Trattamento dell'ipertensione arteriosa (ipertensione essenziale) con un inibitore della renina. Nuovi e promettenti farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone Nomi dei farmaci inibitori della renina
Sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) regola la pressione sanguigna, così come l'omeostasi del sodio e dell'acqua.
Renin è sintetizzato da cellule muscolari lisce specializzate nella parete del glomerulo renale portando l'arteriola (apparato juxtaglomerulare). Il rilascio di renina può essere dovuto a un calo della pressione di perfusione renale e all'attivazione simpatica dei recettori p-adrenergici nelle cellule iuxtaglomerulari.
Una volta renina entra nel flusso sanguigno, scompone l'angiotensinogeno sintetizzato nel fegato nel decapeptide angiotensina I. L'ACE, a sua volta, converte l'angiotensina II in angiotensina II biologicamente attiva.
APF, circolando nel plasma, è localizzato sulla superficie delle cellule endoteliali. È una peptidasi aspecifica in grado di scindere i dipeptidi C-terminali da una varietà di peptidi (dipeptidil carbossipeptidasi). Pertanto, l'ACE aiuta a inattivare le chinine come la bradichinina.
Angiotensina II può attivare due diversi recettori (AT 1 e AT 2) associati alle proteine \u200b\u200bG. Maggior parte azione significativache ha l'angiotensina II sistema cardiovascolare, mediata dai recettori AT 1. L'angiotensina II aumenta la pressione sanguigna in vari modi:
1) vasocostrizione del letto sia arterioso che venoso;
2) stimolazione della secrezione di aldosterone, che porta ad un aumento del riassorbimento renale di NaCl e acqua e, di conseguenza, ad un aumento del BCC;
3) un aumento centrale del tono simpatico sistema nervoso, e alla periferia - aumento del rilascio e dell'azione della norepinefrina. Aumenti prolungati dei livelli di angiotensina II possono portare a ipertrofia delle cellule muscolari del cuore e delle arterie e un aumento del numero tessuto connettivo (fibrosi).
e) ACE inibitori, come captopril ed enalapril, occupano il sito attivo di questo enzima, inibendo in modo competitivo la degradazione dell'angiotensina I. Questi farmaci sono usati per l'ipertensione e l'insufficienza cardiaca cronica. La diminuzione della pressione sanguigna elevata è principalmente dovuta a una diminuzione della formazione di angiotensina II. Può anche contribuire all'indebolimento della degradazione delle chinine, che hanno un effetto vasodilatatore.
quando insufficienza cardiaca congestizia dopo l'applicazione, il volume minuto del cuore aumenta, poiché a causa di un calo della resistenza periferica, il postcarico dei ventricoli diminuisce. Diminuisce la stasi venosa (precarico), diminuisce la secrezione di aldosterone e il tono dei vasi capacitivi venosi.
Effetti collaterali... Se l'attivazione del RAAS è dovuta alla perdita di elettroliti e acqua (a seguito di trattamento con diuretici, insufficienza cardiaca o stenosi dell'arteria renale), utilizzare aCE inibitori può inizialmente causare un eccessivo calo della pressione sanguigna. Molto spesso ce n'è effetto collaterale, come una tosse secca (10%), che può essere causata da una diminuzione dell'inattivazione della chinina nella mucosa bronchiale.
Combinazione aCE inibitori con diuretici risparmiatori di potassio può portare a iperkaliemia. Nella maggior parte dei casi, gli ACE inibitori sono ben tollerati e forniscono un buon effetto terapeutico.
A nuovi analoghi di dati droghe includono lisinopril, ramipril, quinapril, fosinopril e benazepril.
b) Antagonisti dei recettori AT 1 dell'angiotensina II (« sartani"). Il blocco dei recettori AT 1 da parte degli antagonisti inibisce l'attività dell'angiotensina II. Il losartan è stato il primo farmaco nel gruppo dei sartani e presto sono stati sviluppati analoghi. Questi includono candesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan e valsartan. I principali effetti (ipotensivi) e effetto collaterale lo stesso degli ACE inibitori. Tuttavia, i "sartani" non provocano la tosse secca, poiché non inibiscono la disgregazione delle chinine.
nel) Inibitore della renina... Dal 2007 è apparso sul mercato un inibitore diretto della renina (aliskiren) che può essere utilizzato per trattare l'ipertensione. Questo farmaco è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale (biodisponibilità 3%) ed escreto molto lentamente (emivita 40 ore). Lo spettro della sua azione è simile agli antagonisti dei recettori AT 1.
La storia dello studio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che si è rivelato il più efficace in termini di sviluppo di approcci alla modulazione farmacologica della sua attività, consentendo di prolungare la vita dei pazienti con malattie cardiovascolari e renali, è iniziato 110 anni fa. Quando la renina è stata identificata come primo componente. In futuro, in sperimentale e ricerca clinicax è riuscito a chiarire il ruolo fisiologico della renina e la sua importanza nella regolazione dell'attività RAAS in varie condizioni patologiche, che sono diventate la base per lo sviluppo di una strategia terapeutica altamente efficace: gli inibitori diretti della renina.
Al momento, il primo inibitore diretto della renina Rasilez (aliskiren) è prescritto anche in situazioni in cui non sono indicati altri bloccanti RAAS - ACE inibitori e ARB o il loro uso è difficile a causa dello sviluppo di eventi avversi.
Un'altra circostanza che consente di contare sulle capacità aggiuntive degli inibitori diretti della renina nella protezione degli organi bersaglio dell'ipertensione, rispetto ad altri bloccanti RAAS, è che quando si utilizzano farmaci che bloccano RAAS ad altri livelli, secondo la legge del negativo risposta c'è sia un aumento della concentrazione di prorenina che un aumento dell'attività plasmatica della renina. È questa circostanza che annulla la spesso nota diminuzione dell'efficacia degli ACE inibitori, anche in termini di capacità di ridurre la pressione sanguigna elevata. All'inizio degli anni '90, quando molti degli effetti organoprotettivi degli ACE inibitori non erano stati stabiliti in modo affidabile come oggi, è stato dimostrato che all'aumentare della loro dose, l'attività della renina plasmatica e la concentrazione plasmatica dell'angiotensina aumentano in modo significativo. Insieme agli IaE e agli ARB, anche i diuretici tiazidici e dell'ansa possono provocare un aumento dell'attività reninica plasmatica.
Aliskiren è diventato il primo inibitore diretto della renina, la cui efficacia è stata confermata in studi clinici controllati di fase III, con una durata d'azione sufficiente e abbassando la pressione sanguigna elevata anche in monoterapia, e la sua nomina può ora essere considerata un approccio innovativo al trattamento di ipertensione. Sono stati confrontati il \u200b\u200bsuo effetto sulla concentrazione plasmatica e sull'attività dei singoli componenti del RAAS con un ACE inibitore e ARB. Si è scoperto che aliskiren ed enalapril riducono quasi allo stesso modo la concentrazione plasmatica di angiotensina II, ma, a differenza di aliskiren, l'assunzione di enalapril ha portato ad un aumento di oltre 15 volte dell'attività della renina nel plasma sanguigno. La capacità di aliskiren di prevenire cambiamenti negativi nell'equilibrio dell'attività dei componenti RAAS è stata dimostrata anche quando è stato confrontato con gli ARB.
Un'analisi aggregata di uno studio clinico che includeva un totale di 8481 pazienti in monoterapia con aliskiren o placebo ha mostrato che una singola dose di aliskiren alla dose di 150 mg / die. o 300 mg / giorno. ha causato una diminuzione della SBP di 12,5 e 15,2 mm Hg. rispettivamente, rispetto a una diminuzione di 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
Nel 2009 sono stati pubblicati i risultati di uno studio clinico controllato multicentrico, in cui è stata confrontata l'efficacia di aliskiren e idroclorotiazide in 1124 pazienti ipertesi. Se necessario, l'amlodipina è stata aggiunta a questi farmaci. Entro la fine del periodo in monoterapia, è diventato chiaro che aliskiren porta a una diminuzione più pronunciata della pressione sanguigna rispetto all'idroclorotiazide (-17,4 / -12,2 mm Hg contro -14,7 / -10,3 mm Hg; R< 0,001)
L'interesse per il blocco farmacologico diretto della renina attiva è determinato dalla necessità di eliminare i suoi effetti emodinamici e tissutali, che si realizzano in gran parte attraverso l'interazione con i recettori della prorenina. Il controllo dell'attività della renina consente di contare su un controllo efficace della maggior parte dei componenti del sistema renina-angitensina-aldosterone. A questo proposito, l'inibitore diretto della renina aliskiren, la cui efficacia è stata dimostrata in ampi studi clinici controllati, può essere particolarmente efficace nella prevenzione del danno renale in pazienti con ipertensione arteriosa.
Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II sono oggi una componente fondamentale della strategia per la gestione a lungo termine dei pazienti con ipertensione ad alto e molto alto rischio, nonché diabete mellito di tipo 2, insufficienza cardiaca cronica e malattia renale cronica con proteinuria. La gamma di utilizzo degli antagonisti dell'aldosterone è leggermente più ristretta: sono usati per trattare l'insufficienza cardiaca cronica e varianti speciali di ipertensione, in particolare, derivanti dall'iperaldosteronismo primario e anche non inferiori alle combinazioni standard di farmaci antipertensivi. Allo stato attuale, 110 anni dopo la scoperta della renina, si può sostenere che il blocco diretto dei suoi effetti ha acquisito lo status di un approccio indipendente alla terapia antipertensiva, che ha una serie di proprietà che non sono caratteristiche dei farmaci che bloccano RAAS a altri livelli.
■ Rasilesi
Sinonimo:Aliskiren.
Effetto farmacologico. Inibitore selettivo della renina di struttura non peptidica con attività pronunciata. La secrezione di renina da parte dei reni e l'attivazione del RAAS si verificano con una diminuzione del BCC e del flusso sanguigno renale. La renina agisce sull'angiotensinogeno, determinando la formazione di angiotensina I, che viene convertita dall'ACE in angiotensina II attiva. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore, stimola il rilascio di catecolamine, aumenta la secrezione di aldosterone e il riassorbimento di Na +, che porta ad un aumento della pressione sanguigna. L'aumento a lungo termine dell'angiotensina II stimola la produzione di mediatori dell'infiammazione e della fibrosi, che porta a danni agli organi bersaglio. L'angiotensina P riduce la secrezione di renina mediante un meccanismo di feedback negativo. Pertanto, la rasilosi riduce l'attività della renina plasmatica rispetto agli ACE e agli antagonisti del recettore dell'angiotensina. Aliskiren neutralizza la soppressione del feedback negativo, con conseguente diminuzione dell'attività della renina (del 50-80% nei pazienti con ipertensione arteriosa), nonché la concentrazione di angiotensina I e angiotensina II. Se assunto in una dose di 150 mg e 300 mg 1 volta al giorno, si verifica una diminuzione dose-dipendente della pressione sanguigna sistolica e diastolica entro 24 ore. Un effetto clinico ipotensivo stabile (abbassamento della pressione sanguigna dell'85-90% del massimo) si ottiene 2 settimane dopo l'inizio della terapia alla dose di 150 mg una volta al giorno. La monoterapia per il diabete mellito consente di ottenere una riduzione efficace e sicura della pressione sanguigna; quando combinato con ramipril, porta a una diminuzione più pronunciata della pressione sanguigna rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco separatamente.
Indicazioni per l'uso.Ipertensione arteriosa
Controindicazioni.Ipersensibilità, anamnesi di angioedema con l'uso di rasilia, grave insufficienza epatica, grave insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica, ipertensione renovascolare, emodialisi, uso concomitante di ciclosporina, gravidanza, allattamento, infanzia (fino a 18 anni).
Accuratamente. Stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali, stenosi di un'arteria di un singolo rene, diabete mellito, diminuzione del BCC, iponatriemia, iperkaliemia, condizione dopo trapianto di rene.
Metodo di somministrazione e dosaggio.All'interno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, la dose iniziale e di mantenimento è di 150 mg una volta al giorno; se necessario, la dose viene aumentata a 300 mg una volta al giorno.
Effetto collaterale.Dal sistema digestivo: spesso - diarrea. Dal lato della pelle: raramente - eruzione cutanea. Altri: tosse secca (0,9% contro 0,6% durante l'assunzione di placebo), angioedema.
Modulo per il rilascio:targhe da 150 mg e 300 mg no.28.
O. BELOKONEVA, Candidato di scienze chimiche.
Forse oggi non esiste una malattia cronica più comune dell'ipertensione (pressione alta). Anche il suo corso lento e apparentemente impercettibile alla fine porta a conseguenze fatali: attacchi di cuore, ictus, insufficienza cardiaca, danni ai reni. Nel secolo scorso, gli scienziati hanno scoperto che i reni producono una proteina - la renina, che provoca un aumento della pressione sanguigna nei vasi. Ma solo 110 anni dopo, grazie agli sforzi congiunti di biochimici e farmacologi, è stato possibile trovare un rimedio efficace in grado di resistere all'azione pericolosa di una sostanza nota da tempo.
Scienza e vita // Illustrazioni
Figura: 1. Le cellule del fegato rilasciano costantemente il lungo peptide angiotensinogeno nel flusso sanguigno.
Figura: 2. Continuo cardiovascolare: il percorso dall'ipertensione al danno al cuore, ai vasi sanguigni, ai reni e ad altri organi.
Figura: 3. Un inibitore diretto della renina (DIR) è incorporato nel centro attivo della renina e gli impedisce di scindere l'angiotensinogeno.
All'inizio degli anni '90, il numero di pazienti cardiovascolari in Russia ha iniziato a crescere. E fino ad ora, nel nostro Paese, il tasso di mortalità tra la popolazione in età lavorativa supera gli indicatori europei. I rappresentanti della metà maschile della popolazione si sono rivelati particolarmente instabili nei confronti dei cataclismi sociali. Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, l'aspettativa di vita degli uomini nel nostro paese è di soli 59 anni. Le donne si sono rivelate più resilienti: vivono in media 72 anni. Un cittadino su due del nostro paese muore per malattie cardiovascolari e le loro conseguenze: infarti, ictus, insufficienza cardiaca, ecc.
Una delle principali cause di malattie cardiovascolari è la malattia vascolare aterosclerotica. Con l'aterosclerosi, il rivestimento interno del vaso si ispessisce, si formano le cosiddette placche che restringono o ostruiscono completamente il lume dell'arteria, interrompendo l'afflusso di sangue agli organi vitali. La causa principale delle lesioni vascolari aterosclerotiche è una violazione del metabolismo dei grassi, principalmente un aumento del colesterolo.
Un'altra causa, non meno importante e più comune, di malattie cardiovascolari è l'ipertensione, che si manifesta con un aumento sostenuto della pressione sanguigna. Un aumento della pressione sanguigna porta anche a danni vascolari. Vale a dire, il lume della nave si restringe, la sua parete si ispessisce (si sviluppa l'ipertrofia dello strato muscolare), l'integrità del rivestimento interno della nave - l'endotelio - viene interrotta. Questi cambiamenti sono chiamati rimodellamento vascolare. Tutto ciò porta al fatto che la nave affetta da aterosclerosi perde la sua elasticità, cessa di pulsare sotto l'influenza del flusso sanguigno. Se i vasi sani possono essere paragonati a tubi di gomma flessibili che trasmettono un'onda di polso e la turbolenza del flusso sanguigno umido, i vasi patologici sono come una tubazione metallica. Il rimodellamento vascolare contribuisce alla progressione dell'aterosclerosi.
Ipertensione come causa di infarti e ictus
L'ipertensione spesso procede impercettibilmente. I pazienti non sanno di essere malati, non cambiano il loro stile di vita, non vanno dal medico e non prendono medicine. Nel frattempo, l'ipertensione per il suo effetto distruttivo sul corpo può essere definita un "killer silenzioso". Se la malattia si sviluppa rapidamente, porta alla progressione dell'aterosclerosi e, infine, a infarto, ictus, cancrena degli arti inferiori. Se la malattia continua a lungo e il corpo riesce ad adattarsi al blocco dei vasi sanguigni, si sviluppa un danno al muscolo cardiaco (prima ipertrofia e poi atrofia miocardica, che porta a insufficienza cardiaca cronica), reni (albuminuria - perdita di proteine \u200b\u200bnelle urine, funzionalità renale compromessa e, di conseguenza, insufficienza renale) e disturbi metabolici (intolleranza al glucosio e quindi diabete mellito).
Le cause dell'ipertensione non sono completamente comprese, sebbene la ricerca in questa direzione sia in corso da oltre un secolo. Come si verifica l'ipertensione e perché causa complicazioni così mortali? La biochimica fornisce la risposta a queste domande.
Molecole che aumentano la pressione
Il ruolo dei disturbi biochimici nello sviluppo dell'ipertensione è diventato noto da molto tempo. Nel 1897, il professore di fisiologia all'Università Karolinska di Stoccolma, Finn di nascita, Robert Tigerstedt, in una conferenza internazionale a Mosca, annunciò la sua scoperta. Insieme al suo assistente Per Gustav Bergman, ha scoperto che la somministrazione endovenosa di un estratto di rene causava un aumento della pressione sanguigna nei conigli. La sostanza che aumenta la pressione, gli scienziati chiamano renina. Il rapporto di Tigerstedt non ha creato scalpore, inoltre lo studio è stato considerato piccolo, insignificante, realizzato per il bene di un'altra pubblicazione. Il professore frustrato abbandonò la sua ricerca e tornò a Helsinki nel 1900. Bergman ha intrapreso la pratica medica e il mondo scientifico ha dimenticato per 40 anni il lavoro pionieristico dei fisiologi scandinavi.
Nel 1934, uno scienziato canadese che lavorava in California, Harry Goldblatt, causò sintomi di ipertensione nei cani bloccando l'arteria renale e iniziò a rilasciare una sostanza proteica, la renina, dal tessuto renale. Questo fu l'inizio delle scoperte nel campo del meccanismo di regolazione della pressione sanguigna. È vero, Goldblatt è riuscito a ottenere una preparazione di renina pura solo dopo 30 anni.
Letteralmente un anno dopo la prima pubblicazione di Goldblatt, nel 1935, due gruppi di ricerca contemporaneamente - da Buenos Aires guidato da Eduardo Mendez e l'americano guidato da Irving Page - indipendentemente l'uno dall'altro, usando anche la tecnica del clamping dell'arteria renale, isolarono un'altra sostanza che aumenta la pressione arteriosa. A differenza della grande molecola proteica renina, era un piccolo peptide di soli otto amminoacidi. I ricercatori americani l'hanno chiamata ipertensina e i ricercatori argentini l'hanno chiamata angiotonina. Nel 1958, durante un incontro informale davanti a un bicchiere di martini, gli scienziati confrontarono i risultati dei loro studi, si resero conto che avevano a che fare con lo stesso composto e giunsero a un accordo di compromesso sul nome chimerico del peptide che avevano scoperto: angiotensina.
Quindi, sono stati scoperti i principali composti che aumentano la pressione, mancavano solo gli anelli di collegamento nel meccanismo dello sviluppo dell'ipertensione. E sono apparsi. Alla fine degli anni '50 del XX secolo, si formò il concetto di funzionamento del sistema renina-angiotensina (RAS).
La comprensione classica di come funziona il RAS è mostrata in Fig. uno.
È l'angiotensina II, che agisce su alcuni recettori, che porta ad un aumento della pressione sanguigna e con un'attivazione prolungata del RAS - a conseguenze drammatiche sotto forma di danni al cuore, vasi sanguigni, reni e, infine, alla morte (Fig . 2).
Sono stati trovati diversi tipi di recettori dell'angiotensina II, i più studiati dei quali sono i recettori del 1 ° e 2 ° tipo. Quando l'angiotensina II interagisce con i recettori di tipo 1, il corpo risponde con vasospasmo e aumento della produzione di aldosterone. L'aldosterone è un ormone della corteccia surrenale responsabile della ritenzione di liquidi nel corpo, che aumenta anche la pressione sanguigna. Quindi i recettori di tipo 1 sono responsabili dell'azione "dannosa" dell'angiotensina II, cioè dell'aumento della pressione sanguigna. L'interazione dell'angiotensina II con i recettori di tipo 2, al contrario, porta ad un effetto benefico sotto forma di vasodilatazione.
Come si è scoperto, l'effetto distruttivo dell'angiotensina II non è limitato a un aumento della pressione. Studi recenti dimostrano che il legame dell'angiotensina II ai recettori di tipo 1 contribuisce allo sviluppo dell'aterosclerosi. Si è scoperto che l'angiotensina II provoca processi infiammatori nelle pareti dei vasi sanguigni, promuove la formazione di specie reattive dell'ossigeno e, di conseguenza, interrompe la struttura e la funzione dell'endotelio, le cellule che rivestono le pareti dei vasi sanguigni. La disfunzione dell'endotelio porta allo sviluppo di aterosclerosi e al rimodellamento delle pareti vascolari.
Quindi, il sistema renina-angiotensina (RAS) gioca un ruolo chiave sia nell'aumento della pressione sanguigna che nello sviluppo dell'aterosclerosi. Gli scienziati hanno scoperto che i geni responsabili del funzionamento delle proteine \u200b\u200bcoinvolte nell'ASD determinano la predisposizione di una persona all'ipertensione e alle malattie cardiovascolari. Se alcuni geni sono attivi, anche l'ASD è iperattivato e la probabilità di sviluppare ipertensione e malattie cardiovascolari aumenta più volte.
Cerca farmaci per l'ipertensione. Tre bersagli in una catena molecolare
Non appena si è formata l'idea del sistema renina-angiotensina (RAS), in esso sono stati immediatamente identificati tre bersagli molecolari, con l'aiuto del quale è stato possibile prevenire lo sviluppo dell'ipertensione. Pertanto, la strategia di ricerca di nuovi farmaci si è sviluppata in tre direzioni principali (vedi Fig. 1): la ricerca di inibitori della renina; ricerca degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE); ricerca di bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (ARB).
Il target più attraente per i farmacologi è stato e rimane l'enzima renina, poiché è proprio questo enzima la molecola chiave del RAS. In assenza di renina, non viene prodotta neppure l'angiotensina II. Tuttavia, i primi inibitori (sostanze che bloccano l'attività) della renina, sviluppati negli anni '60 del secolo scorso, non hanno potuto essere messi in pratica a causa di proprietà farmacologiche insoddisfacenti e costi di sintesi elevati. Erano scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale e dovevano essere somministrati per via endovenosa.
Dopo il fallimento con la renina, i farmacologi hanno iniziato a cercare un altro bersaglio molecolare. Il serpente velenoso Bothrops gararaca ha aiutato gli scienziati a trovarlo, il cui morso porta a un calo prolungato e talvolta fatale della pressione sanguigna. Nel 1960 il brasiliano Sergio Ferreiro iniziò la ricerca di una sostanza contenuta nel veleno e provocando "paralisi vascolare". Nel 1968, è stato scoperto che la sostanza in questione è un inibitore di un enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II. È così che è stato scoperto l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Nel 1975 fu introdotto il captopril, il primo ACE inibitore sintetico che poteva essere assunto in forma di pillola e la cui efficacia non poteva essere superata dagli altri ACE inibitori. È stata una svolta e un vero successo nel trattamento dell'ipertensione. Ora il numero di ACE inibitori è molto elevato, ce ne sono più di 30.
Insieme ai successi, erano disponibili dati sugli effetti collaterali del captopril e di altri ACE inibitori, in particolare sulla comparsa di eruzioni cutanee, prurito e tosse secca dolorosa. Inoltre, anche alle dosi massime, gli ACE-inibitori non possono neutralizzare completamente l'effetto distruttivo dell'angiotensina II. Inoltre, la formazione di angiotensina II durante il trattamento con ACE inibitori viene ripristinata molto rapidamente grazie a meccanismi alternativi. Questo è il cosiddetto effetto fuga, che costringe i medici ad aumentare la dose o cambiare il farmaco.
In Europa e negli Stati Uniti, negli ultimi 10 anni, gli ACE-inibitori hanno ceduto il passo a un posto di primo piano in una nuova classe di farmaci: i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB). Gli ARB moderni disattivano completamente i recettori "dannosi" di tipo 1 senza influenzare i recettori "buoni" di tipo 2. Questi farmaci, il primo dei quali è stato il losartan, praticamente non hanno gli effetti collaterali caratteristici degli ACE inibitori, in particolare, non provocano la tosse secca. Gli ARB non sono in alcun modo inferiori agli ACE inibitori nel ridurre la pressione sanguigna e altro ancora. Recenti studi hanno dimostrato che gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) prevengono i danni al cuore e ai vasi sanguigni e aiutano anche a migliorare le condizioni dei vasi e del miocardio affetti da ipertensione.
Curiosamente, mentre il captopril non ha ancora un'efficacia inferiore ai nuovi ACE inibitori, gli ARB vengono costantemente migliorati. I nuovi ARB sono più specifici per i recettori di tipo 1 e rimangono attivi nel corpo più a lungo.
L'ultimo assalto
Nonostante il successo degli ACE inibitori e degli ARB, i farmacologi non hanno perso la speranza di "superare" la sostanza che gioca un ruolo chiave nell'ipertensione, la renina. L'obiettivo è molto interessante: disattivare la molecola che "avvia" la cascata biochimica del RAS.
Ci si aspettava un blocco più completo del sistema di sintesi dell'angiotensina II dagli inibitori della renina. L'enzima renina catalizza la conversione dell'angiotensinogeno, cioè, nella cascata biochimica, interagisce con una sola molecola (Fig. 3). Ciò significa che gli inibitori della renina non dovrebbero avere effetti collaterali significativi, a differenza degli ACE inibitori, che influenzano non solo l'ACE, ma anche altri sistemi regolatori.
Una ricerca a lungo termine di inibitori della renina ha portato alla sintesi di diverse molecole, una delle quali, aliskiren, era già apparsa nell'arsenale dei medici americani nel 2007. Gli inibitori diretti della renina (DIR) hanno molti vantaggi. Sono facilmente tollerati dai pazienti, lentamente escreti dall'organismo, sono buoni (meglio degli ACE inibitori) riducono la pressione sanguigna, non provocano un effetto di astinenza quando si interrompe l'assunzione.
Quindi, la nostra storia è iniziata con la renina e finirà con essa. Lo sviluppo della scienza ha finalmente dato agli scienziati l'opportunità di "avvicinarsi" alla proteina scoperta 110 anni fa, a un livello molecolare completamente nuovo. Ma forse un nuovo farmaco è solo l'inizio. Si è scoperto che la renina non è solo un enzima, ma anche un ormone che interagisce con speciali recettori scoperti nel 2002. È probabile che gli inibitori della renina non solo possano bloccare la sua attività enzimatica, ma anche impedire il legame della renina ai recettori della renina. Questa possibilità è ora attivamente studiata. Il prossimo passo nella ricerca di nuovi farmaci per il trattamento dell'ipertensione potrebbe essere la sintesi di bloccanti del recettore della renina o anche la terapia a livello genico. Anche lo sviluppo di inibitori degli enzimi per la sintesi dell'aldosterone e di altri enzimi, le endopeptidasi, è promettente. Ma questo è un argomento per un altro articolo.
In ogni caso, nel prossimo futuro, i pazienti avranno accesso a farmaci che sono di gran lunga superiori a tutti oggi conosciuti e possono invertire le orribili statistiche di mortalità per malattie cardiovascolari. Tutto ciò è dovuto alla ricerca scientifica e all'implementazione degli sviluppi degli scienziati nella pratica medica.
Con il nome non commerciale del farmaco per l'ipertensione, si può concludere sul meccanismo della sua azione. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) hanno la desinenza -pril nel loro nome (enalapril, lisinopril, ramipril). Bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) - che terminano con sartan (valsartan, irbesartan, telmisartan). Gli inibitori diretti della renina (DIR) possono essere distinti dalla fine del kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).
Il nome non commerciale non deve essere confuso con il marchio. Di solito non ci sono regole e schemi nei nomi di marca dei farmaci originali.
Glossario per l'articolo
I bloccanti sono sostanze che bloccano l'interazione di sostanze fisiologicamente attive con i recettori.
Gli inibitori sono sostanze che bloccano l'attività degli enzimi.
I recettori sono molecole proteiche sulla superficie della membrana cellulare. L'interazione di altre molecole con loro porta al lancio di una catena di reazioni all'interno della cellula.
Gli enzimi sono molecole proteiche che catalizzano i processi in una cellula vivente.
03.07.2012
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Con l'ipertensione arteriosa (ipertensione), la quantità dell'enzima renina nel sangue aumenta. Ciò porta ad un aumento persistente ea lungo termine della quantità di proteina Angiotensina 2 nel sangue e nei tessuti corporei. L'angiotensina 2 ha un effetto vasocostrittore, promuove la ritenzione di sodio e acqua nel corpo, che porta ad un aumento della pressione sanguigna. Un alto livello di angiotensina 2 nel sangue e nei tessuti per lungo tempo provoca un aumento persistente della pressione sanguigna, cioè ipertensione arteriosa. L'inibitore della renina è un farmaco che entra in un composto con la renina, a seguito del quale la renina viene neutralizzata e perde la sua attività enzimatica. Questa interconnessione porta a una diminuzione del livello di angiotensina 2 nel sangue e nei tessuti - a una diminuzione della pressione sanguigna.
AT2 ha un effetto vasocostrittore, favorisce la ritenzione di sodio e acqua nel corpo. Ciò porta ad un aumento e ad un aumento del volume del sangue circolante. In secondo luogo, c'è un aumento della forza delle contrazioni cardiache. Tutto questo insieme diventa la causa di un aumento (PA) sia di sistolica (superiore) che diastolica (inferiore). Maggiore è il livello di renina nel sangue, maggiore è il livello di AT2 nel sangue, maggiore è la pressione sanguigna.
La sequenza delle trasformazioni enzimatiche: Renina + Angiotensinogeno \u003d Angiotensina 1 + ACE \u003d Angiotensina 2, chiamata Sistema renina-angiotensina (RAS) o Sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)... L'attivazione (aumento dell'attività) di RAS significa un aumento del livello ematico di renina, AT2.
Un alto livello di renina nel sangue porta ad un aumento del livello di AT2 nel sangue e nei tessuti. Un alto livello di AT2 nel sangue e nei tessuti per lungo tempo provoca un aumento persistente della pressione sanguigna, cioè -.
Una diminuzione del livello di renina nel sangue è interconnessa porta ad una diminuzione del livello di AT2 nel sangue e nei tessuti - a una diminuzione della pressione sanguigna.
Inibitore della renina - un farmaco che entra in un composto con renina, a seguito del quale la renina viene neutralizzata, perde la sua attività enzimatica e l'attività enzimatica della renina nel sangue diminuisce. La renina associata a un inibitore della renina perde la capacità di scomporre l'angiotensinogeno in AT1. Allo stesso tempo, si verifica una diminuzione del livello di AT2 nel sangue e nei tessuti: una diminuzione della pressione sanguigna, una diminuzione dell'attività della RAS, un miglioramento del flusso sanguigno, l'afflusso di sangue agli organi e ai tessuti del corpo.
Aliskiren - il primo e unico attualmente inibitore della renina con cui sono state condotte tutte le fasi della sperimentazione clinica e che è stato raccomandato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa dal 2007.
Sostanza medicinale Aliskiren prodotto dall'industria farmaceutica con nomi commerciali (commerciali):
- Rasilez sotto forma di un semplice medicinale che contiene una sola sostanza medicinale - Aliskiren;
- Co-Rasiles sotto forma di un farmaco combinato (complesso) che contiene due farmaci: l'inibitore della renina Aliskiren e il farmaco diuretico Hydrochlorothiazide (saluretico, diuretico tiazidico).
Di seguito è possibile pubblicare feedback e commenti sull'uso dell'inibitore della renina Aliskiren per il trattamento dell'ipertensione arteriosa.