Înlocuirea medicamentelor originale cu medicamente generice: bioechivalență și echivalență terapeutică a diferitelor săruri de amlodipină. Studierea sortimentului de nume de picături oftalmice Probleme selectate care necesită atenție
1. Intercambiabilitatea medicamentelor de uz medical se determină în conformitate cu procedura stabilită de Guvernul Federației Ruse, pe baza următorilor parametri:
1) echivalența (pentru medicamente biosimilare (biosimilare) (comparabilitate) a caracteristicilor calitative și cantitative ale substanțelor farmaceutice (utilizarea diferitelor săruri, esteri, complexe, izomeri, forme cristaline și alți derivați ai aceleiași substanțe active nu este un obstacol în calea interschimbabilității medicamente, dacă în timpul studiului bioechivalenței medicamentului sau dacă este imposibil să se efectueze acest studiu în timpul studiului echivalenței terapeutice a medicamentului, a fost dovedită absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și (sau) siguranța și eficacitatea medicamentului pentru uz medical);
2) echivalența formei de dozare (sub forme de dozare echivalente se înțeleg diferite forme de dozare care au aceeași cale de administrare și metoda de administrare, au caracteristici farmacocinetice și acțiune farmacologică comparabile și asigură, de asemenea, realizarea efectului clinic necesar. Diferențele în formele de dozare nu sunt un obstacol în calea interschimbabilității lor, dacă efectuarea unui studiu de bioechivalență a unui medicament sau, dacă este imposibil să se efectueze acest studiu, atunci când se efectuează un studiu de echivalență terapeutică a unui produs medicamentos, a fost dovedită absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și (sau) siguranța și eficacitatea medicamentului pentru uz medical;
3) echivalența sau comparabilitatea compoziției excipienților medicamentului de uz medical (diferențele în compoziția excipienților medicamentului de uz medical nu sunt un obstacol în calea interschimbabilității acestora, dacă în timpul studiului bioechivalenței medicamentului de uz medical sau dacă este imposibil să se efectueze acest studiu în timpul studiului echivalența terapeutică a medicamentului pentru uz medical, absența diferențelor semnificative clinic în farmacocinetică și (sau) siguranța și eficacitatea medicamentului pentru uz medical a fost dovedită. În același timp, diferențele în compoziția excipienților nu ar trebui să conducă la riscul reacțiilor adverse grave la anumite grupuri de pacienți sau la creșterea frecvenței apariției acestora. );
4) identitatea metodei de administrare și aplicare;
5) absența diferențelor semnificative clinic în studiul bioechivalenței medicamentului sau, dacă este imposibil de realizat acest studiu, absența diferențelor semnificative clinic în ceea ce privește siguranța și eficacitatea medicamentului în timpul studiului echivalenței terapeutice. Acest parametru nu se aplică medicamentelor generice specificate în partea 10 a articolului 18 din prezenta lege federală. În ceea ce privește produsele medicamentoase biosimilare (biosimilare), datele privind absența diferențelor semnificative clinic în ceea ce privește siguranța, eficacitatea și imunogenitatea medicamentului pe baza rezultatelor studiilor clinice sunt furnizate în modul prescris de această parte;
6) conformitatea producătorului medicamentului cu cerințele bunei practici de fabricație.
2. Compararea parametrilor medicamentelor înregistrate de uz medical este efectuată de o comisie de experți a unei instituții de experți în timpul examinării acestor medicamente în procesul de înregistrare a statului lor. Concluziile experților cu privire la interschimbabilitatea sau non-interschimbabilitatea medicamentelor de uz medical, făcute ca urmare a acestei comparații, sunt întocmite ca o anexă la avizul expertului în forma aprobată de organul executiv federal autorizat.
3. Prevederile prezentului articol nu se aplică medicamentelor de referință, medicamentelor pe bază de plante, produselor medicinale homeopate și medicamentelor care au fost aprobate pentru uz medical în Federația Rusă de mai bine de douăzeci de ani și pentru care este imposibil să se efectueze un studiu al bioechivalenței acestora.
TEMA ACTUALĂ
ECHIVALENȚA MEDICAMENTELOR REPRODUITE: ASPECTE FARMACEUTICE
A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev
Academia de Medicină din Moscova. I. M. Sechenova
Test de dizolvare
Testele farmacocinetice sunt costisitoare și consumatoare de timp. Prin urmare, în ultimii ani, a fost discutată în mod activ problema aplicabilității testului „dizolvării”, bine cunoscut din analiza farmacopeică, pentru stabilirea bioechivalenței genericelor.
Desigur, există o problemă de corelație între rezultatele experimentelor efectuate în vitro și în vivo, întrucât o astfel de corelație nu este întotdeauna posibilă identificarea. Mai mult, în ciuda diferențelor clare în rata de lansare în vitro, s-ar putea să nu fie detectate diferențe semnificative în biodisponibilitate și invers - aceiași indicatori ai testului „dizolvării” nu determină întotdeauna bioechivalența genericelor. Cu toate acestea, se știe că, în cazul inechivalenței terapeutice a medicamentelor, există adesea o diferență în rata de eliberare a substanței active din forma de dozare, ceea ce oferă motive să se utilizeze testul de „dizolvare” ca alternativă la testele farmacocinetice.
Pentru formele de dozare orale solide (tablete, drajeuri, capsule, granule), testul de dizolvare este unul dintre cele mai importante criterii de calitate. De fapt, utilizarea sa în analiza medicamentelor
TEMA ACTUALĂ
medicament și există o încercare de a introduce un test în ND, care, împreună cu evaluarea echivalenței farmaceutice, ar permite cel puțin o evaluare aproximativă a bioechivalenței.
Se știe că două grupuri de factori afectează eliberarea unui medicament dintr-un medicament.
1. Proprietățile fizice și chimice ale substanțelor
ziune.
Solubilitatea substanței.
Dimensiunea particulelor substanței.
Starea cristalină a substanței.
forme.
Tehnologie de fabricație.
Excipienți.
În conformitate cu aceste criterii, se disting 4 grupe de substanțe:
Se dizolvă bine și sunt bine absorbiți.
Se dizolvă prost și sunt bine absorbiți.
Se dizolvă bine și sunt slab absorbite.
Se dizolvă prost și sunt slab absorbite.
Medicamentele din grupa a 2-a sunt obiecte clasice pentru cercetarea testului „dizolvării”, deoarece pentru ei tehnologia de producție are cea mai mare importanță: mărimea particulelor substanței, starea sa cristalină, tipul și proprietățile formei de dozare.
6 www. fDA. gov.
În același timp, apare întrebarea cu privire la necesitatea utilizării testului de „dizolvare” pentru substanțele din grupele 1 și 3. Proprietățile formei de dozare, dimensiunea particulelor și starea cristalină a substanței în acest caz nu afectează în mod semnificativ eliberarea substanței active. Mai mult, în primul grup nu există deloc blocaje. Cu toate acestea, FDA, în acest caz, indică faptul că testul merită și dacă substanța activă este eliberată în 15 minute cu cel puțin 85%, atunci putem spune că dizolvarea nu afectează biodisponibilitatea, deoarece factorul determinant în această cazul va fi rata de golire gastrică.
Despre corelarea testelor în vivo și în vitro FDA subliniază că o astfel de corelație este mai probabil să se găsească pentru grupul 2 și mai puțin probabil pentru grupul 1 și 3.
Mai mult, apare următoarea întrebare: testele conform testului „dizolvării” efectuate în cadrul ND sunt suficiente pentru a trage o concluzie despre bioechivalență din rezultatele lor? Evaluarea medicamentelor conform testului de „dizolvare” în analiza farmacopeică se efectuează la un moment dat. Aceasta este de obicei 45 de minute, cu excepția cazului în care se specifică altfel în ND pentru un anumit medicament. Un număr de autori au arătat că o analiză într-un punct este insuficientă pentru a compara genericele. Această analiză oferă o idee aproximativă a vitezei de eliberare a substanței active numai. Mai mult, fiecare producător, în conformitate cu cerințele generale farmacopeice, este liber să aleagă independent mediul de dizolvare și viteza de rotație a agitatorului sau coșului. Și dacă nu reușește să producă un medicament generic de înaltă calitate (bioechivalent cu medicamentul original), atunci poate pur și simplu să crească viteza de agitare pentru a atinge notorii dizolvări de 70% în 45 de minute.
Prin urmare, atunci când se utilizează testul de „dizolvare” pentru a evalua bioechivalența, ar trebui obținute mai multe puncte de timp, pe baza cărora este construită curba de eliberare, iar studiul medicamentului de testat și al medicamentului de referință ar trebui efectuat în aceleași condiții. Recomandările OMS indică faptul că, în unele cazuri, o comparație a profilurilor de dizolvare a subiectului testat și a medicamentului original poate servi drept bază pentru o concluzie cu privire la bioechivalența lor.
O altă întrebare: când să se stabilească bioechivalența se poate limita la
VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007
test de dizolvare? OMS recomandă să se concentreze, în primul rând, asupra ratei de dizolvare: studiile farmacocinetice nu pot fi efectuate dacă medicamentul este eliberat foarte repede (cel puțin 85% în 15 minute) sau rapid (cel puțin 85% în 30 de minute) din forma de dozare. În al doilea rând, în acest caz, trebuie dovedită și similitudinea profilurilor de eliberare ale subiectului și a medicamentelor originale (cu excepția cazului de „cel puțin 85% în 15 minute” - vezi mai jos).
În studiile farmacocinetice, curba trebuie să conțină cel puțin 2 puncte pentru faza de creștere a concentrației și cel puțin 5 pentru faza de scădere a acesteia. Pe curba de dizolvare, concentrația crește doar, astfel încât numărul de puncte trebuie selectat în funcție de medicamentul care este analizat și de medicamentul pe care îl conține. Pentru medicamentele din grupele 1 și 3, FDA recomandă prelevarea de probe la fiecare 5-10 minute. Aceasta înseamnă că atunci când se analizează medicamente cu eliberare nemodificată timp de 60-70 de minute, curba de dizolvare ar trebui să conțină cel puțin 6 puncte. Pentru a compara cele două profiluri de dizolvare, este necesară o analiză a 12 unități ale subiectului și 12 unități ale preparatului original.
Pentru compararea profilurilor de eliberare, FDA recomandă utilizarea, în special, a metodei independente de model, prin calcularea a doi parametri: factorul de diferență (/,) și factorul de similaritate (f 2 ) .
Factorul de diferență arată diferența dintre curbe ca procent și se calculează folosind următoarea formulă:
I IVC
x100,
A \u003d L
Z * r
unde: p -numărul de puncte de timp, R t - eliberarea din medicamentul de referință la punctul respectiv t, %;
T t - eliberarea din medicamentul testat la punctul respectiv t, %.
Factorul de similaritate estimează, respectiv, similaritatea celor două curbe ca procent și se calculează prin formula:
/, \u003d 50 x l g
t = 1
Se consideră că nu există nicio diferență între curbe dacă:
factorul diferenței ia valori de la 0 la 15;
factorul de similaritate ia valori de la 50 la 100.
numărul de puncte de timp luate în considerare trebuie să fie de cel puțin 3;
condițiile de testare pentru ambele medicamente ar trebui să fie aceleași, iar eșantionarea să se facă la intervale egale;
după atingerea nivelului de eliberare de 85% din ambele medicamente, trebuie luate în considerare toate punctele până la acest nivel și un punct următor;
coeficientul de variație pentru prima dată nu ar trebui să fie mai mare de 20% și pentru următorul nu mai mult de 10%.
Plan:
1. Introducere
Biofarmacia ca nouă direcție a farmaciei.
Concepte despre echivalenți chimici, biologici, terapeutici.
Disponibilitatea biologică și farmaceutică a substanțelor medicinale, metode de determinare.
Factorii farmaceutici și influența lor asupra biodisponibilității substanțelor medicamentoase în diferite forme de dozare:
Modificare chimică simplă a substanțelor medicamentoase;
Starea fizică a substanțelor medicinale și auxiliare;
Excipienți;
Forma de dozare;
Proces tehnologic.
1. Introducere
1.1. Biofarmacie- o direcție științifică care studiază efectul biologic al medicamentelor în funcție de proprietățile lor fizice și chimice, forma de dozare, tehnologia de fabricație și alți factori.
Ca o nouă direcție în farmacie, biofarmacia a apărut la sfârșitul anilor 50 ai secolului XX, la joncțiunea științelor conexe: chimie, biologie, biochimie, medicină. Termenul „biofarmacie” a fost introdus pentru prima dată în 1961 de oamenii de știință americani Levy și Wagner. Perioada de la mijlocul secolului al XX-lea se caracterizează prin introducerea în practica medicală a unor medicamente extrem de eficiente din grupurile de antibiotice, sulfonamide, medicamente antihipertensive, analeptice. hormoni steroizi. Atunci când se utilizează aceste medicamente, îndeplinind complet standardele, a fost descoperit fenomenul „neechivalenței terapeutice” a medicamentelor.
Ce înseamnă termenul „neechivalență” din punct de vedere biofarmaceutic?
1.2. Există echivalenți chimici, biologici și terapeutici.
Echivalenții chimici sunt medicamente care conțin aceleași substanțe medicamentoase în doze egale, în aceleași forme de dozare, îndeplinind pe deplin cerințele documentelor de reglementare, dar fabricate în moduri diferite.
Echivalente biologice- acele echivalente chimice, a căror utilizare asigură același grad de absorbție (absorbție) a medicamentului, determinat de conținutul medicamentului în biofluide.
Echivalente terapeutice- echivalenți biologici care oferă un efect terapeutic identic pentru aceeași boală.
Aceste concepte au fost formulate ulterior.
2. Determinarea echivalenței terapeutice-o sarcină foarte dificilă. Prin urmare, în practică, echivalența biologică a medicamentului este adesea determinată. Biodisponibilitatea (DB) este o măsură a echivalenței biologice a unui medicament. (Tentsova A.I., Forma de dozare și eficacitatea terapeutică a medicamentelor. M., Medicină, 1974, p. 69).
DB este definit ca cantitatea relativă a unui medicament care a atins circulația sistemică și rata la care are loc acest proces. Cantitatea relativă de substanță, deoarece gradul de OBD este determinat prin comparație anchetatforma de dozare și standard.În acest caz, se utilizează aceleași doze din formele de dozare standard și de investigație. SDB este exprimat în%.:
unde A este cantitatea de medicament absorbită în organism după administrare standard forma de dozare; B - cantitatea de substanță medicinală absorbită în organism după administrare anchetatforma de dozare.
Distinge absolutBD, în timp ce o soluție pentru administrare intravenoasă este utilizată ca formă de dozare standard pentru determinare. Cu această metodă de administrare, întreaga doză de substanță medicinală intră în circulația sistemică.
În practică, ele definesc adesea relativDB. În acest caz, standardul este o formă de dozare care este bine absorbită pentru o metodă de administrare dată, de exemplu, o soluție sau o suspensie pentru forme de dozare orale (tablete, granule); soluție sau suspensie sub formă de microclisteri pentru forme de dozare rectală (supozitoare).
DB se determină pe organismele vii, adică în experimente « învivo», - pe animale în timpul studiilor preclinice, pe voluntari umani în timpul studiilor clinice. Există două grupuri de metode pentru determinarea DB: farmacodinamic și farmacocinetic.
Farmacodinamic- pe baza măsurării efectelor unui medicament sau a reacțiilor biochimice asupra unui medicament sau a metaboliților săi activi. De exemplu, se înregistrează reacția elevului, modificările ritmului cardiac, modificările durerii sau parametrii biochimici după administrarea unui medicament.
Mai obiectiv și mai puțin dificil farmacocineticemetode bazate pe măsurarea nivelului de concentrație a unui medicament în sânge în funcție de timp sau a metaboliților acestuia în urină.
Cu metodele farmacocinetice pentru determinarea DB, eșantionarea secvențială a sângelui, urinei și a altor biofluide se efectuează pentru un anumit timp după administrarea medicamentului în probe, concentrația medicamentului este determinată de metode analitice sensibile.
S-au dezvoltat metode mai simple « învitro» (in vitro), permițând determinarea indirectă a OBD prin rata și gradul de eliberare a medicamentului din forma de dozare sau metodele care simulează absorbția medicamentului „in vitro”.
În cazul metodelor in vitro, termenul OBD este înlocuit cu termenul „Disponibilitate farmaceutică”(FD).
Multe metode și instrumente au fost propuse pentru a determina disponibilitatea farmaceutică.
Dispozitive cu o singură cameră cu condiții de dizolvare statică și cu utilizarea mijloacelor de agitare, de exemplu, pentru a determina disponibilitatea farmaceutică a unei substanțe medicamentoase în tablete, granule, drajeuri, capsule cu conținut solid, utilizați testul "Dizolvare" folosind dispozitive Un „coș rotativ” și"Baterie cu palete"(a se vedea OFS "Dizolvarea"),
Pentru a evalua disponibilitatea farmaceutică a substanțelor medicamentoase în forme de dozare moi, se utilizează metode bazate pe difuzarea unei substanțe medicamentoase dintr-o formă de dozare:
metode de dializă (prin membrane);
metoda de difuzie directă în diferite medii: agar, geluri de colagen.
Problema interschimbabilității medicamente (LS) este în prezent discutat destul de activ la diferite niveluri atât în \u200b\u200bțara noastră, cât și în străinătate. Are atât un fundal economic pur terapeutic, cât și unul urgent. Trebuie remarcat faptul că în țara noastră nu există încă o definiție clară a medicamentelor interschimbabile. Interpretarea acestui concept depinde foarte mult de opiniile diferiților specialiști și de experiența lor în ceea ce privește consumul de droguri. O atitudine complet diferită față de acest termen poate apărea atunci când se rezolvă sarcini pur terapeutice și sarcini asociate cu achiziționarea de medicamente prin contracte guvernamentale.
Cu toate acestea, ne vom concentra asupra unor aspecte specifice ale problemei de interschimbabilitate. Din punct de vedere terapeutic, este evident că două medicamente diferite (adică conținând două substanțe active diferite) din același grup farmacologic se pot înlocui reciproc, cu condiția să aibă, de exemplu, același mecanism de acțiune (să zicem, blocarea acelorași receptori) și că ajustările dozei și frecvenței vor fi făcute după cum este necesar. Și în acest sens, aceste două medicamente pentru medic vor fi interschimbabile: acum unul nu este în vânzare, iar el îl va prescrie pe celălalt. Aceasta este așa-numita substituție terapeutică, dar nu este identică cu conceptul de fungibilitate. În prezent, acest termen se referă la înlocuirea unui medicament original cu unul generic sau înlocuirea unui medicament generic cu altul cu aceeași substanță activă. În acest sens, cel puțin, există deja un anumit acord. Dar ce medicamente și generice originale ar trebui considerate interschimbabile și ce probleme stau în calea soluționării acestei probleme, vom discuta în acest articol.
Problema echivalenței medicamentelor generice (generice) este destul de acută datorită numărului mare de medicamente de la diferiți producători de pe piață. Această problemă este relevantă în întreaga lume, dar în țara noastră în ultimele două decenii a căpătat o importanță deosebită, deoarece nu eram pregătiți pentru fluxul uriaș de droguri. Sistemul nostru de reglementare, baza științifică și toate conceptele au fost adaptate pentru piața care suferă de lipsă de droguri. Acum situația s-a schimbat dramatic. Piața farmaceutică din Rusia este saturată cu un număr mare de medicamente. Pentru unele ingrediente active (paracetamol, acid acetilsalicilic, diclofenac sodic, metamizol sodic, maleat de enalapril, clorhidrat de ciprofloxacină etc.), în urmă cu 10 ani, au fost înregistrate câteva sute de medicamente de la diferiți producători (luând în considerare diferite forme de dozare și dozaje). Acum numărul medicamentelor adecvate a scăzut ușor, dar acest lucru nu înlătură în niciun caz problema genericelor.
Care este intrebarea? La urma urmei, un surplus de bunuri ar trebui să promoveze concurența, lupta pentru client prin îmbunătățirea calității produselor și reducerea costurilor acesteia. Și din acest punct, în viitor, în acest articol vom încerca să evităm cuvântul „produs”, deoarece vom vorbi despre droguri, adică despre produse cu proprietăți unice, pentru care criteriile principale sunt calitatea, eficiența și siguranța. Restul este o consecință - atât prețul medicamentelor, cât și starea de sănătate pe care riscăm să o pierdem folosind medicamente care nu îndeplinesc cerințele moderne.
Cerințe pentru droguri
Începând o discuție despre abordările de evaluare a interschimbabilității medicamentelor, merită să citați un extras dintr-o declarație comună a Federației Internaționale a Produselor Farmaceutice (FIP, www.fip.org) și a Federației Internaționale a Producătorilor și Asociațiilor Farmaceutice (IFPMA, www.ifpma.org), adoptată în 1999, în care, în special, afirmă că înlocuirea unui medicament original cu un medicament reprodus „trebuie efectuată numai atunci când există respectarea standardelor internaționale acceptate, inclusiv bioechivalența, pentru a garanta calitatea tuturor medicamentelor de pe piață”.
Același document afirmă: „Toate guvernele trebuie să ia măsuri pentru a asigura calitatea, siguranța și eficacitatea tuturor medicamentelor disponibile în statele lor respective, în conformitate cu standardele internaționale acceptate. Acest lucru se aplică atât medicamentelor originale și generice, sectoarelor privat și public, cât și produselor importate și produse local. ”
Astfel, trei cerințe sunt impuse oricărui medicament: eficiență, siguranță și calitate. Această abordare a evaluării drogurilor este acceptată în prezent în întreaga lume, incl. și în țara noastră.
Categoriile „eficacitate” și „siguranță” se referă la probleme biomedicale, iar „calitatea” este o problemă pur farmaceutică și reflectă conformitatea medicamentelor cu cerințele documentelor de reglementare în ceea ce privește autenticitatea (adică identitatea conținutului ambalajului), puritatea (în ceea ce privește conținutul de impuritate) conținutul cantitativ al substanței active (sau substanțelor în cazul unui preparat combinat). Regulile de bune practici de fabricație (GMP) sunt indisolubil legate de asigurarea calității și controlul medicamentelor.
Droguri originale și reproduse. Termeni de bază
Atunci când se discută problemele interschimbabilității medicamentelor, ar trebui să se definească termenii de bază. Legea federală nr. 61-FZ „Cu privire la circulația medicamentelor” prevede următoarea definiție: un medicament original este un medicament care conține o substanță farmaceutică nou obținută sau o nouă combinație de substanțe farmaceutice, a cărei eficacitate și siguranță sunt confirmate de rezultatele studiilor preclinice ale medicamentelor și ale studiilor clinice ale medicamentelor. În literatura străină, puteți găsi termenii corespunzători „produs inovator”, „produs de marcă”. În documentele OMS, un „produs farmaceutic inovator” este un produs aprobat mai întâi pentru utilizare pe baza documentației privind calitatea, siguranța și eficacitatea acestuia.
Organizația care a dezvoltat medicamentul original primește protecție prin brevet pentru acesta pentru o perioadă lungă de timp (până la 20 de ani sau mai mult), ceea ce îi permite să compenseze costurile ridicate ale dezvoltării medicamentului și promovarea acestuia pe piață, precum și să primească venituri suplimentare. Medicamentele originale au un cost ridicat în perioada de protecție a brevetului și un cost mai mare în comparație cu medicamentele generice după expirarea acestuia.
Această circumstanță evocă critici constante. Se susține că cheltuielile declarate de principalii producători pentru dezvoltarea unui medicament nou (adică o nouă moleculă) sunt clar supraevaluate, la fel cum costul fondurilor originale după expirarea brevetului este supraevaluat în mod nejustificat.
Dar nu uitați că, în primul rând, medicamentele moderne au mecanisme de acțiune mai subtile, direcționate, selective decât medicamentele, de exemplu, din aceleași grupuri farmacologice, dar dezvoltate în urmă cu câteva decenii. Prin urmare, chiar și cu screening-ul modern al substanțelor active, care în unele cazuri face posibilă reducerea semnificativă a timpului de căutare pentru o nouă moleculă activă, perioada de căutare, înmulțită cu costul tehnologiilor moderne moderne utilizate, se transformă în costuri financiare semnificative.
În al doilea rând, nu ne vom obosi să repetăm \u200b\u200bcă principala locomotivă pentru dezvoltarea industriei farmaceutice este producătorii de medicamente inovatoare. Trebuie amintit că profitul obținut din vânzarea medicamentelor originale este în cele din urmă direcționat către dezvoltarea de medicamente inovatoare.
Un medicament reprodus este un medicament care conține aceeași substanță farmaceutică sau o combinație a acelorași substanțe farmaceutice în aceeași formă de dozare ca medicamentul original și care a intrat în circulație după ce medicamentul original a fost pus în circulație. Termenul „generic” sau „generic” (produs generic) este, de asemenea, utilizat pentru medicamentele generice.
Trebuie remarcat faptul că documentele OMS (www.who.int) recomandă utilizarea termenului „produse farmaceutice multisursă” datorită interpretărilor diferite din diferite țări ale termenului „generice”. OMS le definește ca medicamente echivalente farmaceutic sau medicamente alternative farmaceutice care pot sau nu să fie echivalente terapeutic. Termenul „multi-sursă”, deși nu este foarte eufonic și nu se înțelege în terminologia internă, concretizează înțelegerea faptului că medicamentele reproduse sunt produse din substanțe farmaceutice și excipienți de origini foarte diferite. Adică sunt asamblate, ca un designer, din piese de la diferiți producători. Întrucât, teoretic, furnizorii se pot schimba cu ușurință, acesta este deja un motiv pentru critici din partea producătorilor de medicamente originale. Într-adevăr, această abordare face în general dificilă asigurarea unei calități consistente, precum și îndeplinirea cerințelor de eficiență și siguranță.
În acest sens, este interesantă definiția unui generic, care este dată în Directiva 2001/83 / CE a Parlamentului European, care definește cerințele pentru medicamente: un medicament generic înseamnă un medicament care are aceeași compoziție calitativă și cantitativă în raport cu substanța activă și aceeași formă de dozare ca medicamentul de referință și a cărei bioechivalență a fost dovedită prin efectuarea de studii de biodisponibilitate în raport cu medicamentul de referință. Adică, țările Uniunii Europene teoretic nu permit prezența genericelor cu probleme de bioechivalență pe piață, deși, desigur, acest lucru nu exclude deloc problema corespunzătoare.
Conform definiției OMS, medicamentele sunt echivalente farmaceutic dacă conțin aceeași cantitate din aceeași substanță activă în aceeași formă de dozare, îndeplinesc standarde de calitate comparabile și sunt destinate aceleiași căi de administrare. O definiție similară, dar mai specifică și mai convenabilă din punct de vedere practic, este dată de FDA din SUA (www.fda.gov): medicamentele sunt considerate echivalente farmaceutic dacă conțin (1) aceleași ingrediente active (2) cu aceeași doză sau concentrație (3) în același medicament (4) sunt destinate unei singure căi de administrare și (5) sunt conforme cu standardele farmacopeice sau alte standarde aplicabile pentru conținut cantitativ, puritate și autenticitate.
OMS indică faptul că medicamentele sunt alternative farmaceutice dacă conțin aceeași cantitate din același principiu activ, dar diferă în formă de dozare (de exemplu, tablete și capsule) și / sau în formă chimică (săruri diferite, esteri). Alternativele farmaceutice sunt destinate unei singure căi de administrare. Abordarea FDA de a defini medicamente alternative farmaceutice este aproximativ aceeași.
Trebuie remarcat faptul că, până în prezent, în literatura de specialitate, pe internet, în vorbirea orală, se poate găsi o utilizare destul de slabă a termenilor „sinonime de droguri”, „analogi de droguri”, „înlocuitori de droguri” etc. Vrem să avertizăm specialiștii împotriva utilizării acestei terminologii fără a indica clar contextul corespunzător abordărilor de mai sus.
De exemplu, termenul „sinonime de droguri” continuă să fie folosit în mod abuziv pentru a se referi la generice. Acest lucru ar fi cel puțin într-o oarecare măsură justificat dacă problema echivalenței terapeutice și a interschimbabilității nu ar exista. Prin urmare, diferite nume comerciale ale medicamentelor nu pot fi sinonime. Dar pentru substanțe poate fi, de exemplu: metamizol sodic ca nume internațional fără drept de proprietate (INN) și analgin ca nume farmacopeic intern, paracetamol ca INN și acetaminofen ca nume adoptat în Statele Unite (USAN).
Bioechivalența genericelor
Ingredientul activ identic, dozajul, forma de dozare și calea de administrare „reunesc” medicamente de la diferiți producători, dar acest lucru nu înseamnă că eficacitatea genericelor va fi, de asemenea, echivalentă, deoarece diferențele în parametrii de calitate ai substanței active (de exemplu, polimorfism), în compoziția excipienților și / sau în procesul de fabricație pot duce la diferențe în eficacitatea acestor medicamente. Acest fapt a fost cunoscut de mult și a fost discutat de la mijlocul secolului trecut.
Ca o mică divagare, observăm că se discută destul de des problema efectului impurităților asupra eficacității și siguranței genericelor. În această privință, putem spune că, sub rezerva standardelor de puritate stabilite în standardul unificat de calitate farmacopeei de stat pentru medicamente, problema influenței impurităților în cazul general este eliminată. Este o altă problemă atunci când practic nu există un astfel de standard de calitate (adică Farmacopeea de stat) într-o formă completă, iar documentația de reglementare existentă a producătorilor (FSP și ND) este foarte diversă. În acest caz, problema impurităților, precum și a altor parametri de calitate, rămâne deschisă, ceea ce are un efect indirect asupra eficacității și siguranței medicamentelor.
Deci, în legătură cu eterogenitatea genericelor, a apărut conceptul de echivalență biologică. Conform documentelor OMS, două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic sau sunt alternative farmaceutice și biodisponibilitatea lor în termeni de concentrație plasmatică maximă (CMAX), timp până la atingerea acestei concentrații (TMAX) și a zonei sub curba farmacocinetică (ASC) utilizarea la aceeași doză molară în aceleași condiții este similară în măsura în care efectele lor sunt substanțial aceleași. Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA, www.ema.europa.eu) și FDA au aproximativ aceeași abordare.
OMS și FDA recomandă determinarea bioechivalenței utilizând următoarele teste in vivo și in vitro:
- teste farmacocinetice comparative la om (studiu al profilului de concentrație al medicamentelor sau al metaboliților săi în fluidele biologice);
- teste farmacodinamice comparative la om (studiul efectelor cauzate de medicamente);
- studii clinice comparative;
- studii comparative in vitro (de exemplu, test de dizolvare).
Cuvântul „comparativ” înseamnă că toate studiile de mai sus sunt efectuate prin compararea parametrilor corespunzători ai medicamentului de testat și medicamentului de referință.
OMS publică linii directoare pentru selectarea unui medicament de comparație pentru medicamentele esențiale. Aceste recomandări includ, în special, pentru fiecare INN denumirea comercială a medicamentului original, care se recomandă a fi utilizată ca medicament de referință la stabilirea interschimbabilității genericelor. Sunt date și formele de dozare corespunzătoare și dozele.
În Statele Unite, alegerea unui medicament de comparație se bazează pe datele prezentate în așa-numita Orange Book, despre care vom discuta mai jos. De asemenea, oferă o indicație a unui medicament specific într-o formă de dozare specifică, o doză specifică și un producător specific. Medicamentele care pot fi utilizate pentru a compara genericele cu acestea sunt marcate în caseta corespunzătoare. Există, de asemenea, documentație internă, care oferă instrucțiuni pentru efectuarea studiilor farmacocinetice și testul „dizolvării” pentru evaluarea bioechivalenței medicamentelor.
Echivalare terapeutică și interschimbabilitate
În cele din urmă, cel mai important concept este echivalența terapeutică. Important, deoarece este cel mai aproape de a înțelege ce medicamente pot fi interschimbabile. Într-adevăr, conform definiției OMS, un medicament interschimbabil este un medicament care este echivalent terapeutic în comparație cu un medicament de referință și pentru care un medicament de referință poate fi substituit în practica clinică. Aceeași poziție este reflectată în documentele FDA.
Vom lua, de asemenea, o abordare în care medicamentele echivalente terapeutic sunt interschimbabile. Singura întrebare care rămâne de rezolvat este: ce medicamente sunt considerate echivalente terapeutic?
Criterii pentru echivalența terapeutică
Să începem cu definiția OMS: „două medicamente sunt echivalente terapeutic dacă sunt echivalente farmaceutic sau sunt farmaceutic alternative și după utilizarea lor într-o singură doză molară, eficacitatea și siguranța lor sunt substanțial aceleași atunci când sunt utilizate în același mod în condițiile descrise în instrucțiuni”. ...
Acum, iată definiția echivalenței terapeutice, care este dată de FDA: „medicamentele sunt considerate echivalente terapeutic numai dacă sunt echivalente farmaceutic și au aceleași efecte clinice și același profil de siguranță și atunci când sunt utilizate în condițiile descrise în instrucțiuni”. Adică, spre deosebire de OMS, FDA consideră doar medicamentele echivalente farmaceutic drept echivalente terapeutice. Astfel, din punctul de vedere al FDA, capsulele și comprimatele, de exemplu, chiar și într-o singură doză nu vor fi echivalente terapeutic. Mai mult, FDA, după o definiție generală, descrie destul de specific toate condițiile de echivalență terapeutică.
1. Medicamentele trebuie aprobate pentru a fi utilizate cât mai eficiente și sigure.
2. Medicamentele trebuie să fie echivalente farmaceutic.
3. Medicamentele trebuie să fie bioechivalente, adică trebuie îndeplinite condițiile:
- nu au probleme de bioechivalență cunoscute sau potentiale și îndeplinesc cerințele standardului relevant atunci când sunt testate in vitro sau
- se știe că au probleme de bioechivalență existente sau potențiale, dar s-a dovedit că îndeplinesc cerințele unui standard adecvat de bioechivalență.
4. Pregătirile trebuie să aibă instrucțiuni adecvate.
5. Preparatele trebuie fabricate în conformitate cu cerințele bunei practici de fabricație (adică GMP).
FDA publică un document important intitulat oficial „Produse medicamentoase aprobate cu evaluări ale echivalenței terapeutice”, care poate fi tradus aproximativ prin „medicamente aprobate care indică echivalența lor terapeutică”. Pe scurt, acest document se numește de obicei Cartea portocalie.
De fapt, abordările de mai sus pentru evaluarea echivalenței terapeutice a medicamentelor de la producători specifici sunt reflectate de FDA în această publicație. FDA subliniază că utilizarea codurilor de echivalență terapeutică adecvate poate ghida schimbul unui medicament cu altul și poate ajuta, în special, la reducerea costurilor tratamentului. De asemenea, trebuie amintit că principala valoare a cărții portocalii FDA este că are o versiune electronică și este actualizată zilnic.
Trebuie remarcat faptul că în prezent, în terminologia internă, s-a dezvoltat o situație în care testarea bioechivalenței înseamnă doar studiul profilului de concentrație al unei substanțe medicamentoase, adică studii farmacocinetice. Și experții interni consideră că bioechivalența și echivalența terapeutică nu pot fi echivalate, deoarece aceasta din urmă poate fi confirmată doar prin efectuarea de studii clinice depline conform protocolului. Documentația străină implică sau indică direct identitatea acestor concepte. Prin urmare, în Cartea portocalie FDA, o notă asupra echivalenței terapeutice poate fi pusă pe baza unui rezultat pozitiv atunci când se studiază bioechivalența cu o abordare farmacocinetică. Autosuficiența acestor studii în majoritatea cazurilor se datorează faptului că profilul de concentrație al medicamentului în plasma sanguină corespunde cu cel de la locul de acțiune.
Unele dintre criteriile FDA pentru echivalența terapeutică sunt, de asemenea, discutate mai jos. Dar, pe ansamblu, credem că abordarea FDA de a rezolva problema interschimbabilității medicamentelor este destul de rezonabilă și cea mai dezvoltată. Dar cu îndeplinirea obligatorie a tuturor condițiilor de mai sus. Să subliniem că codurile de echivalență terapeutică pot servi drept orientare în direcțiile „eficacității” și „siguranței” dacă problema este rezolvată în direcția „calității”.
Echivalența terapeutică și GMP
Prin stabilirea criteriilor pentru echivalența terapeutică (adică interschimbabilitatea) medicamentelor, FDA indică necesitatea ca producția lor să respecte cerințele GMP. Acest lucru este cu siguranță foarte important. Într-adevăr, dacă medicamentele nu sunt fabricate conform standardelor GMP, acestea nu pot fi omogene de la lot la lot. Și acest lucru afectează toți parametrii medicamentului: calitate, eficacitate și siguranță. Prin urmare, echivalența terapeutică dovedită pentru o serie de astfel de produse nu înseamnă că toate produsele în viitor vor îndeplini standardele de bioechivalență necesare.
Ar trebui înțeles că controlul de calitate al statului nu rezolvă problema în ansamblu, chiar dacă s-ar putea face pentru toate medicamentele fabricate și importate. Prin urmare, în prezent, în toată lumea și în țara noastră, vorbim despre o schimbare a accentului de la controlul calității medicamentelor la asigurarea calității. Anterior, am subliniat în repetate rânduri că producătorul are medicamente de calitate la ieșire atunci când sunt obținute ca atare în procesul de producție și nu pentru că medicamentele de calitate scăzută sunt bine respinse. Respectarea acestui principiu implică respectarea deplină a întreprinderii cu cerințele GMP (și chiar mai mult), introducerea instituției persoanelor autorizate, implicarea personalului exclusiv calificat, reducerea deficitului acut de specialiști (tehnologi, analiști etc.) și multe altele.
Aici vom adăuga, de asemenea, că resursele de cercetare și dezvoltare ale producătorului joacă un rol important în asigurarea calității medicamentelor. Și cu cât aceste resurse sunt mai dezvoltate și interacționează mai strâns cu departamentele de producție, control și asigurare a calității, cu atât poți fi mai încrezător în calitatea produsului corespunzător.
Stabilirea echivalenței fără cercetare
Punctul de plecare este că, dacă medicamentul este destinat utilizării sistemice (medicamentul este determinat în circulația sistemică), atunci sunt necesare studii farmacocinetice de bioechivalență. Dacă efectul medicamentului nu se datorează apariției unei substanțe active în circulația sistemică sau este dificil să se determine acolo prin metodele analitice disponibile, atunci sunt necesare studii clinice farmacodinamice sau chiar depline.
Dar se pune întrebarea despre compararea, de exemplu, a injectabilelor. Dacă acestea sunt soluții gata preparate care sunt medicamente echivalente farmaceutic și sunt destinate administrării intravenoase, atunci cum să stabilim echivalența lor terapeutică și ar trebui să se facă acest lucru?
Potrivit OMS, medicamentele reproduse pot fi considerate echivalente terapeutic fără cercetări suplimentare în următoarele cazuri.
1. Medicamentele sunt destinate administrării parenterale (intravenoase, subcutanate sau intramusculare) și sunt soluții apoase ale aceleiași substanțe active în aceeași concentrație molară și conțin, de asemenea, aceiași excipienți sau similari în aproximativ aceeași concentrație. Anumiți excipienți (de exemplu, agenți de tamponare, precum și conservanți și antioxidanți) pot diferi în următoarele condiții: dacă se poate demonstra că acest lucru nu afectează siguranța și / sau eficacitatea medicamentului.
2. Preparatele medicinale sunt soluții pentru administrare orală (de exemplu, siropuri, elixiruri, tincturi) care conțin același ingredient activ în aceeași concentrație molară și, în esență, aceiași excipienți în concentrații comparabile. În același timp, trebuie acordată o atenție deosebită luării în considerare a acelor excipienți care afectează absorbția și stabilitatea substanței active din tractul gastro-intestinal.
3. Medicamentele sunt pulberi pentru prepararea soluțiilor, iar soluțiile rezultate trebuie să îndeplinească criteriile specificate la alineatele (1) sau (2).
4. Medicamentele sunt gaze.
5. Produsele medicinale pentru urechi și ochi, care sunt soluții apoase și conțin aceeași substanță activă (substanțe) în aceeași concentrație molară și, în esență, aceiași excipienți în concentrații comparabile. Anumiți excipienți (de exemplu, conservanți, agenți de tamponare, agenți osmotici și de corecție a vâscozității) pot diferi, cu condiția ca utilizarea lor să nu afecteze siguranța și / sau eficacitatea medicamentului.
6. Preparatele medicinale de uz local, care sunt soluții apoase și conțin aceeași substanță activă (substanțe) în aceeași concentrație molară și, în esență, aceiași excipienți în concentrații comparabile.
7. Preparate medicamentoase, care sunt soluții apoase pentru utilizare sub formă de inhalare într-un nebulizator sau ca spray nazal, destinate utilizării utilizând în esență aceleași dispozitive și conținând aceeași substanță activă (substanțe) în aceeași concentrație și în esență, aceiași excipienți în concentrații comparabile. Medicamentele pot conține excipienți diferiți, cu condiția ca utilizarea lor să nu afecteze siguranța și / sau eficacitatea medicamentelor.
Astfel, situațiile de mai sus elimină necesitatea unei cercetări adecvate. Și absența influenței excipienților diferiți în compoziție în aceste cazuri, solicitantul, evident, trebuie să demonstreze prin furnizarea de informații suplimentare. În general, trebuie înțeles că garanția echivalenței terapeutice a medicamentului în cazurile descrise va fi conformitatea calității acestuia cu cerințele documentelor de reglementare.
Probleme selectate care necesită atenție
Când folosesc droguri, când le cumpăr în temeiul contractelor guvernamentale, aș dori să am o orientare clară, care să indice ce medicamente sunt interschimbabile. Un astfel de ghid ar putea fi similar cu Cartea portocalie. Dar la formarea acestuia și la stabilirea regulilor adecvate, este necesar să se ia în considerare o mulțime de puncte specifice, pe lângă regulile generale descrise mai sus. Să ne oprim asupra unor probleme speciale.
HAN. Se știe că plasarea unei comenzi pentru furnizarea de medicamente trebuie efectuată conform INN. Excepția este insulinele și ciclosporina, pentru care acest lucru se poate face prin nume comerciale. Dar trebuie remarcat faptul că INN (sau un alt nume dacă INN este absent) nu poate servi ca singur punct de referință.
În primul rând, medicamentele cu un ingredient activ (INN) pot diferi prin alte caracteristici (dozare, formă de dozare, metoda de administrare), ceea ce exclude, în general, interschimbabilitatea lor.
În al doilea rând, cu o abordare formală, există posibilitatea de a face o greșeală, deoarece OMS atribuie INN (și acest lucru este luat în considerare în Registrul de stat al medicamentelor din Federația Rusă) de obicei pentru acizi și baze (dacă există). Pentru săruri, eteri și alți derivați ai structurii de bază, INN poate fi atribuit numai dacă astfel de derivați sunt singura opțiune posibilă. De exemplu, INN atribuit pentru sare este metamizol sodic. Și acest lucru a fost făcut din motivul că metamizolul nu există sub formă de acid din cauza instabilității, dar acesta este un caz rar. Atunci când se ia o decizie, o eroare poate consta în faptul că pentru un INN pot exista de fapt diferite substanțe active, de exemplu: ciprofloxacină (sub formă de bază) și clorhidrat de ciprofloxacină (sare), hidrocortizon (structură de bază) și acetat de hidrocortizon (un ester derivat dintr-o bază structura). Așa cum am indicat mai sus, preparatele care conțin diferite săruri și esteri sunt alternative farmaceutice. Experții FDA nu consideră astfel de medicamente echivalente din punct de vedere terapeutic, iar acest lucru trebuie să fie de acord, deoarece, în general, modificările chimice ale ingredientelor active vizează schimbarea solubilității, stabilității, cristalinității, dimensiunii particulelor, biodisponibilității etc., ceea ce afectează în cele din urmă siguranța și eficacitatea medicamentului.
Înlocuirea formei de dozare. O schimbare radicală a formei de dozare poate avea un efect negativ în general. De exemplu, medicamentele pentru administrare parenterală și orală nu sunt echivalente și nu sunt interschimbabile. Mai mult, pacientul poate fi inconștient și poate necesita injecții. Poate fi necesară o pregătire rectală deoarece pacientul nu poate înghiți. Preparatele pentru utilizare locală și sistemică, chiar dacă sunt utilizate pentru tratarea unei patologii, au o eficacitate complet diferită (cele sistemice sunt mai eficiente).
Se știe că medicamentele cu căi de administrare diferite pot fi utilizate în general pentru indicații diferite. Un exemplu de manual este fenoterolul. Medicamentul Berotek, o soluție sau aerosol pentru inhalare, este un bronhodilatator (de exemplu, pentru ameliorarea atacurilor de astm bronșic), iar Partusisten, tablete sau un concentrat pentru perfuzie este un tocolitic (prevenirea nașterii premature).
De asemenea, trebuie menționat aici că numărul de unități ale unei forme de dozare dintr-un pachet poate conta, de asemenea. De exemplu, pilulele contraceptive. Un pachet conține 21 de comprimate. Cealaltă conține 28 de comprimate, dintre care 7 sunt placebo. FDA nu consideră că astfel de medicamente sunt echivalente terapeutice.
Alternativele farmaceutice sunt pulberile pentru injecții care trebuie dizolvate, soluțiile concentrate pentru injecții care trebuie reconstituite și soluțiile gata preparate pentru injecții care nu necesită astfel de manipulări prealabile. Astfel de medicamente nu sunt, de asemenea, echivalente terapeutic conform FDA.
Medicamente combinate. Problema este înlocuirea preparatului combinat pentru monopreparate care conțin aceleași ingrediente active și în aceleași doze ca în combinație. De exemplu, în „Revizuirea practicii de examinare a reclamațiilor împotriva acțiunilor (inacțiunii) unui client, a unui organism autorizat, a unei organizații specializate, a unei comisii de licitație la desfășurarea ofertelor în sectorul asistenței medicale în conformitate cu prevederile Legii federale nr. 94-FZ din 21 iulie 2005” (pregătită de Departamentul de control plasarea ordinului de stat al FAS Rusia, iulie 2011) se afirmă că „atunci când Clientul formează loturi pentru achiziționarea de medicamente antivirale: combinate și mono-medicamente destinate tratamentului persoanelor infectate cu virusul imunodeficienței umane, este necesar să se țină cont de faptul că combinate și mono-medicamente în aceeași combinație 2 sau 3 tablete sunt interschimbabile. " Dacă acceptăm că acest lucru este permis, atunci soluția la această problemă ar trebui să fie specifică, adică pentru fiecare medicament pe baza dovezilor științifice, luând în considerare criteriile de echivalență terapeutică de mai sus.
Dura lex ...
Activitățile legate de droguri sunt reglementate de lege. Acest lucru se aplică incl. și achiziționarea de medicamente în cadrul contractelor guvernamentale. De exemplu, conform Legii federale nr. 94-FZ (partea 3.1 a art. 34), „Documentația de licitație nu poate conține o indicație a mărcilor de servicii, denumirilor comerciale, brevetelor, modelelor de utilitate, desenelor și modelelor industriale, numele locului de origine al mărfurilor sau numele producătorului și de asemenea, cerințe pentru bunuri, informații, lucrări, servicii, dacă aceste cerințe implică o limitare a numărului de participanți la plasarea unei comenzi. "
Dar, după cum remarcă specialiștii companiei Garant, „trebuie amintit că scopul plasării unei comenzi este de a satisface nevoile clientului (articolul 3 din Legea nr. 94-FZ). După cum sa menționat în acest sens, instanțele, în funcție de nevoile lor, clientul trebuie să stabilească cerințe specifice pentru calitate, caracteristici funcționale (proprietățile consumatorului) ale produsului, dimensiunea, ambalajul, adică nevoile clientului sunt factorul determinant în stabilirea cerințelor corespunzătoare (rezoluția Serviciului Federal Antimonopol din Districtul Siberian de Vest din 07.09.2010 în cazul nr. А03-2442 / 2010). " Și problema legalității specificării cerințelor specifice pentru un medicament, în opinia noastră, ar trebui rezolvată ținând seama de aspectele medicale discutate mai sus.
De exemplu, este cunoscută situația care s-a dezvoltat în 2010 odată cu achiziționarea medicamentului acid zoledronic. La plasarea unei comenzi, Ministerul Apărării al Federației Ruse a specificat forma de dozare și concentrația medicamentului în așa fel încât să indice efectiv medicamentul unui anumit producător - soluția pentru perfuzie 5 mg / 100 ml este produsă numai sub numele Aklasta și este produsă de Novartis. În acest caz, Serviciul Federal Antimonopol a luat o decizie cu privire la o încălcare, care limitează numărul de participanți la plasarea comenzilor, iar clientul a primit o comandă corespunzătoare. Decizia FAS a fost atacată de Ministerul Apărării la o instanță de arbitraj din două instanțe, dar a fost confirmată. În acest caz, nu au fost primite obiecții de la producătorul de medicamente; el a fost de acord că un liofilizat sau un concentrat pentru soluție perfuzabilă, care este disponibil și pe piață, în acest caz ar fi un înlocuitor echivalent pentru soluția finită, deși, potrivit FDA, acest lucru nu este cazul.
Și iată o altă situație, aparent similară, asupra căreia s-a luat în cele din urmă o decizie diferită. În 2010, Spitalul Clinic Regional Kurgan a făcut o comandă pentru achiziționarea unui medicament care conține docetaxel. În același timp, au fost incluse cerințe suplimentare în documentația de licitație: 1) concentrat pentru prepararea unei soluții pentru perfuzii de 20 mg, volumul de umplere a flaconului este de 24,4 mg / 0,61 ml, complet cu solvent 1,98 ml în flaconul nr. 1; 2) concentrat pentru prepararea unei soluții perfuzabile 80 mg, volumul de umplere al flaconului este de 94,4 mg / 2,36 ml, complet cu un solvent de 7,33 ml în flaconul nr. 1. De fapt, acest detaliu a indicat din nou un anumit medicament - Taxotere. Mai mult, clientul nu a ascuns acest lucru: conform Legii nr. 94-FZ, în documentația licitației a indicat nu numai INN, ci și denumirea comercială cu cuvintele obligatorii „sau echivalent”. FAS a constatat totuși o încălcare, deoarece practic nu există un echivalent pe piață cu această formă de eliberare, dar există și alte medicamente care ar putea fi substituite. Cu toate acestea, la examinarea cazului la o instanță de arbitraj, decizia FAS a fost invalidată.
O întorsătură complet neașteptată, care, la prima vedere, pare ciudată chiar și unui specialist. Dar baza științifică pe care a fost îndrumată curtea a fost următoarea. Citat: „... decizia atacată a OFAS în regiunea Kurgan este ilegală din cauza următoarelor: persoana în cauză nu a luat în considerare faptul că cerința pentru volumul de umplere a sticlei specificată în documentația licitației este de 24,4 mg / 0,61 ml și 94,4 mg / 2 , 36 ml este singura umplutură posibilă pentru a asigura utilizarea eficientă a medicamentului cerută de client, care consideră că această umplutură asigură dozarea adecvată, ținând cont de aderența (așezarea pe pereții vasului) a medicamentului și face posibilă compensarea pierderilor de lichid în timpul preparării unei soluții premixate, consideră că un exces de medicament din flacon garantează, după diluarea conținutului acestuia, doza necesară de 20 mg, indicată pe eticheta flaconului. O umplere diferită a sticlei ca urmare a aderenței va duce la o doză efectivă care va fi mai mică decât este necesar, ca urmare, atunci când se utilizează medicamentul, nu va exista niciun efect terapeutic.
Același lucru se aplică concentratului pentru prepararea perfuziilor de 80 mg. Insistă asupra faptului că numai volumul de umplere al flaconului furnizat de solicitant și specificat în documentația de licitație (24,4 mg / 0,61 ml și 94,4 mg / 2,36 ml) permite dozarea precisă fără măsurători suplimentare, în timp ce o dimensiune diferită a sticlei prezintă un risc semnificativ de dozare incorectă. Astfel, indicația din documentația de licitație pentru volumul de umplere a flaconului a fost de fapt menită să asigure furnizarea medicamentului în forma în care este posibil să se asigure utilizarea sa efectivă în tratamentul pacienților cu cancer, această circumstanță nu a fost luată în considerare de UFAS din regiunea Kurgan la luarea deciziei atacate. . ".
Exemplele de mai sus indică încă o dată că, chiar și cu unele orientări generale, fiecare caz specific necesită o analiză separată. Un anumit analog al Cartii portocalii poate fi adus mai aproape de rezolvarea acestei probleme, în care se poate indica faptul că un medicament nu are medicamente interschimbabile, în timp ce celălalt are. Dar ar trebui să se înțeleagă că aceasta este o treabă uriașă. De fapt, aceasta este o lucrare științifică bazată pe dovezi.
Concluzie
Atunci când se iau în considerare problemele interschimbabilității medicamentelor, ar trebui să se presupună că medicamentele generice care conțin aceeași substanță activă nu sunt echivalente terapeutic și, prin urmare, nu sunt interschimbabile. Echivalența lor terapeutică trebuie dovedită pentru fiecare medicament de la fiecare producător. Aceste dovezi ar trebui să se bazeze pe dovezi științifice solide și o decizie specifică de înlocuire a unui medicament ar trebui determinată din punct de vedere medical și se poate baza pe informațiile furnizate în ghidul relevant.
Din nou, atragem atenția asupra faptului că, cu o problemă nerezolvată privind calitatea medicamentelor fabricate, incl. în ceea ce privește farmacopeea de stat, luarea deciziilor legate de interschimbabilitatea medicamentelor rămâne dificilă.
Literatură
1. Biodisponibilitatea medicamentelor: principii și probleme. Dokl. Știință. Grupul OMS nr. 536. - Geneva: OMS, 1975.
2. EXPERȚ GARANT: GARANT-Maxim (resursă electronică).
3. Evaluarea bioechivalenței medicamentelor. Instrucțiuni metodice. - M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Scrisoarea Ministerului Dezvoltării Economice din Rusia, Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale din Rusia și Serviciului Federal Antimonopol al Federației Ruse din 31 octombrie 2007 nr. 16811-AP / D04, 8035-VS și / IA / 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Forma de dozare și eficacitatea terapeutică a medicamentelor. - M.: Medicină, 1974. - 336 p.
6. Legea federală nr. 61-FZ din 12 aprilie 2010 „Cu privire la circulația medicamentelor”.
7. Legea federală nr. 94-FZ din 21 iulie 2005 „Cu privire la plasarea comenzilor pentru furnizarea de bunuri, efectuarea muncii, furnizarea de servicii pentru nevoile de stat și municipale”.
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Farmacocinetica clinică. - M.: Medicină, 1985. - 464 p.
9. Produse medicamentoase aprobate cu evaluări de echivalență terapeutică, ediția a 31-a, FDA, 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr.: Ghid privind investigarea bioechivalenței, EMA, 2010.
11. Directiva 2001/83 / CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 privind Codul comunitar privind medicamentele de uz uman.
12. Prescrierea generică în epilepsie. Este sigur? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell și colab., Seizure 1996; 5: 1-5.
13. Ghid tripartit armonizat ICH: Documentul tehnic comun pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman: M4Q de calitate (R1). - Geneva: ICH, 2002.
14. Ghid tripartit armonizat ICH: Documentul tehnic comun pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman: siguranță. M4S (R2). - Geneva: ICH, 2002.
15. Ghid tripartit armonizat ICH: Documentul tehnic comun pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman: Eficacitate. M4E (R1). - Geneva: ICH, 2002.
16. Declarație comună între Federația Internațională Farmaceutică (FIP) și Federația Internațională a Asociațiilor Producătorilor de Produse Farmaceutice (IFPMA): Asigurarea calității și siguranței medicamentelor pentru a proteja pacientul. - Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Seria de rapoarte tehnice a OMS, nr. 902, 2002. Anexa 11: Îndrumări privind selectarea produselor farmaceutice comparative pentru evaluarea echivalenței produselor multisurse (generice) interschimbabile.
18. Seria de rapoarte tehnice a OMS, nr. 937, 2006. Anexa 7: Produse farmaceutice multisurse (generice): Liniile directoare privind cerințele de înregistrare pentru a stabili interschimbabilitatea.
Adesea termenul „Generic” este înlocuit incorect cu termenul „substanță medicamentoasă echivalentă”. De fapt, un astfel de termen nu are sens, deoarece nu există un concept de „echivalență a substanțelor medicamentoase”. Se disting următoarele tipuri de echivalență: farmaceutică, biologică și terapeutică. În țările Uniunii Europene și Statele Unite, se utilizează definiții ale echivalenței farmaceutice a substanțelor medicamentoase.
Produsele medicamentoase sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele acelorași standarde sau similare (EMEA, Normele care reglementează medicamentele în cadrul Uniunii Europene Investigația privind biodisponibilitatea și bioechivalența, v. 3C, 1998, pp. 231-244).
Medicamentele echivalente din punct de vedere farmaceutic conțin aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate aceleiași căi de administrare și sunt identice în ceea ce privește potența sau concentrația substanțelor active (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).
Similitudinea ingredientelor determină echivalența farmaceutică a medicamentelor; pentru a evalua echivalența lor biologică, este necesar să se compare absorbția și distribuția medicamentelor în corpul uman. Organizația Mondială a Sănătății propune următoarea formulare: „Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și, atunci când sunt administrate în aceeași doză, oferă eficacitate și siguranță adecvate”.
Formulările sale de bioechivalență sunt adoptate în Europa și SUA.
Două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic sau alternative și dacă biodisponibilitatea lor (rata și gradul de absorbție) după administrarea la aceeași doză molară este similară într-o asemenea măsură încât eficacitatea și siguranța lor sunt practic aceleași (EMEA, Regulile care reglementează medicamentele în Investigația Uniunii Europene privind biodisponibilitatea și bioechivalența, v. 3C, 1998, pp. 231-244).
Medicamentele bioechivalente sunt medicamente echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutice care au o biodisponibilitate comparabilă atunci când sunt testate în condiții experimentale similare (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, ediția a 20-a, 2000).
Astfel, evaluarea echivalenței medicamentelor se reduce nu numai la evaluarea identității moleculelor - principiile active ale medicamentelor. Cerințele pentru medicamente atunci când se confirmă echivalența lor afectează aspecte precum controlul calității producției (respectarea standardelor GMP), pentru instrucțiuni pentru medicamente, pentru etichetare etc.
Echivalența medicamentelor este evaluată și prin proprietățile fizico-chimice ale substanțelor active (gradul de dispersie, polimorfism etc.), proprietățile excipienților, caracteristicile procesului tehnologic, condițiile de depozitare, ambalarea (sticlă, plastic, hârtie etc.).
1. Bioechivalența unui medicament generic trebuie determinată în raport cu produsul medicamentos original. Dacă nu este reprezentat pe piața națională, atunci este preluat din specificațiile din listă (piața primară), unde, în opinia producătorului, îndeplinește cel mai bine cerințele de calitate, siguranță, eficiență și etichetare.
2. Dacă este imposibil să se utilizeze medicamentul original, medicamentul principal din țară poate servi drept standard dacă calitatea, siguranța și eficacitatea acestuia au fost confirmate.
3. În absența unui medicament lider, medicamentul generic înregistrat este fabricat în conformitate cu standardele locale, de stat sau regionale, inclusiv Farmacopeea Internațională și Orientările OMS pentru Cerințele de înregistrare pentru determinarea interschimbabilității medicamentelor produse de mai mulți producători (Organizația Mondială a Sănătății, 1996, Comitetul de experți al OMS) privind specificațiile pentru preparatele farmaceutice: raportul treizeci și patru Raportul tehnic al OMS Seria nr. 863, Geneva, pp. 114-154).
În mod firesc se pune întrebarea dacă tipurile de echivalență descrise sunt suficiente pentru a considera că medicamentele generice și medicamentele originale sunt aceleași în sens terapeutic, adică echivalent terapeutic.
Conform definițiilor europene și americane, echivalența terapeutică oferă, pe lângă un profil farmacocinetic similar, o evaluare similară a efectului farmacodinamic (terapeutic).
Un medicament este echivalent terapeutic cu un alt produs dacă conține aceeași substanță activă sau substanță medicamentoasă și, conform rezultatelor studiilor clinice, are aceeași eficacitate și siguranță ca medicamentul de comparare, a cărui eficacitate și siguranță au fost stabilite (Regulile care reglementează medicamentele în Investigația Uniunii privind biodisponibilitatea și bioechivalența, v. 3C, 1998, pp. 231-244).
Medicamentele pot fi considerate echivalente terapeutic numai dacă sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic și se poate aștepta să aibă același efect clinic și același profil de siguranță atunci când sunt utilizate de pacienți conform indicațiilor de pe etichetă (FDA, Electronic Orange Book. Produse medicamentoase aprobate cu Evaluări ale echivalenței terapeutice, ediția a 20-a, 2000).
Spre deosebire de bioechivalență, a cărei definiție este reglementată de standarde stricte și nu provoacă, de regulă, ambiguitate în interpretarea rezultatelor, lipsa definițiilor clare ale echivalenței terapeutice duce la incertitudine atât pentru medici, cât și pentru pacienți, în alegerea corectă a anumitor medicamente generice.
Proiectul de ghid al FDA din 1998 pentru evaluarea echivalenței terapeutice a medicamentelor generice propune ca eticheta medicamentului să indice prezența sau absența echivalenței terapeutice și medicamentul cu care s-a făcut comparația (de obicei medicamentul original).
În momentul de față, atunci când alegeți un medicament generic, cineva poate fi ghidat de faptul că bioechivalența substanțelor medicamentoase este o confirmare indirectă a eficacității lor terapeutice.
Încrederea deplină în eficacitatea similară a medicamentelor din aceeași linie generică poate fi doar după studii comparative pentru echivalența terapeutică, datele vor permite să profite din plin de beneficiile economice ale utilizării pe scară largă a medicamentelor generice. În prezent, studiile de echivalență terapeutică devin obligatorii atunci când sunt introduse pe piață noi medicamente generice.