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introduzione

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono un gruppo di farmaci ampiamente utilizzati nella pratica clinica e molti di essi possono essere acquistati senza prescrizione medica. Più di trenta milioni di persone in tutto il mondo assumono FANS ogni giorno, con il 40% di questi pazienti di età superiore ai 60 anni (1). Circa il 20% dei pazienti ricoverati riceve i FANS.

La grande "popolarità" dei FANS è spiegata dal fatto che hanno effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici e portano sollievo ai pazienti con i corrispondenti sintomi (infiammazione, dolore, febbre), che sono presenti in molte malattie.

Negli ultimi 30 anni, il numero di FANS è aumentato in modo significativo e attualmente questo gruppo include un gran numero di farmaci che differiscono nelle loro caratteristiche di azione e utilizzo.

I FANS sono classificati in base alla gravità dell'attività antinfiammatoria e alla struttura chimica. Il primo gruppo include farmaci con un effetto antinfiammatorio pronunciato. I FANS del secondo gruppo, che hanno un debole effetto antinfiammatorio, sono spesso indicati come "analgesici non narcotici" o "analgesici antipiretici".

Da un punto di vista pratico, è importante che i farmaci appartenenti allo stesso gruppo e anche simili nella struttura chimica differiscano in qualche modo sia nella forza dell'effetto che nella frequenza di sviluppo e nella natura delle reazioni indesiderabili. Quindi, tra i FANS del primo gruppo, l'indometacina e il diclofenac hanno l'attività antinfiammatoria più potente e l'ibuprofene ne ha la minima. L'indometacina, che è un derivato dell'acido indolacetico, è più gastrotossico dell'etodolac, che appartiene anch'esso a questo gruppo chimico. L'efficacia clinica del farmaco può dipendere dal tipo e dalle caratteristiche del decorso della malattia in un particolare paziente, nonché dalla sua risposta individuale.

L'uso dei FANS per il trattamento umano risale a diversi millenni fa.

Celso (I secolo a.C.) descriveva 4 segni classici di infiammazione:

iperemia, febbre, dolore, edema

e ha usato l'estratto di corteccia di salice per alleviare questi sintomi.

Nel 1827, la salicina glicosidica fu isolata dalla corteccia di salice.

Nel 1869 un dipendente dell'azienda « Bayer » (Germania) Felix Hofmann ha sintetizzato acido acetilsalicilico (su richiesta di un padre affetto da gravi reumatismi) con un gusto più gradevole rispetto all'estratto di corteccia di salice estremamente amaro.

Nel 1899 l'azienda “ Bayer» iniziò la produzione commerciale di aspirina.

Attualmente esistono più di 80 farmaci antinfiammatori non steroidei

Ai farmaci è stato dato un nome comune antinfiammatorio non steroideo,poiché differiscono dai glucocorticoidi antinfiammatori steroidei per proprietà chimiche e meccanismo d'azione.

Più di 300 milioni di persone in tutto il mondo assumono FANS ogni anno, di cui 200 milioni acquistano farmaci senza prescrizione medica.

30 milioni di persone sono costrette a prenderli costantemente.

1 . Classificazione

E)Classificazione dei FANS per attività e struttura chimica:

FANS con spiccata attività antinfiammatoria

acidi

Salicilati

Acido acetilsalicilico (aspirina)

Diflunisal

Monoacetilsalicilato di lisina

Pirazolidine

Fenilbutazone

Derivati \u200b\u200bdell'acido indolacetico

indometacina

Sulindak

Etodolac

Derivati \u200b\u200bdell'acido fenilacetico

diclofenac

Oxycams

Piroxicam

Tenoxicam

Lornoxicam

Meloxicam

Derivati \u200b\u200bdell'acido propionico

Ibuprofene

Naprossene

Flurbiprofen

ketoprofene

Acido tiaprofenico

Derivati \u200b\u200bnon acidi

Alkanones

Nabumeton

Derivati \u200b\u200bsulfamidici

nimesulide

Celecoxib

rofecoxib

FANS con debole attività antinfiammatoria

Derivati \u200b\u200bdell'acido antranilico

Acido Mefenamico

Etofenamat

Pirazoloni

Metamizole

Aminofenazone

Propifenazone

Derivati \u200b\u200bdel paraaminofenolo

Fenacetina

Paracetamolo

Derivati \u200b\u200bdell'acido eteroarilacetico

Ketorolac

B) Classificazione per meccanismo d'azione:

IO. Inibitori selettivi della COX-1

Acido acetilsalicilico a basse dosi (0,1-0,2 al giorno)

II. Inibitori non selettivi di COX-1 e COX-2

Acido acetilsalicilico in dosi elevate (1,0-3,0 al giorno o più)

Fenilbutazone

Ibuprofene

ketoprofene

Naprossene

Acido niflumico

Piroxicam

Lornoxicam

diclofenac

Indometacina e una serie di altri FANS

III. Inibitori selettivi della COX-2

Meloxicam

nimesulide

Nabumeton

IV. Inibitori della COX-2 altamente selettivi

Celecoxib

parecoxib

V. Inibitori selettivi della COX-3

Acetaminofene

Metamizole

Inibitori non selettivi di COX-1 e COX-2, che agiscono principalmente nel sistema nervoso centrale

Paracetamolo

2. Farmacodinamica

Meccanismo di azione

L'elemento principale e comune nel meccanismo d'azione dei FANS è l'inibizione della sintesi delle prostaglandine (PG) dall'acido arachidonico tramite l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (PG-sintetasi) (Fig.1).

Figura: 1. Metabolismo dell'acido arachidonico

I PG hanno un'attività biologica versatile:

a) sono mediatori della risposta infiammatoria: causare vasodilatazione locale, edema, essudazione, migrazione di leucociti e altri effetti (principalmente PG-E 2 e PG-I 2);

6) sensibilizzare i recettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e alle influenze meccaniche, abbassando la soglia del dolore;

nel) aumentare la sensibilità dei centri ipotalamici di termoregolazione all'azione dei pirogeni endogeni (interleuchina-1 e altri), formati nel corpo sotto l'influenza di microbi, virus, tossine (principalmente PG-E 2).

Negli ultimi anni, è stato scoperto che ci sono almeno due isoenzimi della cicloossigenasi che sono inibiti dai FANS. Il primo isoenzima, COX-1 (COX-1), controlla la produzione di prostaglandine, che regola l'integrità della mucosa gastrointestinale, la funzione piastrinica e il flusso sanguigno renale, e il secondo isoenzima, COX-2, è coinvolto nella sintesi delle prostaglandine durante l'infiammazione. Inoltre, la COX-2 è assente in condizioni normali, ma si forma sotto l'influenza di alcuni fattori tissutali che avviano una reazione infiammatoria (citochine e altri). A questo proposito, si presume che l'effetto antinfiammatorio dei FANS sia dovuto all'inibizione della COX-2 e le loro reazioni indesiderate siano dovute all'inibizione della COX, la classificazione dei FANS in termini di selettività per varie forme di cicloossigenasi è presentata nella Tabella 2. Il rapporto dell'attività dei FANS in termini di blocco COX-1 / COX- 2 consente di giudicare la loro potenziale tossicità. Più basso è questo valore, più selettivo è il farmaco rispetto alla COX-2 e, quindi, meno tossico. Ad esempio, per meloxicam è 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacina - 107.

Classificazione dei FANS in base alla selettività per varie forme di cicloossigenasi ( farmaci Terapia Prospettive, 2000, con aggiunte)

Altri meccanismi d'azione dei FANS

L'effetto antinfiammatorio può essere associato a inibizione della perossidazione lipidica, stabilizzazione delle membrane lisosomiali (entrambi questi meccanismi prevengono il danneggiamento delle strutture cellulari), diminuzione della formazione di ATP (diminuisce l'apporto energetico della reazione infiammatoria), inibizione dell'aggregazione dei neutrofili (il rilascio di mediatori infiammatori da esse è disturbato fattore), inibizione della produzione di reo in pazienti con artrite reumatoide. L'effetto analgesico è in una certa misura associato a una violazione della conduzione degli impulsi dolorifici nel midollo spinale (metamizolo).

Il principale meccanismo d'azione dei FANS decodificato nel 1971 r . Wayne, Smith.

Al centro della - un effetto deprimente sulla biosintesi delle prostaglandine.

Causa dei FANS

Blocca o

Inibizione della transizione della cicloossigenasi a un enzima attivo.

Di conseguenza l'istruzione diminuisce drasticamente pG proinfiammatorio tipi E eF.

Infiammazione.

1) I componenti principali dell'infiammazione

Alterazione,

Iperemia,

exudation

Proliferazione.

La combinazione di questi fenomeni è alla base segni locali infiammazione:

Arrossamento,

Aumento della temperatura,

Compromissione funzionale.

Come risultato della generalizzazione del processo, insieme ai cambiamenti locali, sviluppare egenerale

Intossicazione,

Febbre,

Leucocitosi,

Risposta del sistema immunitario.

2) Per la natura del corso, l'infiammazione può essereacuto e cronico .

Infiammazione acuta dura da diversi giorni a diverse settimane.

È caratterizzato da:

Segni pronunciati di infiammazione e

La predominanza di alterazioni o fenomeni vascolare-essudativi.

Infiammazione cronica - questo è un processo in corso più lento ea lungo termine.

Dominato da:

Distrofica e

Fenomeni proliferativi.

Nel processo di infiammazione sotto l'influenza di vari fattori dannosi

(microbi, loro tossine, enzimi lisosomiali, ormoni)

accende Cascata dell'acido arachidonico

(con l'infiammazione, l'acido arachidonico viene rilasciato dai fosfolipidi di membrana).

1) la fosfolipasi A è attivata 2 ,

che dai fosfolipidi delle membrane cellulari rilascia acido arachidonico.

L'acido arachidonico è un precursore delle prostaglandine (PG) - mediatori dell'infiammazione.

2 ) Pgrowthaglandins

al centro dell'infiammazione prendere parte allo sviluppo

Vasodilatazione,

Iperemia

Febbri.

3 ) El'acido rachidonico è coinvolto nel processo metabolico:

cicloossigenasi e lipossigenasi.

Con la partecipazione della cicloossigenasi l'acido arachidonico viene convertito in mediatori infiammatori

Endoperossidi ciclici 1

Prostaglandine 2

Prostacicline

Trombossani 3

Con la partecipazione della lipossigenasi

L'acido arachidonico viene convertito in leucotrieni, mediatori delle reazioni allergiche immediate e mediatori dell'infiammazione.

cicloossigenasi (COX) è un enzima chiave nel metabolismo dell'acido arachidonico.

Questo enzima catalizza due reazioni indipendenti:

1) cicloossigenasi attaccamento di una molecola di ossigeno alla molecola di acido arachidonico per formare PGG2

2) perossidasi - porta alla conversione di PGG2 in un PGN2 più stabile

La sintesi di endoperossidi, prostaglandine e leucotrieni è accompagnata da

la comparsa di radicali liberi dell'ossigenopromozione

Lo sviluppo del processo infiammatorio,

Danno cellulare

Danni alle strutture subcellulari

Il verificarsi di reazioni al dolore

Le prostaglandine stesse (Mi 1, I 2) i mediatori più attivi dell'infiammazione:

Aumentare l'attività dei mediatori infiammatori e del dolore (istamina, serotonina, bradichinina)

Dilatare le arteriole

Aumenta la permeabilità capillare

Partecipa allo sviluppo di edema e iperemia

Partecipa ai disturbi del microcircolo

Partecipa alla formazione del dolore

ProstaglandineF 2 e trombossano A 2

Causa il restringimento delle venule

Trombossano A 2

Favorisce la formazione di coaguli di sangue, aggravando i disturbi del microcircolo

Recettori delle prostaglandine trova

- nsulle membrane cellulari nei tessuti periferici

- nalle estremità dei nervi sensoriali

- nel CNS

La maggior parte dei recettori delle prostaglandine ha una funzione attivante.

Rafforzare la formazione di prostaglandine nel sistema nervoso centrale (locale) facilita la conduzione degli impulsi del dolore, porta all'iperalgesiaai, aumento della temperatura corporea.

3. Farmacocinetica

Tutti i FANS sono ben assorbiti nel tratto gastrointestinale. Si legano quasi completamente all'albumina plasmatica, sostituendo alcuni altri farmaci (vedere il capitolo "Interazioni farmacologiche") e nei neonati - la bilirubina, che può portare allo sviluppo di encefalopatia da bilirubina. I più pericolosi sotto questo aspetto sono i salicilati e il fenilbutazone. La maggior parte dei FANS penetra bene nel liquido sinoviale delle articolazioni. I FANS vengono metabolizzati nel fegato, escreti attraverso i reni.

La farmacocinetica dei FANS è una caratteristica molto importante, poiché influisce anche sulla farmacodinamica dei farmaci. I farmaci in questo gruppo possono essere somministrati in vari modi e sono disponibili in una varietà di forme di dosaggio. Molti farmaci sono usati per via rettale (in supposte) o per via topica (in gel e unguenti). Non tutti i FANS possono essere iniettati, tuttavia, un gran numero di essi è disponibile sotto forma di soluzioni per la somministrazione intramuscolare e sono disponibili numerosi farmaci per la somministrazione endovenosa (acido acetilsalicilico, paracetamolo, ketorolac, ketoprofene, lornoxicam). Ma la via di somministrazione più frequente e semplice, generalmente accettabile per il paziente, è la somministrazione orale. Tutti i FANS possono essere somministrati per via enterale - in capsule, confetti o compresse. Se assunti per via orale, tutti i farmaci in questo gruppo sono ben assorbiti (fino all'80-90% o più) nella parte superiore dell'intestino, tuttavia, la velocità di assorbimento e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima possono differire in modo significativo per i singoli farmaci. La maggior parte dei FANS sono derivati \u200b\u200bda acidi organici deboli. A causa delle loro proprietà acide, questi farmaci (e / o i loro metaboliti) hanno un'elevata affinità per le proteine \u200b\u200b(si legano alle proteine \u200b\u200bplasmatiche di oltre il 90%), si accumulano più attivamente nel tessuto infiammato, nella mucosa gastrica e nel suo lume, nel fegato, nello strato corticale reni, sangue e midollo osseo, ma creano basse concentrazioni nel sistema nervoso centrale (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Questo carattere della farmacocinetica gioca un ruolo importante nella manifestazione degli effetti collaterali non solo antinfiammatori, ma anche indesiderati dei FANS. L'elevata affinità per le proteine \u200b\u200bplasmatiche è la ragione per lo spostamento competitivo dei farmaci di altri gruppi dall'associazione con l'albumina (vedere la sezione "Interazione dei FANS con altri farmaci"). Con una diminuzione del livello di albumina nel sangue, aumenta la frazione libera (non legata) di FANS, che può portare ad un aumento degli effetti dei FANS, fino a tossici. I derivati \u200b\u200bnon acidi, i farmaci neutri (paracetamolo, celecoxib) o debolmente alcalini (pirazoloni - metamizolo) sono distribuiti abbastanza uniformemente nel corpo, ad eccezione del lume del tratto gastrointestinale, dei reni e del fegato, dove possono accumularsi; a differenza degli acidi, non si accumulano nel tessuto infiammato, ma creano una concentrazione sufficientemente elevata nel sistema nervoso centrale, mentre gli effetti collaterali sul tratto gastrointestinale non provocano o molto raramente (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., \u200b\u200b1980; Hinz B, Renner B , Brune K, 2007). I pirazoloni producono concentrazioni relativamente elevate nel midollo osseo, nella pelle e nella mucosa orale. Il tempo per raggiungere una concentrazione stabile di FANS nel plasma con la somministrazione continua è solitamente di 3-5 emivite.

I FANS vengono metabolizzati attivamente nel corpo, solo piccole quantità di farmaci vengono escrete immodificate. Il metabolismo dei FANS avviene principalmente nel fegato mediante glucuronidazione. Un certo numero di farmaci - diclofenac, aceclofenac, ibuprofene, piroxicam, celecoxib - sono pre-idrossilati con la partecipazione del citocromo P-450 (principalmente isoenzimi della famiglia CYP 2C). I metaboliti e le quantità residue del farmaco in forma invariata vengono escreti dai reni con l'urina e, in misura minore, dal fegato con la bile (Vengerovsky A.I., 2006). La durata dell'emivita (T 50) per diversi FANS può variare in modo significativo, da 1-2 ore per l'ibuprofene a 35-45 ore per piroxicam. Anche l'emivita del farmaco nel plasma e al centro dell'infiammazione (ad esempio nella cavità articolare) può essere diversa, in particolare per il diclofenac sono rispettivamente di 2-3 ore e 8 ore. Pertanto, la durata dell'effetto antinfiammatorio non è sempre correlata alla clearance del farmaco dal plasma.

Un certo numero di FANS sono farmaci non soggetti a prescrizione non solo in Russia, ma anche all'estero. L'erogazione gratuita di tali fondi si basa sulle caratteristiche della farmacodinamica (inibizione preferenziale, ma non selettiva della COX-2) e, soprattutto, sulle caratteristiche delle caratteristiche farmacocinetiche che li rendono i farmaci più sicuri se usati a basse dosi e un ciclo di somministrazione limitato (diversi giorni) ... I FANS come, ad esempio, diclofenac e ibuprofene sono farmaci molto attivi, ma relativamente sicuri per le peculiarità della loro distribuzione e metabolismo. Queste caratteristiche consistono nell'accumulo e nella presenza a lungo termine di farmaci nel tessuto infiammato (compartimento efficace) e, allo stesso tempo, nella loro rapida rimozione dal compartimento centrale, incluso sangue, parete vascolare, cuore e reni, cioè dal compartimento dei possibili effetti collaterali. Pertanto, tali farmaci sono più adatti per la dispensazione OTC rispetto ad altri FANS (Brune K., 2007).

Per ridurre il rischio di effetti collaterali sistemici, molti FANS sono disponibili sotto forma di gel o unguenti per uso esterno (indometacina, diclofenac, ketoprofene, ibuprofene, ecc.). La biodisponibilità e la concentrazione di FANS nel plasma quando applicati esternamente sono dal 5 al 15% dei valori raggiunti con la somministrazione sistemica (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), ma nel sito di applicazione (nell'area dell'infiammazione) un valore piuttosto elevato concentrazione. Numerosi studi confermano l'elevata efficacia dei FANS quando applicati esternamente sia in modelli sperimentali di dolore nell'uomo che in un contesto clinico (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST.2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Tuttavia, con l'uso esterno di FANS, si creano concentrazioni relativamente elevate di farmaci nel derma, mentre nei muscoli queste concentrazioni sono equivalenti al livello raggiunto con la somministrazione sistemica (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Applicati sulla pelle nella zona delle articolazioni, i FANS raggiungono il liquido sinoviale, ma non è chiaro se questo sia l'effetto della penetrazione locale del farmaco o una conseguenza del suo ingresso nella circolazione sistemica. (Vaile JH, Davis P, 1998) Nell'osteoartrite e nell'artrite reumatoide, l'applicazione topica dei FANS è molto variabile (l'efficacia varia dal 18 al 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), ma in generale, un effetto abbastanza moderato. Questa variazione può essere spiegata da grandi fluttuazioni nel livello di assorbimento cutaneo, nonché dal pronunciato effetto placebo dei farmaci nelle malattie reumatiche.

Indicazioni per l'uso

1. Malattie reumatiche

Reumatismi (febbre reumatica), artrite reumatoide, artrite gottosa e psoriasica, spondilite anchilosante (spondilite anchilosante), sindrome di Reiter.

Va tenuto presente che nell'artrite reumatoide, i FANS forniscono solo effetto sintomaticosenza influenzare il decorso della malattia. Non sono in grado di arrestare la progressione del processo, causare la remissione e prevenire lo sviluppo di deformità articolari. Allo stesso tempo, il sollievo che i FANS portano ai pazienti con artrite reumatoide è così significativo che nessuno di loro può fare a meno di questi farmaci. Con grandi collagenosi (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e altri) i FANS sono spesso inefficaci.

2. Malattie non reumatiche del sistema muscolo-scheletrico

Osteoartrite, miosite, tendovaginite, traumi (domestici, sportivi). Spesso, in queste condizioni, è efficace l'uso di forme di dosaggio locale di FANS (unguenti, creme, gel).

3. Malattie neurologiche. Nevralgia, sciatica, sciatica, lombalgia.

4. Colica renale, epatica.

5. Sindrome del dolore varie eziologie, tra cui mal di testa e mal di denti, dolore postoperatorio.

6. Febbre (di regola, a una temperatura corporea superiore a 38,5 ° C).

7. Prevenzione della trombosi arteriosa.

8. Dismenorrea.

I FANS sono usati nella dismenorrea primaria per alleviare il dolore associato all'aumento del tono uterino dovuto all'iperproduzione di PG-F 2a. Oltre all'effetto analgesico, i FANS riducono la quantità di perdita di sangue.

Quando applicato è stato notato un buon effetto clinico naprossene, e soprattutto il suo sale sodico, diclofenac, ibuprofene, ketoprofene... I FANS sono prescritti alla prima comparsa del dolore in un corso di 3 giorni o alla vigilia delle mestruazioni. Le reazioni avverse, dato l'uso a breve termine, sono rare.

4.2. CONTROINDICAZIONI

I FANS sono controindicati nelle lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale, soprattutto in fase acuta, grave disfunzione epatica e renale, citopenie, intolleranza individuale, gravidanza. Se necessario, piccole dosi di aspirina sono le più sicure (ma non prima del parto!) (3).

Indometacina e fenilbutazone non devono essere prescritti in regime ambulatoriale a persone le cui professioni richiedono maggiore attenzione.

4.3. AVVERTENZE

I FANS devono essere prescritti con cautela ai pazienti con asma bronchiale, nonché a persone che hanno avuto in precedenza reazioni avverse durante l'assunzione di altri FANS.

Per i pazienti con ipertensione o insufficienza cardiaca, devono essere scelti quei FANS che hanno il minor effetto sul flusso sanguigno renale.

Negli anziani, è necessario lottare per la nomina delle dosi minime efficaci e dei brevi cicli di FANS.

4. Reazioni avverse

Tratto gastrointestinale:

La principale proprietà negativa di tutti i FANS è l'alto rischio di sviluppare reazioni avverse dal tratto gastrointestinale. Nel 30-40% dei pazienti che ricevono FANS, si notano disturbi dispeptici, nel 10-20% - erosione e ulcere dello stomaco e del duodeno, nel 2-5% - sanguinamento e perforazione (4).

Attualmente è stata identificata una sindrome specifica: Gastroduodenopatia da FANS (cinque). È solo parzialmente associato all'effetto dannoso locale dei FANS (la maggior parte di essi sono acidi organici) sulla membrana mucosa ed è principalmente dovuto all'inibizione dell'isoenzima COX-1 come risultato dell'azione sistemica dei farmaci. Pertanto, può verificarsi gastrotossicità con qualsiasi via di somministrazione dei FANS.

La sconfitta della mucosa gastrica avviene in 3 fasi:

1) inibizione della sintesi delle prostaglandine nella mucosa;

2) una diminuzione della produzione mediata dalle prostaglandine di muco protettivo e bicarbonati;

3) la comparsa di erosioni e ulcere, che possono essere complicate da sanguinamento o perforazione.

Il danno è più spesso localizzato nello stomaco, principalmente nell'antro o nella regione prepilorica. I sintomi clinici nella gastroduodenopatia da FANS sono assenti in quasi il 60% dei pazienti, specialmente gli anziani, pertanto la diagnosi in molti casi viene stabilita con fibrogastroduodenoscopia. Allo stesso tempo, in molti pazienti con disturbi dispeptici, il danno alla mucosa non viene rilevato. L'assenza di sintomi clinici nella gastroduodenopatia da FANS è associata all'effetto analgesico dei farmaci. Pertanto, i pazienti, in particolare i pazienti anziani, che non manifestano eventi avversi dal tratto gastrointestinale con l'uso prolungato di FANS, sono considerati un gruppo ad aumentato rischio di sviluppare gravi complicanze della gastroduodenopatia da FANS (sanguinamento, anemia grave) e richiedono un monitoraggio particolarmente attento, anche endoscopico. ricerca (1).

Fattori di rischio per gastrotossicità: donne di età superiore a 60 anni, fumo, abuso di alcol, storia familiare di ulcere, malattie cardiovascolari gravi concomitanti, uso concomitante di glucocorticoidi, immunosoppressori, anticoagulanti, terapia con FANS a lungo termine, dosi elevate o uso simultaneo di due o più FANS. L'aspirina, l'indometacina e il piroxicam hanno la più alta gastrotossicità (1).

Metodi per migliorare la tolleranza dei FANS.

I. Somministrazione simultanea di farmaciproteggere la mucosa del tratto gastrointestinale.

Secondo studi clinici controllati, un analogo sintetico del PG-E 2, il misoprostolo, è altamente efficace, il cui uso previene lo sviluppo di ulcere sia nello stomaco che nel duodeno (Tabella 3). Sono disponibili farmaci combinati che includono FANS e misoprostolo (vedi sotto).

L'effetto protettivo di vari farmaci contro le ulcere del tratto gastrointestinale indotte da FANS (By Champion G.D. et al., 1997 ( 1 ) con aggiunte)

+ effetto preventivo

0 mancanza di effetto preventivo

Effetto non specificato

* secondo gli ultimi dati, la famotidina è efficace a dosi elevate

L'inibitore della pompa protonica omeprazolo ha circa la stessa efficacia del misoprostolo, ma è meglio tollerato, eliminando più velocemente reflusso, dolore e disturbi digestivi.

I bloccanti H 2 possono prevenire la formazione di ulcere duodenali, ma di solito sono inefficaci per le ulcere gastriche. Tuttavia, ci sono prove che alte dosi di famotidina (40 mg due volte al giorno) riducono l'incidenza di ulcere gastriche e duodenali.

Algoritmo per la prevenzione e il trattamento della gastroduodenopatia da FANS.

Di Loeb D.S. et al., 1992 (5) con aggiunte.

Il farmaco citoprotettivo sucralfato non riduce il rischio di ulcere gastriche e il suo effetto sulle ulcere duodenali non è completamente compreso.

II. Cambiare le tattiche di utilizzo dei FANSche comporta (a) riduzione della dose; (b) passaggio all'amministrazione parenterale, rettale o locale; (c) assumere forme di dosaggio enterico-solubili; (d) l'uso di profarmaci (ad esempio, sulindac). Tuttavia, poiché la gastroduodenopatia da FANS non è tanto una reazione locale quanto una reazione sistemica, questi approcci non risolvono il problema.

III. L'uso di FANS selettivi.

Come notato sopra, ci sono due isoenzimi della cicloossigenasi bloccati dai FANS: COX-2, che è responsabile della produzione di prostaglandine durante l'infiammazione, e COX-1, che controlla la produzione di prostaglandine, che mantengono l'integrità della mucosa gastrointestinale, il flusso sanguigno renale e la funzione piastrinica. Pertanto, gli inibitori selettivi della COX-2 dovrebbero causare meno reazioni avverse. I primi di questi farmaci sono meloxicam e nabumetone... Studi controllati condotti in pazienti con artrite reumatoide e artrosi hanno dimostrato che sono meglio tollerati di diclofenac, piroxicam, ibuprofene e naprossene e non sono inferiori a loro in termini di efficacia (6).

Lo sviluppo di un'ulcera allo stomaco in un paziente richiede l'abolizione dei FANS e l'uso di farmaci antiulcera. L'uso continuato dei FANS, ad esempio, nell'artrite reumatoide, è possibile solo sullo sfondo della somministrazione concomitante di misoprostolo e del regolare monitoraggio endoscopico.

Nella fig. 2 mostra un algoritmo per la prevenzione e il trattamento della gastroduodenopatia da FANS.

Rene

La nefrotossicità è il secondo gruppo più importante di reazioni avverse da FANS. Sono stati identificati due principali meccanismi dell'effetto negativo dei FANS sui reni.

io... Bloccando la sintesi di PG-E 2 e prostaciclina nei reni, i FANS provocano vasocostrizione e compromissione del flusso sanguigno renale. Ciò porta allo sviluppo di cambiamenti ischemici nei reni, a una diminuzione della filtrazione glomerulare e al volume della diuresi. Di conseguenza, possono verificarsi disturbi nel metabolismo dell'acqua e degli elettroliti: ritenzione idrica, edema, ipernatriemia, iperkaliemia, aumento dei livelli di creatinina sierica e aumento della pressione sanguigna.

L'indometacina e il fenilbutazone hanno gli effetti più pronunciati sul flusso sanguigno renale.

II... I FANS possono avere un effetto diretto sul parenchima renale, causando nefrite interstiziale (chiamata "nefropatia analgesica"). Il più pericoloso a questo proposito è la fenacetina. È possibile un grave danno renale fino allo sviluppo di grave insufficienza renale. Viene descritto lo sviluppo di insufficienza renale acuta con l'uso di FANS come conseguenza della nefrite interstiziale allergica acuta.

Fattori di rischio per nefrotossicità: età superiore a 65 anni, cirrosi epatica, precedente patologia renale, diminuzione del volume sanguigno circolante, uso prolungato di FANS, uso concomitante di diuretici.

Ematotossicità

Più tipico per pirazolidine e pirazoloni. Le complicazioni più formidabili del loro utilizzo sono l'anemia aplastica e l'agranulocitosi.

Coagulopatia

I FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e hanno un moderato effetto anticoagulante inibendo la formazione di protrombina nel fegato. Di conseguenza, può svilupparsi sanguinamento, più spesso dal tratto gastrointestinale.

Epatotossicità

Si possono notare cambiamenti nell'attività delle transaminasi e di altri enzimi. Nei casi più gravi, ittero, epatite.

Reazioni di ipersensibilità (allergie)

Eruzioni cutanee, edema di Quincke, shock anafilattico, sindromi di Lyell e Stevens-Johnson, nefrite interstiziale allergica. Le manifestazioni cutanee sono più spesso osservate con l'uso di pirazoloni e pirazolidine.

Broncospasmo

Di regola, si sviluppa in pazienti con asma bronchiale e, più spesso, durante l'assunzione di aspirina. Le sue cause possono essere meccanismi allergici, nonché l'inibizione della sintesi di PG-E 2, che è un broncodilatatore endogeno.

Prolungamento della gravidanza e ritardo del travaglio

Questo effetto è dovuto al fatto che le prostaglandine (PG-E 2 e PG-F 2a) stimolano il miometrio.

5 ... Pdosaggio e regole di somministrazione

Individuazione della scelta del farmaco.

Per ogni paziente, dovrebbe essere selezionato il farmaco più efficace con la migliore tolleranza. Inoltre, potrebbe essere qualsiasi FANS, ma come antinfiammatorio è necessario prescrivere un farmaco del gruppo I. La sensibilità dei pazienti ai FANS anche di un solo gruppo chimico può variare ampiamente, quindi l'inefficacia di uno dei farmaci non indica ancora l'inefficacia del gruppo nel suo insieme.

Quando si utilizzano i FANS in reumatologia, soprattutto quando si sostituisce un farmaco con un altro, è necessario tenere presente che lo sviluppo dell'effetto antinfiammatorio è in ritardo nel tempo rispetto all'analgesico... Quest'ultimo si nota nelle prime ore, mentre è antinfiammatorio - dopo 10-14 giorni di assunzione regolare e quando viene prescritto naprossene o oxicam, anche più tardi - a 2-4 settimane.

Dosaggio.

Qualsiasi nuovo farmaco per questo paziente deve essere prescritto prima. nel la dose più bassa... Con una buona tolleranza, dopo 2-3 giorni, la dose giornaliera viene aumentata. Le dosi terapeutiche dei FANS sono in un ampio range e negli ultimi anni si è assistito ad una tendenza all'aumento delle dosi singole e giornaliere di farmaci caratterizzati dalla migliore tolleranza (naprossene, ibuprofene), pur mantenendo le restrizioni sulle dosi massime di aspirina, indometacina, fenilbutazone, piroxicam. In alcuni pazienti, l'effetto terapeutico si ottiene solo quando si usano dosi molto elevate di FANS.

Ora di ricezione.

Con un appuntamento a lungo corso (ad esempio, in reumatologia), i FANS vengono assunti dopo i pasti. Ma per ottenere un rapido effetto analgesico o antipiretico, è preferibile prescriverli 30 minuti prima o 2 ore dopo un pasto, innaffiati con 1 / 2-1 bicchiere d'acqua. Dopo averlo assunto per 15 minuti, si consiglia di non andare a letto per prevenire lo sviluppo di esofagite.

Il tempo di assunzione dei FANS può essere determinato anche dal tempo di massima gravità dei sintomi della malattia (dolore, rigidità delle articolazioni), cioè tenendo conto della cronofarmacologia dei farmaci. In questo caso, puoi deviare dagli schemi generalmente accettati (2-3 volte al giorno) e prescrivere i FANS in qualsiasi momento della giornata, il che spesso ti consente di ottenere un effetto terapeutico maggiore con una dose giornaliera inferiore.

In caso di grave rigidità mattutina, è consigliabile assumere FANS ad assorbimento rapido il prima possibile (subito dopo il risveglio) o prescrivere farmaci a lunga durata d'azione durante la notte. Il più alto tasso di assorbimento nel tratto gastrointestinale e, quindi, un più rapido inizio dell'effetto sono posseduti da naprossene sodico, diclofenac potassico, aspirina idrosolubile ("effervescente"), ketoprofene.

Monoterapia.

L'uso simultaneo di due o più FANS non è consigliabile per i seguenti motivi:

L'efficacia di tali combinazioni non è stata dimostrata oggettivamente;

In un certo numero di questi casi, c'è una diminuzione della concentrazione di farmaci nel sangue (ad esempio, l'aspirina riduce la concentrazione di indometacina, diclofenac, ibuprofene, naprossene, piroxicam), che porta ad un indebolimento dell'effetto;

Il rischio di sviluppare reazioni indesiderate aumenta. Un'eccezione è la possibilità di utilizzare il paracetamolo in combinazione con altri FANS per potenziare l'effetto analgesico.

In alcuni pazienti, due FANS possono essere prescritti in diversi momenti della giornata, ad esempio, ad assorbimento rapido al mattino e al pomeriggio e ad azione prolungata la sera.

Conclusione

Farmaci antinfiammatori vengono chiamati farmaci che prevengono lo sviluppo di meccanismi fisiopatologici dell'infiammazione ed eliminano i suoi segni, ma non influenzano la causa della reazione infiammatoria. Sono rappresentati da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e farmaci antinfiammatori steroidei. I FANS più comunemente usati. In Russia, 3,5 milioni di persone assumono i FANS da molto tempo.

I FANS hanno sia una vasta gamma di indicazioni che non meno effetti collaterali e controindicazioni, che il medico dovrebbe ricordare quando li prescrive e l'infermiere quando osserva il paziente. E anche un ruolo importante nella conduzione della farmacoterapia con farmaci antinfiammatori non steroidei è assegnato all'infermiera, che dovrebbe:

1 Seguire rigorosamente le prescrizioni del medico.

2 Chiarire la storia allergica nei pazienti, perché le reazioni allergiche ai FANS non sono rare.

3 Nelle giovani donne, chiarire la possibilità di gravidanza, perché I FANS possono influire negativamente sul feto.

4 Educare il paziente alle regole per l'assunzione di FANS (assumere dopo i pasti con abbondante acqua), monitorare l'attuazione.

5 Se il paziente è in ospedale, monitorare quotidianamente il benessere del paziente, l'umore, la pelle e le mucose, la presenza di edema, la pressione sanguigna, il colore delle urine, il carattere delle feci e se compaiono cambiamenti, informare immediatamente il medico!

6 Su \u200b\u200bbase ambulatoriale, l'infermiera dovrebbe addestrare il paziente a controllare i possibili effetti collaterali.

7. Indirizzare tempestivamente il paziente agli esami prescritti dal medico.

8. Spiegare al paziente il pericolo dell'automedicazione.

Lista di referenze

dosaggio di farmaci antinfiammatori non steroidei

2) http://www.antibiotic.ru

3) Kharkevich D.A. "Farmacologia" 2005

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Il processo infiammatorio in quasi tutti i casi accompagna la patologia reumatica, riducendo significativamente la qualità della vita del paziente. Ecco perché una delle principali aree di terapia per le malattie articolari è il trattamento antinfiammatorio. Diversi gruppi di farmaci hanno questo effetto: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), glucocorticoidi per uso sistemico e topico, in parte, solo come parte di un trattamento completo, - condroprotettori.

In questo articolo considereremo il gruppo di farmaci indicato per primo: i FANS.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Questo è un gruppo di farmaci i cui effetti sono antinfiammatori, antipiretici e analgesici. La gravità di ciascuno di essi è diversa per i diversi farmaci. Questi farmaci sono chiamati non steroidei perché differiscono nella struttura dai farmaci ormonali, i glucocorticoidi. Questi ultimi hanno anche un potente effetto antinfiammatorio, ma allo stesso tempo hanno le proprietà negative degli ormoni steroidei.

Il meccanismo d'azione dei FANS

Il meccanismo d'azione dei FANS è la loro inibizione indiscriminata o selettiva (inibizione) delle varietà dell'enzima COX - cicloossigenasi. La COX si trova in molti tessuti del nostro corpo ed è responsabile della produzione di varie sostanze biologicamente attive: prostaglandine, prostacicline, trombossano e altre. Le prostaglandine, a loro volta, sono mediatori dell'infiammazione e più ce ne sono, più pronunciato è il processo infiammatorio. I FANS, inibendo la COX, riducono il livello di prostaglandine nei tessuti e il processo infiammatorio regredisce.

Schema per la nomina dei FANS

Alcuni FANS hanno una serie di effetti collaterali piuttosto gravi, mentre altri farmaci in questo gruppo non sono caratterizzati come tali. Ciò è dovuto alle peculiarità del meccanismo d'azione: l'influenza dei farmaci su vari tipi di cicloossigenasi: COX-1, COX-2 e COX-3.

La COX-1 in una persona sana si trova in quasi tutti gli organi e tessuti, in particolare nel tratto digerente e nei reni, dove svolge le sue funzioni più importanti. Ad esempio, le prostaglandine sintetizzate da COX sono attivamente coinvolte nel mantenimento dell'integrità della mucosa gastrica e intestinale, mantenendo un adeguato flusso sanguigno in essa, diminuendo la secrezione di acido cloridrico, aumentando il pH, secrezione di fosfolipidi e muco, stimolando la proliferazione cellulare (riproduzione). I farmaci che inibiscono la COX-1 causano una diminuzione del livello di prostaglandine non solo al centro dell'infiammazione, ma in tutto il corpo, il che può comportare conseguenze negative, che saranno discusse di seguito.

La COX-2, di regola, è assente nei tessuti sani o si trova, ma in quantità insignificanti. Il suo livello aumenta direttamente durante l'infiammazione e nel suo punto focale. I farmaci che inibiscono selettivamente la COX-2, sebbene siano spesso assunti per via sistemica, agiscono sul fuoco, riducendo il processo infiammatorio in esso.

COX-3 è anche coinvolto nello sviluppo di dolore e febbre, ma non ha nulla a che fare con l'infiammazione. Alcuni FANS agiscono su questo particolare tipo di enzima e hanno scarso effetto su COX-1 e 2. Alcuni autori, tuttavia, ritengono che la COX-3, come isoforma indipendente dell'enzima, non esista, ed è una variante della COX-1: queste domande richiedono condurre ulteriori ricerche.

Classificazione dei FANS

Esiste una classificazione chimica dei farmaci antinfiammatori non steroidei basata sulle caratteristiche strutturali della molecola del principio attivo. Tuttavia, i termini biochimici e farmacologici sono probabilmente di scarso interesse per una vasta gamma di lettori, quindi ti offriamo un'altra classificazione, che si basa sulla selettività dell'inibizione COX. Secondo lei, tutti i FANS sono suddivisi in:
1. Non selettivo (interessa tutti i tipi di COX, ma principalmente COX-1):

• Indometacina;
• Ketoprofene;
• Piroxicam;
• Aspirina;
• Diclofenac;
• Acyclofenac;
• Naprossene;
• Ibuprofene.

2. Non selettivo, che influisce allo stesso modo su COX-1 e COX-2:

• Lornoxicam.

3. Selettivo (inibisce COX-2):

• Meloxicam;
• Nimesulide;
• Etodolac;
• Rofecoxib;
• Celecoxib.

Alcuni dei farmaci sopra elencati non hanno praticamente alcun effetto antinfiammatorio, ma hanno piuttosto un effetto analgesico (Ketorolac) o antipiretico (Aspirina, Ibuprofene), quindi non parleremo di questi farmaci in questo articolo. Parliamo di quei FANS, il cui effetto antinfiammatorio è più pronunciato.

Brevemente sulla farmacocinetica

I farmaci antinfiammatori non steroidei vengono somministrati per via orale o intramuscolare.
Se assunti per via orale, sono ben assorbiti nel tratto digestivo, la loro biodisponibilità è di circa il 70-100%. Sono assorbiti meglio in un ambiente acido e uno spostamento del pH dello stomaco verso il lato alcalino rallenta l'assorbimento. La concentrazione massima del principio attivo nel sangue viene determinata 1-2 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Quando somministrato per via intramuscolare, il farmaco si lega alle proteine \u200b\u200bdel sangue del 90-99%, formando complessi funzionalmente attivi.

Penetrano bene negli organi e nei tessuti, specialmente al centro dell'infiammazione e del liquido sinoviale (situato nella cavità articolare). I FANS vengono escreti nelle urine. L'emivita varia ampiamente a seconda del farmaco.

Controindicazioni all'uso dei FANS

Non è desiderabile utilizzare farmaci in questo gruppo nelle seguenti condizioni:

• ipersensibilità individuale ai componenti;
• così come altre lesioni ulcerative del tratto digestivo;
• leuco e trombopenia;
• pesante e;
• gravidanza.

I principali effetti collaterali dei FANS

Questi sono:

• effetto ulcerogenico (la capacità dei farmaci in questo gruppo di provocare lo sviluppo del tratto gastrointestinale);
• disturbi dispeptici (fastidio allo stomaco e altri);
• broncospasmo;
• effetti tossici sui reni (funzione ridotta, aumento della pressione sanguigna, nefropatia);
• effetti tossici sul fegato (aumento dell'attività nel sangue delle transaminasi epatiche);
• effetti tossici sul sangue (una diminuzione del numero di elementi formati fino all'anemia aplastica, che si manifesta);
• prolungamento della gravidanza;
• (eruzione cutanea, anafilassi).

Numero di segnalazioni di reazioni avverse di farmaci FANS ricevute nel 2011-2013

Caratteristiche della terapia con FANS

Poiché i farmaci di questo gruppo, in misura maggiore o minore, hanno un effetto dannoso sulla mucosa gastrointestinale, la maggior parte di essi deve essere assunta dopo i pasti, bevendo molta acqua e, preferibilmente, con l'uso parallelo di farmaci per il mantenimento del tratto gastrointestinale. Di regola, questo ruolo è svolto dagli inibitori della pompa protonica: omeprazolo, rabeprazolo e altri.

Il trattamento con FANS deve essere effettuato per il più breve tempo possibile e con le dosi efficaci più basse.

Alle persone con funzionalità renale compromessa, così come ai pazienti anziani, viene solitamente prescritta una dose inferiore alla dose terapeutica media, poiché i processi in queste categorie di pazienti sono rallentati: il principio attivo ha sia un effetto che viene escreto per un periodo più lungo.
Consideriamo i singoli farmaci del gruppo FANS in modo più dettagliato.

Indometacina (indometacina, metindolo)

Modulo di rilascio: compresse, capsule.

Ha un pronunciato effetto antinfiammatorio, analgesico e antipiretico. Inibisce l'aggregazione (attaccandosi l'una all'altra) delle piastrine. La concentrazione massima nel sangue viene determinata 2 ore dopo l'ingestione, l'emivita è di 4-11 ore.

Assegna, di regola, per via orale, 25-50 mg 2-3 volte al giorno.

Gli effetti collaterali sopra elencati per questo farmaco sono piuttosto pronunciati, pertanto è attualmente utilizzato relativamente raramente, cedendo il primato ad altri farmaci più sicuri in questo senso.

Diclofenac (Almiral, Voltaren, Diklak, Dikloberl, Naklofen, Olfen e altri)

Forma di rilascio: compresse, capsule, iniezione, supposte, gel.

Ha un pronunciato effetto antinfiammatorio, analgesico e antipiretico. Viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima del principio attivo nel sangue viene raggiunta dopo 20-60 minuti. Quasi il 100% assorbito con le proteine \u200b\u200bdel sangue e trasportato in tutto il corpo. La concentrazione massima del farmaco nel liquido sinoviale viene determinata dopo 3-4 ore, l'emivita da esso è di 3-6 ore, dal plasma sanguigno - 1-2 ore. Viene escreto nelle urine, nella bile e nelle feci.

Di norma, la dose raccomandata di diclofenac per gli adulti è di 50-75 mg 2-3 volte al giorno per bocca. La dose massima giornaliera è di 300 mg. La forma ritardata, pari a 100 g del farmaco in una compressa (capsula), viene assunta una volta al giorno. Quando somministrata per via intramuscolare, una singola dose è di 75 mg, la frequenza di somministrazione è 1-2 volte al giorno. La preparazione sotto forma di gel viene applicata con uno strato sottile sulla pelle nell'area dell'infiammazione, la frequenza di applicazione è 2-3 volte al giorno.

Etodolak (Forte di Aetol)

Modulo di rilascio - capsule da 400 mg.

Anche le proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche di questo farmaco sono piuttosto pronunciate. Ha una selettività moderata: agisce principalmente sulla COX-2 nel focus dell'infiammazione.

Viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale se assunto per via orale. La biodisponibilità è indipendente dall'assunzione di cibo e dagli antiacidi. La concentrazione massima del principio attivo nel sangue viene determinata dopo 60 minuti. 95% legato alle proteine \u200b\u200bdel sangue. L'emivita plasmatica è di 7 ore. Viene escreto dal corpo principalmente nelle urine.

Viene utilizzato per la terapia urgente oa lungo termine della patologia reumatologica: così come nel caso della sindrome del dolore di qualsiasi eziologia.
Si consiglia di assumere il farmaco 400 mg 1-3 volte al giorno dopo i pasti. Se è necessaria una terapia a lungo termine, la dose del farmaco deve essere aggiustata una volta ogni 2-3 settimane.

Le controindicazioni sono standard. Gli effetti collaterali sono simili a quelli di altri FANS, tuttavia, a causa della relativa selettività del farmaco, compaiono meno spesso e sono meno pronunciati.
Riduce l'effetto di alcuni farmaci antipertensivi, in particolare gli ACE inibitori.

Aceclofenac (Aertal, Diclotol, Zerodol)

Disponibile in compresse da 100 mg.

Un degno analogo del diclofenac con un effetto antinfiammatorio e analgesico simile.
Dopo somministrazione orale, viene assorbito rapidamente e quasi al 100% dalla mucosa gastrica. Con l'assunzione simultanea di cibo, la velocità di assorbimento rallenta, ma il suo grado rimane lo stesso. Si lega alle proteine \u200b\u200bplasmatiche quasi completamente, in questa forma diffondendosi in tutto il corpo. La concentrazione del farmaco nel liquido sinoviale è piuttosto elevata: raggiunge il 60% della sua concentrazione nel sangue. L'emivita media di eliminazione è di 4-4,5 ore. Viene escreto principalmente dai reni.

Si segnalano effetti collaterali dispepsia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, vertigini: questi sintomi sono abbastanza comuni, in 1-10 casi su 100. Altre reazioni indesiderate sono molto meno comuni, in particolare meno di un paziente su 10.000.

È possibile ridurre la probabilità di sviluppare effetti collaterali prescrivendo al paziente la dose minima efficace il prima possibile.

Non è consigliabile assumere aceclofenac durante la gravidanza e l'allattamento.
Riduce l'effetto antipertensivo dei farmaci antipertensivi.

Piroxicam (Piroxicam, Fedin-20)

Modulo di rilascio - compresse da 10 mg.

Oltre agli effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici, ha anche un effetto antipiastrinico.

Ben assorbito nel tratto gastrointestinale. L'assunzione simultanea di cibo rallenta la velocità di assorbimento, ma non influisce sul grado del suo effetto. La concentrazione massima nel sangue si osserva dopo 3-5 ore. La concentrazione nel sangue è molto più alta con l'iniezione intramuscolare del farmaco che dopo averlo assunto per via orale. Penetra per il 40-50% nel liquido sinoviale e si trova nel latte materno. Subisce una serie di cambiamenti nel fegato. Viene escreto nelle urine e nelle feci. L'emivita è di 24-50 ore.

L'effetto analgesico compare entro mezz'ora dall'assunzione della pillola e dura per un giorno.

I dosaggi del farmaco variano a seconda della malattia e vanno da 10 a 40 mg al giorno in una o più dosi.

Le controindicazioni e gli effetti collaterali sono standard.

Tenoxicam (Texamen-L)

Modulo di rilascio - polvere per preparazione di soluzione iniettabile.

Applicare per via intramuscolare a 2 ml (20 mg di farmaco) al giorno. In affilato - 40 mg una volta al giorno per 5 giorni consecutivi nello stesso momento.

Migliora gli effetti degli anticoagulanti indiretti.

Lornoxicam (Xefokam, Larfix, Lorakam)

Modulo di rilascio - compresse da 4 e 8 mg, polvere per preparazione di soluzione iniettabile, contenente 8 mg del farmaco.

La dose orale raccomandata è di 8-16 mg al giorno 2-3 volte. La compressa deve essere assunta prima dei pasti con abbondante acqua.

Per via intramuscolare o endovenosa, vengono somministrati 8 mg alla volta. Tasso di frequenza delle iniezioni al giorno: 1-2 volte. La soluzione iniettabile deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La dose massima giornaliera è di 16 mg.
I pazienti anziani non hanno bisogno di ridurre il dosaggio di lornoxicam, tuttavia, a causa della probabilità di reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, le persone con qualsiasi patologia gastroenterologica devono prenderlo con cautela.

Meloxicam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Rekoksa, Melox e altri)

Modulo di rilascio: compresse da 7,5 e 15 mg, soluzione iniettabile da 2 ml in una fiala contenente 15 mg di principio attivo, supposte rettali, contenenti anche 7,5 e 15 mg di Meloxicam.

Inibitore selettivo della COX-2. Meno spesso di altri farmaci del gruppo FANS, provoca effetti collaterali sotto forma di danno renale e gastropatia.

Di norma, nei primi giorni di trattamento, il farmaco viene utilizzato per via parenterale. 1-2 ml di soluzione vengono iniettati in profondità nel muscolo. Quando il processo infiammatorio acuto si attenua un po ', il paziente viene trasferito alla forma compressa di meloxicam. All'interno, viene utilizzato indipendentemente dall'assunzione di cibo a 7,5 mg 1-2 volte al giorno.

Celecoxib (Celebrex, Revmoxib, Zitsel, Phlogoxib)

Forma di rilascio: capsule da 100 e 200 mg del farmaco.

Un inibitore specifico della COX-2 con un marcato effetto antinfiammatorio e analgesico. Quando utilizzato a dosi terapeutiche, praticamente non ha un effetto negativo sulla mucosa del tratto gastrointestinale, poiché ha un grado molto basso di affinità per COX-1, quindi, non causa interruzione della sintesi delle prostaglandine costituzionali.

Di norma, il celecoxib viene assunto alla dose di 100-200 mg al giorno in 1-2 dosi. La dose massima giornaliera è di 400 mg.

Gli effetti collaterali sono rari. In caso di uso a lungo termine del farmaco ad alto dosaggio, ulcerazione della mucosa del tubo digerente, sanguinamento gastrointestinale, agranulocitosi, ecc.

Rofecoxib (Denebol)

Modulo di rilascio - soluzione iniettabile in fiale da 1 ml, contenente 25 mg di principio attivo, compresse.

Inibitore altamente selettivo della COX-2 con spiccate proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche. Praticamente nessun effetto sulla mucosa del tratto gastrointestinale e sul tessuto renale.

È prescritto con cautela nelle donne nel 1 ° e 2 ° trimestre di gravidanza, durante l'allattamento, nelle persone sofferenti o gravi.

Il rischio di sviluppare effetti collaterali dal tratto gastrointestinale aumenta con l'assunzione di dosi elevate del farmaco per lungo tempo, così come nei pazienti anziani.

Etoricoxib (Arcoxia, Exineph)

Modulo di rilascio: compresse da 60 mg, 90 mg e 120 mg.

Inibitore selettivo della COX-2. Non influenza la sintesi delle prostaglandine nello stomaco, non influisce sulla funzione delle piastrine.

Il farmaco viene assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose raccomandata dipende direttamente dalla gravità della malattia e varia tra 30-120 mg al giorno in 1 dose. I pazienti anziani non hanno bisogno di aggiustare il dosaggio.

Gli effetti collaterali sono estremamente rari. Di norma, vengono rilevati dai pazienti che assumono etoricoxib per 1 anno o più (per gravi malattie reumatiche). Lo spettro di reazioni indesiderabili che si verificano in questo caso è estremamente ampio.

Nimesulide (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulid e altri)

Modulo di rilascio - compresse da 100 mg, granuli per preparare una sospensione per somministrazione orale in una bustina contenente 1 dose del farmaco - 100 mg ciascuna, gel in un tubo.

Inibitore altamente selettivo della COX-2 con pronunciati effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici.

Il farmaco viene assunto per via orale, 100 mg due volte al giorno, dopo i pasti. La durata del trattamento è determinata individualmente. Il gel viene applicato sulla zona interessata, strofinando leggermente sulla pelle. Tasso di frequenza dell'applicazione - 3-4 volte al giorno.

Quando si prescrive Nimesulide a pazienti anziani, non è richiesto un aggiustamento della dose del farmaco. La dose deve essere ridotta in caso di grave compromissione della funzionalità epatica e renale del paziente. Può avere effetti epatotossici inibendo la funzionalità epatica.

Durante la gravidanza, soprattutto nel 3 ° trimestre, la nimesulide è fortemente sconsigliata. Durante l'allattamento al seno, il farmaco è anche controindicato.

Nabumeton (Sinmeton)

Modulo di rilascio - compresse da 500 e 750 mg.

Inibitore COX non selettivo.

Una singola dose per un paziente adulto è di 500-750-1000 mg durante o dopo un pasto. Nei casi più gravi, la dose può essere aumentata a 2 grammi al giorno.

Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono simili a quelli di altri FANS non selettivi.
Non raccomandato per l'uso durante la gravidanza e l'allattamento.

Farmaci antinfiammatori non steroidei combinati

Esistono farmaci contenenti due o più principi attivi del gruppo FANS o FANS in combinazione con vitamine o altri farmaci. I principali sono elencati di seguito.

• Dolaren. Contiene 50 mg di diclofenac sodico e 500 mg di paracetamolo. In questo farmaco, l'effetto antinfiammatorio pronunciato del diclofenac è \u200b\u200bcombinato con il brillante effetto analgesico del paracetamolo. Prendi il farmaco per via orale, 1 compressa 2-3 volte al giorno dopo i pasti. La dose massima giornaliera è di 3 compresse.
• Neurodiclovite. Capsule contenenti 50 mg di diclofenac, vitamina B1 e B6, nonché 0,25 mg di vitamina B12. Qui, l'effetto analgesico e antinfiammatorio del diclofenac è \u200b\u200bpotenziato dalle vitamine del gruppo B, che migliorano il metabolismo nel tessuto nervoso. La dose raccomandata del farmaco è di 1-3 capsule al giorno in 1-3 dosi. Prendi il farmaco dopo i pasti con molti liquidi.
• Olfen-75, prodotto sotto forma di soluzione iniettabile, oltre a diclofenac nella quantità di 75 mg contiene anche 20 mg di lidocaina: a causa della presenza di quest'ultima nella soluzione, le iniezioni del farmaco diventano meno dolorose per il paziente.
• Fanigan. La sua composizione è simile a quella di Dolaren: 50 mg di diclofenac sodico e 500 mg di paracetamolo. Si consiglia di assumere 1 compressa 2-3 volte al giorno.
• Flamidez. Un farmaco molto interessante che è diverso dagli altri. Oltre a 50 mg di diclofenac e 500 mg di paracetamolo, contiene anche 15 mg di serratiopeptidasi, che è un enzima proteolitico e ha un effetto fibrinolitico, antinfiammatorio e antiedemigeno. Disponibile sotto forma di compresse e gel per uso topico. La compressa va assunta per via orale, dopo un pasto, con un bicchiere d'acqua. Di norma, 1 compressa viene prescritta 1-2 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 3 compresse. Il gel viene utilizzato esternamente, applicandolo sulla zona della pelle interessata 3-4 volte al giorno.
• Maxigezik. Un farmaco simile per composizione e azione a Flamidez sopra descritto. La differenza sta nell'azienda produttrice.
• Diplo-P-Pharmex. La composizione di queste compresse è simile a quella di Dolaren. I dosaggi sono gli stessi.
• Dolar. Stesso.
• Dolex. Stesso.
• Oxalgin-DP. Stesso.
• Tsinepar. Stesso.
• Diclokain. Come Olfen-75, contiene diclofenac sodico e lidocaina, ma entrambi i principi attivi sono a metà del dosaggio. Di conseguenza, è più debole in azione.
• Gel Dolaren. Contiene diclofenac sodico, mentolo, olio di lino e metil salicilato. Tutti questi componenti, in un modo o nell'altro, hanno un effetto antinfiammatorio e potenziano gli effetti l'uno dell'altro. Il gel viene applicato sulla pelle colpita 3-4 volte durante il giorno.
• Nimid forte. Compresse contenenti 100 mg di nimesulide e 2 mg di tizanidina. Questo farmaco combina con successo gli effetti antinfiammatori e analgesici della nimesulide con l'azione miorilassante (miorilassante) della tizanidina. È usato per il dolore acuto causato dallo spasmo dei muscoli scheletrici (nel modo popolare - con pizzicamento delle radici). Il farmaco viene assunto per via orale dopo un pasto con molti liquidi. La dose raccomandata è di 2 compresse al giorno in 2 dosi separate. La durata massima del trattamento è di 2 settimane.
• Nizalid. Come nimid forte, contiene nimesulide e tizanidina in dosaggi simili. Le dosi consigliate sono le stesse.
• Alit. Compresse dissolventi contenenti 100 mg di nimesulide e 20 mg di dicicloverina, che è un rilassante muscolare. Viene assunto per via orale dopo i pasti con un bicchiere di liquido. Si consiglia di assumere 1 compressa 2 volte al giorno per non più di 5 giorni.
• Nanogan. La composizione di questo farmaco e le dosi consigliate sono simili a quelle del farmaco Alit, descritte sopra.
• Oksigan. Stesso.

Attualmente, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono il cardine della terapia per una serie di malattie. Va notato che il gruppo di FANS comprende diverse dozzine di farmaci che differiscono tra loro per struttura chimica, farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità e sicurezza. A causa del fatto che molti FANS hanno un'efficacia clinica comparabile, sono il profilo di sicurezza del farmaco e la sua tolleranza che oggi vengono alla ribalta tra le caratteristiche più significative dei FANS. Questo articolo presenta i risultati dei più grandi studi clinici e meta-analisi che hanno studiato gli effetti negativi dei FANS sui sistemi digerente, cardiovascolare e sui reni. Particolare attenzione è rivolta al meccanismo di sviluppo delle reazioni avverse ai farmaci identificate.

Parole chiave: farmaci antinfiammatori non steroidei, sicurezza, cicloossigenasi, sintetasi PGE2 microsomiale, gastrotossicità, cardiotossicità, oxycams, coxib.

Per citazione:Dovgan E.V. Farmacologia clinica dei farmaci antinfiammatori non steroidei: un corso verso la sicurezza // BC. 2017. N. 13. S. 979-985

Farmacologia clinica dei farmaci antinfiammatori non steroidei: focus sulla sicurezza
Dovgan E.V.

Ospedale clinico regionale di Smolensk

Attualmente i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono alla base della terapia per numerose patologie. Va notato che il gruppo FANS comprende molti farmaci con diversa struttura chimica, farmacocinetica, farmacodinamica, tollerabilità e sicurezza. A causa del fatto che molti FANS hanno un'efficacia clinica comparabile, sono il profilo di sicurezza del farmaco e la sua tollerabilità che vengono prima tra le caratteristiche più significative dei FANS. Questo documento presenta i risultati dei più grandi studi clinici e meta-analisi, in cui è stato studiato l'effetto negativo dei FANS sui sistemi digestivo, cardiovascolare e renale. Anche un'attenzione particolare è rivolta al meccanismo di sviluppo degli effetti avversi dei farmaci.

Parole chiave: farmaci antinfiammatori non steroidei, sicurezza, cicloossigenasi, sintetasi PGE 2 microsomiale, gastro-tossicità, cardiotossicità, oxicam, coxibes.
Per citazione: Dovgan E.V. Farmacologia clinica di farmaci antinfiammatori non steroidei: concentrarsi sulla sicurezza // RMJ. 2017. N. 13. P. 979–985.

L'articolo è dedicato alla farmacologia clinica dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Nonostante siano passati più di 100 anni dall'inizio dell'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nella pratica clinica, i rappresentanti di questo gruppo di farmaci sono ancora ampiamente richiesti dai medici di varie specialità e sono la base per il trattamento di una vasta gamma di malattie e condizioni patologiche, come quelle acute e dolore muscoloscheletrico cronico, dolore traumatico da lieve a moderato, colica renale, mal di testa e dismenorrea.

Il meccanismo d'azione dei FANS

I FANS sono un gruppo piuttosto eterogeneo di farmaci che differiscono per struttura chimica, attività antinfiammatoria e analgesica, profilo di sicurezza e una serie di altre caratteristiche. Tuttavia, nonostante una serie di differenze significative, tutti i FANS hanno un meccanismo d'azione simile, scoperto più di 40 anni fa. È stato stabilito che i FANS inibiscono le cicloossigenasi (COX), che regolano la formazione di vari prostanoidi. Come sapete, COX è rappresentato da due isoforme: COX-1 e COX-2. COX-1 è costituzionale, costantemente presente nei tessuti e regola la sintesi di prostanoidi come le prostaglandine (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), la prostaciclina PGI2 e il trombossano A2, che regolano l'omeostasi locale nel corpo. Va notato che gli effetti dei prostanoidi si realizzano attraverso la loro azione su specifici recettori, mentre l'azione sullo stesso recettore situato in cellule diverse porta a effetti diversi. Ad esempio, l'effetto di PGE2 sul recettore EP3 delle cellule epiteliali gastriche è accompagnato da un aumento della produzione di muco e bicarbonati, allo stesso tempo, l'attivazione di questo recettore situato sulle cellule parietali dello stomaco porta ad una diminuzione della produzione di acido cloridrico, che è accompagnata da un effetto gastroprotettivo. A questo proposito, si ritiene che una parte significativa delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) caratteristiche dei FANS siano dovute proprio all'inibizione della COX-1.
Fino a poco tempo, la COX-2 era considerata un enzima inducibile, che normalmente è assente e appare solo in risposta all'infiammazione, ma studi recenti indicano che la COX-2 costituzionale è presente nell'organismo in piccole quantità, il che svolge un ruolo importante nello sviluppo e il funzionamento del cervello, del timo, dei reni e del tratto gastrointestinale (GIT). Pertanto, l'inibizione della COX-2 costituzionale, osservata con la somministrazione di inibitori selettivi della COX-2 (ad esempio, coxib), può essere accompagnata dallo sviluppo di una serie di ADR gravi nel sistema cardiovascolare (CVS) e nei reni.
Oltre a una serie di funzioni fisiologiche, la COX-2 svolge un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento di infiammazione, dolore e febbre. È sotto l'influenza della COX-2 che si formano attivamente PGE2 e una serie di altri prostanoidi, che sono i principali mediatori dell'infiammazione. L'eccessiva formazione di PGE2, osservata durante l'infiammazione, è accompagnata da una serie di reazioni patologiche. Ad esempio, i segni di infiammazione come edema ed eritema sono causati da vasodilatazione locale e aumento della permeabilità vascolare quando PGE2 interagisce con i recettori EP2 ed EP4; insieme a questo, l'effetto di questo PG sui neuroni sensoriali periferici porta all'iperalgesia. Come è noto, PGE2 è sintetizzato da PGE2 utilizzando PGE2 sintetasi microsomiale 1 (m-PGE2S 1), PGE2 sintetasi citosolica (c-PGE2S) e PGE2 sintetasi microsomiale 2 (m-PGE2S 2). È stato stabilito che c-PGE2S funziona di concerto con COX-1 e, sotto l'influenza di questo enzima (ma non sotto l'influenza di COX-2), converte PHN2 in PGE2, cioè questa sintetasi regola la produzione di PGE2 in condizioni normali. Al contrario, m-PGE2C 1 è inducibile e funziona di concerto con COX-2 (ma non COX-1) e converte PHN2 in PGE2 in presenza di infiammazione. Pertanto, è m-PGE2C 1 che è uno degli enzimi chiave che regolano la sintesi di un mediatore infiammatorio così significativo come PGE2.
È stato stabilito che l'attività di m-PGE2C 1 aumenta sotto l'influenza di citochine pro-infiammatorie (ad esempio, interleuchina-1b e fattore di necrosi tumorale alfa), allo stesso tempo studi recenti indicano che i rappresentanti del gruppo oxicam (ad esempio, meloxicam) sono in grado di inibire m- PGE2S 1 e quindi ridurre la produzione di PGE2 durante l'infiammazione. I dati ottenuti indicano la presenza di almeno due meccanismi d'azione nelle oxycams: il primo meccanismo, tipico anche per altri FANS, è l'effetto sulla COX, e il secondo è associato all'inibizione di m-PGE2C 1, che porta alla prevenzione di un'eccessiva formazione di PGE2. È possibile che sia la presenza di due meccanismi d'azione negli oxicam a spiegare il loro favorevole profilo di sicurezza e, soprattutto, la bassa incidenza di ADR da CVS e reni, pur mantenendo un'elevata efficacia antinfiammatoria.
Successivamente, presentiamo i risultati di meta-analisi e ampi studi clinici che hanno studiato la sicurezza dei FANS.

L'effetto negativo dei FANS sul tratto digestivo

Le ADR gastrointestinali sono le complicanze più comuni e ben studiate associate alla terapia con FANS. Vengono descritti due principali meccanismi dell'effetto negativo dei FANS sulla mucosa gastrica: in primo luogo, gli effetti locali dovuti al fatto che alcuni FANS sono acidi e, se ingeriti, possono avere un effetto dannoso diretto sull'epitelio gastrico; in secondo luogo, l'azione sistemica inibendo la sintesi di PG attraverso l'inibizione di COX.
Come sapete, i PG svolgono un ruolo molto importante nel proteggere la mucosa gastrica dagli effetti dell'acido cloridrico, con i PG più significativi PGE2 e PGI2, la cui formazione è normalmente regolata da COX-1 e COX-2. Si è riscontrato che questi PG regolano la produzione di acido cloridrico nello stomaco, la secrezione di bicarbonati e muco, che proteggono la mucosa gastrica dagli effetti negativi dell'acido cloridrico (Tabella 1).
Allo stesso tempo, l'effetto negativo dei FANS (principalmente non selettivi) sullo stomaco è associato a una ridotta produzione di PGE2 a causa dell'inibizione di COX-1, che è accompagnata da un aumento della produzione di acido cloridrico e da una diminuzione della produzione di sostanze che hanno un effetto gastroprotettivo (bicarbonati e muco) (Fig.1).

Va notato che la COX-2 è coinvolta nel mantenimento della normale funzione gastrica, svolge un ruolo importante nella guarigione delle ulcere gastriche (regolando la produzione di PGE2, che interagisce con i recettori EP4), e l'uso di inibitori superselettivi della COX-2 può rallentare la guarigione delle ulcere gastriche, che in alcuni casi, si conclude con complicazioni come sanguinamento o perforazione. Alcuni studi mostrano che 1 paziente su 600-2400 che assume FANS viene ricoverato in ospedale con emorragia o perforazione gastrointestinale e ogni 10 paziente ricoverato muore.
I dati di uno studio su larga scala condotto da scienziati spagnoli indicano una maggiore incidenza di ADR gastriche quando si utilizzano FANS selettivi non COX-2. È stato riscontrato che, rispetto all'uso di FANS, l'uso di inibitori non selettivi della COX-2 aumentava significativamente il rischio di gravi complicanze del tratto gastrointestinale superiore (rischio relativo (RR) aggiustato 3,7; intervallo di confidenza (CI) 95%: 3,1-4 , 3). Insieme a questo, gli inibitori selettivi della COX-2 hanno causato lo sviluppo di tali complicazioni in misura minore (RR 2,6; IC 95%: 1,9-3,6). Va notato che il rischio più elevato di sviluppare complicanze gravi è stato rivelato quando si prescrive un inibitore selettivo della COX-2, etoricoxib (RR 12), seguito da naprossene (RR 8.1) e indometacina (RR 7.2), al contrario, l'ibuprofene era il FANS più sicuro. (RR 2), rofecoxib (RR 2.3) e meloxicam (RR 2.7) (Fig.2). Il maggior rischio di gravi danni al tratto gastrointestinale superiore durante la terapia con etoricoxib è probabilmente dovuto al fatto che questo farmaco interrompe il processo di guarigione delle ulcere gastriche interrompendo la produzione di PGE2 (associata a COX-2) che, legandosi a EP4, favorisce la guarigione dell'ulcera.


In uno studio di Melero et al. è stato dimostrato che i FANS non selettivi hanno una probabilità significativamente maggiore degli inibitori selettivi della COX-2 di causare gravi lesioni gastrointestinali. Pertanto, il RR del sanguinamento gastrointestinale è stato minimo sullo sfondo del trattamento con aceclofenac (farmaco di riferimento, RR 1) e meloxicam (RR 1.3). Al contrario, ketorolac era a più alto rischio di sanguinamento (RR 14,9).
Di interesse sono i risultati di una meta-analisi di rete di Yang M. et al., Che ha valutato l'effetto sul tratto gastrointestinale di inibitori COX-2 moderatamente selettivi (nabumetone, etodolac e meloxicam) e coxib (celecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib). La meta-analisi ha incluso i risultati di 36 studi con un totale di 112.351 partecipanti, di età compresa tra 36 e 72 anni (mediana 61,4 anni), con durate di studio comprese tra 4 e 156 settimane. (mediana 12 settimane). È stato riscontrato che la probabilità di sviluppare un'ulcera gastrica complicata nel gruppo coxib era dello 0,15% (IC 95%: 0,05-0,34) e nel gruppo di inibitori COX-2 moderatamente selettivi - 0,13% (IC 95%: 0,04-0,32), la differenza è statisticamente insignificante. Inoltre, è stato dimostrato che la probabilità di ulcera gastrica sintomatica nel gruppo coxib era dello 0,18% (95% CI: 0,01-0,74) contro lo 0,21% (95% CI: 0,04-0,62 ) nel gruppo degli inibitori moderatamente selettivi, la differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, non c'erano differenze statisticamente significative tra i due gruppi di FANS in termini di probabilità di ulcere gastriche identificate dalla gastroscopia. Si dovrebbe notare una frequenza comparabile di eventi avversi (EA) in entrambi i gruppi (Tabella 2).


Pertanto, i risultati di questa meta-analisi dimostrano una tollerabilità gastrointestinale comparabile e la sicurezza di FANS e coxib moderatamente selettivi.
Oltre al danno allo stomaco e all'intestino, sullo sfondo dell'uso di FANS, è possibile lo sviluppo di reazioni epatotossiche. Secondo vari studi, l'incidenza del danno epatico causato dai FANS è relativamente bassa e varia da 1 a 9 casi ogni 100mila persone. Vari tipi di danno epatico sono stati descritti per quasi tutti i FANS, con la maggior parte delle reazioni asintomatiche o lievi. Le reazioni epatotossiche causate dai FANS possono manifestarsi in diversi modi, ad esempio: l'ibuprofene può causare lo sviluppo di epatite acuta e ductopenia (dotti biliari che scompaiono); sullo sfondo del trattamento con nimesulide, possono verificarsi epatite acuta, colestasi; oxicam può portare a epatite acuta, epatonecrosi, colestasi e ductopenia.
Per alcuni FANS è stata stabilita una relazione diretta tra la durata della somministrazione e la dose e il rischio di danno epatico. Così, nel lavoro di Donati M. et al. ha analizzato il rischio di sviluppare un grave danno epatico acuto sullo sfondo dell'uso di vari FANS. È stato riscontrato che con una durata della terapia inferiore a 15 giorni, il rischio più elevato di danno epatico era causato da nimesulide e paracetamolo (odds ratio aggiustato (OR) 1,89 e 2,66, rispettivamente). Il rischio di sviluppare reazioni epatotossiche in caso di somministrazione a lungo termine di FANS (più di 30 giorni) è aumentato in un numero di farmaci di oltre 8 volte (Tabella 3).

L'effetto negativo dei FANS su CVS

Come sapete, l'acido acetilsalicilico (ASA) a basse dosi ha un effetto cardioprotettivo, riducendo l'incidenza di complicanze ischemiche dal CVS e dal sistema nervoso, e quindi è ampiamente utilizzato per prevenire infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare. A differenza dell'ASA, molti FANS possono avere un effetto negativo sul CVS, che si manifesta con un peggioramento del decorso dell'insufficienza cardiaca, destabilizzazione della pressione sanguigna e complicanze tromboemboliche.
Questi effetti negativi sono dovuti all'influenza dei FANS sulla funzione piastrinica ed endoteliale. Normalmente il rapporto tra prostaciclina (PGI2) e trombossano A2 gioca un ruolo importante nella regolazione dell'aggregazione piastrinica, mentre PGI2 è un antipiastrinico naturale, mentre il trombossano A2, al contrario, stimola l'aggregazione piastrinica. Quando si prescrivono inibitori selettivi della COX-2, la sintesi della prostaciclina diminuisce, mentre il trombossano A2 continua a essere sintetizzato (il processo controlla la COX-1), il che alla fine porta all'attivazione e all'aumento dell'aggregazione piastrinica (Fig.3).

Va sottolineato che il significato clinico di questo fenomeno è stato confermato in numerosi studi e meta-analisi. Pertanto, in una revisione sistematica e una meta-analisi di 42 studi osservazionali, è stato riscontrato che gli inibitori selettivi della COX-2, come etodolac ed etoricoxib, aumentavano il rischio di sviluppare infarto miocardico nella massima misura (RR 1,55 e 1,97, rispettivamente). Al contrario, naprossene, celecoxib, ibuprofene e meloxicam praticamente non hanno aumentato il rischio di complicanze trombotiche da CVS.
Risultati simili provenivano da una meta-analisi di 19 studi pubblicati nel 2015. Nel loro lavoro, Asghar et al. hanno scoperto che il rischio di sviluppare complicanze trombotiche dal cuore (codici malattia I20-25, I46-52 secondo ICD-10) praticamente non aumentava durante il trattamento con ibuprofene (RR 1,03; IC 95%: 0,95-1,11) , naprossene (RR 1.10; 95% CI: 0,98-1,23) e meloxicam (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) rispetto a nessuna terapia con FANS. Allo stesso tempo, il rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) e l'indometacina (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) aumentavano il rischio di sviluppare tali complicanze. In questo studio è stato studiato l'effetto del dosaggio del farmaco sul rischio relativo combinato di complicanze (RRR), calcolato come la somma dei rischi di complicanze trombotiche del cuore, dei vasi sanguigni e dei reni. Si è scoperto che il ROR non è aumentato solo con la nomina di alte dosi di meloxicam (15 mg / giorno) e indometacina (100-200 mg / giorno) rispetto a dosi basse. Al contrario, con la nomina di dosi elevate di rofecoxib (più di 25 mg / die), l'ORR è aumentato di oltre 4 volte (da 1,63 a 6,63). In misura minore, un aumento del dosaggio ha contribuito a un aumento dell'ORR in presenza di ibuprofene (1,03 [≤1200 mg / giorno] contro 1,72) e diclofenac (1,17 contro 1,83). Riassumendo i risultati di questa meta-analisi, possiamo concludere che tra gli inibitori selettivi della COX-2, il meloxicam è uno dei farmaci più sicuri.
Insieme allo sviluppo dell'infarto miocardico, i FANS possono portare allo sviluppo o peggiorare il decorso dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF). Pertanto, i dati di una meta-analisi su larga scala hanno mostrato che la nomina di inibitori selettivi della COX-2 e alte dosi di FANS "tradizionali" (come diclofenac, ibuprofene e naprossene) 1,9-2,5 volte rispetto al placebo ha aumentato la probabilità di ospedalizzazione a causa del peggioramento del decorso CHF.
Degni di nota sono i risultati di un ampio studio caso-controllo pubblicato nel 2016 sul British Medical Journal. È stato riscontrato che l'uso di FANS nei 14 giorni precedenti ha aumentato la probabilità di ospedalizzazione a causa della progressione della CHF del 19%. Il rischio più elevato di ospedalizzazione è stato osservato durante il trattamento con ketorolac (RR 1.83), etoricoxib (RR 1.51), indometacina (RR 1.51), mentre con l'uso di etodolac, celecoxib, meloxicam e aceclofenac, il rischio di progressione della CHF era praticamente non è aumentato.
Va notato che l'effetto negativo dei FANS sul decorso della CHF è dovuto ad un aumento della resistenza vascolare periferica (dovuta alla vasocostrizione), ritenzione di sodio e acqua (che porta ad un aumento del volume del sangue circolante e ad un aumento della pressione sanguigna).
L'uso di una serie di FANS, principalmente altamente selettivi, è accompagnato da un aumento del rischio di ictus. Pertanto, una revisione sistematica e una meta-analisi di studi osservazionali pubblicati nel 2011 hanno dimostrato un aumento del rischio di ictus con il trattamento con rofecoxib (RR 1,64; IC 95%: 1,15-2,33) e diclofenac (RR 1,27; 95 % CI: 1,08-1,48). Allo stesso tempo, il trattamento con naprossene, ibuprofene e celecoxib non ha avuto praticamente alcun effetto sul rischio di ictus.
In uno studio prospettico basato sulla popolazione, Haag et al. Hanno partecipato 7.636 pazienti (età media 70,2 anni), che al momento dell'inclusione nello studio non presentavano segni di ischemia cerebrale. In un periodo di follow-up di 10 anni, 807 pazienti hanno subito ictus (460 ischemici, 74 emorragici e 273 non specificati), mentre quelli che hanno ricevuto FANS non selettivi e inibitori selettivi della COX-2 hanno avuto un rischio più elevato di ictus (RR 1,72 e 2, 75, rispettivamente) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto inibitori selettivi della COX-1 (indometacina, piroxicam, ketoprofene, flubiprofene e apazon). Va sottolineato che il più alto rischio di ictus tra i FANS non selettivi è stato trovato nel naprossene (RR 2,63; 95% CI: 1,47-4,72) e tra gli inibitori selettivi della COX-2, il rofecoxib era il più pericoloso per l'ictus ( RR 3,38; IC 95% 1,48-7,74). Pertanto, in questo studio, è stato riscontrato che l'uso di inibitori selettivi della COX-2 nei pazienti anziani significativamente più spesso rispetto all'uso di altri FANS porta allo sviluppo di ictus.

Gli effetti negativi dei FANS sulla funzione renale

La nefrotossicità è una delle reazioni avverse più comuni che si verificano con l'uso dei FANS, mentre negli Stati Uniti ogni anno 2,5 milioni di persone soffrono di disfunzione renale durante il trattamento con questo gruppo di farmaci.
L'effetto tossico dei FANS sui reni può manifestarsi sotto forma di azotemia prerenale, ipoaldosteronismo da iporenina, ritenzione di sodio nel corpo, ipertensione, nefrite interstiziale acuta e sindrome nefrosica. La causa principale della disfunzione renale è l'effetto dei FANS sulla sintesi di un certo numero di PG. Uno dei principali PG che regolano la funzione renale è il PGE2, che, interagendo con il recettore EP1, inibisce il riassorbimento di Na + e acqua nel condotto collettore, cioè ha un effetto natriuretico. È stato stabilito che il recettore EP3 è coinvolto nel ritardare l'assorbimento di acqua e cloruro di sodio nei reni e EP4 regola l'emodinamica nei glomeruli. Da notare che la prostaciclina dilata le arteriole renali, mentre il trombossano A2, al contrario, ha un marcato effetto vasocostrittore sui capillari glomerulari, che porta ad una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. Pertanto, la diminuzione della produzione di PGE2 e prostaciclina causata dall'uso di FANS è accompagnata da una diminuzione del flusso sanguigno ai reni, con conseguente ritenzione di sodio e acqua.
Numerosi studi hanno scoperto che sia i FANS selettivi che quelli non selettivi possono causare disfunzione renale acuta, inoltre, l'uso di FANS non selettivi è considerato una delle ragioni per lo sviluppo dell'insufficienza renale cronica (IRC). I risultati di 2 studi epidemiologici indicano che il RR di CRF sullo sfondo del trattamento con FANS va da 2 a 8.
In uno studio retrospettivo su larga scala condotto negli Stati Uniti con la partecipazione di oltre 350mila pazienti, è stato studiato l'effetto di vari FANS sullo sviluppo della disfunzione renale acuta (determinato da un aumento dei livelli di creatinina di oltre il 50%). È stato riscontrato che l'uso di FANS era accompagnato da un aumento del rischio di disfunzione renale acuta (RR aggiustato 1,82; IC 95%: 1,68-1,98) rispetto al non uso di farmaci in questo gruppo. Il rischio di danno renale variava in modo significativo con i FANS, con la tossicità del farmaco che aumentava con la diminuzione della selettività COX-2. Ad esempio, rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96) e meloxicam (RR 1,13) non hanno avuto praticamente alcun effetto negativo sulla funzione renale, mentre indometacina (RR 1,94), ketorolac (RR 2 , 07), ibuprofene (RR 2.25) e alte dosi di ASA (RR 3.64) hanno aumentato significativamente il rischio di insufficienza renale. Pertanto, questo studio ha dimostrato l'assenza dell'effetto degli inibitori selettivi della COX-2 sullo sviluppo della disfunzione renale acuta.
A questo proposito, i pazienti ad alto rischio di funzionalità renale compromessa dovrebbero evitare di prescrivere sia FANS non selettivi ad alte dosi che inibitori superselettivi della COX-2, che possono anche causare una funzionalità renale compromessa.

Conclusione

Attualmente, un medico ha un gran numero di vari FANS nel suo arsenale, che differiscono sia per efficacia che per spettro di NLR. Parlando della sicurezza dei FANS, va sottolineato che la selettività di un farmaco per le isoforme COX determina in gran parte da quali organi e sistemi derivano le ADR. Ad esempio, i FANS non selettivi hanno effetti gastrotossici e possono compromettere la funzione renale, al contrario, i più moderni inibitori della COX-2 altamente selettivi (principalmente coxib) causano più spesso complicazioni trombotiche - infarti e ictus. Come può un medico scegliere il miglior farmaco tra tanti FANS? Come trovare un equilibrio tra efficienza e sicurezza? I dati di numerosi studi clinici e meta-analisi mostrano che i FANS con un indice di selettività medio per COX-2 (ad esempio, meloxicam) sono in gran parte privi delle ADR inerenti sia ai farmaci non selettivi che ai farmaci superselettivi.

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Per citazione:E.L. Nasonov Farmaci antinfiammatori non steroidei // BC. 1999. No. 8. P. 9

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono una classe di agenti farmacologici la cui attività terapeutica è associata alla prevenzione dello sviluppo o alla riduzione dell'intensità dell'infiammazione. Attualmente esistono più di 50 forme di dosaggio che differiscono nella struttura chimica, classificate come FANS, che a loro volta sono suddivise in diverse sottoclassi principali (Tabella 1).

H i farmaci antinfiammatori steroidei (FANS) sono una classe di agenti farmacologici la cui attività terapeutica è associata alla prevenzione dello sviluppo o alla diminuzione dell'intensità dell'infiammazione. Attualmente, esistono più di 50 forme di dosaggio che differiscono per struttura chimica, classificate come FANS, che a loro volta sono suddivise in diverse sottoclassi principali ( ).
Tabella 1. Classificazione dei FANS

I. Derivati \u200b\u200bacidi
1. Acidi arilcarbossilici
Acido salicilico: ... aspirina ... diflunisal ... trisalicilato ... benorylate ... salicilato di sodio		Acido antranilico (fenammati) ... acido flufenamico ... acido mefenamico ... acido meclofenamico
2. Acidi arilalcanoici
Acido arilacetico ... diclofenac ... fenclofenac ... alklofenac .fentiazac Acido eteroarilacetico ... tolmetin ... zomepirac ... mantello ... ketorolac trimetamina Acidi acetici indolo / indene ... indometacina ... sulindak ... etodolac ... acemetacina		Acido arilpropionico ... ibuprofene ... flurbiprofene ... ketoprofene ... naprossene ... oxaprozin ... fenoprofene ... fenbufen ... suprofen ... indoprofene ... acido tiaprofenico ... benoxaprofene ... pirprofen
3. Acido enolico
Pyrazolidinediones ... fenilbutazone ... ossifenilbutazone ... azapropazone ... feprazone		Oxycams ... piroxicam ... isoxicam ... sudoxicam ... meloxicam
II. Derivati \u200b\u200bnon acidi
... proquazone ... tiaramide ... buffet ... epirazolo ... nabumetone		... fluorproquazone ... flufizone ... tinoridina ... colchicina
III. Droghe combinate
... artrotec (diclofenac + misoprostolo)

I FANS sono tra i farmaci più comunemente usati nella pratica clinica. Sono prescritti da circa il 20% dei pazienti ricoverati affetti da varie malattie degli organi interni.

Meccanismo di azione

Ad eccezione del nabumetone (un pro-farmaco in forma base), i FANS sono acidi organici con un pH relativamente basso. A causa di ciò, si legano attivamente alle proteine \u200b\u200bplasmatiche e si accumulano al centro dell'infiammazione, in cui, a differenza del tessuto non infiammato, si osserva un aumento della permeabilità vascolare e un pH relativamente basso. I FANS sono simili per proprietà farmacologiche, attività biologica e meccanismi d'azione.
Nel 1971 J. Vane scoprì per la prima volta che l'acido acetilsalicilico e l'indometacina a basse concentrazioni esercitano i loro effetti antinfiammatori analgesici e antipiretici a causa di sopprimendo l'attività dell'enzima COXpartecipando alla biosintesi di PG. Da allora, il punto di vista secondo il quale sono principalmente associati gli effetti antinfiammatori e altri dei FANS soppressione della sintesi di GHGè generalmente accettato. Infatti, quasi tutti i FANS attualmente sintetizzati in vitro bloccano la COX come parte del complesso PG-endoperossido sintetasi, in misura minore senza influenzare l'attività di altri enzimi coinvolti nel metabolismo dell'acido arachidonico (fosfolipasi A 2 , lipossigenasi, isomerasi). Si presume inoltre che la soppressione della sintesi di PG, a sua volta, possa portare a una varietà di effetti farmacologici secondari rilevati nei pazienti trattati con FANS, inclusi quelli associati a cambiamenti nella funzione dei neutrofili, linfociti T e B, sintesi di RT, ecc. Inoltre, antiprostaglandina l'attività dei FANS spiega alcuni dei loro effetti vascolari (diminuzione dell'intensità dell'edema e dell'eritema indotti da PG), l'effetto analgesico e le cause dello sviluppo delle principali reazioni avverse (ulcera peptica, compromissione della funzione piastrinica, broncospasmo, ipertensione, disturbo della filtrazione glomerulare).
Possibili punti di applicazione dell'attività farmacologica di NVP
.GHG sintesi
.LT sintesi
.Superoxide Radiakl Formation
.Rilascio degli enzimi lisosomiali
.Attivazione delle membrane cellulari:
-enzimi
-NAPDH ossidazione
-fosfolipasi
-trasporto transmembrana di anioni
- cattura dei predecessori del GHG
.Aggregazione e adesione dei neutrofili
Funzione dei linfociti
.RF sintesi
. Sintesi di citochine
.Metabolismo cartilagineo

Tuttavia, negli ultimi anni, le idee sui punti di applicazione dei FANS nella regolazione della sintesi del PG si sono notevolmente ampliate e perfezionate. In precedenza, si credeva che la COX fosse l'unico enzima la cui inibizione riduce la sintesi dei PG coinvolti nello sviluppo dell'infiammazione e dei PG "normali", che regolano la funzione dello stomaco, dei reni e di altri organi. Ma recentemente, sono state scoperte due isoforme di COX (COX-1 e COX-2) che svolgono ruoli diversi nella regolazione della sintesi del PG. Come già notato, è la COX-2 che regola la sintesi dei PG indotta da vari stimoli proinfiammatori, mentre l'attività della COX-1 determina la produzione di PG coinvolti nelle normali reazioni cellulari fisiologiche non associate allo sviluppo dell'infiammazione. Risultati preliminari, ottenuti finora solo in esperimenti in vitro, hanno mostrato che alcuni FANS inibiscono allo stesso modo COX-1 e COX-2, mentre altri hanno soppresso COX-1 di 10-30 volte di più rispetto a COX-2.
Questi risultati, sebbene preliminari, sono molto importanti, poiché consentono di spiegare le caratteristiche dell'attività farmacologica dei FANS e le ragioni dello sviluppo di alcuni degli effetti collaterali più inerenti ai potenti inibitori della COX. È noto infatti che PGE 2 e PGI 2 hanno un effetto protettivo sulla mucosa gastrica, che è associato alla loro capacità di ridurre la secrezione gastrica di acido cloridrico e aumentare la sintesi di sostanze citoprotettive. Si presume che le complicanze gastrointestinali dei FANS siano associate alla soppressione della COX-1. Un altro prodotto della cicloossigenasi è trombossano A 2 , l'inibizione della sintesi di cui i FANS interrompono l'aggregazione piastrinica e promuovono il sanguinamento. Inoltre, i PG svolgono un ruolo importante nella regolazione della filtrazione glomerulare, della secrezione di renina e del mantenimento dell'equilibrio idrico ed elettrolitico. È ovvio che l'inibizione del PG può portare a una varietà di disfunzioni renali, specialmente nei pazienti con patologia renale concomitante. Si ritiene che sia la capacità dell'HA di inibire selettivamente la COX-2 a causare un'incidenza significativamente inferiore di ulcere gastriche durante il trattamento con questi farmaci rispetto ai FANS, nessun effetto sulla coagulazione del sangue e sulla funzione renale. Infine, la soppressione dell'attività della cicloossigenasi può potenzialmente promuovere un interruttore nel metabolismo dell'arachidonica acidi sulla via della lipossigenasi, causando una sovrapproduzione di LT. Questo spiega lo sviluppo in alcuni pazienti che ricevono FANS, broncospasmo e altre reazioni di ipersensibilità immediata. Si ritiene che la sovrapproduzione di LTV4 nello stomaco possa essere una delle ragioni per lo sviluppo della componente infiammatoria vascolare delle lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale. È noto che LTB4 induce l'attivazione e l'ipersecrezione della molecola di adesione leucocitaria CD11b / CD18. Allo stesso tempo, gli anticorpi contro CD11b / CD18 sono in grado di prevenire lo sviluppo di ulcerazioni gastriche indotte da FANS. Da queste posizioni possiamo spiegare bene il potente effetto preventivo dei PG sintetici della serie E1 nelle gastropatie indotte da FANS. È noto che PGE1 ha la capacità di sopprimere l'attivazione dei neutrofili, prevenire l'adesione dei neutrofili alla EC, stimolata dai FANS e inibire la sintesi di LTV4 da parte dei neutrofili.
In generale, tutti questi risultati creano una base teorica per lo sviluppo mirato di nuovi composti chimici in grado di inibire selettivamente la COX-2, che ci consentiranno di avvicinarci alla creazione di farmaci con una maggiore attività antinfiammatoria e una bassa tossicità.
Tabella 2. Dosi raccomandate di FANS per malattie reumatiche

Una droga	Intervallo di dosaggio (mg / giorno)	Tasso di frequenza di ammissione durante il giorno
Acido acetilsalicilico:
aspirina	1000 - 6000	2 - 4
salicilato di colina e magnesio	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
meclofenamato di sodio	200 - 400
Acido arilalcanoico:
ibuprofene	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofene	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofene	100 - 400	3 - 4
diclofenac	75 - 150	2 - 3
flurbiprofene	100 - 300	2 - 3
naprossene	250 - 1500
Indolo / acido indenacetico:
indometacina	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolac	600 - 120	3 - 4
Acido eteroarilacetico:
tolmetin	800 - 1600	4 - 6
ketorolac	15 - 150
Acido enolico:
fenilbutazone	200 - 800	1 - 4
piroxicam	20 - 40
Naftilalcanoni:
nabumetone	1000 - 2000	1 - 2
Acido propionico ossazolo:
oxaprozin	600 - 1200

Uno dei primi FANS con una maggiore selettività per COX-2 è la nimesulide (mesulide). Quasi tutti i nuovi inibitori selettivi della COX-2 attualmente in fase di sviluppo (NS-398, CGP-28238 o flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 e T-614) sono analoghi chimici della nimesulide. La nimesulide ha un'attività circa 1,3-2,512 volte maggiore contro la COX-2 rispetto alla COX-1. Questo farmaco ha la capacità di inibire l'attività della COX-2 in modo dipendente dal tempo con la formazione di un complesso enzima-inibitore secondario stabile ("secondario") a dissociazione lenta, mentre contro la COX-1 mostra l'attività di un inibitore COX reversibile competitivo. In definitiva, questa caratteristica unica della nimesulide è un fattore importante che determina la maggiore selettività del farmaco per la COX-2 rispetto alla COX-1.
La dose ottimale del farmaco in pazienti con osteoartrosi e lesioni dei tessuti molli è di 100 mg 2 volte al giorno, efficace quanto piroxicam (20 mg / giorno), naprossene (500-10 00 mg / giorno), diclofenac (150 mg / giorno), etodolac (600 mg / giorno).
L'incidenza degli effetti collaterali della nimesulide è dell'8,87%, mentre nei pazienti trattati con altri FANS raggiunge il 16,7%.
Quindi, analizzando 22.939 pazienti con artrosi trattati con nimesulide alla dose di 100-400 mg / die per 5-21 giorni (in media 12 giorni), la frequenza totale degli effetti collaterali, principalmente dal tratto gastrointestinale, è stata osservata solo in 8,2 % dei casi. Allo stesso tempo, lo sviluppo di effetti collaterali è stato la base per interrompere il trattamento solo nello 0,2% e non sono state registrate reazioni anafilattiche gravi o complicazioni del tratto gastrointestinale (ulcere, sanguinamento). È interessante notare che l'incidenza degli effetti collaterali nei pazienti di età superiore a 60 anni non differiva da quella nella popolazione generale dei pazienti. Analizzando i risultati di 151 studi clinici sulla nimesulide, l'incidenza degli effetti collaterali è stata del 7,1% e non differiva da quella del gruppo placebo. Il farmaco raramente causa un aumento del broncospasmo nei pazienti che ricevono farmaci antiasmatici. In generale, la nimesulide è molto ben tollerata dai pazienti con asma bronchiale e ipersensibilità all'aspirina o ad altri FANS.
Tabella 3. Emivita media di vari FANS

Una droga	Emivita, h
Di breve durata:
aspirina	0,25 (0,03)
diclofenac	1,1 (0,2)
etodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofene	2,5 (0,5)
acido flufenamico	1,4; 9,0
flurbiprofene	3,8 (1,2)
ibuprofene	2,1 (0,3)
indometacina	4,6 (0,7)
ketoprofene	1,8 (0,4)
pirprofen	3,8; 6,8
acido tiaprofenico	3,0 (0,2)
tolmetin	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Longevo:
Azapropazone	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufen	11,0
Nabumeton	26 (5)
Naprossene	14 (2)
Oxaprozin	58 (10)
Fenilbutazone	68 (25)
Piroxicam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
Tenoxicam	60 (11)
Salicilati	2 - 15**
Nota. La deviazione standard è data tra parentesi; un asterisco: eliminazione in due fasi; due asterischi: l'eliminazione dipende dalla dose.

Negli ultimi anni, è diventato ovvio che l'ipotesi delle prostaglandine si adatta in modo soddisfacente agli effetti terapeutici solo di basse dosi di FANS, ma non può spiegare completamente i meccanismi di azione di alte dosi di farmaci. Si è scoperto che l'attività antinfiammatoria e analgesica dei FANS spesso non è correlata alla loro capacità di sopprimere la sintesi di PG. Ad esempio, la dose "antinfiammatoria" di aspirina è significativamente superiore a quella richiesta per sopprimere la sintesi di GHG, e il sodio salicilico e altri salicilati non acetilati, che sopprimono molto debolmente l'attività COX, non sono inferiori nell'attività antinfiammatoria ai FANS, che sono potenti inibitori della sintesi di GHG (Multicencer salicilateaspirina gruppo di studio comparativo, 1989). Si ritiene che siano proprio queste caratteristiche a determinare la minore tossicità dei salicilati non acetilati in relazione al tratto gastrointestinale, l'assenza di un effetto sulle piastrine e la buona tolleranza di questi farmaci anche nei pazienti con ipersensibilità all'aspirina. Alcune reazioni tossiche, come l'epatite, i disturbi neurologici (tinnito, depressione, meningite, disorientamento), la nefrite interstiziale, probabilmente non sono associate ai meccanismi d'azione PG-dipendenti dei FANS.
Gli effetti dei FANS, che non si ritiene siano direttamente correlati alla loro attività antiprostaglandinica, includono quanto segue:
1) soppressione della sintesi di prostateoglicani da parte delle cellule della cartilagine articolare;
2) soppressione dell'infiammazione periferica dovuta a meccanismi centrali;
3) potenziamento della proliferazione dei linfociti T e sintesi di IL-2 da parte dei linfociti;
4) soppressione dell'attivazione dei neutrofili;
5) compromissione delle proprietà adesive dei neutrofili mediata da CD11b / CD 18.
In particolare, è stato dimostrato che l'acido acetilsalicilico e il sodio salicilico (ma non l'indometacina) sopprimono lo sviluppo di edema infiammatorio delle estremità quando i farmaci vengono iniettati nel ventricolo laterale del cervello. Ciò non è associato ad effetti antiprostaglandinici sistemici, poiché dosi simili di salicilati e indometacina nel sangue non hanno avuto un effetto antinfiammatorio. Questi dati suggeriscono che i salicilati possono sopprimere i meccanismi neurogenici (centrali) di sviluppo dell'infiammazione periferica... Secondo K.K. Wu et al. (1991), i salicilati sopprimono l'espressione del gene COX indotta da IL-1 nella coltura EC. Inoltre, in determinate condizioni sperimentali, alcuni FANS hanno la capacità di potenziare l'attività proliferativa dei linfociti T e la sintesi di IL-2, che si combina con un aumento del livello di calcio intracellulare, e anche di sopprimere la chemiotassi e l'aggregazione dei neutrofili, la formazione di acido ipoclorico e di radicali superossido da parte dei leucociti, inibiscono l'attività fosfolipasi C e la sintesi di IL-1 da parte dei monociti. Allo stesso tempo, l'analogo stabile del misoprostolo PGE1 migliora l'effetto inibitorio dei FANS sull'attivazione dei neutrofili.
I meccanismi molecolari alla base di questi effetti farmacologici dei FANS non sono completamente compresi. Si presume che, essendo anionico molecole lipofile, i FANS possono penetrare nel doppio strato fosfolipidico e modificare la viscosità delle biomembrane. Questo, a sua volta, porta all'interruzione delle normali interazioni tra proteine \u200b\u200bdi membrana e fosfolipidi e impedisce l'attivazione cellulare dei leucociti nelle prime fasi dell'infiammazione. Questo effetto può essere realizzato grazie a interruzione della trasmissione dei segnali di attivazione a livello della proteina legante la guanosina trifosfato(Proteina G). È noto che la proteina G svolge un ruolo importante nella regolazione del processo di attivazione dei leucociti sotto l'influenza dell'anafilotossina (C5a) e del peptide chemiotattico formil-metionina-leucina-fenilalanina (FMLF). Il legame di questi ligandi a specifici recettori di membrana dei leucociti porta a un cambiamento nella loro conformazione. I riarrangiamenti conformazionali vengono trasferiti attraverso la membrana alla proteina G, in conseguenza della quale acquisisce la capacità di legare guanosina trifosfato intracellulare. Questo porta a tali cambiamenti nella conformazione della proteina G che inducono l'attivazione della fosfolipasi A 2 e C e la generazione di messaggeri secondari (diacilglicerolo, acido arachidonico, inositolo trifosfato) necessari per l'attuazione dell'attività funzionale dei leucociti. Studi sperimentali hanno dimostrato che i FANS sono in grado di bloccare il legame della guanosina trifosfato alla proteina G, che porta alla cancellazione degli effetti chemiotattici di C5a e FMLF e alla soppressione dell'attivazione cellulare. A sua volta, l'acido arachidonico, rilasciato dai fosfolipidi di membrana durante l'attivazione cellulare, migliora il legame della guanosina trifosfato alla proteina G, cioè dà un effetto opposto a quello dei FANS.
Pertanto, tenendo conto dei dati presentati sopra, si può presumere che l'effetto antinfiammatorio dei FANS sia mediato da due meccanismi indipendenti: basse concentrazioni di FANS, che interagiscono con il complesso arachidonato - COX, prevenire la formazione di PG stabile e in concentrazioni elevate (antinfiammatorie) - bloccare l'associazione di arachidonato con la proteina G e, quindi, sopprimere l'attivazione cellulare.
Più recentemente, E. Kopp e S. Ghosh (1994) hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare di azione dei FANS, forse il più importante nell'attuazione dell'attività antinfiammatoria e immunomodulante di questi farmaci. Si è scoperto che l'acido salicilico e l'aspirina in concentrazioni terapeutiche inibire l'attivazione del fattore di trascrizione (NF-kB) nei linfociti T. È noto che NF-kB è un fattore di trascrizione inducibile presente nel citoplasma delle cellule eucariotiche, che viene attivato sotto l'influenza di vari stimoli pro-infiammatori (lipopolisaccaride batterico, IL-1, TNF, ecc.). Questi segnali di attivazione portano alla traslocazione di NF-kB dal citoplasma al nucleo, dove NF-kB si lega al DNA e regola la trascrizione di diversi geni, la maggior parte dei quali codifica per la sintesi di molecole coinvolte nello sviluppo dell'infiammazione e delle risposte immunitarie; citochine (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) e molecole di adesione cellulare (molecole di adesione intercellulare 1 (ICAM-1), molecola di adesione endoteliale-leucocitaria-1, molecola di adesione vascolare-1 (VCAM-1) È interessante notare che HA e CsA hanno meccanismi di azione simili, il che ci consente di rivalutare le possibilità terapeutiche dell'uso dei FANS.
Praticamente tutti i FANS hanno la capacità di ridurre il dolore a concentrazioni inferiori al necessario per sopprimere l'infiammazione. Creduto in precedenza, che, poiché i PH aumentano la risposta al dolore indotta dalla bradichinina, la soppressione della loro sintesi è uno dei principali meccanismi degli effetti analgesici dei FANS. D'altra parte, ci sono prove dell'effetto dei FANS sui meccanismi centrali del dolore che non sono associati con inibizione della sintesi di GHG. Ad esempio, l'acetomenofene ha un'attività analgesica molto elevata, nonostante la mancanza di capacità di inibire l'attività della COX.
I FANS sopprimono efficacemente la febbre negli esseri umani e negli animali da esperimento. È noto che molte citochine, tra cui IL-1 a / b, TNF-a / b , IL-6, proteina 1 infiammatoria dei macrofagi e IF-a hanno attività pirogena endogena e IL-2 e IF-g possono indurre febbre aumentando la sintesi di una o più delle citochine sopra elencate. Poiché lo sviluppo della febbre è associato alla sintesi di PG indotta da citochine proinfiammatorie, si presume che l'effetto antipiretico dei FANS è dovuto alla loro attività anticitochina e antiprostaglandinica.
Sotto l'influenza dell'aspirina e, in misura molto minore, di altri FANS, la risposta di aggregazione delle piastrine a vari stimoli trombogenici, inclusi collagene, norepinefrina, ADP e arachidonato, è indebolita. Ciò è dovuto al fatto che nelle piastrine l'aspirina blocca la sintesi del trombossano A 2 , che ha attività vasocostrittrice e favorisce l'aggregazione piastrinica. Il meccanismo d'azione dell'aspirina sulla sintesi del trombossano A 2 determinato dall'acetilazione irreversibile dei residui di serina (Ser 529) e dalla soppressione dell'attività di COX e idroperossido necessari per la sintesi del trombossano A 2 ... Si ritiene che, oltre all'azione antiaggregante, l'aspirina possa avere altri punti di applicazione nei meccanismi di coagulazione del sangue: soppressione della sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, stimolazione della fibrinolisi e soppressione della via lipossigenasi del metabolismo arachidonico nelle piastrine e nei leucociti. È stato stabilito che le piastrine sono particolarmente sensibili all'aspirina: una singola dose di 100 mg di aspirina porta ad una diminuzione della concentrazione sierica del trombossano B2 (il prodotto di idrolisi del trombossano A 2) del 98% entro 1 ora e solo 30 mg al giorno inibiscono efficacemente la sintesi del trombossano. Allo stesso tempo, l'effetto antitrombogenico dell'aspirina è limitato dalla capacità di sopprimere la produzione di prostaciclina (PGI2), che ha un effetto sul tono vascolare e sullo stato piastrinico, opposto a quello del trombossano A 2 ... Tuttavia, a differenza delle piastrine, la sintesi della prostaciclina EC dopo l'assunzione di aspirina viene ripristinata molto rapidamente. Tutto questo insieme ha creato i prerequisiti per l'uso dell'aspirina per la prevenzione dei disturbi trombotici in varie malattie.

Applicazione clinica

In reumatologia, i FANS sono più comunemente usati per i seguenti testimonianza:

Inoltre, i FANS sono spesso usati per ridurre la gravità della spasticità mestruale; favoriscono una chiusura più rapida del dotto arterioso; I FANS hanno trovato applicazione nelle malattie infiammatorie oftalmiche, shock, parodontiti, traumi sportivi e nel trattamento delle complicanze della chemioterapia per neoplasie maligne. Esistono segnalazioni dell'effetto antiproliferativo dell'aspirina e dei FANS sulla mucosa intestinale, che hanno permesso di discutere le potenzialità del loro utilizzo in pazienti con neoplasie maligne del colon. Secondo F.M. Giardello et al. (1993), sulindac inibisce lo sviluppo della poliposi intestinale adenomatosa. Recentemente è stata scoperta l'efficacia clinica dell'indometacina nella malattia di Alzheimer. I FANS sono particolarmente ampiamente utilizzati nel trattamento dell'emicrania. Si ritiene che siano il trattamento di scelta nei pazienti con attacchi di emicrania da moderati a gravi. Ad esempio, in uno studio controllato in doppio cieco, è stato dimostrato che il naprossene riduce significativamente la gravità e la durata del mal di testa e della fotofobia e che è più efficace dell'ergotamina in questo senso. L'aspirina e altri FANS hanno un effetto simile. Per ottenere un effetto più pronunciato su nausea e vomito, si consiglia di combinare i FANS con metoclopramide, che accelera l'assorbimento dei farmaci. Per un rapido sollievo dagli attacchi di emicrania, si consiglia di utilizzare ketorolac, che può essere somministrato per via parenterale. Si presume che l'efficacia dei FANS nell'emicrania sia associata alla loro capacità, sopprimendo la sintesi dei PG, di ridurre l'intensità dell'infiammazione neurogena o, interferendo con la serotonina, di ridurre la gravità dello spasmo vascolare.
Nonostante la somiglianza delle proprietà chimiche e dei principali effetti farmacologici dei vari FANS, in alcuni pazienti con la stessa malattia (ad esempio AR) o con diverse malattie reumatiche, ci sono fluttuazioni significative nella "risposta" all'uno o all'altro farmaco. In effetti, a livello di popolazione, non c'erano differenze significative tra l'aspirina e altri FANS nell'AR, ma loro diventano evidenti analizzando l'efficacia di vari FANS nei singoli pazienti. Questo determina la necessità selezione individuale FANS per ogni paziente.
La scelta dei FANS è generalmente empirica e si basa in gran parte sull'esperienza personale del medico e sull'esperienza passata del paziente. C'è un punto di vista che è consigliabile usare i farmaci meno tossici all'inizio del trattamento, che includono principalmente derivati \u200b\u200bdell'acido propionico. È necessario gradualmente titolare la dose I FANS in modo efficace, ma non superiore al massimo consentito, entro 1 - 2 settimane e in assenza di effetto, provare a usare un altro o altri farmaci. La prescrizione di semplici analgesici (paracetamolo) può ridurre la necessità di FANS. Sono presentate le dosi raccomandate dei FANS più utilizzati nella pratica clinica .
Le differenze tra i FANS sono particolarmente evidenti quando si confronta la loro efficacia clinica in pazienti con diverse malattie reumatiche. Ad esempio, per la gotta, tutti i FANS sono più efficaci della tolmetina e per la spondiloartrite anchilosante, l'indometacina e altri FANS sono più efficaci dell'aspriina.
Possibili ragioni per la diversa efficacia clinica dei FANS e lo spettro delle reazioni tossiche in singoli pazienti con diverse malattie reumatiche, nonché raccomandazioni pratiche per l'uso dei FANS, sono state recentemente riassunte nelle revisioni di D.E. Furst (1994) e P.M. Brooks (1993).
Una caratteristica importante dei FANS è emivita plasmatica ( ).
A seconda dell'emivita, i FANS sono suddivisi in due categorie principali: di breve durata, con un'emivita non superiore a 4 ore e di lunga durata, in cui questo indicatore è di 12 ore o più. Tuttavia, va tenuto presente che i parametri cinetici dei FANS nel liquido sinoviale e nei tessuti possono differire in modo significativo dal siero e, in questo caso, le differenze tra i FANS nell'emivita nella sinovia diventano meno significative rispetto al flusso sanguigno. Allo stesso tempo, la concentrazione sinoviale di farmaci a lunga vita è correlata al livello nel siero e quando si assumono farmaci di breve durata, è inizialmente bassa, ma poi aumenta in modo significativo e può superare la concentrazione sierica. Questo spiega l'efficacia clinica a lungo termine dei farmaci di breve durata. Ad esempio, ci sono prove che nell'AR, l'assunzione di ibuprofene 2 volte al giorno è efficace quanto 4 volte al giorno, nonostante l'emivita molto breve dell'ibuprofene nel plasma.
Dati su varie proprietà farmacologiche degli isomeri levogiro (S) e destrogiro (R) dei FANS... Ad esempio, l'ibuprofene è una miscela recemica di isomeri levogiro e destrogiro, con l'isomero R che determina principalmente il potenziale analgesico del farmaco. La forma S del flurbiprofene mostra una forte attività analgesica, ma sopprime debolmente la sintesi di PG, mentre l'isomero R, al contrario, ha una maggiore attività antinfiammatoria. Questi dati in futuro potrebbero essere uno stimolo per la creazione di FANS più potenti e selettivi, tuttavia, al momento, il significato clinico dell'esistenza di varie forme enantiomeriche di FANS non è chiaro.
È più importante capacità di legare le proteine FANS. È noto che tutti i FANS (ad eccezione di piroxicam e salicilati) si legano all'albumina per oltre il 98%. Il significato clinico di questa proprietà dei FANS è che lo sviluppo di ipoalbuminemia, insufficienza epatica o renale impone la necessità di prescrivere dosi inferiori di farmaci.
Nel processo di trattamento è necessario considerare fluttuazioni giornaliere gravità dei sintomi clinici e attività infiammatoria della malattia. Ad esempio, nell'AR si osservano la massima intensità di rigidità, dolori articolari e una diminuzione della forza di presa della mano nelle ore mattutine, mentre nell'osteoartrite i sintomi si intensificano la sera. Ci sono prove che nell'AR, l'assunzione di flurbiprofene durante la notte dà un effetto analgesico più forte che al mattino, pomeriggio o pomeriggio e sera. Ai pazienti con osteoartrosi, nei quali la gravità del dolore è massima la sera e la mattina presto, è preferibile prescrivere l'indometacina a rilascio prolungato prima di coricarsi. È interessante notare che questo ritmo di assunzione ha portato a una significativa diminuzione della frequenza degli effetti collaterali. Pertanto, la sincronizzazione della prescrizione di FANS con il ritmo dell'attività clinica consente di aumentare l'efficacia del trattamento, in particolare i farmaci con un breve

Meccanismo di azione

L'elemento principale e comune nel meccanismo d'azione dei FANS è l'inibizione della sintesi delle prostaglandine (PG) dall'acido arachidonico tramite l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (PG-sintetasi) (Fig.1).

Figura: 1.

I PG hanno un'attività biologica versatile:

• 1. sono mediatori della reazione infiammatoria: provocano vasodilatazione locale, edema, essudazione, migrazione di leucociti e altri effetti (principalmente PG-E 2 e PG-I 2);
• 2. sensibilizzare i recettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e alle influenze meccaniche, abbassando la soglia del dolore;
• 3. aumentare la sensibilità dei centri ipotalamici di termoregolazione all'azione dei pirogeni endogeni (interleuchina-1 e altri) formati nell'organismo sotto l'influenza di microbi, virus, tossine (principalmente PG-E 2).

Negli ultimi anni, è stato scoperto che ci sono almeno due isoenzimi della cicloossigenasi che sono inibiti dai FANS. Il primo isoenzima, COX-1 (COX-1), controlla la produzione di prostaglandine, che regola l'integrità della mucosa gastrointestinale, la funzione piastrinica e il flusso sanguigno renale, e il secondo isoenzima, COX-2, è coinvolto nella sintesi delle prostaglandine durante l'infiammazione. Inoltre, la COX-2 è assente in condizioni normali, ma si forma sotto l'influenza di alcuni fattori tissutali che avviano una reazione infiammatoria (citochine e altri). A questo proposito, si presume che l'effetto antinfiammatorio dei FANS sia dovuto all'inibizione della COX-2 e le loro reazioni indesiderate siano dovute all'inibizione della COX. Il rapporto tra l'attività dei FANS in termini di blocco di COX-1 / COX-2 consente di giudicare la loro potenziale tossicità. Più basso è questo valore, più selettivo è il farmaco rispetto alla COX-2 e, quindi, meno tossico. Ad esempio, per meloxicam è 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacina - 107:

• 1. Selettività espressa per COX-1
• o Aspirina
• o Indometacina
• o Ketoprofene
• o Piroxicam
• o Sulindak
• 2. Selettività moderata per COX-1
• o Diclofenac
• o Ibuprofene
• o naprossene
• 3. Inibizione approssimativamente equivalente di COX-1 e COX-2
• o Lornoxicam
• 4. Selettività moderata per COX-2
• o Etodolac
• o Meloxicam
• o Nimesulide
• o Nabumeton
• 5. Selettività espressa per COX-2
• o Celecoxib
• o Rofecoxib

Altri meccanismi d'azione dei FANS

L'effetto antinfiammatorio può essere associato a inibizione della perossidazione lipidica, stabilizzazione delle membrane lisosomiali (entrambi questi meccanismi prevengono il danneggiamento delle strutture cellulari), diminuzione della formazione di ATP (diminuisce l'apporto energetico della reazione infiammatoria), inibizione dell'aggregazione dei neutrofili (il rilascio di mediatori infiammatori da esse è disturbato fattore), inibizione della produzione di reo in pazienti con artrite reumatoide. L'effetto analgesico è in una certa misura associato a una violazione della conduzione degli impulsi dolorifici nel midollo spinale (metamizolo).

Effetti principali

Effetto antinfiammatorio

I FANS sopprimono prevalentemente la fase di essudazione. I farmaci più potenti - indometacina, diclofenac, fenilbutazone - agiscono anche sulla fase di proliferazione (diminuendo la sintesi del collagene e il relativo indurimento dei tessuti), ma più deboli che sulla fase essudativa. I FANS praticamente non influenzano la fase di alterazione. In termini di attività antinfiammatoria, tutti i FANS sono inferiori ai glucocorticoidi, i quali, inibendo l'enzima fosfolipasi A2, inibiscono il metabolismo dei fosfolipidi e interrompono la formazione sia delle prostaglandine che dei leucotrieni, che sono anche i più importanti mediatori dell'infiammazione.

Effetto analgesico

Si manifesta in misura maggiore con dolori di intensità lieve e moderata, che sono localizzati nei muscoli, articolazioni, tendini, tronchi nervosi, nonché con mal di testa o mal di denti. Con un forte dolore viscerale, la maggior parte dei FANS è meno efficace e ha una forza inferiore all'effetto analgesico dei farmaci del gruppo della morfina (analgesici narcotici). Allo stesso tempo, una serie di studi controllati ha mostrato un'attività analgesica abbastanza elevata di diclofenac, ketorolac, ketoprofene, metamizolo per coliche e dolore postoperatorio. L'efficacia dei FANS nella colica renale che si verifica in pazienti con urolitiasi è in gran parte associata all'inibizione della produzione di PG-E 2 nei reni, una diminuzione del flusso sanguigno renale e della formazione di urina. Ciò porta a una diminuzione della pressione nella pelvi renale e negli ureteri sopra il sito di ostruzione e fornisce un effetto analgesico di lunga durata. Il vantaggio dei FANS rispetto agli analgesici narcotici è che non deprimono il centro respiratorio, non provocano euforia e dipendenza da farmaci e nelle coliche è anche importante che non abbiano un effetto spasmodico.

Effetto antipiretico

I FANS funzionano solo per la febbre. La normale temperatura corporea non viene influenzata, che è come differiscono dai farmaci "ipotermici" (clorpromazina e altri).

Effetto antiaggregante

Come risultato dell'inibizione della COX-1 nelle piastrine, la sintesi del trombossano proaggregante endogeno viene soppressa. L'attività antiaggregatoria più forte e prolungata è posseduta dall'aspirina, che inibisce irreversibilmente la capacità di aggregazione di una piastrina per tutta la sua vita (7 giorni). L'effetto antiaggregante di altri FANS è più debole e reversibile. Gli inibitori selettivi della COX-2 non influenzano l'aggregazione piastrinica.

Effetto immunosoppressivo

È moderatamente espresso, si manifesta con un uso prolungato e ha un carattere "secondario": riducendo la permeabilità capillare, i FANS rendono difficile per le cellule immunocompetenti il \u200b\u200bcontatto con l'antigene e il contatto degli anticorpi con il substrato.

farmacocinetica

Tutti i FANS sono ben assorbiti nel tratto gastrointestinale. Si legano quasi completamente all'albumina plasmatica, sostituendo alcuni altri farmaci e nei neonati - la bilirubina, che può portare allo sviluppo di encefalopatia da bilirubina. I più pericolosi sotto questo aspetto sono i salicilati e il fenilbutazone. La maggior parte dei FANS penetra bene nel liquido sinoviale delle articolazioni. I FANS vengono metabolizzati nel fegato, escreti attraverso i reni.

Interazioni farmacologiche

Abbastanza spesso, ai pazienti che ricevono FANS vengono prescritti altri farmaci. In questo caso, è imperativo tenere conto della possibilità della loro interazione reciproca. Pertanto, i FANS possono aumentare l'effetto degli anticoagulanti indiretti e degli agenti ipoglicemizzanti orali. Allo stesso tempo, indeboliscono l'effetto dei farmaci antipertensivi, aumentano la tossicità degli antibiotici-aminoglicosidi, della digossina e di alcuni altri farmaci, il che è di significato clinico significativo e comporta una serie di raccomandazioni pratiche.

La somministrazione contemporanea di FANS e diuretici deve, se possibile, essere evitata, in considerazione, da un lato, dell'indebolimento dell'effetto diuretico e, dall'altro, del rischio di sviluppare insufficienza renale. La più pericolosa è la combinazione di indometacina con triamterene.

Molti farmaci somministrati contemporaneamente ai FANS, a loro volta, possono influenzare la loro farmacocinetica e farmacodinamica:

Il bicarbonato di sodio aumenta l'assorbimento dei FANS nel tratto gastrointestinale;

L'effetto antinfiammatorio dei FANS è potenziato dai glucocorticoidi e dai farmaci antinfiammatori "ad azione lenta" (di base) (preparati a base di oro, amminochinoline);

L'effetto analgesico dei FANS è potenziato da analgesici narcotici e sedativi.