Makrolidi antibiotika: imena, primjena, indikacije za uporabu. Makrolidi u suvremenoj terapiji bakterijskih infekcija

Za citat:Klyuchnikov S.O., Boldyrev V.B. Primjena makrolida u djece u suvremenim uvjetima // RMZh. 2007. broj 21. S. 1552

U suvremenoj kemoterapiji bakterijskih infekcija u djece vodeće mjesto zauzimaju antibiotici, njihovi polusintetski i sintetski analozi. Danas je opisano više od 6000 antibiotika, od kojih je oko 50 pronašlo primjenu u medicini. Najrasprostranjeniji su b-laktami (penicilini i cefalosporini), makrolidi (eritromicin, azitromicin itd.), Aminoglikozidi (streptomicin, kanamicin, gentamicin i drugi), tetraciklini, polipeptidi (bacitracin, polimiksini itd.), polieni (nistatin, amfotericin B itd.), steroidi (fuzidin) itd.

Kemijskom i mikrobiološkom transformacijom stvoreni su takozvani polusintetski antibiotici koji imaju nova svojstva koja su dragocjena za medicinu: rezistencija na kiseline i enzime, širi spektar antimikrobnog djelovanja, bolja raspodjela u tkivima i tjelesnim tekućinama te manje nuspojava.
Po vrsti antimikrobnog djelovanja antibiotici se dijele na bakteriostatske i baktericidne, što je od praktične važnosti pri odabiru najučinkovitije terapije.
Usporedna analiza antibiotika temelji se na pokazateljima njihove učinkovitosti i neškodljivosti, određenih jačinom antimikrobnog djelovanja u tijelu, brzinom razvoja rezistencije mikroorganizama tijekom liječenja, odsutnošću unakrsne rezistencije u odnosu na druge lijekove za kemoterapiju, stupnjem prodiranja u lezije, stvaranjem terapijske koncentracije u tkivima i tekućinama pacijenta i trajanje njihovog održavanja, očuvanje djelovanja u različitim uvjetima okoliša. Važna svojstva su također stabilnost skladištenja, jednostavnost upotrebe s različitim načinima primjene, visok kemoterapeutski indeks, odsutnost ili slabost toksičnih nuspojava, kao i alergija pacijenta.
Rasprava o ulozi antibiotika u liječenju bakterijskih infekcija u dječjoj dobi ne može biti cjelovita bez rješavanja problema antimikrobne rezistencije. Zbog opetovanog i često nepotrebnog propisivanja antibiotika, u svijetu se povećava učestalost infekcija uzrokovanih mikroorganizmima koji su postali neosjetljivi na korištene antibiotike. Povećanje broja bolesnika s imunodeficijencijom, uvođenje novih invazivnih medicinskih tehnika, mutacije samih mikroorganizama i nekih drugih igraju ulogu u stvaranju rezistencije.
Otpornost na antibiotike trenutno potiče porast morbiditeta, smrtnosti i troškova zdravstvene zaštite u svijetu. Zbog brzog povećanja rezistencije, problemi su posebno akutni u liječenju bakterijskih infekcija u djetinjstvu. Od posebne je važnosti rezistencija na penicilin i cefalosporin Strepto-coccus pneumoniae, multirezistencija Haemophilus influenzae (neosjetljiva na ampicilin, kloramfenikol, tetraciklin i trimetoprim), brzo širenje Neisseria meningitidis rezistentne na penicilin. Sve su češće pronađeni sojevi Staphylococcus aureus otporni na meticiklin; diljem svijeta liječnici su suočeni s multirezistencijom enterobakterija (npr. povećava se broj izoliranih kultura vrsta Klebsiella i Enterobacter, koje su neosjetljive na cefalosporine treće generacije). Otpornost vrsta Salmonella i Shigella razvija se, posebno, na trimetoprim i cefalosporine, enterokoke na vankomicin, streptokoke skupine A na eritromicin.
Iako bi pojava rezistencije na antibiotike mogla biti neizbježan rezultat njihove široke upotrebe, u praksi je nesumnjivo moguće smanjiti problem rezistencije. Primjerice, u Nizozemskoj je uporaba sistemskih antibiotika ograničena vladinim programom, a problem rezistencije nije toliko akutan.
Posljednjih godina u medicinsku su praksu uvedeni mnogi novi antibiotici različitih farmakoloških skupina. Međutim, makrolidna skupina trenutno privlači najveću pozornost kliničara. Tome olakšava povećanje učestalosti alergije na lijekove na peniciline i cefalosporine u dječjoj populaciji, kao i neučinkovitost b-laktama u infekcijama uzrokovanim unutarstaničnim patogenima.
Makrolidi su danas jedna od najintenzivnijih klasa antibiotika zbog svoje visoke učinkovitosti i relativne sigurnosti. Imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja i povoljna farmakokinetička svojstva, kombinirajući visoku učinkovitost u liječenju infekcija i dobru podnošljivost pacijenta.
Prvi makrolidni antibiotik sintetiziran 1952. godine bio je eritromicin, kojeg je Vak-s-man dobio iz gljive tla Streptomyces erythreus.
Tri godine kasnije pojavila su se još dva makrolidna lijeka - spiramicin i oleandomicin. Dugo vremena eritromicin je ostao jedina alternativa u liječenju mnogih bakterijskih infekcija u djece koja su alergična na b-laktame. Posljednjih godina dogodio se pravi znanstveni proboj: stvoreno je nekoliko, u određenom smislu, jedinstvenih po svojim kvalitetama lijekova koji do danas drže "visoku ljestvicu": azitromicin (zitrocin, itd.), Roksitromicin, klaritromicin, spiramicin itd.
Makrolidi su svoje ime dobili zbog prisutnosti makrocikličke jezgre laktona. Ovisno o broju atoma ugljika u laktonskom prstenu, makrolidi su podijeljeni u 3 podskupine:
... 14-člani (eritromicin, oleandomicin, roksitromicin, klaritromicin);
... 15-člani (azitromicin);
... Šesnaestočlani (spiramicin, josamicin, midekamicin).
Jedno od općih svojstava makrolida je bakteriostatski učinak koji je posljedica kršenja sinteze proteina u mikrobnoj stanici reverzibilnim vezanjem na 50S-podjedinicu ribosoma. Bakteriostatski učinak u ovom slučaju ima svoje osobine. S jedne strane, mikrobno sredstvo nije potpuno uništeno, ali s druge strane, nema učinka dodatne opijenosti tijela zbog djelovanja toksina koji se oslobađaju iz uništene mikrobne stanice. Akumulacijom visokih koncentracija antibiotika u fokusu infekcije, makrolidi imaju takozvani post-antibiotski učinak, što znači suzbijanje vitalne aktivnosti bakterija kada je djelovanje lijeka teoretski prestalo. Mehanizam ovog učinka nije potpuno razumljiv.
Makrolidi su slaba baza, njihova antimikrobna aktivnost raste u alkalnom okruženju. Pri pH 5,5-8,5 lakše prodiru u mikrobnu stanicu i manje su ionizirani. Makrolidi se metaboliziraju u jetri i u pravilu nastaju aktivniji metaboliti. Glavni put izlučivanja je kroz gastrointestinalni trakt (oko 2/3 lijeka), ostatak se izlučuje kroz bubrege i pluća, stoga je prilagodba doze makrolida potrebna samo u slučaju ozbiljnog zatajenja jetre.
14-člani makrolidi imaju važno dodatno svojstvo: pokazuju protuupalni učinak povećavajući proizvodnju endogenih glukokortikoida i mijenjajući profil citokina uslijed aktivacije hipotalamičko-hipofizno-supraheheničkog sustava. Uz to je utvrđen stimulativni učinak makrolida na neutrofilnu fagocitozu i ubijanje.
Hrana ima višesmjerni učinak na bioraspoloživost makrolida: ne utječe na apsorpciju telitromicina, klaritromicina, josamicina i midekamicin acetata; blago smanjuje bioraspoloživost midekamicina, azitromicina i značajno - eritromicina i spiramicina. Istodobni unos s hranom bogatom lipidima povećava bioraspoloživost tabletnog oblika azitromicina. Farmakokinetiku makrolida karakterizira izražena ovisnost o pH okoliša, uz smanjenje u kojem se povećava ionizacija u fokusu upale, a dio lijeka prelazi u neaktivne oblike. Optimalni učinak eritromicina, klaritromicina, a posebno azitromicina javlja se pri pH\u003e 7,5.
Makrolidi dobro prodiru u stanice ljudskog tijela, gdje stvaraju visoke koncentracije, što je u osnovi važno za liječenje zaraznih bolesti uzrokovanih unutarstaničnim patogenima (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). S izuzetkom roksitromicina, sadržaj makrolida u monocitima, makrofazima, fibroblastima i polimorfonuklearnim leukocitima je desetak, a za azitromicin je stotinama puta veći od njihove koncentracije u serumu. Važna značajka makrolida je njihova sposobnost da se akumuliraju u fagocitima s naknadnim oslobađanjem u fokusu infekcije pod utjecajem bakterijskih podražaja i obrnutim aktivnim oduzimanjem lijeka "neiskorištenog" mikroorganizmima. Maksimalno nakupljanje makrolida opaža se u plućnom tkivu, tekućini koja oblaže sluznicu bronha i alveola, bronhijalnom sekretu, slini, tonzilima, srednjem uhu, sinusima, sluznici gastrointestinalnog trakta, prostati, konjunktivi i očnim tkivima, koži, žuči, mokraćnoj cijevi, maternice, dodataka i posteljice. Metabolizam makrovode u jetri se provodi enzimima sustava citokroma P450.
Prema stupnju afiniteta za enzime, svi makrolidi se mogu podijeliti u tri skupine: a) aleandomicin i eritromicin imaju najveći afinitet; b) klaritromicin, midekamicin, josamicin i roksitromicin karakteriziraju slab afinitet; c) kada se koriste azitromicin, diritromicin i spiramicin, nema konkurentnog vezanja s enzimima.
Poluvrijeme (T1 / 2) razlikuje se u različitim makrolidima i može ovisiti o dozi: najveći T1 / 2 ima azitromicin - do 96 sati, najmanji - eritromicin i josamicin - 1,5 sata (tablica 1). Makrolidi se iz tijela izlučuju uglavnom žučom, podvrgavajući se enterohepatičkoj recirkulaciji.
Uz izravno antimikrobno djelovanje na stanicu, neki makrolidi imaju svojstva koja pojačavaju njihovu učinkovitost u uvjetima makroorganizma. Među njima:
.? postantibiotički učinak, koji se očituje u odsutnosti učinka obnavljanja rasta bakterija, usprkos uklanjanju antibiotika iz tijela.
Subinhibitorni učinak, međutim, teško je koristiti u terapijskim režimima, jer upotreba antibiotika u subinhibitornim koncentracijama može uzrokovati povećanje rezistencije na njega. Koristi se kao test za procjenu raspodjele bakterijske populacije prema stupnju osjetljivosti na antibiotike i udjelu rezistentnih jedinki u njoj, čiji veliki broj može ukazivati \u200b\u200bna znakove stvaranja rezistencije.
Makrolidi su neosporna alternativa u slučaju alergije na b-laktame u liječenju tonzilitisa, sinusitisa, upale srednjeg uha, bronhitisa, upale pluća, infekcija kože i mekih tkiva (tablica 1). S obzirom na to da makrolidi jednako dobro djeluju i na izvanstanične i na unutarstanične patogene, postali su antibiotici prve linije u liječenju mnogih urogenitalnih infekcija i takozvanih atipičnih bronhopulmonalnih infekcija uzrokovanih klamidijom, mikoplazmom itd. Makrolidi se također koriste u gastroenterologiji i sve se više uključuju u liječenje kroničnog gastroduodenitisa povezanog s H. pylori (na primjer, klaritromicin). Makrolidi su antibiotici prve linije za liječenje hripavca u djece (umjerene i teške), uključeni su u kompleks terapijskih mjera protiv faringealne difterije.
Otpor makrolidima još uvijek nije ozbiljan problem u većini regija Rusije, što dokazuju rezultati multicentrične studije PeGAS-I. Prema prikazanim podacima, prevalencija rezistentnih kliničkih sojeva S. pneumoniae je unutar 4%.
Suvremeni makrolidi imaju prikladne oblike oslobađanja: od tableta s različitim dozama do suspenzija i sirupa, koji se djeci mogu propisati čak i u ranoj dobi. Neki makrolidi dostupni su u obliku masti za vanjsku upotrebu (eritromicin), a imaju i oblike za parenteralnu primjenu (eritromicin, klaritromicin, azitromicin), što omogućuje njihovu upotrebu u hitnim situacijama.
Svi novi makrolidi po svojim farmakološkim svojstvima znatno su ispred i eritromicina i midekamicina, imaju produžnije djelovanje, osmišljeni su za uzimanje 1-2 puta dnevno, imaju znatno manje nuspojava. Ali u drugim svojstvima, ovi lijekovi imaju razlike, ponekad značajne. Apsorpcija azitromicina ovisi o vremenu obroka. Najveća bioraspoloživost smatra se roksitromicinom (72-85%) i klaritromicinom (52-55%) u usporedbi s azitromicinom (37%), spiramicinom (35%) itd.
Od 50-ih godina prošlog stoljeća do danas, makrolidi se koriste s velikom učinkovitošću, posebno u patologiji gornjih dišnih putova. Po učestalosti primjene makrolidi zauzimaju treće mjesto među svim razredima antibiotika, a u liječenju tonzilitisa natječu se s penicilinima.
Prema T.I. Garaščenko i M.R. Bogomilsky, to je iz više razloga:
1. Visok stupanj nakupljanja makrolida u limfoidnom tkivu.
2. Učinkovitost (do 90%) u bolesnika s tonzilofaringitisom.
3. Povećanje učestalosti izlučivanja iz tonzila (osobito kod ponavljajućeg tonzilofaringitisa) mikroorganizama koji proizvode b-laktamaze sposobne za uništavanje penicilina, cefalosporina 1. generacije (M. catarrhalis, St. aureus) i visoka aktivnost makrolida u odnosu na ove patogene.
4. Povećanje učestalosti atipičnih patogena (M. pneumoniae, CI. Pneumoniae) u etiologiji akutnog i ponavljajućeg tonzilofaringitisa, adenoida (do 43%), nedostupnih penicilinima (uključujući zaštićene), cefalosporinima, aminoglikozidima, linkozamidima.
5. Malo nuspojava u usporedbi s drugim antibioticima.
6. Odsutnost utjecaja na crijevnu i ždrijelnu mikrofloru, umjereni antifungalni učinak.
7. Visoki sigurnosni opseg, što omogućuje udvostručavanje doze makrolida (azitromicina) kako bi se postigao baktericidni učinak.
8. Visoka usklađenost zbog kratkih tečajeva liječenja (3-5 dana za azitromicin) i jednostavnosti primjene lijeka (jednom dnevno za azitromicin).
9. Aktivnost nekih makrolida protiv H. influenzae (azitromicin).
10. Nedostatak konkurentskih interakcija u azalidima s antimikoticima, antihistaminicima, što omogućuje kombiniranu terapiju u djece s alergijskim manifestacijama, mikozama.
11. Visoka aktivnost makrolida ne samo protiv nespecifičnih uzročnika bolesti ždrijela (GABHS, St. aureus, Str. Pneumonia), već i specifična - N. meningitidi, N. gonorrhoeas, Treponema pallidum, Legionella pneumonia, Lisferia monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae aktivnost protiv anaeroba - uzročnika paratonsilitisa.
12. Imunomodulatorni učinak.
Unatoč velikom broju pozitivnih kriterija, u posljednjih nekoliko godina postojao je određeni oprez u pogledu primjene makrolidnih antibiotika zbog izvještaja o povećanju rezistencije na njih in vitro u nizu zemalja (Francuska, Italija, Španjolska), što, međutim, nije popraćeno izvještajima ovo povećanje kliničke neučinkovitosti makrolidnih antibiotika. Štoviše, visoka sigurnost antibiotika iz skupine makrolida, a ponajprije azitromicina, omogućuje upotrebu novih režima doziranja (liječenje akutnog otitis media jednom dozom) i njihovo poboljšanje kako bi se postigao bolji baktericidni učinak u bolesnika s opterećenom premorbidnom pozadinom. Dakle, R. Cohen [cit. do 4], analizirajući kliničku i bakteriološku učinkovitost liječenja kroničnog tonzilitisa azitromicinom u dozi od 30 i 60 mg / kg, uzimane tijekom 3 dana, primjećuje da je bakteriološka djelotvornost u dozi od 30 mg / kg registrirana samo u 58% slučajeva, dok 60 mg / kg - postignuto je 100% bakteriološko iskorjenjivanje patogena, usporedivo s 10-dnevnim kursom penicilina (95%).
Cijena makrolida na suvremenom farmaceutskom tržištu varira u širokom rasponu: od skupih originalnih, nesumnjivo, kvalitetnijih lijekova do pristupačnijih generika, od kojih su neki također dobre kvalitete (zitrocin, clerimed, roxyhexal, itd.), Što osigurava pristupačnost lijekovi ove skupine za sve segmente stanovništva.
No, liječnik se pri propisivanju liječenja za dijete treba voditi ne samo cijenom lijeka. Analiza kliničke učinkovitosti različitih predstavnika makrolida pokazuje da nerazumno i često propisivanje popularnog lijeka u jednoj regiji tijekom godine može negirati antimikrobni učinak, jer se u tim uvjetima brzo stvaraju protoplasti i L-oblici.
Makrolidi se dobro podnose i mogu se uspješno koristiti u djece od rođenja. Međutim, to se ne odnosi na suspenziju klaritromicina i azitromicina, čija sigurnost i djelotvornost nisu proučavani u djece mlađe od 6 mjeseci. Doze makrolida korištene u djece prikazane su u tablici 2.
Nuspojave koje zahtijevaju prekid lijeka: alergijske reakcije - anafilaksija i Quinckeov edem (izuzetno rijetko); akutni holestatski hepatitis; kardiotoksični učinak (produljenje QT intervala, aritmije); pseudomembranozni kolitis; akutni intersticijski nefritis; reverzibilni gubitak sluha.
Nuspojave koje zahtijevaju pažnju ako dugo traju i / ili se slabo podnose: alergijske reakcije (urtikarija, svrbež na koži); bolovi na mjestu injekcije; reakcije iz gastrointestinalnog trakta (mučnina, povraćanje, promjena okusa, bol i nelagoda u trbuhu, proljev); vrtoglavica i glavobolja (izuzetno rijetko).
Najčešće nuspojave su iz gastrointestinalnog trakta. U slučaju primjene azitromicina i klaritromicina, njihova učestalost rijetko doseže 12%, ali kada se koristi eritromicin, baza se može povećati i do 32%. Uz upotrebu josamicina, klaritromicina, spiramicina i visokih doza eritromicina (? 4 mg / dan), može se razviti akutni holestatski hepatitis. Kada su propisane visoke doze eritromicina u razdoblju od 36 sati do 8 dana, moguć je reverzibilan gubitak sluha. Visoke doze eritromicina, telitromicina i spiramicina mogu uzrokovati produljenje QT intervala i pojavu ventrikularne tahikardije tipa "torsades de pointes". Unakrsne alergijske reakcije na sve makrolide izuzetno su rijetke. Iako makrolidi mogu pridonijeti promjeni crijevne biocenoze, to u vrlo rijetkim slučajevima postaje klinički važno s razvojem pseudomembranskog kolitisa povezanog s Clostridium dificille, proljeva, kandidijaze rodnice ili usne šupljine.
Među makrolidnim lijekovima posebno mjesto zauzima azitromicin, dobiven i uveden u kliničku praksu početkom 90-ih godina XX. Stoljeća. Ovo je prvi predstavnik nove podskupine antibiotika - azalida, čija struktura laktonskog prstena sadrži atom dušika. Ovo restrukturiranje molekule eritromicina dalo je rezultirajućem spoju nova svojstva, uključujući proširenje spektra antimikrobnog djelovanja, stvaranje visokih razina u tkivima i stanicama, znatno premašujući koncentraciju u krvi (farmakokinetika orijentacije u tkivima) i druga svojstva koja ga značajno razlikuju od antibiotika iz grupe makrolida.
Uz zadržavanje aktivnosti protiv gram-pozitivnih koka, azitromicin (Zitrocin i drugi) premašuje u aktivnosti eritromicin protiv Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Campylobacler jejuni, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi. Također je aktivan protiv nekih enterobakterija: vrijednost njegovog MIC90 protiv salmonele, šigele, E. coli kreće se od 4-16 mg / l. Azitromicin (Zitrocin, itd.) Aktivan je protiv nekih "atipičnih" mikroorganizama, kao i protiv unutarstaničnih patogena - Chlamydia spp., Mycoplasma spp. i tako dalje.
Azitromicin je stabilniji pri različitim pH vrijednostima od eritromicina. Nakon uzimanja jedne doze, više od 37% azitromicina apsorbira se u želucu u usporedbi s 25% eritromicina. Hrana ili istovremena primjena antacida smanjuje bioraspoloživost azitromicina, pa ga treba uzimati najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka.
Koncentracija azitromicina u tkivima i stanicama premašuje onu u krvi za 10-100 puta; unutarćelijski koncentriran u lizosomima. Prosječni T1 / 2 azitromicina je 2-4 dana. Uz preporučene režime liječenja (3 i 5 dana), lijek se u učinkovitim koncentracijama održava 7 ili više dana. Prilikom odlučivanja o ponovljenim tečajevima antibiotske terapije potrebno je uzeti u obzir svojstva azitromicina da se akumulira u tjelesnim tkivima, što omogućava skraćivanje trajanja liječenja azitromicinom i pruža postantibiotski učinak.
Azitromicin se brzo ugrađuje u bijele krvne stanice (polinuklearne stanice, monociti, limfociti), u visokim koncentracijama, a dugo se nalazi u alveolarnim makrofazima i fibroblastima. Kada migriraju u žarište infekcije, polinuklearne stanice igraju transportnu ulogu, pružajući visoku i dugotrajnu razinu antibiotika u tkivima i stanicama. Čak i kada se daje u maksimalnim dozama, azitromicin stvara niske koncentracije u krvi, ali ima visoku penetraciju u polinuklearne stanice (fagocite), koje su odgovorne za uklanjanje patogena iz žarišta infekcije i krvotoka.
Lijek se ne metabolizira u tijelu pacijenta, ne suzbija izoenzime sustava citokroma P450. Izlučuje se iz bolesnikova tijela uglavnom fecesom, a djelomično (~ 20%) urinom.
Dakle, moderni sintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) karakteriziraju široki spektar djelovanja: aktivni su protiv većine gram-pozitivnih mikroorganizama, mnogih gram-negativnih bakterija, „atipičnih“ unutarstaničnih uzročnika respiratornih infekcija; njihov spektar djelovanja također uključuje atipične mikobakterije, uzročnike brojnih opasnih zaraznih bolesti (rikecije, brucele, borelije itd.) i neke protozoe. Oni nadmašuju prirodne makrolide ne samo širinom spektra i stupnjem antibakterijskog djelovanja, već i svojim baktericidnim učinkom na mnoge patogene.
Novi makrolidi (posebno azitromicin) imaju poboljšana farmakokinetička svojstva: produljena farmakokinetika (T1 / 2 azitromicina, ovisno o dozi, iznosi 48-60 sati), sposobnost akumuliranja i dugotrajnog zadržavanja u imunokompetentnim stanicama 8-12 dana nakon završetka 3-5 -dnevni tečajevi oralne primjene u standardnoj dozi.
Interes pedijatara za azitromicin posljedica je visokog stupnja nakupljanja u limfoidnom tkivu i dugotrajnih koncentracija lijeka, pružajući baktericidni učinak, kao i rijetke nuspojave, nedostatak učinka na normalnu mikrofloru usne šupljine i crijeva te mala vjerojatnost interakcije lijekova.
Tkivna i stanična kinetika, produljeno djelovanje novih makrolida, mogućnost njihove učinkovite upotrebe u kratkim tečajevima bez rizika od razvoja ozbiljnih nuspojava uzrokuju malu učestalost rezistencije na antibiotike.

Svi predstavnici popisa makrolidnih lijekova su antibakterijski lijekovi. Njihova kemijska struktura temelji se na makrocikličnom laktonskom prstenu. Otuda i naziv grupe. Koriste se za borbu protiv različitih vrsta bakterija. A s obzirom na činjenicu da su ta sredstva prilično učinkovita, medicina ih vrlo aktivno koristi.

U kojim su slučajevima propisani lijekovi iz grupe makrolida?

Velika prednost makrolida je što su aktivni protiv štetnih gram-pozitivnih koka. Antibiotici ove skupine mogu se lako nositi s pneumokokima, piogenim streptokocima, atipičnim mikobakterijama. Između ostalog, uništavaju:

• legionela;
• spirohete;
• klamidija;
• anaerobi (praktički svi, osim B. fragilis);
• listerija;
• mikoplazma;
• ureaplazma;
• campylobacter i neki drugi štetni mikroorganizmi.

Na temelju ovog popisa sastavljene su i glavne indikacije za uporabu makrolidnih pripravaka. Propisati lijekove za:

• streptokokni tonzilofaringitis;
• hripavac;
• pogoršanja kroničnog bronhitisa;
• pneumonija stečena u zajednici (uključujući atipičnu);
• difterija;
• periostitis;
• sifilis;
• klamidija;
• mikobakterioza;
• toksoplazmoza;
• ekstralateralni limfogranulomi;
• jake akne;
• parodontitis.

U nekim slučajevima makrolidi se koriste ne samo za liječenje, već i za prevenciju. Na primjer, tečaj ovih antibakterijskih lijekova pomoći će u sprečavanju hripavca kod onih koji su imali kontakt sa zaraženim ljudima. Antibiotici ove skupine propisani su i za rehabilitaciju bolesnika koji su nositelji meningokoka. A mogu biti i dobra prevencija reumatizma ili endokarditisa.

Imena antibiotskih lijekova makrolidne skupine

Ovisno o tome koliko je atoma ugljika na laktonskom prstenu, lijekovi su podijeljeni u skupine od 14, 15 ili 16 članova. Osim što ovi antibakterijski lijekovi uništavaju patogene, oni također pomažu u jačanju imunološkog sustava i mogu eliminirati ne previše aktivno progresivne upalne procese.

Glavni makrolidni antibiotici uključuju sljedeće lijekove:

1. Eritromicin preporuča se uzimati prije jela. Inače, njegova će bioraspoloživost biti znatno smanjena. Unatoč činjenici da je ovo jak antibakterijski lijek, u slučaju hitne potrebe za pićem dopušteno je čak i tijekom trudnoće i dojenja.
2. Spiramicin aktivan i protiv bakterija koje se prilagođavaju makrolidima od 14 i 15 članova. Njegova koncentracija u tkivima je vrlo visoka.
3. Makrolidni lijek nazvan Klaritromicin, bori se protiv Helicobacter pylori i atipičnih mikobakterija.
4. Terapija Roksitromicin prilično dobro podnose pacijenti.
5. Azitromicin toliko jak da ga treba uzimati jednom dnevno.
6. Popularnost Josamycin zbog svoje aktivnosti protiv najotpornijih vrsta streptokoka i stafilokoka.

Gotovo svi makrolidi s ovog popisa lijekova mogu se propisati za bronhitis. Osim toga, mogu se koristiti za borbu protiv bakterija.

Sigurno je svaka osoba barem jednom u životu naišla na zaraznu bolest čije liječenje ne može bez uzimanja antibiotika, a mnogi barem općenito imaju predodžbu o svojstvima tih lijekova i značajkama njihove primjene. Antibiotici su podijeljeni u skupine, čije su razlike uglavnom u kemijskom sastavu, mehanizmu djelovanja i spektru djelovanja.

Uz to, lijekovi različitih generacija svrstani su u svaku skupinu antibiotika: antibiotici prve, druge generacije itd. Posljednja, nova generacija antibiotika razlikuje se od prethodnih po manje nuspojava, većoj učinkovitosti i jednostavnosti primjene. U ovom ćemo članku razmotriti koji su lijekovi najnovije generacije uključeni na popis antibiotika iz skupine makrolida i koje su njihove značajke.

Karakteristike i primjena makrolida

Antibiotici koji pripadaju farmakološkoj skupini makrolida smatraju se jednim od najmanje toksičnih za ljudsko tijelo. To su složeni spojevi prirodnog i polusintetskog podrijetla. Većina ih bolesnika dobro podnosi, ne uzrokuju nuspojave karakteristične za druge skupine antibiotika. Karakteristična značajka makrolida je sposobnost prodiranja u stanice stvarajući u njima visoke koncentracije, brzo i dobro raspoređene u upaljenim tkivima i organima.

Makrolidi imaju sljedeći učinak:

• bakteriostatski;
• protuupalno;
• imunomodulatorni.

Glavne indikacije za uzimanje makrolidnih antibiotika su:

• infekcije respiratornog trakta i usne šupljine (, otitis media, sinusitis, tonzilitis, bronhitis, upala pluća, difterija, tuberkuloza, itd.);
• bolesti bilijarnog trakta;
• zarazne bolesti oka (konjunktivitis, trahom, itd.);
• peptični čir;
• infekcije kože i mekih tkiva (teške akne, erizipela, mastitis, itd.);
• urogenitalne infekcije itd.

Moderni makrolidi

Prvi lijek u skupini makrolida bio je eritromicin. Treba napomenuti da se ovaj lijek koristi u medicinskoj praksi do danas, a njegova primjena pokazuje dobre rezultate. Međutim, poželjniji su naknadno izumljeni makrolidni pripravci, s obzirom na to da imaju poboljšane farmakokinetičke i mikrobiološke parametre.

Nova generacija antibiotskog makrolida tvar je iz skupine azalida - azitromicin (trgovačka imena: Summamed, Azithromax, Zatrin, Zomax itd.). Ovaj lijek je derivat eritromicina koji sadrži dodatni atom dušika. Prednosti ovog lijeka su:

• visoka brzina apsorpcije;
• dugo poluvrijeme;
• kisela stabilnost
• sposobnost transporta leukocitima do žarišta upale;
• mogućnost smanjenja trajanja terapije i učestalosti uzimanja lijekova (jednom dnevno tijekom 3 - 5 dana).

Azitromicin je aktivan protiv:

• stafilokoki;
• streptokoki;
• klamidija;
• hripavac;
• gardnerelama;
• mikoplazma;
• mikobakterije;
• uzročnici sifilisa i nekih drugih bakterija.

U većoj se mjeri nakuplja lijek u plućima, bronhijalnim izlučevinama, nazalnim sinusima, tonzilima, bubrezima.

Makrolidi najnovije generacije za bronhitis

Lijekove na bazi azitromicina karakterizira najoptimalniji spektar antimikrobnog djelovanja u odnosu na tipične i atipične patogene bronhitisa. Lako prodiru u bronhijalne izlučevine i sluz, blokiraju sintezu proteina u bakterijskim stanicama, čime sprječavaju razmnožavanje bakterija. Makrolidi se mogu koristiti i za akutni bakterijski bronhitis i za pogoršanje kroničnog bronhitisa.

Makrolidi su vrsta antibiotika čija se kemijska struktura temelji na makrocikličnom laktonskom prstenu. Ovisno o broju atoma ugljika u prstenu, makrolidi se dijele na 14-člane (eritromicin, roksitromicin, klaritromicin), 15-člane (azitromicin) i 16-člane (midekamicin, spiramicin, josamicin). Glavni klinički značaj je aktivnost makrolida protiv gram-pozitivnih koka i unutarćelijskih patogena (mikoplazma, klamidija, kampilobakter, legionela). Makrolidi su među najmanje otrovnim antibioticima.

Klasifikacija makrolida

Mehanizam djelovanja

Antimikrobni učinak nastaje zbog kršenja sinteze proteina na ribosomima mikrobne stanice. Makrolidi u pravilu imaju bakteriostatski učinak, ali u visokim koncentracijama sposobni su djelovati baktericidno na GABHS, pneumokok, pertusis i difterijske patogene. Makrolidi pokazuju PAE protiv gram-pozitivnih koka. Uz antibakterijsko djelovanje, makrolidi imaju imunomodulatorno i umjereno protuupalno djelovanje.

Spektar aktivnosti

Makrolidi su aktivni protiv gram-pozitivnih koka kao što su S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (osim za MRSA). Posljednjih godina zabilježen je porast rezistencije, ali istodobno 16-člani makrolidi u nekim slučajevima mogu ostati aktivni protiv pneumokoka i piogenih streptokoka rezistentnih na 14-člane i 15-člane lijekove.

Makrolidi djeluju na uzročnike velikog kašlja i difterije, moraxelle, legionele, campylobacter, listerije, spirohete, klamidije, mikoplazme, ureaplazme, anaeroba (isključujući B.fragilis).

Azitromicin je superioran u odnosu na druge makrolide u djelovanju protiv H.influenzaei klaritromicin protiv H. pylori i atipične mikobakterije ( M.avium i tako dalje.). Učinak klaritromicina na H.influenzae i niz drugih patogena pojačava njegov aktivni metabolit - 14-hidroksiklaritromicin. Spiramicin, azitromicin i roksitromicin aktivni su protiv nekih protozoa ( T.gondii, Kriptosporidij spp.).

Mikroorganizmi iz obitelji Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp. imaju prirodnu otpornost na sve makrolide.

Farmakokinetika

Apsorpcija makrolida u gastrointestinalnom traktu ovisi o vrsti lijeka, obliku doziranja i prisutnosti hrane. Hrana značajno smanjuje bioraspoloživost eritromicina, u manjoj mjeri - roksitromicin, azitromicin i midekamicin, praktički ne utječe na bioraspoloživost klaritromicina, spiramicina i josamicina.

Makrolidi pripadaju tkivnim antibioticima, jer su njihove koncentracije u serumu mnogo niže od tkivnih antibiotika i razlikuju se od lijeka. Najveće koncentracije u serumu nalaze se u roksitromicinu, a najmanje u azitromicinu.

Makrolidi se u različitom stupnju vežu za proteine \u200b\u200bkrvne plazme. Najveće vezivanje za proteine \u200b\u200bplazme opaža se u roksitromicinu (više od 90%), a najmanje u spiramicinu (manje od 20%). Dobro su raspoređeni u tijelu, stvarajući visoke koncentracije u različitim tkivima i organima (uključujući prostatu), posebno tijekom upale. U tom slučaju makrolidi prodiru u stanice i stvaraju visoke unutarstanične koncentracije. Loše prolaze kroz BBB i krvno-oftalmološku barijeru. Prođite kroz placentu i pređite u majčino mlijeko.

Makrolidi se metaboliziraju u jetri uz sudjelovanje mikrosomnog sustava citokroma P-450, metaboliti se izlučuju uglavnom žučom. Jedan od metabolita klaritromicina ima antimikrobno djelovanje. Metaboliti se izlučuju uglavnom žučom, bubrežno izlučivanje je 5-10%. Poluvrijeme lijekova kreće se od 1 sata (midekamicin) do 55 sati (azitromicin). U zatajenju bubrega, većina makrolida (osim klaritromicina i roksitromicina) ne mijenja ovaj parametar. S cirozom jetre moguće je značajno povećanje poluvijeka eritromicina i josamicina.

Nuspojave

Makrolidi su jedna od najsigurnijih AMP skupina. HP-ovi su općenito rijetki.

Gastrointestinalni trakt: bol ili nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev (najčešće ih uzrokuje eritromicin koji djeluje prokinetički, rjeđe - spiramicin i josamicin).

Jetra: prolazno povećanje aktivnosti transaminaza, holestatski hepatitis, koji se može manifestirati kao žutica, vrućica, opća malaksalost, slabost, bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje (češće kada se koriste eritromicin i klaritromicin, vrlo rijetko kada se koriste spiramicin i josamicin).

CNS: glavobolja, vrtoglavica, oštećenje sluha (rijetko kod intravenske primjene velikih doza eritromicina ili klaritromicina).

Srce: produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (rijetko).

Lokalne reakcije: flebitis i tromboflebitis kod intravenske primjene, uzrokovane lokalnim nadražujućim učinkom (makrolidi se ne mogu davati u koncentriranom obliku i mlazom, daju se samo polagano infuzijom).

Alergijske reakcije (osip, urtikarija, itd.) vrlo su rijetki.

Indikacije

SPI: klamidija, sifilis (osim neurosifilisa), šankr, limfogranulom venereum.

Oralne infekcije: parodontitis, periostitis.

Teške akne (eritromicin, azitromicin).

Gastroenteritis Campylobacter (eritromicin).

Iskorjenjivanje H. pylori s čir na želucu i dvanaesniku (klaritromicin u kombinaciji s amoksicilinom, metronidazolom i antisekretornim lijekovima).

Toksoplazmoza (obično spiramicin).

Kriptosporidioza (spiramicin, roksitromicin).

Prevencija i liječenje mikobakterioze uzrokovane M.avium u bolesnika sa AIDS-om (klaritromicin, azitromicin).

Preventivna uporaba:

prevencija hripavca kod osoba u kontaktu s pacijentima (eritromicin);

debridement meningokoknih nosača (spiramicin);

cjelogodišnja prevencija reumatizma u slučaju alergije na penicilin (eritromicin);

prevencija endokarditisa u stomatologiji (azitromicin, klaritromicin);

dekontaminacija crijeva prije operacije debelog crijeva (eritromicin u kombinaciji s kanamicinom).

Kontraindikacije

Alergijska reakcija na makrolide.

Trudnoća (klaritromicin, midekamicin, roksitromicin).

Dojenje (josamicin, klaritromicin, midekamicin, roksitromicin, spiramicin).

Upozorenja

Trudnoća. Postoje dokazi o neželjenim učincima klaritromicina na fetus. Nema podataka koji dokazuju sigurnost roksitromicina i midekamicina za fetus, pa ih također ne bi trebalo propisivati \u200b\u200btijekom trudnoće. Eritromicin, josamicin i spiramicin ne utječu štetno na fetus i mogu se davati trudnicama. Azitromicin se koristi tijekom trudnoće u slučaju nužde.

Dojenje. Većina makrolida prelazi u majčino mlijeko (podaci o azitromicinu nisu dostupni). Sigurnosne informacije za dojenu bebu dostupne su samo za eritromicin. Treba izbjegavati uporabu drugih makrolida u žena koje doje kad god je to moguće.

Pedijatrija. Sigurnost klaritromicina u djece mlađe od 6 mjeseci nije utvrđena. Poluvrijeme roksitromicina u djece može se povećati do 20 sati.

Gerijatrija. Nema ograničenja u primjeni makrolida u starijih osoba, međutim, potrebno je uzeti u obzir moguće dobne promjene u funkciji jetre, kao i povećani rizik od oštećenja sluha prilikom primjene eritromicina.

Oštećena bubrežna funkcija. Sa smanjenjem klirensa kreatinina manje od 30 ml / min, poluvijek eliminacije klaritromicina može se povećati do 20 sati, a njegovog aktivnog metabolita - do 40 sati. Poluvijek roksitromicina može se povećati do 15 sati sa smanjenjem klirensa kreatinina na 10 ml / min. U takvim situacijama može biti potrebno prilagoditi režim doziranja ovih makrolida.

Disfunkcija jetre. U ozbiljnim bolestima jetre, makrolide treba koristiti s oprezom, jer se poluvijek može povećati, a rizik od njihove hepatotoksičnosti može se povećati, posebno za lijekove kao što su eritromicin i josamicin.

Srčana bolest. Koristite oprezno kod produljenja QT intervala na elektrokardiogramu.

Interakcije s lijekovima

Većina interakcija makrolida s lijekovima temelji se na njihovoj inhibiciji citokroma P-450 u jetri. Prema težini njegove inhibicije, makrolidi se mogu rasporediti sljedećim redoslijedom: klaritromicin\u003e eritromicin\u003e josamicin \u003d midekamicin\u003e roksitromicin\u003e azitromicin\u003e spiramicin. Makrolidi inhibiraju metabolizam i povećavaju koncentraciju neizravnih antikoagulansa u krvi, teofilina, karbamazepina, valproične kiseline, disopiramida, pripravaka od ergota, ciklosporina, što povećava rizik od razvoja HP-a, karakterističnog za ove lijekove, i možda će trebati korekcija režima doziranja. Ne preporučuje se kombiniranje makrolida (osim spiramicina) s terfenadinom, astemizolom i cisapridom zbog rizika od nastanka ozbiljnih srčanih aritmija uzrokovanih produljenim QT intervalom.

Makrolidi mogu povećati bioraspoloživost digoksina kada se uzima oralno, slabeći njegovu inaktivaciju crijevnom mikroflorom.

Antacidi smanjuju apsorpciju makrolida, posebno azitromicina, u gastrointestinalnom traktu.

Rifampicin povećava metabolizam makrolida u jetri i smanjuje njihovu koncentraciju u krvi.

Makrolidi se ne smiju kombinirati s linkozamidima zbog sličnog mehanizma djelovanja i moguće konkurencije.

Eritromicin, posebno kada se daje intravenozno, sposoban je pojačati apsorpciju alkohola u gastrointestinalnom traktu i povećati njegovu koncentraciju u krvi.

Informacije za pacijente

Većinu makrolida treba uzimati oralno 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka, a samo klaritromicin, spiramicin i josamicin mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Eritromicin treba uzimati na usta s punom čašom vode.

Pripremite i uzmite tekuće oblike doziranja za oralnu primjenu u skladu s priloženim uputama.

Strogo se pridržavajte režima i režima liječenja tijekom cijelog tijeka terapije, nemojte preskakati dozu i uzimati je u redovitim intervalima. Ako se doza propusti, uzmite je što je prije moguće; nemojte uzimati ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu; nemojte udvostručiti dozu. Izdržati trajanje terapije, posebno kod streptokoknih infekcija.

Nemojte koristiti lijekove kojima je istekao datum.

Posavjetujte se s liječnikom ako u roku od nekoliko dana nema poboljšanja ili se pojave novi simptomi.

Ne uzimajte makrolide s antacidima.

Nemojte piti alkohol tijekom liječenja eritromicinom.

Stol. Pripravci makrolidne skupine.
Glavne karakteristike i značajke primjene

GOSTIONICA	Lecform LS	F (unutra),%	T ½, h *	Režim doziranja	Značajke lijekova
Eritromicin	Tab. 0,1 g; 0,2 g; 0,25 g i 0,5 g Gran. d / suspenzija 0,125 g / 5 ml; 0,2 g / 5 ml; 0,4 g / 5 ml Svijeće, 0,05 g i 0,1 g (za djecu) Susp. d / gutanje 0,125 g / 5 ml; 0,25 g / 5 ml Por. d / u. 0,05 g; 0,1 g; 0,2 g po boci.	30-65	1,5-2,5	Unutra (1 sat prije jela) Odrasli: 0,25-0,5 g svakih 6 sati; s streptokoknim tonzilofaringitisom - 0,25 g svakih 8-12 sati; za prevenciju reumatizma - 0,25 g svakih 12 sati Djeca: do 1 mjeseca: vidjeti odjeljak "Primjena AMP-a u djece"; preko 1 mjeseca: 40-50 mg / kg / dan u 3-4 doze (može se koristiti rektalno) I / O Odrasli: 0,5-1,0 g svakih 6 sati Djeca: 30 mg / kg / dan u 2-4 uvoda Prije intravenske primjene, jedna doza se razrijedi u najmanje 250 ml 0,9% otopine natrijevog klorida, ubrizgava se u roku od 45-60 minuta	Hrana značajno smanjuje oralnu bioraspoloživost. Česti razvoj HP-a iz gastrointestinalnog trakta. Klinički značajna interakcija s drugim lijekovima (teofilin, karbamazepin, terfenadin, cisaprid, disopiramid, ciklosporin, itd.). Može se koristiti tijekom trudnoće i dojenja
Klaritromicin	Tab. 0,25 g i 0,5 g Tab. usporio vysv. 0,5 g Por. d / suspenzija. 0,125 g / 5 ml Por. d / u. 0,5 g po boci.	50-55	3-7	Odrasli: 0,25-0,5 g svakih 12 sati; za prevenciju endokarditisa - 0,5 g 1 sat prije postupka Djeca starija od 6 mjeseci: 15 mg / kg / dan u 2 podijeljene doze; za prevenciju endokarditisa - 15 mg / kg 1 sat prije postupka I / O Odrasli: 0,5 g svakih 12 sati Prije intravenske primjene, jedna doza razrijedi se u najmanje 250 ml 0,9% otopine natrijevog klorida, ubrizgava se u roku od 45-60 minuta	Razlike od eritromicina: - veća aktivnost u odnosu H. pylori i atipične mikobakterije; - bolja oralna bioraspoloživost; - prisutnost aktivnog metabolita; - kod zatajenja bubrega moguć je porast T ½; - ne koristi se kod djece mlađe od 6 mjeseci, tijekom trudnoće i dojenja
Roksitromicin	Tab. 0,05 g; 0,1 g; 0,15 g; 0,3 g	50	10-12	Unutra (1 sat prije jela) Odrasli: 0,3 g / dan u 1 ili 2 doze Djeca: 5-8 mg / kg / dan u 2 podijeljene doze	Razlike od eritromicina: - veća bioraspoloživost; - veće koncentracije u krvi i tkivima; - hrana ne utječe na apsorpciju; - u ozbiljnom zatajenju bubrega moguć je porast T ½; - bolje podnosi;
Azitromicin	Kape. 0,25 g Tab. 0,125 g; 0,5 g Por. d / suspenzija 0,2 g / 5 ml po bočici. Po 15 ml i 30 ml; 0,1 g / 5 ml u bočici. Po 20 ml Sirup 100 mg / 5 ml; 200 mg / 5 ml	37	35-55	Unutra (1 sat prije jela) Odrasli: 0,5 g / dan tijekom 3 dana ili 1. dan 0,5 g, 2-5 dana - po 0,25 g, odjednom; s akutnim klamidijskim uretritisom i cervicitisom - 1,0 g jednom Djeca: 10 mg / kg / dan tijekom 3 dana ili 1. dana - 10 mg / kg, 2-5 dana - 5 mg / kg, u jednoj dozi; na CCA - 30 mg / kg jednom ili 10 mg / kg / dan za 3 dana	Razlike od eritromicina: - aktivniji u odnosu na H.influenzae; - djeluje na neke enterobakterije; - bioraspoloživost manje ovisi o unosu hrane, ali poželjno je uzimati je na prazan želudac; - najveća među koncentracijama makrolida u tkivima, ali niska u krvi; - bolje podnosi; - uzima se jednom dnevno; - mogući su kratki tečajevi (3-5 dana); - za akutnu urogenitalnu klamidiju i CCA u djece, može se koristiti jednom
Spiramicin	Tab. 1,5 milijuna IU i 3 milijuna IU Gran. d / suspenzija 1,5 milijuna IU; 375 tisuća IU; 750 tisuća IU po pakiranju. Por. liof. d / u. 1,5 milijuna IU	10-60	6-12	Unutra (bez obzira na unos hrane) Odrasli: 6-9 milijuna IU / dan u 2-3 doze Djeca: tjelesna težina do 10 kg - 2-4 pakiranje. 375 tisuća IU dnevno u 2 doze; 10-20 kg - 2-4 pakiranje. 750 tisuća IU dnevno u 2 doze; više od 20 kg - 1,5 milijuna IU / 10 kg / dan u 2 doze I / O Odrasli: 4,5-9 milijuna IU / dan u 3 doze Prije intravenske primjene, jedna doza se otopi u 4 ml vode za injekcije, a zatim se doda 100 ml 5% otopine glukoze; predstaviti u roku od 1 sata	Razlike od eritromicina: - aktivan protiv nekih streptokoka otpornih na 14- i 15-člane makrolide; - stvara veće koncentracije u tkivima; - bolje podnosi; - nisu utvrđene klinički značajne interakcije s lijekovima; - koristi se za toksoplazmozu i kriptosporidiozu; - djeci se propisuje samo unutra;
Josamycin	Tab. 0,5 g suspenzije. 0,15 g / 5 ml po bočici. 100 ml i 0,3 g / 5 ml po bočici. Po 100 ml	ND	1,5-2,5	Unutra Odrasli: 0,5 g svakih 8 sati S klamidijom u trudnica - 0,75 mg svakih 8 sati tijekom 7 dana Djeca: 30-50 mg / kg / dan u 3 podijeljene doze	Razlike od eritromicina: - aktivan protiv nekih sojeva streptokoka i stafilokoka otpornih na eritromicin; - hrana ne utječe na bioraspoloživost; - bolje podnosi; - interakcije s lijekovima su manje vjerojatne; - nije primjenjivo za dojenje
Midekamicin	Tab. 0,4 g	ND	1,0-1,5	Unutra (1 sat prije jela) Odrasli i djeca starija od 12 godina: 0,4 g svakih 8 sati	Razlike od eritromicina: - bioraspoloživost je manje ovisna o hrani, ali preporučljivo je uzimati 1 sat prije jela; - veće koncentracije u tkivima; - bolje podnosi; - interakcije s lijekovima su manje vjerojatne; - ne primjenjuje se tijekom trudnoće i dojenja
Midekamicin acetat	Por. d / suspenzija. za oralnu primjenu 0,175 g / 5 ml u bočici. Po 115 ml	ND	1,0-1,5	Unutra (1 sat prije jela) Djeca mlađa od 12 godina: 30-50 mg / kg / dan u 2-3 doze	Razlike od midekamicina: - aktivnije in vitro; - bolje se apsorbira u probavnom traktu; - stvara veće koncentracije u krvi i tkivima

* S normalnim radom bubrega

Lijek	Komercijalna imena	Načini primjene i doze
ERITROMICIN	GRUNAMICIN	Inaktivirana u kiselom okruženju, hrana značajno smanjuje bioraspoloživost, inhibira citokrom P-450 jetra, pripravci eritromicina (osim estolata) mogu se propisati tijekom trudnoće i dojenja
CLARITRO- MITSIN *	CLUBAX, CLACID, FROMILID	Ima izražen učinak na Helicobacter pylori a atipične mikobakterije, otporne u kiselom okolišu, podvrgavaju se predsistemskom uklanjanju, tvore aktivni metabolit, izlučuju se urinom, kontraindicirano u djece mlađe od 6 mjeseci, tijekom trudnoće i dojenja
ROSKISTRO-MITSIN	RULID	Suzbija protozoe, stabilan je u kiselom okruženju, ne utječe na aktivnost citokroma P-450
AZITROMICIN	PREGLEDANO	Više od ostalih makrolida inhibira hemofilni bacil, aktivan je protiv protozoa i nekih enterobakterija (Shigella, Salmonella, Vibrio cholerae), stabilan je u kiselom okruženju, podvrgava se predsistemskoj eliminaciji, stvara najviše koncentracije u stanicama, ima dugo razdoblje polu-eliminacije
JOSAMICIN	VILPRAFEN	Suzbija neke sojeve streptokoka i stafilokoka otpornih na eritromicin, ne utječe na aktivnost citokroma P-450, kontraindicirana u trudnoći i dojenju

Kraj tablice 6

* Klatritromicin oženiti se(klacid oženiti se) dostupan je u matriksnim tabletama s produljenim otpuštanjem antibiotika, primijenjenim 1 puta dnevno.

Makrolidi, ovisno o vrsti mikroorganizama i dozi, djeluju bakteriostatski ili baktericidno. Oni suzbijaju gram-pozitivne bakterije koje proizvode β-laktamazu, kao i mikroorganizme lokalizirane unutarćelijski - listerija, kampilobakter, atipične mikobakterije, legionele, spirohete, mikoplazme, ureaplazme. Klaritromicin je superioran u odnosu na druge makrolide u djelovanju protiv Helicobacter pylori i atipične mikobakterije, azitromicin ima jači učinak na Haemophilus influenzae. Roksitromicin, azitromicin i spiromicin inhibiraju protozoe - Toxoplasma i Cryptosporidium.

Antimikrobni spektar makrolida: Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin), hemolitički streptokoki, pneumokoki, zeleni streptokoki, meningokoki, gonokoki, moraxella, corynebacterium diphtheria, listeria, clostridia of gas gangrene, causus gangrena Helicobacter pylori, uzročnik velikog kašlja, atipične mikrobakterije (osim Mycobacterium fortuitum), bakteroidi ( Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), legionela, mikoplazma, ureaplazma, klamidija, spiroheta.

Prirodna rezistencija na makrolide karakteristična je za enterokoke, crijevnu mikrofloru, Pseudomonas aeruginosa, niz anaerobnih patogena koji uzrokuju ozbiljne gnojno-upalne procese. Makrolidi, bez remećenja kolonizacijske aktivnosti crijevnih bakterija, ne dovode do razvoja disbioze.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na makrolide brzo se razvija, pa bi tijek liječenja trebao biti kratak (do 7 dana), inače se moraju kombinirati s drugim antibioticima. Treba naglasiti da se u slučaju sekundarne rezistencije na jedan od makrolida odnosi na sve ostale antibiotike ove skupine, pa čak i na lijekove iz drugih skupina: linkomicin i peniciline.

Farmakokinetika.Neki se makrolidi mogu primijeniti intravenski (eritromicin fosfat, spiramicin). Potkožni i intramuskularni putovi se ne koriste, jer su injekcije bolne i bilježi se lokalno oštećenje tkiva.

Svi makrolidi mogu se primijeniti oralno. Oleandomicin i antibiotici II i III generacije otporniji su na kiseline, pa se mogu uzimati bez obzira na unos hrane.

Bez obzira na antimikrobno djelovanje, makrolidi imaju sljedeće učinke:

Sprječavaju hipersekreciju bronhijalne sluzi, vršeći mukoregulacijski učinak (kod suhog, neproduktivnog kašlja preporučuje se dodatno uzimanje mukolitičkih sredstava);

Oslabiti upalnu reakciju kao rezultat antioksidativnog učinka i inhibicije sinteze prostaglandina, leukotriena i interleukina (koriste se za liječenje panbronhitisa i steroidno ovisne bronhijalne astme);

Pokazati imunomodulatorna svojstva.

Jedinstvena značajka klaritromicina je njegov antitumorski učinak.

Makrolidi se apsorbiraju u krvotok iz dvanaesnika. Osnovu eritromicina u velikoj mjeri uništava želučani sok, pa se koristi u obliku estera, kao i tableta i kapsula obloženih enteričkom kiselinom. Novi makrolidi otporni su na kiselo okruženje, apsorbiraju se brzo i potpuno, iako se mnogi lijekovi prvo eliminiraju. Hrana smanjuje bioraspoloživost makrolida za 40-50% (osim josamicina i spiramicina).

Veza makrolida s krvnim proteinima varira od 7 do 95%. Loše prodiru kroz krvno-moždanu i krvno-oftalmološke barijere, akumuliraju se u sekretu prostate (40% koncentracije u krvi), eksudatu srednjeg uha (50%), krajnicima, plućima, slezeni, jetri, bubrezima, kostima, prevladavaju placentnu barijeru (5 - 20 %), unesite majčino mlijeko (50%). Sadržaj antibiotika je mnogo veći unutar stanica nego u krvi. Neutrofili obogaćeni makrolidima dovode ove antibiotike u žarišta infekcije.

Makrolidi se koriste za infekcije respiratornog trakta, kože i mekih tkiva, usne šupljine, genitourinarnog sustava uzrokovanih unutarstaničnim patogenima i gram-pozitivnim bakterijama rezistentnim na peniciline i cefalosporine. Glavne indikacije za njihovo imenovanje su sljedeće:

Infekcije gornjih dišnih putova - streptokokni tonzilofaringitis, akutni sinusitis;

Infekcije donjih dišnih putova - pogoršanje kroničnog bronhitisa, pneumonija stečena u zajednici, uključujući atipičnu (u 20 - 25% bolesnika upala pluća uzrokovana je mikoplazmom ili klamidijskom infekcijom);

Difterija (eritromicin u kombinaciji sa antidifterijskim serumom);

Infekcije kože i mekih tkiva;

Infekcije usne šupljine - parodontitis, periostitis;

Campylobacter gastroenteritis (eritromicin);

Iskorjenjivanje Helicobacter pylori s peptičnim ulkusom (klaritromicin, azitromicin);

Trahom (azitromicin);

Spolno prenosive infekcije - klamidija, limfogranulom venereum, sifilis bez lezija živčanog sustava, šankr;

Lajmska bolest (azitromicin);

Infekcije uzrokovane atipičnim mikrobakterijama u bolesnika sa AIDS-om (klaritromicin, azitromicin);

Prevencija velikog kašlja kod osoba u kontaktu s pacijentima (eritromicin);

Rehabilitacija nosača meningokoka (spiramicin);

Cjelogodišnja prevencija reumatizma u slučaju alergije na benzilpenicilin (eritromicin);

Prevencija endokarditisa u stomatologiji (klaritromicin, azitromicin).

U budućnosti će makrolidi naći primjenu u terapiji ateroskleroze, jer je etiološki čimbenik ove bolesti u 55% slučajeva Chlamidia pneumonae.

Makrolidi su ocijenjeni kao niskotoksični antimikrobni agensi. Povremeno uzrokuju alergijske reakcije u obliku vrućice, kodiranog osipa, urtikarije, eozinofilije.

Eritromicin i, u manjoj mjeri, josamicin i spiramicin uzrokuju dispeptičke poremećaje. Nakon 10 - 20 dana liječenja eritromicinom i klaritromicinom, holestatski hepatitis može se razviti s mučninom, povraćanjem, spastičnim bolovima u trbuhu, vrućicom, žuticom i povećanjem aktivnosti aminotransferaza u krvi. Biopsija jetre otkriva kolestazu, parenhimsku nekrozu, infiltraciju periportalnih stanica. Uz intravensku infuziju makrolida može doći do tromboflebitisa, reverzibilnog oštećenja sluha, produljenja intervala Q - T i drugi oblici aritmija.

Eritromicin i klaritromicin koji inhibiraju citokrom P-450 jetra, produžiti i pojačati učinak lijekova s \u200b\u200bmetaboličkim klirensom (sredstva za smirenje, karbamazepin, valproat, teofilin, disopiramid, ergometrin, kortikosteroidi, astemizol, terfenadin, ciklosporin). Novi makrolidi samo malo mijenjaju metabolizam ksenobiotika.

Makrolidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, trudnoće i dojenja. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, doza klaritromicina smanjuje se u skladu s klirensom kreatinina. U ozbiljnim bolestima jetre potrebno je prilagoditi dozu svih makrolida. U vrijeme terapije antibioticima trebali biste prestati piti alkoholna pića.

Aminoglikozidi

Aminoglikozidni antibiotici su amino šećeri povezani glikozidnom vezom s heksozom (aminociklitolni prsten). Koriste se samo parenteralno, slabo prodiru u stanice i cerebrospinalnu tekućinu, a bubrezi ih izlučuju u nepromijenjenom obliku. Aminoglikozidi se smatraju lijekovima izbora za infekcije uzrokovane anaerobnim gram-negativnim bakterijama (tuberkuloza, bolničke infekcije, septički endokarditis). Njihovu široku upotrebu ometaju izražena oto-, vestibulo- i nefrotoksičnost.

Povijest kliničke primjene aminoglikozida seže otprilike 60 godina. Početkom četrdesetih američki mikrobiolog, budući nobelovac Zelman Waxman, impresioniran otkrićem benzilpenicilina, koji suzbija piogenu mikrofloru, krenuo je stvoriti antibiotik učinkovit za tuberkulozu. Zbog toga je istražio antimikrobni učinak velikog broja gljivica u tlu. 1943. iz tekućine za kulturu Streptomyces griseus Izoliran je streptomicin, koji štetno djeluje na tuberkulozne bakterije, mnoge anaerobne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Od 1946. godine streptomicin se široko koristi u kliničkoj praksi.

1949. Z. Waxman i njegovi suradnici dobili su neomicin iz kulture Streptomyces fradie... 1957. godine znanstvenici iz Japanskog nacionalnog zdravstvenog centra izolirali su kanamicin iz Streptomyces kanamyceticus.

Gentamicin (opisan 1963.) i netilmicin proizvode aktinomiceti Microspora.

Tobramicin i amikacin poznati su od ranih 1970-ih. Tobramicin je dio proizvedenog aminoglikozida nebramicina Streptomyces tenebrarius... Amikacin je polusintetski acilirani derivat kanamicina. Potraga za novim aminoglikozidnim antibioticima obustavljena je zbog pojave manje otrovnih β-laktama i fluorokinolona s istim antimikrobnim djelovanjem kao i aminoglikozidi.

Postoje 3 generacije aminoglikozidnih antibiotika:

I generacija - streptomicin, kanamicin, neomicin (koristi se samo za lokalno djelovanje);

2. generacija - gentamicin, tobramicin, amikacin;

III generacija - netilmicin (ima manju oto- i vestibulotoksičnost).

Streptomicin i kanamicin suzbijaju mikobakteriju tuberkulozu, streptomicin je aktivan protiv brucele, uzročnika kuge i tularemije. Najosjetljiviji na neomicin su vrste Escherichia coli, Klebsiella, Enterococcus, Proteus i Enterobacter. Antibiotici II - III generacije otrovni su za E. coli, Klebsiella, Serration, Pseudomonas aeruginosa, vrste Proteus, Enterobacter i Acinetobacter. Svi aminoglikozidi inhibiraju 90% sojeva Staphylococcus aureus. Otpornost na aminoglikozide karakteristična je za anaerobne bakterije, hemolitičke streptokoke i pneumokoke.

Baktericidni učinak aminoglikozida posljedica je stvaranja abnormalnih bjelančevina i deterdžentnog učinka na citoplazmatsku membranu lipoproteina mikroorganizama.

Antibiotici grupe β-laktama, koji inhibiraju sintezu stanične stijenke, pojačavaju antimikrobni učinak aminoglikozida. Naprotiv, kloramfenikol, blokirajući transportne sustave u citoplazmatskoj membrani, slabi njihov učinak.

Mehanizmi stečene rezistencije mikroorganizama na aminoglikozide su sljedeći:

Sintetiziraju se enzimi koji inaktiviraju antibiotike;

Smanjuje se propusnost porinskih kanala stanične stijenke gram negativnih bakterija;

Povezano je vezivanje aminoglikozida za ribosome;

Ubrzano je oslobađanje aminoglikozida iz bakterijske stanice.

Streptomicin i gentamicin gube svoju aktivnost pod utjecajem različitih enzima, pa sojevi mikroorganizama otporni na streptomicin mogu reagirati na gentamicin. Kanamicin, gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin inaktiviraju se polifunkcionalnim enzimima, a kao rezultat toga, između njih se stvara unakrsna rezistencija.

1% doze aminoglikozida apsorbira se iz crijeva, ostatak se nepromijenjeno izlučuje fecesom. Apsorpcija gentamicina povećana je kod peptične ulkusne bolesti i ulceroznog kolitisa. Aminoglikozidi mogu stvarati toksične koncentracije u krvi kada se uzimaju dulje vrijeme u pozadini zatajenja bubrega, ubrizgavaju se u tjelesnu šupljinu i nanose na opsežne opekline i rane. Kada se ubrizgaju u mišiće, imaju visoku bioraspoloživost, stvarajući maksimalnu razinu krvi u 60 - 90 minuta.

Aminoglikozidi se distribuiraju u izvanstaničnoj tekućini, u maloj se mjeri (10%) vežu za krvni albumin, slabo prodiru u stanice, likvor, okoliš oka, sluznicu respiratornog trakta, polako ulaze u pleuralnu i sinovijalnu tekućinu, nakupljaju se u kortikalnom sloju bubrega, endolimfi i perilimfa unutarnjeg uha. S meningitisom i kod novorođenčadi, razina aminoglikozida u mozgu doseže 25% sadržaja u krvi (obično 10%). Njihova koncentracija u žuči je 30% od koncentracije u krvi. To je zbog aktivnog lučenja antibiotika u žučnim kanalima jetre.

Unos aminoglikozida kod žena u kasnoj trudnoći popraćen je intenzivnim unosom lijeka u fetalnu krv, što kod djeteta može prouzročiti senzorički gubitak sluha. Aminoglikozidi prelaze u majčino mlijeko.

Aminoglikozidi se nepromijenjeni izlučuju filtracijom u glomerulima bubrega, stvarajući visoku koncentraciju u mokraći (s hiperosmotičnošću mokraće gubi se antimikrobno djelovanje).

Farmakokinetika aminoglikozida mijenja se u patološkim stanjima. Kod zatajenja bubrega, poluvrijeme eliminacije je 20 do 40 puta duže. Suprotno tome, kod fibroze mjehura, eliminacija je ubrzana. Aminoglikozidi se hemodializom brzo uklanjaju iz tijela.

Trenutno se preporuča davanje aminoglikozidnih antibiotika jednom dnevno u dozi izračunatoj po kilogramu tjelesne težine. Propisivanje lijekova jednom dnevno, bez utjecaja na terapijsku učinkovitost, može značajno smanjiti nefrotoksičnost. Za meningitis, sepsu, upalu pluća i druge teške infekcije propisane su maksimalne doze, za bolesti mokraćnog sustava - srednje ili minimalne. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom smanjuje se doza aminoglikozida i produljuju se intervali između njihovih primjena.

Glavni načini primjene: intramuskularno, ako pacijent nema ozbiljnih hemodinamskih poremećaja; intravenozno polako ili kapati; lokalno (u obliku masti i linimenta); endotrahealne instilacije i iznutra.

Lijekovi ne prodiru u stanice. Lako prolaze kroz placentu, ulaze u tkiva unutarnjeg uha i korteksa bubrega.

Aminoglikozidi se ne transformiraju. Bubrezi se gotovo u potpunosti izlučuju nepromijenjeni. Učinkovito u alkalnim okruženjima.

Glavni nedostatak Ovu skupinu karakterizira prilično visoka toksičnost, posebno je izražen njihov neurotoksični, prije svega ototoksični učinak, koji se očituje u razvoju neuritisa slušnog živca, kao i u neravnoteži. Teški poremećaji sluha i ravnoteže često dovode do potpunog invaliditeta, a mala djeca, izgubivši sluh, često zaboravljaju svoj govor i postaju gluha i nijema. Antibiotici-aminoglikozidi mogu imati i nefrotoksične učinke. U tom se slučaju u epitelu bubrežnih tubula razvija nekroza, koja završava smrću pacijenta.

Kada se ovi antibiotici uzimaju oralno, česti su dispeptični poremećaji. Anafilaktički šok uglavnom uzrokuje streptomicin sulfat, koji je u tom pogledu na drugom mjestu nakon pripravaka penicilina.

Aminoglikozidi mogu poremetiti sluh, ravnotežu (u 10 - 25% bolesnika), rad bubrega i uzrokovati neuromuskularnu blokadu. Na početku terapije aminoglikozidima pojavljuje se zujanje u ušima, percepcija visokih zvukova izvan frekvencija govornog govora pogoršava se, kako lezija napreduje od bazalnog uvoja pužnice, gdje se percipiraju zvukovi visoke frekvencije, do apikalnog dijela, koji reagira na niske zvukove. Aminoglikozidi se u većoj mjeri nakupljaju u dobro vaskulariziranoj bazi pužnice. U težim slučajevima razumljivost govora je oštećena, posebno visokofrekventno šaputanje.

Vestibularnim poremećajima prethodi glavobolja 1 do 2 dana. U akutnoj fazi javljaju se mučnina, povraćanje, vrtoglavica, nistagmus, nestabilnost držanja. Nakon 1 - 2 tjedna. akutni stadij prelazi u kronični labirintitis (klimav hod, poteškoće u obavljanju posla). Nakon još 2 mjeseca. započinje faza naknade. Funkcije oštećenog vestibularnog analizatora preuzimaju vid i duboko ukorijenjena proprioceptivna osjetljivost. Poremećaji u motoričkoj sferi javljaju se samo zatvorenih očiju.

Kao rezultat toga, aminoglikozidi uzrokuju degeneraciju slušnog živca, odumiranje stanica dlake u spiralnom (Corti) organu pužnice i ampuli polukružnih kanala. Slušni i vestibularni poremećaji su nepovratni u kasnijim fazama, jer se osjetljive stanice unutarnjeg uha ne obnavljaju.

Toksični učinak aminoglikozida na unutarnje uho izraženiji je u starijih osoba, pojačanih diureticima - etakrinskom kiselinom i furosemidom. Streptomicin i gentamicin češće uzrokuju vestibularne poremećaje, neomicin, kanamicin i amikacin uglavnom oštećuju sluh (u 25% bolesnika). Tobramicin podjednako oštećuje slušni i vestibularni analizator. Netilmicin je manje opasan, što uzrokuje ototoksične komplikacije u samo 10% bolesnika.

U 8 - 26% bolesnika aminoglikozidi uzrokuju blagu bubrežnu disfunkciju nakon nekoliko dana terapije. Kako se antibiotici nakupljaju u kortikalnom sloju bubrega, filtracija i reapsorpcija se pogoršavaju, javlja se proteinurija, a u urinu se pojavljuju enzimi obruba četke. Rijetko se razvija akutna nekroza proksimalnih bubrežnih tubula. Oštećenje bubrega može biti reverzibilno, jer su nefroni sposobni za regeneraciju.

Manje je opasno davati antibiotike jednom dnevno s isprekidanim tečajem. Neomicin ima visoku nefrotoksičnost (koristi se isključivo lokalno), kako bi se smanjio patogeni učinak na bubrege, slijede tobramicin, gentamicin i streptomicin. Nefrotoksičnost aminoglikozida pojačana je amfotericinom B, vankomicinom, ciklosporinom, cisplatinom, snažnim diureticima i kalcijevim ionima. U pozadini oštećenja bubrega smanjuje se izlučivanje aminoglikozida, što potencira njihovu oto- i vestibulotoksičnost.

U pozadini anestezije upotrebom antidepolarizirajućih relaksansa mišića, aminoglikozidi, neovisno uzrokujući neuromuskularnu blokadu, mogu produžiti paralizu respiratornih mišića. U tom pogledu najopasnije su injekcije antibiotika u pleuralnu i peritonealnu šupljinu, iako se komplikacija razvija i kada se ubrizgava u venu i mišiće. Neomicin uzrokuje izraženu neuromuskularnu blokadu, kanamicin, amikacin, gentamicin, tobramicin i streptomicin su manje toksični. Rizična skupina su bolesnici s miastenijom gravis i parkinsonizmom.

U neuromišićnim sinapsama aminoglikozidi slabe stimulativni učinak kalcijevih iona na oslobađanje acetilkolina kroz presinaptičku membranu, smanjuju osjetljivost na nikotin osjetljive holinergijske receptore postsinaptičke membrane. Kao antagonisti, u venu se ubrizgavaju agensi kalcijevog klorida i antiholinesteraze.

Streptomicin može oštetiti vidni živac i uska vidna polja, kao i uzrokovati paresteziju i periferni neuritis. Aminoglikozidi imaju malu alergenost, samo povremeno kada se daju, razvijaju se vrućica, eozinofilija, osip na koži, angioedem, eksfoliativni dermatitis, stomatitis i razvija anafilaktički šok.

Aminoglikozidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, botulizma, miastenije gravis, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma lijekova, poremećaja sluha i ravnoteže, teških bolesti bubrega. Njihova uporaba tijekom trudnoće dopuštena je samo iz zdravstvenih razloga. Dojenje se zaustavlja za vrijeme liječenja.