Arteriālās hipertensijas (esenciālās hipertensijas) ārstēšana ar renīna inhibitoru. Jaunas un daudzsološas zāles, kas bloķē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu Renīns kavē zāļu nosaukumus
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) regulē asinsspiedienu, kā arī nātrija un ūdens homeostāzi.
Renīna tiek sintezēts ar specializētu gludo muskuļu šūnām nieru glomerulu sienā, kas rada arteriolu (juxtaglomerular aparāts). Renīna izdalīšanās iemesls var būt nieru perfūzijas spiediena pazemināšanās un p-adrenerģisko receptoru simpātiskas aktivizēšanās juxtaglomerulārajās šūnās.
Tiklīdz renīns nonāk asinsritē, tas noārda aknās sintezēto angiotenzinogēnu dekapeptīdam angiotenzīnam I. ACE savukārt angiotenzīnu II pārveido par bioloģiski aktīvo angiotenzīnu II.
APF, kas cirkulē plazmā, tiek lokalizēts uz endotēlija šūnu virsmas. Tā ir nespecifiska peptidāze, kas spēj atdalīt C-gala dipeptīdus no dažādiem peptīdiem (dipeptidilkarboksipeptidāze). Tādējādi AKE palīdz deaktivizēt kinīnus, piemēram, bradikinīnu.
Angiotenzīns II var aktivizēt divus dažādus receptorus (AT 1 un AT 2), kas saistīti ar G-proteīniem. Lielākā daļa jēgpilna rīcībakas atrodas angiotenzīnam II kardiovaskulārā sistēma, pastarpināti AT 1 -receptori. Angiotenzīns II paaugstina asinsspiedienu dažādos veidos:
1) gan arteriālo, gan venozo gultņu vazokonstrikcija;
2) aldosterona sekrēcijas stimulēšana, kas izraisa NaCl un ūdens nieru reabsorbcijas palielināšanos un līdz ar to BCC palielināšanos;
3) simpātiskā tonusa centrālais pieaugums nervu sistēma, un perifērijā - palielināta norepinefrīna izdalīšanās un darbība. Ilgstoša angiotenzīna II līmeņa paaugstināšanās var izraisīt sirds un artēriju muskuļu šūnu hipertrofiju un saistaudu daudzuma palielināšanos (fibroze).
un) AKE inhibitori, piemēram, kaptoprils un enalaprils, aizņem šī enzīma aktīvo vietu, konkurētspējīgi kavējot angiotenzīna I sadalīšanos. Šīs zāles lieto hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas gadījumā. Paaugstināta asinsspiediena pazemināšanās galvenokārt ir saistīta ar angiotenzīna II veidošanās samazināšanos. Var veicināt arī kinīnu sadalīšanās pavājināšanās, kuriem ir vazodilatējoša iedarbība.
Kad sastrēguma sirds mazspēja pēc uzklāšanas palielinās sirds tilpums minūtē, jo sakarā ar perifēras pretestības samazināšanos samazinās kambaru pēcslodze. Samazina venozo stāzi (priekšslodze), samazina aldosterona sekrēciju un venozo kapacitīvo trauku tonusu.
Blakus efekti... Ja RAAS aktivizēšana notiek elektrolītu un ūdens zuduma dēļ (ārstēšanas ar diurētiskiem līdzekļiem, sirds mazspējas vai nieru artērijas stenozes rezultātā), AKE inhibitoru lietošana sākotnēji var izraisīt pārmērīgu asinsspiediena pazemināšanos. Diezgan bieži ir tāds blakus efekts, piemēram, sauss klepus (10%), ko var izraisīt kinīna inaktivācijas samazināšanās bronhu gļotādā.
Kombinācija aKE inhibitori ar kāliju saudzējošiem diurētiskiem līdzekļiem var izraisīt hiperkaliēmiju. Vairumā gadījumu AKE inhibitori ir labi panesami un nodrošina labu terapeitisko efektu.
Jauniem datu analogiem narkotikas ietver lizinoprilu, ramiprilu, hinaprilu, fosinoprilu un benazeprilu.
b) Angiotenzīna II AT 1 receptoru antagonisti (« sartāni"). AT1 receptoru bloķēšana, ko veic antagonisti, nomāc angiotenzīna II aktivitāti. Losartāns bija pirmā narkotika sartāna grupā, un drīz tika izstrādāti analogi. Tajos ietilpst kandesartāns, eprosartāns, olmensartāns, telmesartāns un valsartāns. Galvenās (hipotensīvās) sekas un blakusefekts tāds pats kā AKE inhibitoriem. Tomēr "sartāni" neizraisa sausu klepu, jo tie neinhibē kinīnu sadalīšanos.
iekšā) Renīna inhibitors... Kopš 2007. gada tirgū ir parādījies tiešs renīna inhibitors (aliskirēns), ko var izmantot hipertensijas ārstēšanai. Šīs zāles pēc iekšķīgas lietošanas slikti uzsūcas (biopieejamība 3%) un izdalās ļoti lēni (pusperiods 40 stundas). Tās darbības spektrs ir līdzīgs AT 1 receptoru antagonistu spektram.
Pirms 110 gadiem sākās renīna-angiotenzīna aldosterona sistēmas (RAAS) izpētes vēsture, kas izrādījās visveiksmīgākā, attīstot pieejas tās aktivitātes farmakoloģiskai modulācijai, kas ļauj pagarināt sirds un asinsvadu un nieru slimību pacientu dzīvi. Kad renīns tika identificēts kā pirmais komponents. Nākotnē eksperimentālā un klīniskā izpētex izdevās noskaidrot renīna fizioloģisko lomu un tā lomu RAAS aktivitātes regulēšanā dažādos patoloģiskos apstākļos, kas kļuva par pamatu ļoti efektīvas terapeitiskās stratēģijas - tiešo renīna inhibitoru - izstrādei.
Pašlaik pirmais tiešais renīna inhibitors Rasilez (aliskirēns) tiek izrakstīts pat situācijās, kad citi RAAS blokatori - AKE inhibitori un ARB nav norādīti vai to lietošana ir apgrūtināta blakusparādību attīstības dēļ.
Vēl viens apstāklis, kas ļauj rēķināties ar tiešo renīna inhibitoru papildu iespējām hipertensijas mērķorgānu aizsardzībā salīdzinājumā ar citiem RAAS blokatoriem, ir tas, ka, lietojot zāles, kas bloķē RAAS citos līmeņos, saskaņā ar negatīvo likumu atsauksmes ir gan prorenīna koncentrācijas palielināšanās, gan renīna aktivitātes palielināšanās plazmā. Tieši šis apstāklis \u200b\u200batceļ bieži novēroto AKE inhibitoru efektivitātes pazemināšanos, tostarp no viņu spēju viedokļa paaugstināta asinsspiediena pazemināšanā. Deviņdesmito gadu sākumā, kad daudzi no AKE inhibitoru organoprotektīvajiem efektiem netika pierādīti tik ticami kā šodien, tika parādīts, ka, palielinoties to devai, plazmas renīna aktivitāte un angiotenzīna koncentrācija plazmā ievērojami palielinās. Kopā ar IaEs un ARB tiazīdu un cilpas diurētiskie līdzekļi var izraisīt arī renīna aktivitātes palielināšanos plazmā.
Aliskirēns kļuva par pirmo tiešo renīna inhibitoru, kura efektivitāte tika apstiprināta kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos, kam ir pietiekams darbības ilgums un pazemināts paaugstināts asinsspiediens pat monoterapijas laikā, un tā iecelšanu tagad var uzskatīt par novatorisku pieeju hipertensijas ārstēšanai. Tika salīdzināta tā ietekme uz RAAS atsevišķu komponentu koncentrāciju plazmā un aktivitāti ar AKE inhibitoru un ARB. Izrādījās, ka aliskirēns un enalaprils gandrīz vienādi samazina angiotenzīna II koncentrāciju plazmā, bet atšķirībā no aliskirēna, enalaprila lietošana palielināja renīna aktivitāti asins plazmā vairāk nekā 15 reizes. Salīdzinot ar ARB, tika pierādīta arī aliskirēna spēja novērst negatīvas izmaiņas RAAS komponentu aktivitātes līdzsvarā.
Apkopotā klīnisko pētījumu analīze, kurā tika iekļauti 8481 pacienti, kuri saņēma monoterapiju ar aliskirēnu vai placebo, parādīja, ka vienreizēja aliskirēna deva ir 150 mg / dienā. vai 300 mg / dienā. izraisīja SBP samazināšanos par 12,5 un 15,2 mm Hg. attiecīgi, salīdzinot ar 5,9 mmHg samazinājumu, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
2009. gadā tika publicēti daudzcentru kontrolēta klīniskā pētījuma rezultāti, kuros tika salīdzināta aliskirēna un hidrohlortiazīda efektivitāte 1124 pacientiem ar hipertensiju. Vajadzības gadījumā šīm zālēm tika pievienots amlodipīns. Monoterapijas perioda beigās kļuva skaidrs, ka aliskirēns izraisa izteiktāku asinsspiediena pazemināšanos nekā hidrohlortiazīds (-17,4 / -12,2 mm Hg pret -14,7 / -10,3 mm Hg; R< 0,001)
Interesi par aktīvā renīna tiešo farmakoloģisko blokādi nosaka vajadzība novērst tā hemodinamisko un audu iedarbību, kas lielākoties tiek realizēta mijiedarbībā ar prorenīna receptoriem. Renīna aktivitātes kontrole ļauj paļauties uz renīna-angitenzīna-aldosterona sistēmas lielāko daļu efektīvu kontroli. Šajā sakarā tiešais renīna inhibitors aliskirēns, kura efektivitāte ir pierādīta lielos kontrolētos klīniskos pētījumos, var būt īpaši efektīvs, lai novērstu nieru bojājumus pacientiem ar arteriālo hipertensiju.
Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori un angiotenzīna II receptoru blokatori mūsdienās ir fundamentāli svarīgs komponents stratēģijas ilgstošai pārvaldībai pacientiem ar paaugstinātu un ļoti augstu hipertensijas risku, kā arī 2. tipa cukura diabētu, hronisku sirds mazspēju un hroniskām nieru slimībām ar proteīnūriju. Aldosterona antagonistu pielietojuma diapazons ir nedaudz šaurāks - tos izmanto hroniskas sirds mazspējas un īpašu hipertensijas variantu ārstēšanai, jo īpaši, kas rodas primārā hiperaldosteronisma gadījumā, un arī tie nav zemāki par standarta antihipertensīvo zāļu kombinācijām. Pašlaik 110 gadus pēc renīna atklāšanas var apgalvot, ka tiešā tās ietekmes blokāde ir ieguvusi neatkarīgas pieejas antihipertensīvai terapijai statusu, kurai ir vairākas īpašības, kas nav raksturīgas zālēm, kas bloķē RAAS citos līmeņos.
■ Rasilesi
Sinonīms:Aliskirēns.
Farmakoloģiskā iedarbība. Selektīvs nepeptīdu struktūras renīna inhibitors ar izteiktu aktivitāti. Renīna sekrēcija caur nierēm un RAAS aktivizēšana notiek, samazinoties BCC un nieru asins plūsmai. Renīns iedarbojas uz angiotenzinogēnu, kā rezultātā veidojas angiotenzīns I, ko AKE pārvērš aktīvā angiotenzīnā II. Angiotenzīns II ir spēcīgs vazokonstriktors, kas stimulē kateholamīnu izdalīšanos, palielina aldosterona sekrēciju un Na + reabsorbciju, kas noved pie asinsspiediena paaugstināšanās. Ilgstošs angiotenzīna II līmeņa paaugstināšanās stimulē iekaisuma un fibrozes mediatoru veidošanos, kas noved pie mērķorgānu bojājumiem. Angiotenzīns P samazina renīna sekrēciju, izmantojot negatīvas atgriezeniskās saites mehānismu. Tādējādi rasilija samazina plazmas renīna aktivitāti atšķirībā no AKE un angiotenzīna receptoru antagonistiem. Aliskirēns neitralizē negatīvo atgriezeniskās saites nomākumu, kā rezultātā renīna aktivitāte samazinās (par 50-80% pacientiem ar arteriālo hipertensiju), kā arī angiotenzīna I un angiotenzīna II koncentrācija. Lietojot pa 150 mg un 300 mg devu vienu reizi dienā, 24 stundu laikā asinīs pazeminās sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens, kas atkarīgs no devas. Stabila hipotensīva klīniska iedarbība (asinsspiediena pazemināšana par maksimāli 85-90%) tiek sasniegta 2 nedēļas pēc terapijas sākuma ar devu 150 mg 1 reizi dienā. Cukura diabēta monoterapija ļauj sasniegt efektīvu un drošu asinsspiediena pazemināšanos; kombinējot ar ramiprilu, tas noved pie izteiktāka asinsspiediena pazemināšanās, salīdzinot ar monoterapiju ar katru zāļu atsevišķi.
Lietošanas indikācijas.Arteriālā hipertensija.
Kontrindikācijas.Paaugstināta jutība, angioneirotiska edēma anamnēzē, lietojot rasiliju, smaga aknu mazspēja, smaga hroniska nieru mazspēja, nefrotiskais sindroms, renovaskulāra hipertensija, hemodialīze, vienlaicīga ciklosporīna lietošana, grūtniecība, laktācija, bērnība (līdz 18 gadiem).
Uzmanīgi. Nieru artēriju vienpusēja vai divpusēja stenoze, atsevišķas nieres artērijas stenoze, cukura diabēts, samazināta BCC, hiponatriēmija, hiperkaliēmija, stāvoklis pēc nieru transplantācijas.
Lietošanas veids un deva.Iekšpusē, neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas, sākotnējā un uzturošā deva ir 150 mg vienu reizi dienā; ja nepieciešams, devu palielina līdz 300 mg vienreiz dienā.
Blakusefekts.No gremošanas sistēmas: bieži - caureja. No ādas puses: reti - izsitumi uz ādas. Citi: sauss klepus (0,9% pret 0,6%, lietojot placebo), angioneirotiskā tūska.
Izdošanas forma:tabletes pa 150 mg un 300 mg Nr. 28.
O. BELOKONEVA, ķīmijas zinātņu kandidāte.
Varbūt šodien nav biežāk sastopamas hroniskas slimības kā hipertensija (paaugstināts asinsspiediens). Pat tā lēnā un šķietami nemanāmā gaita galu galā noved pie liktenīgām sekām - sirdslēkmes, insultu, sirds mazspējas, nieru bojājumiem. Pat pagājušajā gadsimtā zinātnieki uzzināja, ka nieres ražo olbaltumvielu, ko sauc par renīnu, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos traukos. Bet tikai 110 gadus vēlāk ar kopīgiem bioķīmiķu un farmakologu centieniem bija iespējams atrast efektīvu līdzekli, kas izturētu sen zināmas vielas bīstamo iedarbību.
Zinātne un dzīve // \u200b\u200bIlustrācijas
Att. 1. Aknu šūnas pastāvīgi izvada garo peptīdu angiotenzinogēnu asinsritē.
Att. 2. Sirds un asinsvadu nepārtrauktība: ceļš no hipertensijas līdz sirds, asinsvadu, nieru un citu orgānu bojājumiem.
Att. 3. Tiešais renīna inhibitors (DIR) ir iestrādāts renīna aktīvajā centrā un novērš tā spēju šķelt angiotenzinogēnu.
Deviņdesmito gadu sākumā sirds un asinsvadu slimnieku skaits Krievijā sāka augt. Un joprojām mūsu valstī darbspējas vecuma iedzīvotāju mirstības līmenis pārsniedz Eiropas rādītājus. Sabiedrības vīriešu puses pārstāvji izrādījās īpaši nestabili attiecībā uz sociālajām kataklizmām. Saskaņā ar Pasaules veselības organizācijas datiem vīriešu dzīves ilgums mūsu valstī ir tikai 59 gadi. Sievietes izrādījās izturīgākas - viņas vidēji dzīvo 72 gadus. Katrs otrais mūsu valsts iedzīvotājs mirst no sirds un asinsvadu slimībām un to sekām - sirdslēkmes, insulta, sirds mazspējas utt.
Viens no galvenajiem sirds un asinsvadu slimību cēloņiem ir aterosklerozes izraisītas asinsvadu slimības. Ar aterosklerozi sabiezē kuģa iekšējā odere, veidojas tā saucamās plāksnes, kas sašaurina vai pilnībā aizsērē artērijas lūmeni, kas traucē asins piegādi dzīvībai svarīgiem orgāniem. Galvenais aterosklerotisko asinsvadu bojājumu iemesls ir tauku metabolisma pārkāpums, galvenokārt holesterīna līmeņa paaugstināšanās.
Vēl viens, ne mazāk svarīgs un visizplatītākais sirds un asinsvadu slimību cēlonis ir hipertensija, kas izpaužas ar ilgstošu asinsspiediena paaugstināšanos. Asinsspiediena paaugstināšanās noved arī pie asinsvadu bojājumiem. Proti, sašaurinās kuģa lūmenis, sabiezējas tā siena (attīstās muskuļu slāņa hipertrofija), tiek traucēta kuģa iekšējās oderes - endotēlija - integritāte. Šīs izmaiņas sauc par asinsvadu pārveidošanu. Tas viss noved pie tā, ka aterosklerozes skartais trauks zaudē elastību, asins plūsmas ietekmē pārstāj pulsēt. Ja veselīgus traukus var salīdzināt ar elastīgām gumijas caurulēm, kas pārraida impulsa vilni un mitru asins plūsmas turbulenci, tad patoloģiskie trauki ir kā metāla cauruļvads. Asinsvadu pārveidošana veicina aterosklerozes progresēšanu.
Hipertensija kā sirdslēkmes un insultu cēlonis
Hipertensija bieži paliek nepamanīta. Pacienti nezina, ka ir slimi, nemaina dzīvesveidu, neiet pie ārsta un nelieto zāles. Tikmēr hipertensiju pēc tās destruktīvās ietekmes uz ķermeni var saukt par “kluso slepkavu”. Ja slimība ātri attīstās, tad tas noved pie aterosklerozes progresēšanas un galu galā ar sirdslēkmi, insultu, apakšējo ekstremitāšu gangrēnu. Ja slimība ilgstoši turpinās un ķermenim izdodas pielāgoties asinsvadu aizsprostojumam, attīstās sirds muskuļa bojājums (vispirms hipertrofija, bet pēc tam - miokarda atrofija, kas noved pie hroniskas sirds mazspējas), nieres (albumīnūrija - olbaltumvielu zudums urīnā, traucēta nieru darbība un rezultātā). - nieru mazspēja) un vielmaiņas traucējumi (glikozes nepanesamība, un pēc tam cukura diabēts).
Hipertensijas cēloņi nav pilnībā izprotami, lai gan pētījumi šajā virzienā notiek vairāk nekā gadsimtu. Kā rodas hipertensija un kāpēc tā izraisa tik nāvējošas komplikācijas? Uz šiem jautājumiem atbild bioķīmija.
Molekulas, kas palielina spiedienu
Bioķīmisko traucējumu loma hipertensijas attīstībā kļuva zināma jau ilgu laiku. 1897. gadā Stokholmas Karolinska universitātes fizioloģijas profesors, soms pēc dzimšanas, Roberts Tigerstedts starptautiskā konferencē Maskavā paziņoja par savu atklājumu. Kopā ar savu asistentu Peru Gustavu Bergmanu viņš atklāja, ka nieru ekstrakta intravenoza ievadīšana izraisīja asinsspiediena paaugstināšanos trušiem. Viela, kas palielina spiedienu, zinātnieki sauca par renīnu. Tigerstedta ziņojums neradīja sensāciju, turklāt pētījums tika uzskatīts par mazu, nenozīmīgu, kas veikts citas publikācijas labā. Neapmierināts profesors atteicās no pētījumiem un 1900. gadā atgriezās Helsinkos. Bergmans sāka medicīnas praksi, un zinātniskā pasaule 40 gadus aizmirsa par skandināvu fiziologu novatorisko darbu.
1934. gadā Kalifornijas štatā strādājošais kanādiešu zinātnieks Harijs Goldblatts suņiem izraisīja arteriālās hipertensijas simptomus, aizspiežot nieru artēriju, un turpināja atbrīvot olbaltumvielu renīnu no nieru audiem. Tas bija sākums atklājumiem asinsspiediena regulēšanas mehānisma jomā. Tiesa, tīrā renīna preparātu Goldblatt izdevās iegūt tikai pēc 30 gadiem.
Burtiski gadu pēc Goldblatt pirmās publikācijas, 1935. gadā, divas pētniecības grupas uzreiz - no Buenosairesas, kuru vadīja Eduardo Mendezs, un amerikāņu, kuru vadīja Irvings Peidžs - neatkarīgi viens no otra, arī izmantojot nieru artērijas iespīlēšanas paņēmienu, izdalīja citu vielu, kas palielina artēriju spiediens. Atšķirībā no lielās olbaltumvielu molekulas renīna, tas bija mazs peptīds, kas sastāvēja tikai no astoņām aminoskābēm. Amerikāņu pētnieki to sauca par hipertensīnu, bet Argentīnas pētnieki to sauca par angiotonīnu. 1958. gadā neoficiālas sanāksmes laikā, kurā piedalījās glāze martini, zinātnieki salīdzināja savu pētījumu rezultātus, saprata, ka tie nodarbojas ar to pašu savienojumu un panāca kompromisa vienošanos par atklātā peptīda chimerisko nosaukumu - angiotenzīnu.
Tātad tika atklāti galvenie savienojumi, kas palielina spiedienu, un trūka tikai savienojošās saites hipertensijas attīstības mehānismā. Un viņi parādījās. 50. gadu beigās tika izstrādāta renīna-angiotenzīna sistēmas (RAS) darbības koncepcija.
Klasiskā izpratne par RAS darbību parādīta 1. att. 1.
Tieši angiotenzīns II, iedarbojoties uz noteiktiem receptoriem, noved pie asinsspiediena paaugstināšanās un ar ilgstošu RAS aktivizēšanu - līdz dramatiskām sekām, kas izpaužas kā sirds, asinsvadu, nieru un galu galā nāves bojājumi (2. att.).
Tika atrasti vairāki angiotenzīna II receptoru veidi, no kuriem visvairāk pētīti ir 1. un 2. tipa receptori. Kad angiotenzīns II mijiedarbojas ar 1. tipa receptoriem, ķermenis reaģē ar vasospasmu un palielinātu aldosterona ražošanu. Aldosterons ir virsnieru garozas hormons, kas ir atbildīgs par šķidruma aizturi organismā, kas arī paaugstina asinsspiedienu. Tātad 1. tipa receptori ir atbildīgi par angiotenzīna II “kaitīgo” darbību, tas ir, par asinsspiediena paaugstināšanos. Angiotenzīna II mijiedarbība ar 2. tipa receptoriem, gluži pretēji, rada labvēlīgu efektu vazodilatācijas veidā.
Kā izrādījās, angiotenzīna II iznīcinošā iedarbība neaprobežojas tikai ar spiediena palielināšanos. Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II saistīšanās ar 1. tipa receptoriem veicina aterosklerozes attīstību. Izrādījās, ka angiotenzīns II izraisa iekaisuma procesus asinsvadu sieniņās, veicina reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un rezultātā izjauc endotēlija struktūru un funkcijas - šūnas, kas izklāj asinsvadu sienas. Endotēlija disfunkcija noved pie aterosklerozes un asinsvadu sieniņu pārveidošanās attīstības.
Tātad renīna-angiotenzīna sistēmai (RAS) ir galvenā loma gan asinsspiediena paaugstināšanā, gan aterosklerozes attīstībā. Zinātnieki ir noskaidrojuši, ka gēni, kas ir atbildīgi par ASD iesaistīto olbaltumvielu darbību, nosaka cilvēka noslieci uz hipertensiju un sirds un asinsvadu slimībām. Ja aktīvi ir noteikti gēni, tad arī ASD tiek hiperaktivēta, un vairākas reizes palielinās hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību attīstības varbūtība.
Meklējiet zāles hipertensijas ārstēšanai. Trīs mērķi molekulārā ķēdē
Tiklīdz radās ideja par renīna-angiotenzīna sistēmu (RAS), tajā nekavējoties tika identificēti trīs molekulārie mērķi, ar kuru palīdzību bija iespējams novērst hipertensijas attīstību. Tāpēc jaunu zāļu meklēšanas stratēģija ir izstrādāta trīs galvenajos virzienos (sk. 1. att.): Renīna inhibitoru meklēšana; angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru meklēšana; meklēt 1. tipa angiotenzīna II receptoru blokatorus (ARB).
Farmakologiem vispievilcīgākais mērķis ir bijis un paliek enzīms renīns, jo tieši tas ir RAS galvenā molekula. Ja nav renīna, arī angiotenzīns II netiek ražots. Pirmos renīna inhibitorus (vielas, kas bloķē darbību), kas izstrādāti pagājušā gadsimta 60. gados, nevarēja ieviest praksē neapmierinošo farmakoloģisko īpašību un augsto sintēzes izmaksu dēļ. Tie bija slikti uzsūcas kuņģa-zarnu traktā, un tie bija jāievada intravenozi.
Pēc neveiksmes ar renīnu farmakologi sāka meklēt citu molekulāro mērķi. Indīgā čūska Bothrops gararaca palīdzēja zinātniekiem to atrast, kuras kodums noved pie ilgstoša un reizēm letāla asinsspiediena pazemināšanās. 1960. gadā brazīlietis Sergio Ferreiro sāka meklēt vielu, kas atrodas indē un izraisa "asinsvadu paralīzi". 1968. gadā tika atklāts, ka vēlamā viela ir noteikta fermenta, kas pārvērš angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, inhibitors. Tādējādi tika atklāts angiotenzīnu konvertējošais enzīms (ACE). 1975. gadā tika ieviests kaptoprils, pirmais sintētiskais AKE inhibitors, ko varēja lietot tablešu formā un kura citu ACE inhibitoru efektivitāti nevarēja pārspēt. Tas bija sasniegums un reāli panākumi hipertensijas ārstēšanā. Tagad AKE inhibitoru skaits ir ļoti liels, tādu ir vairāk nekā 30.
Līdztekus panākumiem ir parādījušies dati par kaptoprila un citu AKE inhibitoru blakusparādībām, jo \u200b\u200bīpaši par izsitumu, niezes un sāpīga sausa klepus parādīšanos. Turklāt pat maksimālās devās AKE inhibitori nevar pilnībā neitralizēt angiotenzīna II iznīcinošo iedarbību. Turklāt angiotenzīna II veidošanās ārstēšanas laikā ar AKE inhibitoriem ļoti ātri tiek atjaunota alternatīvu mehānismu dēļ. Tas ir tā saucamais bēgšanas efekts, kas liek ārstiem palielināt devu vai mainīt narkotiku.
Eiropā un Amerikas Savienotajās Valstīs pēdējo 10 gadu laikā AKE inhibitori ir devuši ceļu uz vadošo vietu jaunā zāļu klasē - angiotenzīna receptoru blokatoros (ARB). Mūsdienu ARB pilnībā izslēdz “kaitīgos” 1. tipa receptorus, neietekmējot “labvēlīgos” 2. tipa receptorus. Šīm zālēm, no kurām pirmais bija losartāns, praktiski nav AKE inhibitoriem raksturīgo blakusparādību, jo īpaši, neizraisa sausu klepu. ARB ir tikpat labi kā AKE inhibitori asinsspiediena pazemināšanā un vairāk. Jaunākie pētījumi liecina, ka AKE inhibitori un angiotenzīna receptoru blokatori (ARB) novērš sirds un asinsvadu bojājumus un pat palīdz uzlabot asinsvadu un miokarda stāvokli, ko ietekmē hipertensija.
Interesanti, ka kaptoprils joprojām ir tikpat efektīvs kā jaunāki AKE inhibitori, ARB visu laiku tiek uzlaboti. Jaunie ARB ir specifiskāki 1. tipa receptoriem un organismā paliek aktīvi ilgāk.
Pēdējais uzbrukums
Neskatoties uz AKE inhibitoru un ARB panākumiem, farmakologi nav atteikušies no cerības "pārvarēt" vielu, kurai ir galvenā loma hipertensijas gadījumā, renīnu. Mērķis ir ļoti pievilcīgs - izslēgt molekulu, kas "iedarbina" RAS bioķīmisko kaskādi.
No renīna inhibitoriem tika gaidīta pilnīgāka angiotenzīna II sintēzes sistēmas bloķēšana. Ferments renīns katalizē angiotenzinogēna pārveidošanu, tas ir, bioķīmiskajā kaskādē tas mijiedarbojas tikai ar vienu molekulu (3. att.). Tas nozīmē, ka renīna inhibitoriem nevajadzētu būt nozīmīgām blakusparādībām atšķirībā no AKE inhibitoriem, kas iedarbojas ne tikai uz AKE, bet arī uz citām regulējošām sistēmām.
Ilgstoši meklējot renīna inhibitorus, notika vairāku molekulu sintēze, no kurām viena, aliskirēns, jau 2007. gadā parādījās amerikāņu ārstu arsenālā. Tiešajiem renīna inhibitoriem (DIR) ir daudz priekšrocību. Pacienti tos viegli panes, lēnām izdalās no organisma, tie ir labi (labāki par AKE inhibitoriem) samazina asinsspiedienu, neizraisa abstinences efektu, pārtraucot to lietošanu.
Tātad, mūsu stāsts sākās ar renīnu, un ar to viss beigsies. Zinātnes attīstība beidzot ir devusi zinātniekiem iespēju "tuvināties" olbaltumvielām, kas tika atklātas pirms 110 gadiem, pilnīgi jaunā molekulārā līmenī. Bet varbūt jauna narkotika ir tikai sākums. Izrādījās, ka renīns ir ne tikai enzīms, bet arī hormons, kas mijiedarbojas ar īpašiem receptoriem, kas atklāti 2002. gadā. Visticamāk, ka renīna inhibitori var ne tikai bloķēt tā fermentatīvo aktivitāti, bet arī novērst renīna saistīšanos ar renīna receptoriem. Tagad šī iespēja tiek aktīvi pētīta. Nākamais solis jaunu zāļu meklējumos hipertensijas ārstēšanai var būt renīna receptoru blokatoru sintēze vai pat terapija gēnu līmenī. Daudzsološa ir arī enzīmu inhibitoru izstrāde aldosterona un citu enzīmu - endopeptidāžu - sintēzei. Bet šī ir cita raksta tēma.
Jebkurā gadījumā tuvākajā nākotnē pacientiem būs pieejamas zāles, kas ir daudz augstākas par visām mūsdienās zināmajām un var izjaukt šausminošo mirstības statistiku no sirds un asinsvadu slimībām. Tas viss ir saistīts ar zinātniskiem pētījumiem un zinātnieku sasniegumu ieviešanu medicīnas praksē.
Ar nekomerciālu hipertensijas zāļu nosaukumu var secināt par tā darbības mehānismu. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem ir galotne -prils viņu vārdā (enalaprils, lisinoprils, ramiprils). Angiotenzīna receptoru blokatori (ARB) - beidzas ar sartānu (valsartānu, irbesartānu, telmisartānu). Tiešos renīna inhibitorus (DIR) var atšķirt pēc sirēnas beigām (aliskirēns, remikirens, enalkirēns).
Nekomerciālo nosaukumu nevajadzētu sajaukt ar preču zīmi. Oriģinālo zāļu zīmolu nosaukumos parasti nav noteikumu un modeļu.
Raksta glosārijs
Blokatori ir vielas, kas bloķē fizioloģiski aktīvo vielu mijiedarbību ar receptoriem.
Inhibitori ir vielas, kas bloķē fermentu darbību.
Receptori ir olbaltumvielu molekulas, kas atrodas uz šūnas membrānas virsmas. Citu molekulu mijiedarbība ar tām izraisa reakcijas ķēdes sākšanos šūnas iekšienē.
Fermenti ir olbaltumvielu molekulas, kas katalizē procesus dzīvā šūnā.
03.07.2012
386 skatījumi
Ar arteriālo hipertensiju (hipertensiju) asinīs tiek palielināts fermenta Renin daudzums. Tas noved pie pastāvīga un ilgstoša olbaltumvielu Angiotenzīna 2 līmeņa paaugstināšanās asinīs un ķermeņa audos.Angiotenzīnam 2 ir vazokonstriktora efekts, tas veicina nātrija un ūdens aizturi organismā, kas noved pie asinsspiediena paaugstināšanās. Augsts angiotenzīna 2 līmenis asinīs un audos ilgu laiku izraisa pastāvīgu asinsspiediena paaugstināšanos, tas ir, arteriālo hipertensiju. Renīna inhibitors ir zāles, kas nonāk savienojumā ar Renīnu, kā rezultātā Renīns tiek neitralizēts un zaudē fermentatīvo aktivitāti. Šis savstarpēji savienotais noved pie angiotenzīna 2 līmeņa pazemināšanās asinīs un audos - līdz asinsspiediena pazemināšanās.
AT2 ir vazokonstriktora efekts, veicina nātrija un ūdens aizturi organismā. Tas izraisa cirkulējošo asiņu palielināšanos un palielināšanos. Sekundāri palielinās sirds kontrakciju spēks. Tas viss kopā izraisa gan sistoliskā (augšējā), gan diastoliskā (apakšējā) līmeņa paaugstināšanos (BP). Jo augstāks ir renīna līmenis asinīs, jo augstāks ir AT2 līmenis asinīs, jo augstāks asinsspiediens.
Fermentatīvo transformāciju secība: renīns + angiotenzinogēns \u003d angiotenzīns 1 + ACE \u003d angiotenzīns 2, saukts Renīna-angiotenzīna sistēma (RAS) vai Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS)... RAS aktivizēšana (palielināta aktivitāte) nozīmē Renin, AT2 līmeņa paaugstināšanos asinīs.
Augsts renīna līmenis asinīs izraisa AT2 līmeņa paaugstināšanos asinīs un audos. Augsts AT2 līmenis asinīs un audos ilgu laiku izraisa pastāvīgu asinsspiediena paaugstināšanos, tas ir -.
Saistīts renīna līmeņa pazemināšanās asinīs noved pie AT2 līmeņa pazemināšanās asinīs un audos - asinsspiediena pazemināšanās.
Renīna inhibitors - zāles, kas nonāk savienojumā ar renīnu, kā rezultātā renīns tiek neitralizēts, zaudē savu fermentatīvo aktivitāti, un renīna fermentatīvā aktivitāte asinīs samazinās. Renīns, kas saistīts ar renīna inhibitoru, zaudē spēju sadalīt angiotenzinogēnu līdz AT1. Tajā pašā laikā notiek AT2 līmeņa pazemināšanās asinīs un audos - asinsspiediena pazemināšanās, RAS aktivitātes samazināšanās, asins plūsmas uzlabošanās, asins apgāde ar ķermeņa orgāniem un audiem.
Aliskirēns - pirmais un vienīgais renīna inhibitors, ar kuru veikti visi klīnisko pētījumu posmi un kurš kopš 2007. gada ir ieteikts arteriālās hipertensijas ārstēšanai.
Zāļu viela Aliskirēns ko farmācijas rūpniecībā ražo ar tirdzniecības (komerciāliem) nosaukumiem:
- Rasilezs vienkāršu zāļu formā, kas satur tikai vienu ārstniecisku vielu - Aliskirēnu;
- Co-Rasiles kombinēta (kompleksa) zāļu formā, kas satur divas zāles: renīna inhibitoru Aliskirēnu un diurētisko zāļu hidrohlortiazīdu (saluretisku, tiazīdu grupas diurētisku līdzekli).
Zemāk varat ievietot savas atsauksmes un komentārus par renīna inhibitora Aliskirēna lietošanu arteriālās hipertensijas ārstēšanai.