično velika veličina (od 200 mikrometara i više) žarišna proliferacija plazma stanica (slika 2), koja prodire u susjedno tkivo. Progresija Multipli mijelom karakteriziran je razvojem difuzne infiltracije koštane srži plazma stanicama (slika 3). To je često praćeno razvojem opsežnih izrastanja čvorova (tablica boja, čl. 33, slike 8 i 9). Broj stanica normalne hematopoeze izrazito je smanjen. Mogu se otkriti polja mijelofibroze, masne stanice. Karakterizira ga značajnim stanjivanjem koštanih ploča sve do njihovog potpunog nestanka na velikim površinama, širenjem kanala osteona (Haversovi kanali), djelomičnim uništavanjem korteksa s klijanjem plazma stanica u periosteum. Resorpcija koštanog tkiva odvija se prema vrsti glatke, aksilarne i osteoklastične resorpcije. Smatra se da je osteoporoza uzrokovana oštećenjem stvaranja kostiju zbog povećane sekrecije u koštanoj srži faktora koji potiče osteoklaste. Reparacioni procesi su oštro smanjeni, međutim, u nekim se slučajevima opaža formiranje žarišne kosti primitivne strukture, uglavnom u području mikro-lomova i u područjima krvarenja duž periferne nodularne izrasline (Slika 4). Povremeno izostaje resorpcija koštanog tkiva, dolazi do zadebljanja koštanih ploča.

Mikroskopski se često otkrivaju čvrste i difuzne proliferacije plazma stanica u slezini, jetri, limfnim čvorovima i drugim organima. Često se nalaze kalkane metastaze u bubrezima, plućima i drugim organima. Nisu pronađene razlike u učestalosti i intenzitetu specifičnih lezija unutarnjih organa u različitim imunokemijskim varijantama mijeloma.

Paraproteinoza tkiva izražava se nakupljanjem proteinskih masa u lumenima krvnih žila, impregnacijom proteina njihovih zidova i strome organa, taloženjem amiloida (paraamiloida) i, katkad, kristalnih tvari. Naslage proteina, amiloida slične su oksifilnom stanju, obojene su pozitivno tijekom SHIK reakcije, za razliku od amiloida, nemaju anizotropiju. U bubrezima, posebno s produljenom Bens-Jonesovom proteinurijom (vidi cjelokupno znanje o Bens-Jones proteinu), razvija se paraproteinemijska nefroza. Karakterizira ga obilje proteinskih uloga u tubulama (slika 5), \u200b\u200bdistrofija epitela, njegova smrt i uklanjanje kamenca, žarišna nefrohidroza, edem i moguća infiltracija strome u plazma stanice. Cilindri mogu biti okruženi džinovskim stanicama, zasićenim kalcijevim solima. Glomerularne promjene su beznačajne. Postoji zadebljanje bazne membrane, taloženje proteinskih tvari u mesangiju, ponekad hiperplazija njegovih stanica; distrofija podocita s taloženjem proteinskih granula u njihovoj citoplazmi. Često se opaža nefroskleroza (vidi cjelokupno znanje). Za multipli mijelom tipičan je proteinski edem plućnog tkiva (slika 6), stroma miokarda. Amiloid (paraamiloid) u multiplom mijelomu razlikuje se od ostalih njegovih sorti po visokom sadržaju fragmenata male molekulske mase u proteinskoj komponenti. Amiloid često ne reagira pozitivno s kongo crvenim, metahromasija s metil ljubičastom i toluidin plavom; luminesces s tioflavinom T i S, ima anizotropna svojstva.

Lik: 2. Mikropriprema koštane srži za mijelomsku bolest (trepanobiopsija): 1 - ćelije plazme koje formiraju žarišne izrasline; 2 - područja normalne hematopoeze; bojenje hematokslineosinom; × 400. Lik: 3. Mikropreparacija koštane srži u slučaju mijeloma (trepanobiopsija): 1 - difuzna infiltracija koštane srži plazma stanicama; 2 - koštano tkivo; bojenje hematoksilinom-eozinom; × 80. Lik: 4. Mikroskopski uzorak kralješka u mijelomu: 1 - infiltracija periosteuma plazma stanicama; 2 - područje mikro-loma; 3 - fibroza koštane srži; 4 - stvaranje koštane tvari; bojenje hematoksilinom-eozinom; × 140.

Karakterizira ih prevladavajuća lezija zidova krvnih žila, srca, jezika, prugasti mišići, živci, koža, tetive i sinovijalne membrane zglobova. Masivno taloženje amiloida u mijelomskim čvorovima u kostima moguće je uz stvaranje velikih tumora osebujnog tipa. U rijetkim slučajevima kristalne tvari ispadaju u plazma ćelijama i izvanstanično u rastima tumora, kao i u bubrezima, rožnjačkim posudama, čije je porijeklo povezano s kršenjem sinteze lakih x-lanaca. Kada se liječe citostaticima u koštanoj srži, dolazi do smanjenja volumena tumorskog rasta u kombinaciji s razvojem hipoplastičnih promjena, polja skleroze i stvaranjem nesavršene koštane tvari.

Klinička slika. U tipičnom toku, glavni klinički simptom je bol u kostima (ossalgija), koja se najčešće lokalizira u kralježnici, rebrima, rjeđe u tubularnim kostima i u kostima lubanje. Rast tumora ili difuznih infiltrata plazma stanica izvan koštanog tkiva popraćen je radikularnom boli (vidi cjelovito znanje radikulitis), paraplegijom (vidi cjelovito znanje), hemiplegijom (vidi cjelovito znanje), egzoftalmozom (vidi cjelovito znanje) i tako dalje. Slučajevi plazma stanica infiltracija pleure ili peritoneuma s razvojem specifičnog pleurisa (vidi cjelokupno područje znanja) ili ascitesa (vidi cjelokupno područje znanja) i s visokim sadržajem plazma stanica i paraproteina u eksudatu. S lokalizacijom organa tumora plazma stanica (pluća, želudac, crijeva, limfni čvorovi, čvorovi, jetra, slezina i drugi) slika odgovara malignom tumoru ovog organa ili je dopunjena simptomima poput povećanja limfe, čvorova, jetre, slezine i tako dalje.

Neki istraživači razlikuju leukemiju plazma stanica kao neovisni nozološki oblik, koji je za razliku od uobičajenog multiplog mijeloma, osim povećanog sadržaja plazma stanica u krvi, karakteriziran teškom hemoragičnom dijatezom povezanom s trombocitopenijom, brzim tijekom i opsežnom infiltracijom plazma stanica u različite organe.

U istraživanju krvi na početku bolesti otkriva se ubrzani ROE, što je povezano s prevladavanjem grubih proteina (paraproteina) u plazmi, koji se otkrivaju elektroforezom (slika 7). Pripadnost paraproteina jednoj od Ig klasa određena je imunoelektroforezom (vidi cjelovito znanje) s monospecifičnim antiserumima (slika 8) ili radijalnom imunodifuzijom na agar gelu prema Manciniju (vidi cjelokupno znanje o imunodifuziji.); potonja metoda se također koristi za kvantitativno određivanje paraproteina. Istim metodama i jednostavnom difuzijom na agaru, primjenom monospecifičnih antisera protiv K i X svjetlosnih lanaca, određuje se tip Ig lanaca. Multipli mijelom karakterizira smanjenje (depresija) koncentracije imunoglobulina koji ne pripadaju paraproteinu (tzv. "Nem-M-komponente" ili fiziološki imunoglobulini), što je povezano s kršenjem humoralnog imuniteta.

Kako bolest napreduje, razvija se normokromna normocitna nehemolitička anemija, rjeđe trombocitopenija; Često se u krvi pojavljuju plazmatske stanice, čiji broj može doseći 10-50% ili više svih krvnih stanica. U potonjem slučaju obično govore o leukemizaciji Multipla bolest

U nekih bolesnika s multiplim mijelomom krvni testovi otkrivaju takve znakove dishemopoeze kao eritroblastemija, makro i čak megalocitoza eritrocita, leukemoidni (mijeloidni) pomak u formuli leukocita; ponekad se limfocitoza javlja kao odraz imunoproliferativnog procesa u koštanoj srži.

Od komplikacija treba imati na umu patološke prijelome kostiju na mjestima njihovog uništavanja tumora (vidjeti cjelovito znanje. Prijelomi), razvoj parapareza i plegija, kada je mozak ili leđna moždina komprimiran tumorom koji raste iz kostiju lubanje ili kralježaka. Sekundarni radikularni sindrom nastaje zbog infiltracije plazma stanica meninga i kompresije korijena spinalnih živaca.

Razvoj bubrežne paraamiloidoze u kombinaciji s tubularnom blokadom proteinskim aglomeratima obično dovodi do funkcionalnog zatajenja bubrega s razvojem nepovratne uremičke intoksikacije. Taloženje amiloida u miokardu smanjuje njegovu kontraktilnost; postoje slučajevi kada je taloženje amiloida u miokardu s multiplim mijelomom pogrešno dijagnosticirano kao srčani udar ili aneurizma srca. Postoje i komplikacije (polineuropatije, artropatije i tako dalje) povezane s različitom lokalizacijom paraamiloidoze u multiplom mijelomu

Ponekad se s multiplim mijelomom, kao s Waldenstromovom bolešću (vidi cjelovito znanje o Waldenstromovoj bolesti), razvija hiperviskozni sindrom koji se sastoji od krvarenja i simptoma cerebropatije, retinopatije i povezan je s cirkulacijom u krvotoku kompleksa molekula globulina. Istodobno se otkrivaju različiti poremećaji u sustavu zgrušavanja krvi. Otprilike 30% bolesnika s multiplim multiplim mijelomom u teškom tijeku otkriva porast sadržaja kalcija u krvi veći od 6 miligrama ekvivalenta, što je najčešće povezano s intenzivnom resorpcijom kosti i oštećenim izlučivanjem kalcija u urinu. Klinički, slika hiperkalcemije u multiplom mijelomu izražava se hiperrefleksijom, krutošću mišića, pospanošću, letargijom; neki pacijenti razvijaju dezorijentaciju, pa čak i psihozu, kao i stupor i komu, koji mogu nestati kad se norma kalcija u krvi normalizira.

Zarazne komplikacije povezane s imunološkim stanjem predstavljaju veliku opasnost od multiplog mijeloma. Najčešće se respiratorne infekcije (bronhitis, upala pluća) razvijaju dugotrajnim, rekurentnim tokom. Uzlazne urološke infekcije uzrokuju pijelonefritis; razne pustularne lezije kože i sluznice mogu dovesti do razvoja gnojnog meningitisa, flegmona, sepse i sl. Među uzrocima smrti bolesnika s multiplim mijelomom, prevladavaju pneumonije, urosepsa, uremija, plućna srčana bolest. U nekim slučajevima smrt je posljedica cerebralnog krvarenja, paraproteinemijske kome.

Dijagnoza mijeloma treba biti postavljena što je ranije moguće kako bi se pravovremeno primijenilo liječenje i spriječili takvi nerazumni propisi kao što su aktivna fizioterapija i balneološki postupci.

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke, slike (bol u kostima, osobito u kralježnici), krvne pretrage (ubrzani ROE, hiperproteinemija, hipergammaglobulinemija, prisutnost M-gradijenta) i urina (Bence-Jones proteinurija). Pouzdanost dijagnoze potvrđuje se proučavanjem punktata koštane srži, u kojem se u pravilu otkriva proliferacija plazma stanica, čiji broj prelazi 10%, ponekad dosežu i 70-100%.

Za dijagnosticiranje multiplog mijeloma, uz citološku analizu sternalnog punktata, od početka 60-ih provodi se intravitalni histološki pregled koštane srži "mrvica" dobiven punkcijom kosti ili se češće provodi trepanobiopsija (vidi cjelokupno područje znanja). Brojni onkolozi primjećuju vrijednost ove metode za dijagnozu multiplog mijeloma u slučajevima malog broja ili odsutnosti plazma stanica u punktatu. Identifikacija klase paraproteina primjenom imunoelektroforeze i radijalne imunodifuzije proširuje razumijevanje prirode procesa, a također pomaže u diferencijalnoj dijagnozi.

X-dijagnostika. Promjene rendgenskih zraka u koštanom sustavu u multiplom mijelomu su vrlo raznolike. Razlikuju se sljedeći klinički i radiološki oblici mijeloma: 1) višefokalni ili više-nodularni, 2) difuzno-porotični, 3) osteosklerotski i 4) solitarni (izolirani).

Višefokalni oblik javlja se u više od 70% slučajeva, radiološki karakterizirano formiranjem višestrukih zaobljenih oštećenja promjera do nekoliko centimetara. Promjene se najčešće otkrivaju u ravnim kostima (slika 9), rjeđe u dugim i kratkim cevastim kostima. Svaki je defekt jasno konturiran, bez reaktivnih promjena iz okolnog tkiva. U tubularnim kostima kortikalna tvar iznutra postaje tanja, medularna šupljina se širi, na mjestu najvećih čvorova kost lagano nabubri i zadeblja se (Slika 10, a). U nekim slučajevima može se promatrati potpuno uništavanje koštane kore (slika 10, b) s širenjem tumora u meka tkiva. Karakteristična slika otkriva se kada su kosti lubanje oštećene, na kojoj su vidljivi nedostaci kostiju, kao da ih udara udarcem (slika 11). U kralježnici se nalaze difuzna rijetkost koštane strukture, spljoštenost tijela kralježaka (brevispondilia, "riblje kralježnice"), zakrivljenost kralježnice. Na pozadini difuzne raspodjele koštane tvari tijela kralježaka, vidljivo je naglašavanje lukova i procesa kralježaka, što u pravilu izostaje kod metastatskih lezija kralježnice.

Difuzno-porotski oblik javlja se u 9-15% slučajeva, a karakterizira ga opća raširena osteoporoza koštanog sustava (vidi cjelokupno znanje o osteoporozi) bez ograničenih žarišta resorpcije kostiju. Često se ne radi o zasebnom obliku, već o fazi bolesti, koja se nakon toga pretvara u višefokalni oblik lezije, što diktira potrebu za ponovljenim rendgenskim pregledima kostura. Pomoću ovog oblika rendgenska slika može dugo vremena ostati normalna. Postupno nastala opća demineralizacija kostura lišena je specifičnosti i ne razlikuje se od sistemske osteoporoze drugog podrijetla. Međutim, ova osteoporoza može imati karakteristična svojstva, biti sitnozrnata, u nekim slučajevima grubozrnata ili mrljava, i biti lokalizirana najčešće u ravnim kostima lubanje, zdjelice i rebara.

Osteosklerotični oblik je rijedak (u oko 3% slučajeva) i očituje se izraženom osteosklerozom žarišta ugniježđene ili difuzne prirode (vidi cjelokupno znanje o osteosklerozi) i ponekad daje rendgensku sliku mramornog kralješka (vidi cjelokupno tijelo znanja).

Solitarni oblik (solitarni mijelom) je još rjeđi; neki istraživači, na primjer A. S. Reinberg, ovaj oblik smatraju ranom fazom mijeloma, drugi kao neovisnu bolest (primarni tumor koštane srži sa svim znakovima rasta tumora). Solitarni mijelomi najčešće se javljaju u zdjeličnim kostima (obično krilo iliuma), kralježnici, kostima potkoljeničnog svoda, rebrima i rjeđe u proksimalnom nadlahtu ili butnoj kosti. Radiografski se mogu razlikovati dvije sorte ovog oblika: klasični čisto destruktivni veliki solitarni defekt kostiju jasno razgraničenog od okolnog tkiva (slika 12.), i cistični trabekularni mijelom - velika cistična ili stanična tvorba (slika 13). U obodu tumorskog čvora obično nema reaktivne skleroze. U rijetkim se slučajevima solitarni mijelom može pojaviti u drugim organima i tkivima. Solitarni želučani mijelom radiografski daje sliku sličnu infiltrativnom karcinomu ili limfogranulomatozi želuca.

Diferencijalnu dijagnozu treba provesti s različitim bolestima kostiju, osobito kralježnice (spondiloartroza, tuberkulozni spondilitis, ankilozirajući spondilitis i druge), kao i s metastazama malignih novotvorina u kosti (karcinom različitih lokalizacija, sarkom). U ovom slučaju, glavna dijagnostička vrijednost je morfološki pregled punktata koštane srži (trepanata), proteinogram i imunokemijski podaci.

Bene-Jones mijelom, u kojem je trajna proteinurija ponekad jedini simptom već duže vrijeme, razlikuje se od kronične bolesti bubrega na temelju toplinskog testa za Bens-Jones protein u urinu ili elektroforeze urina.

Glavni kriteriji za diferencijalnu dijagnozu multiplog mijeloma i Waldenstromove makroglobulinemije su identifikacija paraproteina i prisutnost proliferacije plazma stanica u koštanoj srži. U Waldenstromovoj bolesti paraprotein pripada klasi IgM, a koštana srž je infiltrirana limfnim stanicama. Rendgenski pregled kostiju kostura, u pravilu, kod Waldenstromove bolesti ne otkriva žarišta osteolize karakteristične za multipli mijelom; tijekom vanjskog pregleda pacijenta s Waldenstromovom bolešću često se nalaze znakovi sistemske limfne hiperplazije (povećanje limfe, čvorova, jetre, slezine), rijetki kod multiplog mijeloma

Diferencijalna dijagnoza između multiplog mijeloma i simptomatskih paraproteinemija s reaktivnom plazmacitozom kod kolagenoza, kroničnih jetrenih bolesti, tuberkuloze, malignih novotvorina, leukemija, limfoma i tako dalje temelji se na razlici u kliničkim, slikama, podacima morfoloških studija (za razliku od mijeloma stanica, plazma bolesti) leže u obliku malih grozdova ili pojedinih elemenata razbacanih u tkivu) i rendgenskih znakova. Važnost se pridaje dinamici M-gradijenta, čija veličina u simptomatskoj paraproteinemiji korelira sa stupnjem aktivnosti osnovne bolesti. Koncentracije fiziološkog Ig pri ispitivanju radijalnom imunodifuzijom su obično normalne ili lagano povećane u simptomatskoj paraproteinemiji i jasno smanjene u multiplom mijelomu

Raznolikost manifestacija rendgenskih zraka Višestruki mijelom zahtijeva različitu dijagnozu s drugim bolestima. Najveće poteškoće nastaju u diferencijalnoj dijagnozi višestrukog žarišta mijeloma s metastazama raka u kosti. Diferencijacija se temelji na kompleksu kliničkih, laboratorijskih i rentgenskih podataka. Čvorovi mijeloma najčešće su smješteni u rebrima i sternumu, ne uzrokuju periostealnu reakciju i osteosklerozu, za razliku od metastaza raka.

Diferencijalna dijagnoza s osteomalacijom (vidi cjelovito znanje), hiperparatireoidizmom (vidi cjelovito znanje) i generaliziranom fibroznom osteodistrofijom Recklinghausena (vidi cjelokupno područje znanja Parashyroidna osteodistrofija) od izvjesne je važnosti. Uz osteomalaciju, osteoporoza je difuznija, nema zaobljenih oštećenja u kostima karakterističnih za mijelom. Hiperparatiroidizam i Recklinghausenova bolest razlikuju se većim veličinama pojedinačnih oštećenja, pretežnom lezijom tubularnih kostiju.

Od bolesti krvožilnog sustava Multipli mijelom treba razlikovati od onih oblika leukemije (vidi cjelokupno znanje), koji se mogu javiti s izraženim destruktivnim promjenama u kosturu. U takvim se slučajevima prije svega uzimaju u obzir proteini koštane srži i proteini u serumu.

Izvjesne poteškoće mogu se pojaviti u diferencijalnoj dijagnozi višestrukih eozinofilnih granuloma kostiju (vidjeti cjelokupno znanje). Nepodudarnost opsežnog destruktivnog procesa i općeg dobrog stanja pacijenta, odsutnost promjena na hemogramu i paraproteinemija sugeriraju višestruki eozinofilni granulom. Konačna dijagnoza temelji se na podacima iz punkcije ili biopsije iz lezije.

Od praktične važnosti je diferencijalna dijagnoza osteoporotskih promjena u multiplom mijelomu s uobičajenom osteoporozom različite etiologije, posebno dishormonalnom. Kod multiplog mijeloma osteoporoza je rasprostranjena u cijelom kostu, za razliku od dishormonala koji je uglavnom ograničen na kralježnicu i rebra.

Multipli mijelom mora se razlikovati od takozvane esencijalne dobroćudne gamopatije u kojoj se otkriju ubrzanje ROE, umjerena hiperproteinemija i M-gradijent u zoni γ ili β-globulina, ali nema morfoloških i radioloških znakova mijeloma i nema razloga za dijagnozu bilo koje bolesti koja može biti uzrok simptomatske paraproteinemije. Kriterij za esencijalnu benignu gammopatiju je stabilnost koncentracije paraproteina i fiziološkog Ig.

Liječenje. Prvi tijek terapije se obično provodi u bolnici; daljnje liječenje može se provesti ambulantno pod nadzorom liječnika i uz redovite (najmanje 1 puta tjedno) krvne pretrage.

Korištena sredstva usmjerena su na suzbijanje proliferacije patološkog klona plazma stanica koje proizvode paraprotein. Uglavnom se koriste alkilirajući citostatski lijekovi: sarkolizin i ciklofosfamid. Uporedo s tim lijekovima koriste se i kemoterapijski lijekovi specifični za citostatsku fazu, poput natulana, vinkristina. Primjena kortikosteroidnih hormona (u dnevnoj dozi od 30-40 miligrama prednizona) povećava učinkovitost bilo koje kemoterapije za multipli mijelom U režimima liječenja koji propisuju punjenje doze kemoterapije, doze prednizolona povećavaju se na 100-150 miligrama dnevno ili više. Doze primijenjenih lijekova za kemoterapiju i intervali između njihove primjene strogo su pojedinačni. Izbor doze ovisi o početnom stanju pacijenta, o osjetljivosti na lijek. Dakle, sarkolizin je poželjniji u slučaju netaknute hematopoeze (broj leukocita nije manji od 4000 u 1 mikroliteru, a trombocita - 100 000 u 1 mikroliteru) i s normalnom funkcijom bubrega. Imenovanje ciklofosfamida dopušteno je za leukopeniju, trombocitopeniju, kao i za umjerenu azotemiju. S izraženim imunodeficijencijskim stanjem tijela treba izbjegavati velike doze citostatskih lijekova. Zamjena lijeka, kao i uporaba kombiniranih režima liječenja tim lijekovima preporučuje se kada se razvije rezistencija na jedan od njih.

Sarkolizin se obično propisuje u dozi od 5-10 miligrama oralno ili intravenski dnevno ili svaki drugi dan (neki preporučuju upotrebu sarkolizina 10-20 miligrama tjedno); 200-300 miligrama po tijeku liječenja (uz intravensku primjenu, tečajna doza rijetko prelazi 150-200 miligrama). Tretman se ponavlja do 5-6 tečajeva ili više s pauzom od 1 g / 2-2 mjeseca

Ciklofosfamid se koristi intravenski u jednoj dozi od 200-600 miligrama s razmakom od 1-2 dana; doza po tečaju je 8-10 g, intervali između tečaja su 1-1½ mjeseci. Velike doze ciklofosfamida do 1000 miligrama mogu se primijeniti jednom tjedno. S izraženim radikularnim sindromom uzrokovanim specifičnom infiltracijom membrane leđne moždine, ciklofosfamid se ubrizgava u spinalni kanal. U polikemoterapiji navedeni lijekovi se koriste u raznim kombinacijama.

Općenito prihvaćena taktika radijacijske terapije za multipli mijelom U generaliziranim oblicima vanjska gama terapija propisana je kao dodatak velikim žarištima uništavanja potpornih kosti s izraženim sindromom boli (posebno radikularnim) i brzim rastom tumora s prijetnjom patološkog loma kosti ili kompresije leđne moždine ili mozga. U tom je slučaju zračenje s ukupnom dozom 4500-5000 zadovoljnih fokusom propisano istodobno s kemoterapijom ili prije nje. Zračna terapija stječe neovisan značaj solitarnim otpadom; u tim se slučajevima propisuje nakon uklanjanja tumora.

U slučajevima klinički izraženog hiperviskoznog sindroma prikazano je 7-10 sesija plazmafereze (vidi cjelovito znanje) uz izdvajanje 500-700 mililitara plazme po sesiji; ako je potrebno (anemija), istodobno se preliva i krv donora. U slučaju multiplog mijeloma s leukopenijom i trombocitopenijom, prikladno je koristiti komponentnu transfuzijsku terapiju; s razvijanjem bubrežnog zatajenja - sva sredstva koja se koriste za zatajenje bubrega bilo kojeg podrijetla, sve do hemodijalize (vidi cjelokupno znanje), čija je primjena ograničena, budući da se razvoj uremičke intoksikacije u multiplom mijelomu obično podudara s terminalnim stadijem bolesti.

Zarazne komplikacije zahtijevaju uporabu maksimalno toleriranih doza antibiotika, poželjno širokog spektra djelovanja u različitim kombinacijama 2-3 lijeka.

Uz hiperkalcemiju provodi se aktivna citostatska terapija u kombinaciji s povećanim dozama kortikosteroidnih hormona (prednizon do 100 miligrama dnevno intravenski), hidratacijom i plazmaferezom. Od simptomatskih lijekova često se koriste analgetici, vitamini (D), anabolički hormoni.

Kirurško liječenje je indicirano za solitarni mijelom i može se koristiti kao dodatak kemoterapiji i terapiji zračenjem za generalizirane oblike, ako mjesto jednog od tumorskih žarišta ugrožava važne funkcije organa ili dijelova tijela koji su usko locirani ili su izravno uključeni u proces (laminektomija i uklanjanje tumora u svrhu dekompresije leđna moždina, ortopedske i rekonstruktivne operacije za uništavanje velikih cjevastih kostiju itd.). S izraženim destruktivnim promjenama kralježnice, korektivne mjere uključuju svjetlosnu vuču na nagnutoj ravnini, lagan korzet, a preporučuje se i spavanje na štitu.

Prognoza. Uz pravilno liječenje, obnavljanje aktivnosti pacijenta i objektivni znakovi smanjenja mase tumorskih stanica (smanjenje koncentracije paraproteina, veličine tumora) primjećuju se kod 70% bolesnika. Očekivano trajanje života ovisi o prirodi komplikacija, kao i o individualnim karakteristikama tijeka bolesti, vjerojatno povezano s proliferativnim djelovanjem plazma stanica, a s povoljnim odgovorom na liječenje je 2-4 godine, u nekim slučajevima i više od 10 godina.

Jeste li potpuno nezadovoljni izgledom da nepovratno nestane s ovog svijeta? Ne želite završiti svoj životni put u obliku odvratne trule organske mase koju proždire grobni crv koji se u njemu guta? Želite li živjeti još jedan život nakon povratka u mladost? Počnite sve iznova? Ispravite pogreške koje ste napravili? Ostvari neispunjene snove? Slijedite ovu vezu:

Paraproteini u krvnom serumu normalno su odsutni.

Imunoglobulinopatije, ili gamopatije, objedinjuju veliku skupinu patoloških stanja koja su karakterizirana poliklonalnom ili monoklonskom hipergammaglobulinemijom. Imunoglobulini se sastoje od dva teška (H) lanca (molekularna težina 50 000) i dva lagana (L) lanca (molekulska masa 25 000). Lanci su povezani disulfidnim mostovima i sastoje se od struktura koje se zovu domene (H - od 4, L - od 2 domene). Pod djelovanjem proteolitičkih enzima, Ig se dijeli na fragmente: Fc-fragment i FAB-fragment. Ljudski Ig teški lanci predstavljeni su s pet strukturnih inačica koje su označene slovima grčke abecede: γ, α, μ, δ, ε. Odgovaraju 5 razreda Ig - G, A, M, D, E. Lagani lanci predstavljeni su s dvije strukturno različite inačice: κ (kappa) i λ (lambda), koje odgovaraju dvije vrste Ig svake klase. U svakoj molekuli Ig i teški i laki lanac su identični. Svi ljudi imaju Ig svih razreda i obje vrste, ali njihov relativni sadržaj nije isti. Omjer κ i λ molekula unutar različitih razreda Ig također nije isti. Otkrivanje kršenja omjera Ig ili njihovih fragmenata igra važnu ulogu u dijagnozi monoklonskih imunoglobulinopatija.

Monoklonska imunoglobulinopatija (paraproteinemija) je sindrom koji se izražava u nakupljanju Ig ili njihovih fragmenata u krvnom serumu i / ili u urinu pacijenata homogenih u svim fizikalno-kemijskim i biološkim parametrima. Monoklonski Ig (paraproteini, M-proteini) produkt je sekrecije jednog klona B-limfocita (plazma stanica), stoga predstavljaju skup strukturno homogenih molekula s teškim lancima iste klase (podrazred), lakih lanaca istog tipa i varijabilnih područja iste strukture. Monoklonske imunoglobulinopatije obično se dijele na benigne i zloćudne. U benignim oblicima monoklonskih gamopatija proliferaciju plazma stanica kontrolira (moguće imunološkim sustavom) na takav način da nema kliničkih simptoma. U zloćudnim oblicima dolazi do nekontrolirane proliferacije limfoidnih ili plazma stanica što određuje kliničku sliku bolesti.

Klasifikacija monoklonskih imunoglobulinopatija

Imunoelektroforeza proteina u serumu u krvi omogućava otkrivanje monoklonskih (patoloških) IgA, IgM, IgG, H i L lanaca, paraproteina. U uobičajenoj elektroforezi normalni Ig, različiti u svojstvima, nalaze se u γ zoni, tvoreći visoravan ili široki pojas. Zbog svoje homogenosti, monoklonski Ig migrira uglavnom u γ zonu, povremeno u β zonu, pa čak i na α regiju, gdje tvore visoki vrh ili jasno razgraničen pojas (M-gradijent).

Multipli mijelom (bolest Rustitsky-Kalera) najčešća je paraproteinemija hemoblastoza; otkriva se barem jednako često kao i kronična mijelo- i limfocitna leukemija, limfogranulomatoza i akutna leukemija. Razred i vrsta patoloških Ig izlučuje mijelomom određuje imunokemijsku varijantu bolesti. Učestalost klasa i vrsta patološkog Ig u mijelomu u pravilu je u korelaciji s omjerom klasa i vrsta normalnog Ig u zdravih ljudi.

Uz porast sadržaja patološkog Ig u serumu bolesnika s multiplim mijelomom određuje se normalan Ig u smanjenoj koncentraciji. Ukupni udio proteina oštro je povećan - do 100 g / l. Aktivnost procesa u G-mijelomu procjenjuje se brojem plazma stanica u sternalnom punktatu, koncentracijom kreatinina i kalcija u krvnom serumu (njihovo povećanje kalcija ukazuje na napredovanje bolesti). Koncentracija M proteina (u urinu se naziva Bens-Jones protein) služi kao kriterij za procjenu napredovanja bolesti u A-mijelomu. Koncentracija paraproteina u serumu i urinu varira tijekom bolesti pod utjecajem terapije.

Za postavljanje dijagnoze multiplog mijeloma moraju biti zadovoljeni sljedeći kriteriji.

veliki kriteriji

1. Plazmacitom biopsijom.
2. Plazmacitoza u crvenoj koštanoj srži (više od 30% stanica).
3. Monoklonski (patološki) pikovi Ig tijekom elektroforeze serumskih proteina: više od 35 g / L za vrh IgG ili više od 20 g / L za vrh IgA. Izlučivanje κ i λ-lanaca u količini od 1 g / dan ili više, otkriveno elektroforezom mokraće kod pacijenta bez amiloidoze.

Mali kriteriji

1. Plazmacitoza u crvenoj koštanoj srži 10-30% stanica.
2. Vrhunac PIg u serumu je niži od gore navedenog.
3. Litične lezije kostiju.
4. Koncentracija normalnog IgM je ispod 0,5 g / L, IgA je ispod 1 g / L ili IgG je ispod 0,6 g / L.

Za postavljanje dijagnoze multiplog mijeloma potrebna je najmanje 1 glavna i 1 manja kriterija ili 3 manja kriterija uz obveznu prisutnost kriterija danih u točkama 1 i 2.

Za određivanje stadija mijeloma koristi se standardizacijski sustav Dury-Salmon, koji odražava volumen tumorske lezije.

Sve skupine mijeloma podijeljene su u potklase ovisno o stanju bubrežne funkcije: A - koncentracija kreatinina u serumu ispod 2 mg% (176,8 µmol / L), B - više od 2 mg%. U slučaju multiplog mijeloma, visoka koncentracija β2-mikroglobulina u krvnom serumu (više od 6000 ng / ml) sugerira nepovoljnu prognozu, kao i visoku LDH aktivnost (iznad 300 IU / L, postavljanje reakcije na 30 ° C), anemiju, zatajenje bubrega, hiperkalcemija, hipoalbuminemija i veliki volumen tumora.

Bolesti lakih lanaca (mijeence Bence Jones) predstavljaju oko 20% slučajeva mijeloma. U mijelomu Bens-Jonesa nastaju isključivo lagani lagani lanci koji se otkriju u urinu (Bens-Jones protein), u nedostatku serumskog patološkog Ig (M-gradijenta).

Stadiji multiplog mijeloma

Rijetke imunokemijske inačice mijeloma uključuju mijelom koji se ne izlučuje, a u kojem se paraproteini mogu pronaći samo u citoplazmi stanica mijeloma, kao i diklonski mijelomi i M-mijelom.

Waldenströmova makroglobulinemija je kronična subleukemija leukemije B-stanične prirode, morfološki zastupljena limfocitima, plazma stanicama i svim prijelaznim oblicima stanica koje sintetiziraju PIgM (makroglobulin). Tumor ima nisku razinu malignosti. U crvenoj koštanoj srži otkriva se proliferacija malih bazofilnih limfocita (plazmacitoidni limfociti), povećava se broj mastocita. Na elektroforetogramu proteina u serumu krvi detektira se M-gradijent u zoni β- ili γ-globulina, rjeđe se paraprotein ne migrira u električnom polju, ostajući na mjestu. Imunokemijski je to PIgM s jednom vrstom lakih lanaca. Koncentracija PIgM u krvnom serumu u Waldenströmovoj makroglobulinemiji kreće se od 30 do 79 g / l. U 55-80% bolesnika, Bens-Jones protein se nalazi u urinu. Koncentracija normalnog Ig u krvi opada. Zatajenje bubrega je neuobičajeno.

Limfomi. Limfomi koji izlučuju IgM najčešće se bilježe, drugo mjesto zauzimaju paraproteinemski limfomi, izlučujući IgG, limfomi s IgA-paraproteininemijom otkrivaju se izuzetno rijetko. Pad koncentracije normalnog Ig (obično u maloj mjeri) s limfomima zabilježen je kod većine bolesnika.

Bolesti teških lanaca - limfni tumori B-stanica, praćeni proizvodnjom monoklonskih fragmenata teških lanaca Ig-a. Bolesti teških lanaca vrlo su rijetke. Postoje 4 vrste bolesti teškog lanca: α, γ, μ, δ. Disease bolest teškog lanca obično se javlja kod muškaraca mlađih od 40 godina, a karakteriziraju je povećana jetra, slezina, limfni čvorovi, edemi mekog nepca i jezika, eritem i groznica. Destrukcija kostiju, u pravilu, se ne razvija. Koncentracija patološkog globulina u krvnom serumu je niska, ESR je normalan. U koštanoj srži nalaze se limfoidne stanice i plazma stanice različitog stupnja zrelosti. Bolest brzo napreduje i završava smrću u roku od nekoliko mjeseci. Bolest s teškim lancem dijagnosticira se uglavnom u starijih osoba, a češće se očituje hepatosplenomegalijom. Supstrat tumora su limfoidni elementi različitog stupnja zrelosti. Opisani su pojedinačni slučajevi δ bolesti teškog lanca, a odvija se kao multipli mijelom. Bolest teškog lanca α najčešći je oblik, razvija se uglavnom u djece i osoba mlađih od 30 godina, a 85% slučajeva prijavljeno je u Sredozemlju. Imunoelektroforeza krvnog seruma i urina jedina je metoda za dijagnosticiranje bolesti, budući da klasični M-gradijent na elektroforetogramu proteina u krvnom serumu često nedostaje.

Pridružena paraproteinemija prati niz bolesti, u patogenezi kojih imunološki mehanizmi igraju ulogu: autoimune bolesti, tumori, kronične infekcije. Te bolesti uključuju AL amiloidozu i krioglobulinemiju.

Osnovno načelo elektroforetske metode istraživanja je da se molekule u otopini, koje imaju električni naboj, pod djelovanjem sila električnog polja pomiču prema nasuprot nabijenoj elektrodi. Brzina migracije tvari u mediju s istom jakošću električnog polja ovisi o veličini čestica i njihovom električnom naboju. U slučaju proteinskih molekula, zbog njihovih amfoternih svojstava, smjer i brzina pomaka u velikoj mjeri ovise o pH medija u kojem dolazi do migracije. Naplata raznih proteina u otopinama s istim pH ovisi o sastavu aminokiselina, jer disocijacija proteinskih lanaca dovodi do stvaranja skupina s pozitivnim ili negativnim nabojem. Pod utjecajem sila električnog polja, komponente ubrzanog sustava raspodjeljuju se prema svom naboju, stječući odgovarajuću brzinu kretanja, tj. dolazi do elektroforetskog odvajanja.
Uvođenje elektroforetskih "nosača" dovelo je do poboljšanih tehnologija i istovremeno pojednostavilo frakcioniranje. Kao "nosači" koriste se filtrirni papir, celulozni acetat, razni gelovi (poliakrilamid), agaroza itd. Istovremeno, tijekom elektroforeze, zajedno s odvajanjem čestica prema njihovim nabojima, na snagu stupa takozvani "efekt molekularnog sita", kada struktura gela ponaša se poput filtra u odnosu na ione. Ioni koji prelaze njegovu poroznost ne prolaze ili prolaze vrlo sporo, dok manji ioni brže prodiraju kroz pore nosača. Dakle, brzina kretanja ovisi ne samo o naboju iona, već io veličini pora gela, obliku pora, veličini jona koji se kreće, interakciji između gel matrice i pokretnih iona (adsorpcija itd.).
Povijest stvaranja elektroforeze započela je 1807. godine, kada je F. Reis, profesor na Moskovskom državnom sveučilištu, otkrio takve pojave kao što su elektroosmoza i elektroforeza. Međutim, praktična upotreba ovog procesa u biologiji i medicini počela je mnogo kasnije i povezana je s imenom dobitnika Nobelove nagrade za kemiju Arnea Tiseliusa, koji je 30-ih godina prošlog stoljeća razvio metodu elektroforeze u slobodnoj tekućini i dizajnirao uređaj za elektroforetsko razdvajanje i analizu mješavine proteina metodom slobodnog ili pokretne granice. Glavni nedostatak ove metode bilo je oslobađanje topline kada je kroz tekućinu prošao električni tok, što je spriječilo jasno razdvajanje frakcija i dovelo do zamagljivanja granica između pojedinih zona. Godine 1940. D. Philpot je predložio korištenje stupaca s gradijentom gustoće puferskih otopina, a 50-ih godina metoda je poboljšana i stvoren je uređaj za elektroforezu s gradijentom gustoće.
Međutim, metoda je bila nesavršena jer nakon isključivanja električne struje zone nastale tijekom elektroforeze „raširile su se“. Naknadni napredak elektroforeze povezan je sa stabilizacijom zona u čvrstom potpornom okruženju. Tako se 1950. godine filtrirani papir počeo koristiti kao kruti nosač, 1955. predloženo je korištenje škroba, a već 1957. Kohn je predložio korištenje celuloznih acetatnih filmova kao čvrstih nosača, koji do danas ostaju jedan od najčešće korištenih nosača u klinička istraživanja.
Otprilike u isto vrijeme razvijena je metoda u kojoj je agaroza korištena kao osnova. 1960. godine razvijena je metoda kapilarne elektroforeze, a tek 1989. godine stvoren je i uveden u analizu prvi analizator koji se temeljio na metodi kapilarne elektroforeze.
Glavni značaj elektroforeze je otkrivanje abnormalnosti u proteinskom profilu, a od 60-ih godina prošlog stoljeća elektroforeza serumskih proteina postala je popularna metoda probira za laboratorijska istraživanja. Do danas je već poznato više od 150 pojedinačnih proteina u serumu, a značajan dio njih se može kvantificirati različitim modernim enzimskim imunološkim ispitivanjima, imunokemiluminiscentnim, nefelometrijskim i imunoturbidimetrijskim metodama. No, sa svim informacijskim sadržajem i dokazima ovih analiza, one su i dalje uglavnom nedostupne zbog relativno visokih troškova, a zahtijevaju i skupu opremu u laboratoriju (nefelometar).
U isto vrijeme, tipični pomaci u sastavu proteina u krvnom serumu mogu se odrediti mnogo pristupačnijom elektroforetskom metodom koja također omogućava da se jednim pogledom procijeni opća slika proteinskog spektra i dobiju značajne dijagnostičke informacije. Zbog toga elektroforetska analiza proteina u serumu ostaje, zajedno s biokemijskim testom krvi, popularnom metodom probirnih istraživanja. Na primjer, u Sjedinjenim Američkim Državama, Japanu i nekim zapadnoeuropskim zemljama sačuvane su tradicije određivanja proteinskih frakcija krvnog seruma prije obavljanja biokemijskog ispitivanja krvi. Međutim, najčešće se elektroforeza proteina propisuje nakon biokemijskih i općih kliničkih pretraga krvi.
Proteinska elektroforeza pomaže u prepoznavanju bolesti jetre i bubrega, imunološkog sustava, nekih zloćudnih novotvorina (multipli mijelom), akutnih i kroničnih infekcija, genetskih raspada itd. Poznati su brojni osebujni elektroforetski „sindromi“ - tipične slike elektroforeze karakteristične za neka patološka stanja. Među njima su:
1. Monoklonske gamopatije skupni su naziv za čitav razred bolesti kod kojih se patološkim izlučivanjem nenormalnih imunoglobulina, promijenjenih u kemijskoj strukturi, molekularnoj težini ili imunološkim svojstvima, javlja jedan klon plazma stanica ili B-limfociti. Ti imunoglobulini tada narušavaju funkcije određenih organa i sustava, na primjer, bubrega, što dovodi do razvoja simptoma bolesti.
2. Akutna upala aktivacijom komplementnog sustava i povećanjem sinteze proteina akutne faze
(a1-antitripsin, haptoglobin, fibrinogen itd.). Manifestira se povećanjem udjela a1- i a2-globulina, a može se potvrditi mjerenjem ESR, proučavanjem koncentracije C-reaktivnog proteina, fibrinogena (u dinamici) i ostalih proteina akutne faze.
3. Kronična upala s povećanom sintezom broja proteina akutne faze, kao i imunoglobulina; očituje se umjerenim porastom a2- i b-globulina, porastom g-globulina i blagim smanjenjem albumina. Slična odstupanja mogu se primijetiti kod kroničnih infekcija, kolagenih bolesti, alergija, autoimunih procesa i malignosti.
4. Teške bolesti jetre popraćene su smanjenjem sinteze albumina i a-globulina, što se odražava na elektroferograme. Kod kroničnog hepatitisa i ciroze jetre raste i relativna i apsolutna količina g-globulina (b- i g-frakcije se mogu spojiti zbog nakupljanja IgA), a višak g-globulina nad albuminom je vrlo nepovoljan prognostički znak.
5. Nefrotski sindrom popraćen je porastom filtracije proteina u bubrezima i selektivnom proteinurijom -
gubitak velike količine albumina i dijela globulina niske molekulske mase (a1-antitripsin, transferrin) s urinom. Istodobno, jetra povećava sintezu većih proteina iz porodice a2-globulina (makroglobulin, apo-B), koji se akumuliraju u krvi i tvore sliku sa značajnim padom albumina i porastom
a2-globulina.
6. Oslabljena apsorpcija ili značajan gubitak proteina moguća je i s nefrotskim sindromom i s masivnim opeklinama, Laelle sindromom, patologijom gastrointestinalnog sustava U potonjem slučaju smanjuje se apsolutni sadržaj ukupnog proteina, a posebno albumina, a na proteinogramu se smanjuje udio albumina, s relativno ujednačenim porastom svih globulina. Uvođenje proteinskih pripravaka (imunoglobulini, albumini ili krvna plazma) tijekom liječenja pacijenata odmah se odražava na elektroforetsku sliku, što omogućava praćenje dinamike gubitaka ili izlučivanja dolazećih proteina.
7. Teška imunodeficijencija urođene ili stečene geneze obično je popraćena izrazitim padom g-globulinske frakcije. U ovom je slučaju poželjno provesti dodatno kvantitativno određivanje IgG, IgA i IgM.
Zbog činjenice da je klinička elektroforeza "zlatni standard" za otkrivanje monoklonskih gamopatija, želio bih se detaljnije zaustaviti na dijagnozi ove bolesti.
Monoklonske gamopatije su skupina malignih novotvorina B-limfocitnih stanica, čiji su morfološki supstrat stanice koje proizvode monoklonski imunoglobulin (paraprotein). Broj novo dijagnosticiranih slučajeva multiplog mijeloma u Sjedinjenim Američkim Državama 2010. godine, prema Američkom udruženju za rak, iznosio je 20 180. Broj umrlih od ove bolesti bio je 10 650. Prosječna starost muškaraca u vrijeme postavljanja dijagnoze bila je 62 godine (75% je bilo starije od 70 godina). žene - 61 godinu (79% je bilo starije od 70 godina). Incidencija je 7,8 na 100 tisuća stanovnika.
U Velikoj Britaniji 2007. godine prijavljeno je 4040 slučajeva novo dijagnosticiranog multiplog mijeloma. Incidencija je 6,5 na 100 tisuća stanovnika. U Republici Bjelorusiji (prema Bjeloruskom registru karcinoma (BKR)) u 2007. godini registrirano je 39,003 slučaja bolesti s tek postavljenom dijagnozom, što u prosjeku predstavlja 106,9 slučajeva bolesti dnevno.
Istovremeno, 2007. godine, prema Biltenu ruskog Centra za istraživanje raka Ruske akademije medicinskih znanosti, registrirano je samo 2372 primarna slučaja multiplog mijeloma, a incidencija je bila 1,7 na 100 tisuća stanovnika.
Takva značajna razlika u učestalosti multiplog mijeloma u SAD-u, europskim zemljama i Rusiji nastaje zbog nedostatka jedinstvenog algoritma u dijagnozi ove bolesti, screening programa u našoj zemlji. Nacionalni sveobuhvatni karcinom preporučuje Nacionalni sveobuhvatni karcinom u SAD-u za sumnju na multipli mijelom -
uključuje sljedeće dijagnostičke mjere:
Opći krvni test (uz obavezni izračun krvne slike).
Detaljni biokemijski test krvi (odvajanje proteina u serumu na frakcije, kreatinin, ureu, elektrolite, jetrene enzime, razinu beta-2-mikroglobulina).
Imunofiksacijska elektroforeza (radi uspostavljanja vrste paraproteinemije).
Elektroforeza mokraćnih proteina i imunofiksacija proteina u urinu (svakodnevni urin) za dijagnozu bolesti lakih lanaca.

Treba napomenuti da se glavna važnost ovih preporuka pridaje metodi elektroforeze i imunofiksacije proteina u serumu i urinu radi identificiranja monoklonske komponente (paraproteina). Prisutnost paraproteina u serumu ili urinu najčešća je i najranija laboratorijska manifestacija multiplog mijeloma. Da bi se otkrio, provodi se elektroforeza proteina, a zatim -
imunofiksacijska elektroforeza seruma i urina. S monoklonskim gamapatijama obično se povećava sadržaj gama globulina u serumu, a na elektrofrogramu u ovoj zoni dolazi do akutne
vrh koji se zove M-gradijent
(od riječi "monoklonski"). Veličina M-gradijenta odražava masu tumora. M-gradijent pouzdan je i dovoljno specifičan marker tumora za masovne pretrage. Imunofiksacijska elektroforeza također je indicirana za bolesnike s velikom vjerojatnošću multiplog mijeloma, ali konvencionalna elektroforeza nije otkrila nikakve dodatne pojave. Laki lanci (kappa ili lambda) u krvnom serumu otkrivaju se samo metodom imunofiksacije i pod uvjetom da njihova koncentracija prelazi 10 normi. Stoga je uvijek potrebno provesti elektroforezu proteina u urinu istodobno s elektroforezom krvnog seruma.
Uzimajući u obzir da je multipli mijelom bolest koja se u većini slučajeva dijagnosticira kod osoba starijih od 50 godina, kao i važnost dijagnosticiranja ove bolesti u ranom subkliničkom stadiju (prosječno trajanje bolesti u
Stadij I - 62 mjeseca, s III - 29 mjeseci), u SAD-u i mnogim europskim zemljama postoje programi probira za osobe starije od 50 godina. Suština takvih programa leži u godišnjem ispunjavanju obveznog popisa skrining laboratorijskih ispitivanja u kojem je elektroforeza seruma i proteina u urinu uključena u ravan s općom analizom krvi, urina i biokemijskih studija.
U nekim se slučajevima M-gradijent može primijetiti kod praktički zdravih ljudi. U tim slučajevima govorimo o monoklonskoj gammopatiji nepoznatog porijekla. Ovo se stanje javlja mnogo češće - kod 1% ljudi starijih od 50 godina i kod gotovo 10% starijih od 75 godina. Ovo stanje ne zahtijeva liječenje, ali zahtijeva stalno praćenje, jer je kod takvih bolesnika vjerojatno da će razviti multipli mijelom. Praćenje bi trebalo uključivati \u200b\u200bredovite preglede uz mjerenje razine M-gradijenta (paraproteina) u serumu elektroforezom; ako je rizik od napredovanja mali, intervali pregleda trebali bi biti od 6 do 12 mjeseci.
Posljednjih godina postignut je značajan napredak u liječenju ove bolesti. Petogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti porasla je s 24% u 1975 na 35% u 2003. Ti se uspjesi mogu objasniti s jedne strane razvojem novih, modernih režima polikemoterapije, u nekim slučajevima s visokom dozom polihemoterapije s alotransplantacijom koštane srži, a s druge strane, odgovarajućom dijagnozom i razvitkom jedinstvenih kriterija za procjenu reakcije na terapiju, kao i praćenje razine koncentracije. paraproteina u serumu i / ili urinu elektroforezom za određivanje rezidualne bolesti.
Dakle, trenutno niti jedna istraživačka skupina koja je uključena u dijagnosticiranje i liječenje multiplog mijeloma ne ostaje u dvojbi oko ekstremne važnosti analize odvajanja frakcija proteina u serumu i provođenja imunofiksacijske elektroforeze kao jedine, najtočnije i dostupnije metode dijagnosticiranja i praćenja multiplog mijeloma. mijeloma.

KNJIŽEVNOST:

1. Gilmanov A.Zh., Salyakhova R.M. Elektroforeza whey proteina: mogućnosti suvremene analize, http://med.com.ua
2. Sergeeva NA / Elektroforeza u suvremenom dijagnostičkom procesu // Clin. laboratorija. diagn. - 1999. - br. 2. - str. 25 - 32.
3. Shevchenko OP, Dolgov VV, Olefirenko GA / Elektroforeza u kliničkoj laboratoriji. Proteini u serumu / Iz: „Triada“, Tver, 2006., 160 str.
4. Jemal, A., Siegel, R., Xu, J. i sur. (2010) Statistika karcinoma, 2010. CA: Časopis za rak za kliničare, 60, 277-300.
5. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Nedavno veliko poboljšanje u dugoročnom preživljavanju mlađih bolesnika s multiplim mijelomom, krv. 2008. 1. ožujka; 111 (5): 2521-6.
6. Davydov MI, Axel EM / Statistika zloćudnih novotvorina u Rusiji i zemljama ZND-a u 2007. // Bilten Ruskog onkološkog centra. Svezak 20, broj 3 (77), dodatak 1,
srpanj - rujan 2009., 158 str.
7. Nacionalna sveobuhvatna mreža raka / smjernice kliničke prakse u onkologiji // Višestruki mijelom, verzija 1.2011, 52 str.

Monoklonske gamopatije (imunoglobulinopatije, paraproteinemije) predstavljaju heterogenu skupinu bolesti koju karakterizira monoklonska proliferacija B-limfoidnih stanica koje izlučuju imunoglobuline.

Glavna odlika ovih karakteristika oboljenja je proizvodnja monoklonskog imunoglobulina (M-komponenta, M-gradijent, M-protein, paraprotein), koja se određuje u krvnom serumu i / ili urinu.

Većina (gotovo 80%) svih imunoglobulini čine IgG, koji osiguravaju čitav niz antitijela na bakterije, njihove toksine, viruse i druge antigene. Normalni IgG mješavina je 4 podrazreda: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Sve vrste IgG prelaze preko placente i osiguravaju pasivnu imunizaciju fetusa. Omjer IgG različitih potklasa u paraproteinu u multiplom mijelomu i monoklonskim gammopatijama nepoznatog porijekla ne razlikuje se od omjera u normalnom serumu.

Imunoglobulini klase A (oko 20% svih imunoglobulina) sadržani su u krvnom serumu, a mnogo ih je u izlučevinama (crijevni i respiratorni trakt, slina, mliječna tekućina, mlijeko). Imaju antivirusno i antimikrobno djelovanje, sprječavaju prodiranje mikroorganizama kroz sluznicu. Imunoglobulini klase M određuju se uglavnom na površini B-limfocita i igraju veliku ulogu u prvom stadiju imunološkog odgovora kod bakteremije i viremije u ranim fazama infekcije. Imunoglobulini klase D nalaze se u serumu u vrlo malim količinama (manje od 1%), njihova je funkcija još uvijek nejasna.

U malim količinama u sirutki krv sadrži IgE, njihov se sadržaj povećava s alergijskim bolestima i helminthic invazijama.

S elektroforezom, normalno imunoglobulini, različiti u svojim svojstvima, nalaze se u zoni y, koja formira lagano uzdižući visoravni na elektroforetogramu ili širokom pojasu tijekom imunofiksacije. Monoklonski imunoglobulini, homogeni u svim fizikalno-kemijskim i biološkim parametrima, migriraju uglavnom u zonu y, rijetko u zonu b, pa čak i a, gdje tvore visoki vrh ili jasno razgraničen pojas. Do sada se u mnogim zemljama koristi metoda elektroforeze na celuloznom acetatu koja omogućava otkrivanje prisutnosti paraproteina ako njegov sadržaj u serumu prelazi 7 g / l.

Monoklinalne gamopatije

Prvi 70-ih godina XX. Stoljeća... Najčešća metoda je elektroforeza agaroze, koja omogućuje određivanje monoklonskog imunoglobulina u koncentraciji od najmanje 0,5 g / L u krvnoj plazmi, a u urinu - 0,002 g / L. Za određivanje klase i vrste imunoglobulina koristi se metoda imunofiksacije monospecifičnim antiserumima teškim i lakim lancima imunoglobulina. Količina paraproteina određuje se denzitometrijom elektroforeze.

Tumorske stanice paraproteinemijska hemoblastoza sačuvaju diferencijaciju normalnih limfoidnih i plazma stanica i sposobnost visokog stupnja sinteze i izlučivanja imunoglobulina. I u normalnim i u patološkim imunološkim odgovorima svaka plazma stanica može sintetizirati i izdvojiti do 100 000 molekula imunoglobulina specifičnih za antigen svake minute. Na temelju sinteze i izlučivanja elektroforetski i imunokemijski homogenog imunoglobulina i podudaranja njegove količine s tumorskom masom, pokazano je da maligne stanice plazme su monoklonske, tj. Potječu iz jednog transformiranog limfocita ili plazma stanica.

Normalan unutarćelijska sinteza H- i L-lanaca u stanicamastvarajući antitijela su dobro uravnoteženi. U nekim slučajevima, u zloćudnim klonovima ravnoteža između sinteze H- i L-lanaca je poremećena prema povećanoj proizvodnji posljednjeg. Monoklonski dimeri i monomeri L-lanaca, koji imaju malu molekulsku masu, filtriraju se kroz bubrežne glomerule, zatim se djelomično podvrgavaju reapsorpciji i katabolizmu u bubrežnim tubulima, a dijelom se izlučuju u mokraći (protein Bence Jones).

Čini se da struktura H-lanaca ostaje normalna kod multiplog mijeloma i Waldenstromove makroglobulinemije.

Maligna proliferacija plazma stanicakao što je multipli mijelom, Waldenstromova makroglobulinemija, karakterizirana je proizvodnjom monoklonskog imunoglobulina i određenim kliničkim simptomima. M-protein se nalazi u nekim slučajevima kod praktično zdravih ljudi. U takvim slučajevima, oni govore o monoklonskim gamapatijama neodređenog značenja (MGNG, MGUS - monoklonske gamapatije neodređenog značenja).

U 60-70-im godinama XX. Stoljeća, kada se koristio tehnika elektroforeze na celuloznom acetatu dijagnosticirana je monoklonska gamopatija u 0,7-1,2% zdrave populacije. Od početka 80-ih, nakon uvođenja u praksu osjetljivije tehnike - agar elektroforeze, M-paraprotein počeo je se otkrivati \u200b\u200bu 5% zdrave populacije u dobi od 22 do 55 godina (kada se elektroforeza celuloznog acetata koristila u istoj skupini, monoklonska gamopatija zabilježena je samo u 0,33%). Učestalost monoklonske gamopatije povećava se na 7-8% u skupini starijoj od 55 godina i dostiže 10% u skupini starijoj od 80 godina, dok je u 80% osoba s identificiranim M-gradijentom njegova serumska koncentracija vrlo niska - manja od 5 g / l.

Prema Mayo Clinic, od svih monoklonske gamopatije U polovici slučajeva otkrivaju se monoklonske gamopatije nepoznatog podrijetla (MGNG) (52%), u 12% bolesnika - amiloidoza, a u 33% - zloćudna paraproteinemija: multipli mijelom (19%), indolentni mijelom (5%), solitarni plazmacitom (3%) , Waldenstromova makroglobulinemija (3%), ostale vrste limfoma izlučenih paraproteina (3%). U 3% slučajeva monoklonska gamopatija prati druge zloćudne tumore.

Ključni pokazatelj za dijagnozu malignog tumora koji proizvodi protein je visoka koncentracija M-paraproteina u krvnom serumu.

Istraživanje je pokazalo J. Moller-Petersen i E. Schmidt, pretpostavka višestrukog mijeloma pokazala se ispravnom u 90% slučajeva kada je koncentracija M-paraproteina u serumu veća od 30 g / l, a pretpostavka MGNH - u 90% slučajeva s nižim razinama M-paraproteina.

Osnovni diferencijalno dijagnostički kriteriji za razlikovanje mioklonske gamapatije nepoznatog podrijetla od mirisnog mijeloma i multiplog mijeloma

Dakle, više razina M-proteina u serumu, to je vjerojatnije da je pacijent razvio maligni tumor s izlučivanjem paraproteina.

Vjerojatnost razvoj malignog tumora povezano s trajanjem monoklona. R. Kyle i sur. (Klinika Mayo) promatrala je veliku skupinu bolesnika s monoklonskim gamapatijama. S razdobljem praćenja od 10 godina, maligna transformacija dogodila se kod 16% bolesnika s MGNH-om, s 20 godina - u 33%, a s razdobljem praćenja od 25 godina - u 40% bolesnika. Rizik od transformacije je 1-2% godišnje. Monoklonske gamopatije nepoznatog podrijetla najčešće se transformiraju u mijelom (68%), a puno rjeđe u bolesnika s monoklonalnom gamopatijom nepoznatog podrijetla (MGNG) transformacijom u makroglobulinemiju Waldenstroma (11%) i limfom (8%), a rjeđe u bolest teškog lanca.

U većini slučajeva monoklonske gamopatije nepoznatog porijekla neće imati vremena da se podvrgnu malignoj transformaciji, jer je u 80% bolesnika s monoklonskim gamopatijama koncentracija M-paraproteina u krvnom serumu značajno niža od 30 g / l, a starost apsolutne većine ljudi s identificiranom paraproteinemijom je preko 40 godina.

Klasa immoglobulina otkrivena kada monoklonske gamopatije nepoznatog porijekla (MGNG), u velikoj mjeri određuje vrstu moguće transformacije. Rizik od transformacije u Waldenstromov limfom ili makroglobulinemiju veći je u bolesnika s monoklonskom gamapatijom nepoznatog podrijetla (MGNG) i proizvodnjom IgM, dok se monoklonska gamopatija nepoznatog porijekla (MGNG) s proizvodnjom IgA ili IgG češće pretvara u multipli mijelom, AL-amiloidozu ili druge bolesti popraćeno proliferacijom plazma stanica.

Glavna medicinska taktika je promatrati pacijenta - "pazi i čekaj". Najčešće se monoklonska gamapatija nepoznatog podrijetla transformira u mijelom, stoga je postalo potrebno sistematizirati kriterije koji određuju rizik od takve transformacije i algoritam promatranja. Tablica prikazuje kriterije za razlikovanje monoklonske gamapatije nepoznatog podrijetla od smrznutog mijeloma, koji također koristi taktiku "pazi i čekaj", i od multiplog mijeloma, koji zahtijeva kemoterapiju.

Pored zadatka primarna diferencijalna dijagnoza, postoji problem u određivanju taktike liječenja pacijenata i predviđanju moguće transformacije monoklonske gamapatije nepoznatog podrijetla.

Posljednjih godina niz je autora predložio različite prognostičke kriterije kako bi se pomoglo utvrđivanju algoritma praćenja i potrebi započinjanja liječenja.
Istraživači iz MD Anderson Centar za rak (USA) u multivarijantnoj statističkoj analizi pokazali su da su najznačajniji prognostički čimbenici razina paraproteina u krvnom serumu i prisutnost lezija kralježnice prema magnetskoj rezonanci (MRI). Niski rizik od transformacije bio je u bolesnika bez promjena u kralježnici sukladno MRI-u i razine paraproteina od 30 g / L ili manje; medijan praćenja prije progresije bio je 79 mjeseci. Pacijenti s ili MRI promjenama ili razinom paraproteina iznad 30 g / l bili su uključeni u skupinu s intermedijarnim rizikom. Medijan vremena do progresije bio je 30 mjeseci. Visok rizik od transformacije bio je u skupini bolesnika koji su imali promjene MRI i nivo paraproteina\u003e 30 g / l; medijan do progresije 17 mjeseci

Za bolesnike s srednjom prognostičkom skupinom dodatni prognostički faktor bio je tip paraprotein - IgA. Kad se normalan MRI kombinirao s nedostatkom drugih čimbenika rizika ili prisutnošću samo jednog od njih, medijan prije progresije bio je 57 mjeseci, a prisutnost promjena na MRI u kombinaciji s jednim ili dva prognostička faktora smanjila je medijan na progresiju na 20 mjeseci. Nisu svi istraživači podržavaju nepovoljnu prediktivnu vrijednost za IgA paraproteinskog tipa.

Posljednjih godina, istraživanjeusmjerene na identificiranje citogenetskih promjena koje bi mogle predvidjeti tijesnu transformaciju monoklonalne gammopatije nepoznatog porijekla. Metoda fluorescencije in situ hibridizacija (FISH) otkrila je preuređivanje 14q32 kod gotovo polovice bolesnika s monoklonskom gamapatijom nepoznatog podrijetla, brisanje kromosoma 13 pronađeno je 2 puta rjeđe nego kod multiplog mijeloma, pri čemu se (4; 14) gotovo nikada nije dogodila monoklonska gammopatija nepoznatog podrijetla ( 2%). Povezanost ovih citogenetskih promjena s kliničkim tijekom monoklonske gamopatije nepoznatog porijekla nije se mogla utvrditi.

Nakon otkrivanja monoklonska gamapatija nepoznatog porijekla i nakon potvrde ove dijagnoze, u skladu s modernim zahtjevima, preporučuje se pridržavanje sljedećeg algoritma promatranja. U nedostatku pritužbi kod pacijenta tijekom prve godine, istraživanje razine paraproteina provodi se svaka 3 mjeseca, a MR pretragom - nakon šest mjeseci. Ako u roku od jedne godine porast razine paraproteina i promjene u MRI nisu otkriveni, tada se ispitivanje paraproteina provodi 1 puta u 6-12 mjeseci, a MRI - 1 put godišnje.

Paraproteini u krvnom serumu normalno su odsutni.

Imunoglobulinopatije, ili gamapatije, objedinjuju veliku skupinu patoloških stanja koja su karakterizirana poliklonalnom ili monoklonskom hipergammaglobulinemijom. Ig je sastavljen od dva teška (H) lanca (molekularna težina 50 000) i dva lagana (L) lanca (molekularna težina 25 000). Lanci su povezani disulfidnim mostovima i sastoje se od struktura koje se zovu domene (H - od 4, L - od 2 domene). Pod djelovanjem proteolitičkih enzima, Ig se dijeli na fragmente

ti: Fc-fragment i Fab-fragment. Ljudski Ig teški lanci predstavljeni su s pet strukturnih inačica koje su označene slovima grčke abecede. Odgovaraju 5 razreda Ig - G, A, M, D, E. Lagani lanci predstavljeni su s dvije strukturno različite inačice: k (kappa) i X (lambda), koje odgovaraju dvije vrste Ig svake klase. U svakoj molekuli Ig i teški i laki lanac su identični. Svi ljudi imaju Ig svih razreda i obje vrste, ali njihov relativni sadržaj nije isti. Omjer k i X molekula unutar različitih razreda Ig također nije isti. Otkrivanje kršenja omjera Ig ili njihovih fragmenata igra važnu ulogu u dijagnozi monoklonskih imunoglobulinopatija.

Monoklonska imunoglobulinopatija (paraproteinemija) je sindrom koji se izražava u nakupljanju Ig ili njihovih fragmenata u krvnom serumu i / ili u urinu pacijenata homogenih u svim fizikalno-kemijskim i biološkim parametrima. Monoklonski Ig (paraproteini, M-proteini) produkt je sekrecije jednog klona B-limfocita (plazma stanica), stoga predstavljaju skup strukturno homogenih molekula s teškim lancima iste klase (podrazred), lakih lanaca istog tipa i varijabilnih područja iste strukture. Monoklonske imunološke globulinopatije obično se dijele na benigne i zloćudne. U benignim oblicima monoklonskih gamopatija proliferaciju plazma stanica kontrolira (moguće imunološkim sustavom) na takav način da nema kliničkih simptoma. U zloćudnim oblicima dolazi do nekontrolirane proliferacije limfoidnih ili plazma stanica što određuje kliničku sliku bolesti. Klasifikacija monoklonskih imunoglobulinopatija dana je u tablici.

Tablica Klasifikacija monoklonskih imunoglobulinopatija

Imunoelektroforeza proteina u krvnom serumu omogućava otkrivanje monoklonskih (patoloških) IgA, IgM, IgG, H i L lanaca, paraproteina. U uobičajenoj elektroforezi normalni Ig, heterogeni u svojstvima, nalazi se u zoni y, tvoreći visoravan ili široki pojas. Zbog svoje homogenosti, monoklonski Ig migrira uglavnom u zonu Y, povremeno u p zonu, pa čak i u regiju, gdje formiraju visoki vrh ili jasno razgraničen pojas (M-gradijent).

Multipli mijelom (bolest Rustitsky-Kalera) najčešća je paraproteinemija hemoblastoza; otkriva se barem jednako često kao i kronična mijelo- i limfocitna leukemija, limfogranulomatoza i akutna leukemija. Razred i vrsta patoloških Ig izlučuje mijelomom određuje imunokemijsku varijantu bolesti. Učestalost klasa i vrsta patološkog Ig u mijelomu u pravilu je u korelaciji s omjerom klasa i vrsta normalnog Ig u zdravih ljudi (Tablica).

Uz porast sadržaja patološkog Ig u serumu bolesnika s multiplim mijelomom određuje se normalan Ig u smanjenoj koncentraciji. Ukupni udio proteina oštro je povećan - do 100 g / l. Aktivnost procesa u G-mijelomu procjenjuje se brojem plazma stanica u sternalnom punktatu, koncentracijom kreatinina i kalcija u krvnom serumu (njihovo povećanje kalcija ukazuje na napredovanje bolesti). Koncentracija M proteina (u urinu se naziva Bens-Jones protein) služi kao kriterij za procjenu napredovanja bolesti u A-mijelomu. Koncentracija paraproteina u serumu i urinu varira tijekom bolesti pod utjecajem terapije.

Da bi se postavila dijagnoza multiplog mijeloma, moraju se ispuniti sljedeći kriteriji.

Veliki kriteriji

1. Plazmacitom na osnovu rezultata biopsije.

2. Plazmacitoza u crvenoj koštanoj srži (više od 30% stanica).

3. Vrhovi monoklonskog (patološkog) Ig u elektroforezi proteina u serumu: više od 35 g / l za vršni IgG ili više od 20 g / l za vršni IgA. Izlučivanje k- i lambda-lanaca u količini od 1 g / dan ili više, otkriveno elektroforezom mokraće u bolesnika bez amiloidoze.

Mali kriteriji

1. Plazmacitoza u crvenoj koštanoj srži 10-30% stanica.

2. Vrhunac PIg u serumu je niži od gore navedenog.

3. Litične lezije kostiju.

4. Koncentracija normalnog IgM je ispod 0,5 g / L, IgA je ispod 1 g / L ili je IgG ispod 0,6 g / L.

Tablica Glavne imunokemijske varijante multiplog mijeloma i njihove karakteristike

Za postavljanje dijagnoze multiplog mijeloma potrebna je najmanje 1 glavna i 1 manja kriterija ili 3 manja kriterija uz obveznu prisutnost kriterija danih u točkama 1 i 2.

Za određivanje stadija mijeloma koristi se standardizacijski sustav Dury-Salmon, koji odražava volumen tumorske lezije (tablica).

Sve skupine mijeloma podijeljene su u potklase ovisno o stanju bubrežne funkcije: A - koncentracija kreatinina u serumu ispod 2 mg% (176,8 µmol / L), B - više od 2 mg%. U slučaju multiplog mijeloma, visoka koncentracija b2-mikroglobulina u krvnom serumu (više od 6000 ng / ml) sugerira nepovoljnu prognozu, kao i visoku LDH aktivnost (iznad 300 IU / L, postavljanje reakcije na 30 ° C), anemiju, zatajenje bubrega, hiperkalcemija, hipoalbuminemija i veliki volumen tumora.

Bolesti lakih lanaca (mijeence Bence Jones) predstavljaju oko 20% slučajeva mijeloma. U mijelomu Bens-Jonesa stvaraju se isključivo slobodni laki lanac koji se otkrivaju u urinu (Bence-Jones protein), bez serumskog patološkog Ig (M-gradijenta).

Tabela višestrukih mijeloma

Rijetke imunokemijske inačice mijeloma uključuju mijelom koji se ne izlučuje, a u kojem se paraproteini mogu pronaći samo u citoplazmi stanica mijeloma, kao i diklonski mijelomi i M-mijelom.

Waldenströmova makroglobulinemija je kronična subleukemija leukemije B-stanične prirode, morfološki zastupljena limfocitima, plazma stanicama i svim prijelaznim oblicima stanica koje sintetiziraju PIgM (makroglobulin). Tumor ima nisku razinu malignosti. U crvenoj koštanoj srži otkriva se proliferacija malih bazofilnih limfocita (plazmacitoidni limfociti), povećava se broj mastocita. Na elektroforetogramu proteina u serumu krvi detektira se M-gradijent u zoni b- ili y-globulina, rjeđe se paraprotein ne migrira u električnom polju ostajući na mjestu. Imunokemijski je to PIgM s jednom vrstom lakih lanaca. Koncentracija PIgM u krvnom serumu u Waldenströmovoj makroglobulinemiji kreće se od 30 do 79 g / l. U 55-80% bolesnika, Bens-Jones protein se nalazi u urinu. Koncentracija normalnog Ig u krvi opada. Zatajenje bubrega je neuobičajeno.

Limfomi. Limfomi koji izlučuju IgM najčešće se bilježe, drugo mjesto zauzimaju paraproteinemski limfomi, izlučujući IgG, limfomi s IgA-paraproteininemijom otkrivaju se izuzetno rijetko. Pad koncentracije normalnog Ig (obično u maloj mjeri) s limfomima zabilježen je kod većine bolesnika.

Bolesti teških lanaca - limfni tumori B-stanica, praćeni proizvodnjom monoklonskih fragmenata teških lanaca Ig-a. Bolesti teških lanaca vrlo su rijetke. Postoje 4 vrste bolesti teškog lanca. Bolest s teškim lancem obično se javlja kod muškaraca mlađih od 40 godina, a karakterizira ih povećanje jetre, slezine, limfnih čvorova, edema mekog nepca i jezika, eritema i vrućice. Destrukcija kostiju, u pravilu, se ne razvija. Koncentracija patološkog globulina u krvnom serumu je niska, ESR je normalan. U koštanoj srži nalaze se limfoidne stanice i plazma stanice različitog stupnja zrelosti. Bolest brzo napreduje i završava smrću u roku od nekoliko mjeseci. Bolest s teškim lancem dijagnosticira se uglavnom u starijih osoba, a češće se očituje hepatosplenomegalijom. Supstrat tumora su limfoidni elementi različitog stupnja zrelosti. Opisani su pojedinačni slučajevi bolesti teškog lanca 8, a odvija se kao multipli mijelom. Bolest teškog lanca a najčešći je oblik, razvija se uglavnom u djece i osoba mlađih od 30 godina, a 85% slučajeva prijavljeno je na Mediteranu. Imunoelektroforeza krvnog seruma i urina jedina je metoda za dijagnosticiranje bolesti, budući da klasični M-gradijent na elektroforetogramu proteina u krvnom serumu često nedostaje.

Pridružena paraproteinemija prati niz bolesti, u patogenezi kojih imunološki mehanizmi igraju ulogu: autoimune bolesti, tumori, kronične infekcije. Te bolesti uključuju AL amiloidozu i krioglobulinemiju.

Idiopatske paraproteinemije javljaju se u starijih osoba i mogu se pojaviti kao premieloma. U takvim je slučajevima potreban temeljit pregled kako bi se utvrdio početni stadij bolesti i dugoročno praćenje.