Il compito principale della farmacodinamica è scoprire dove e come agiscono i farmaci, provocando determinati effetti. Grazie al miglioramento delle tecniche metodologiche, queste problematiche vengono risolte non solo a livello sistemico e d'organo, ma anche a livello cellulare, subcellulare, molecolare e sottomolecolare. Quindi, per i farmaci neurotropici, quelle strutture sono stabilite sistema nervosole cui formazioni sinaptiche hanno la più alta sensibilità a questi composti. Per le sostanze che influenzano il metabolismo, viene determinata la localizzazione degli enzimi in diversi tessuti, cellule e formazioni subcellulari, la cui attività cambia in modo particolarmente significativo. In tutti i casi, stiamo parlando di quei substrati biologici - "bersagli" con cui il farmaco interagisce.

"Obiettivi" per i farmaci

Come obiettivi per medicinali fungono da recettori, canali ionici, enzimi, sistemi di trasporto e geni.

I recettori sono chiamati gruppi attivi di macromolecole di substrato con cui una sostanza interagisce. Vengono chiamati i recettori che assicurano la manifestazione dell'azione delle sostanze specifica.

Si distinguono i seguenti 4 tipi di recettori (Fig.

I. Recettori che controllano direttamente la funzione dei canali ionici. Questo tipo di recettore direttamente accoppiato ai canali ionici include recettori n-colinergici, recettori GABAA, recettori del glutammato.

II. Recettori accoppiati all'effettore tramite il sistema "proteine \u200b\u200bG - trasmettitori secondari" o "canali ionici G-proteine". Tali recettori sono disponibili per molti ormoni e mediatori (recettori m-colinergici, recettori adrenergici).

III. Recettori che controllano direttamente la funzione di un enzima effettore. Sono direttamente correlati alla tirosina chinasi e regolano la fosforilazione delle proteine. I recettori dell'insulina, una serie di fattori di crescita, sono organizzati secondo questo principio.

IV. Recettori che controllano la trascrizione del DNA. A differenza dei recettori di membrana dei tipi I-III, questo recettori intracellulari (proteine \u200b\u200bcitosoliche o nucleari solubili). Gli ormoni steroidei e tiroidei interagiscono con tali recettori.

Considerando l'effetto delle sostanze sui recettori postsinaptici, si segnala la possibilità di legame allosterico di sostanze sia di origine endogena (ad esempio, glicina) che esogena (ad esempio, benzodiazepine ansiolitici). L'interazione allosterica con il recettore non provoca un "segnale". Esiste, tuttavia, una modulazione dell'effetto mediatore principale, che può essere sia intensificato che indebolito. La creazione di sostanze di questo tipo apre nuove possibilità per regolare le funzioni del sistema nervoso centrale. Una caratteristica dei neuromodulatori dell'azione allosterica è che non hanno un effetto diretto sulla trasmissione del mediatore principale, ma la modificano solo nella direzione desiderata.

La scoperta dei recettori presinaptici ha svolto un ruolo importante nella comprensione dei meccanismi di regolazione della trasmissione sinaptica. Sono state studiate le vie dell'autoregolazione omotropica (l'azione di un mediatore di rilascio sui recettori presinaptici della stessa terminazione nervosa) e la regolazione eterotropica (regolazione presinaptica dovuta ad un altro mediatore) del rilascio del mediatore, che hanno permesso di rivalutare le caratteristiche dell'azione di molte sostanze. Queste informazioni sono servite anche come base per una ricerca mirata di una serie di farmaci (ad esempio, prazosina).

L'affinità di una sostanza per un recettore che porta alla formazione di un complesso “sostanza-recettore” con esso è denotata dal termine “affinità”. La capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e causare l'uno o l'altro effetto è chiamata attività interna.

Figura 1. Tipi di bersagli molecolari per l'azione dei farmaci.

Un bersaglio molecolare è una molecola o un assieme molecolare che ha un sito di legame specifico per un composto biologicamente attivo. Il bersaglio molecolare può essere proteine \u200b\u200bdi membrana che riconoscono ormoni o neurotrasmettitori (recettori), nonché canali ionici, acidi nucleici, molecole trasportatrici o enzimi. Come si può vedere dalla Figura 2, non tutti i composti farmacologici agiscono sui recettori. La maggior parte dei farmaci deve legarsi a un bersaglio molecolare per essere efficace, ma ci sono delle eccezioni. Già nei primi studi sugli effetti dei farmaci sui tessuti animali alla fine del XIX secolo. è diventato chiaro che la maggior parte dei PAV ha un effetto specifico in alcuni tessuti, ad es. un composto che ha un effetto su un tipo di tessuto potrebbe non influire su un altro; la stessa sostanza può avere effetti completamente diversi su tessuti diversi. Ad esempio, l'alcaloide pilocarpina, come il neurotrasmettitore acetilcolina, provoca la contrazione muscoli lisci intestino e inibisce la frequenza cardiaca. Considerando questi fenomeni, Samuel Langley (1852-1925) nel 1878, basandosi sullo studio degli effetti degli alcaloidi pilocarpina e atropina sulla salivazione, suggerì che "ci sono alcune sostanze recettrici ... con le quali entrambi possono formare composti". Successivamente, nel 1905, mentre studiava gli effetti della nicotina e del curaro sul muscolo scheletrico, scoprì che la nicotina induce contrazioni quando agisce su alcune piccole aree del muscolo. Langley ha concluso che la "sostanza recettore" per la nicotina si trova in questi siti e che il curaro agisce bloccando l'interazione della nicotina con il recettore.

Figura 2. Efficacia contro gli agonisti endogeni.

Pertanto, è ovvio che l'azione di alcuni composti può essere dovuta non tanto allo sviluppo di una risposta biologica al legame a un bersaglio molecolare, ma piuttosto a un ostacolo al legame di un ligando endogeno. Infatti, se consideriamo l'interazione del ligando e del recettore, si può notare che i composti farmacologici attualmente esistenti possono svolgere il ruolo sia di un agonista che di un antagonista. La Figura 3 mostra una classificazione più dettagliata dei ligandi in relazione agli effetti da essi causati. Gli agonisti differiscono nella forza e nella direzione della risposta fisiologica da loro provocata. Questa classificazione non è correlata all'affinità dei ligandi e si basa solo sull'entità della risposta del recettore. Pertanto, si possono distinguere le seguenti classi di agonisti:

o Superagonista - un composto in grado di suscitare una risposta fisiologica più forte rispetto a un agonista endogeno.

o Agonista completo - un composto che suscita la stessa risposta di un agonista endogeno (p. es., isoprenalina, agonista del recettore β-adrenergico).

o Se la risposta è inferiore, il composto è chiamato agonista parziale (ad esempio, aripiprazolo è un agonista parziale dei recettori della dopamina e della serotonina).

o Se il recettore ha un'attività basale (costitutiva), alcune sostanze - gli agonisti inversi - possono ridurla. In particolare, gli agonisti inversi dei recettori GABA A hanno effetti ansiogeni o spasmogenici, ma possono potenziare le capacità cognitive.

Considerando il meccanismo di legame del ligando e della molecola del recettore, si può vedere che la specificità e la forza del legame sono dovute alle caratteristiche strutturali di entrambi i componenti. In particolare, un ruolo importante è svolto dal centro attivo delle proteine \u200b\u200b- una certa parte di una molecola proteica, di regola, situata nel suo approfondimento ("tasca"), formata da radicali amminoacidici raccolti in un determinato sito spaziale durante la formazione di una struttura terziaria e capace di legarsi in modo complementare a un ligando. Nella sequenza lineare della catena polipeptidica, i radicali che formano il centro attivo possono trovarsi a notevole distanza l'uno dall'altro.

L'elevata specificità del legame delle proteine \u200b\u200bal ligando è data dalla complementarità della struttura del centro attivo della proteina alla struttura del ligando. La complementarità è intesa come la corrispondenza spaziale e chimica di molecole interagenti. Il ligando deve poter entrare e spazialmente coincidere con la conformazione del sito attivo. Questa coincidenza può essere incompleta, ma a causa della labilità conformazionale della proteina, il centro attivo è capace di piccoli cambiamenti ed è "adattato" al ligando. Inoltre, devono sorgere legami tra i gruppi funzionali del ligando e i radicali amminoacidici che formano il centro attivo, che trattengono il ligando nel centro attivo. I legami tra il ligando e il centro attivo della proteina possono essere sia non covalenti (ionici, idrogeno, idrofobici) che covalenti. Il sito attivo di una proteina è una regione relativamente isolata dall'ambiente proteico circostante, formata da residui di amminoacidi. In quest'area ogni residuo, per dimensione individuale e gruppi funzionali, costituisce il "rilievo" del centro attivo.

La combinazione di tali amminoacidi in un unico complesso funzionale cambia la reattività dei loro radicali, proprio come cambia il suono di uno strumento musicale in un insieme. Pertanto, i residui amminoacidici che compongono il sito attivo sono spesso chiamati "l'insieme" degli amminoacidi.

Le proprietà uniche del centro attivo dipendono non solo dalle proprietà chimiche degli amminoacidi che lo formano, ma anche dal loro esatto orientamento reciproco nello spazio. Pertanto, anche piccole violazioni della conformazione generale di una proteina a seguito di cambiamenti puntiformi nella sua struttura primaria o condizioni ambientali possono portare a un cambiamento nelle proprietà chimiche e funzionali dei radicali che formano il centro attivo, interrompere il legame della proteina al ligando e alla sua funzione. Durante la denaturazione, il centro attivo delle proteine \u200b\u200bviene distrutto e la loro attività biologica viene persa.

Il centro attivo è spesso formato in modo tale da limitare l'accesso dell'acqua ai gruppi funzionali dei suoi radicali; vengono create le condizioni affinché il ligando si leghi ai radicali amminoacidici.

In alcuni casi, il ligando è attaccato solo a uno degli atomi con una certa reattività, ad esempio l'attaccamento di O 2 al ferro della mioglobina o dell'emoglobina. Tuttavia, le proprietà di questo atomo di interagire selettivamente con O 2 sono determinate dalle proprietà dei radicali che circondano l'atomo di ferro nel tema. L'eme si trova anche in altre proteine \u200b\u200bcome i citocromi. Tuttavia, la funzione dell'atomo di ferro nei citocromi è diversa, funge da intermediario per il trasferimento di elettroni da una sostanza all'altra, mentre il ferro diventa di- o trivalente.

Il sito di legame ligando-proteina si trova spesso tra i domini. Ad esempio, l'enzima proteolitico tripsina, che è coinvolto nell'idrolisi dei legami peptidici delle proteine \u200b\u200balimentari nell'intestino, ha 2 domini separati da un solco. La superficie interna del solco è formata dai radicali amminoacidici di questi domini, che si trovano distanti l'uno dall'altro nella catena polipeptidica (Ser 177, His 40, Asp 85).

Diversi domini in una proteina possono muoversi l'uno rispetto all'altro quando interagiscono con un ligando, il che facilita l'ulteriore funzionamento della proteina. A titolo di esempio, si consideri il lavoro della esochinasi, un enzima che catalizza il trasferimento di un residuo di fosforo dall'ATP a una molecola di glucosio (durante la sua fosforilazione). Il sito attivo di esochinasi si trova nella fessura tra i due domini. Quando l'esochinasi si lega al glucosio, i domini circostanti si avvicinano l'un l'altro e il substrato viene intrappolato, il che facilita la sua ulteriore fosforilazione.

La proprietà principale delle proteine \u200b\u200bche è alla base delle loro funzioni è la selettività del legame di specifici ligandi a determinate parti della molecola proteica.

Classificazione dei leganti

· I leganti possono essere inorganici (spesso ioni metallici) e sostanze organiche, sostanze a basso peso molecolare e ad alto peso molecolare;

· Ci sono ligandi che cambiano la loro struttura chimica quando attaccati al centro attivo della proteina (cambiamenti nel substrato nel centro attivo dell'enzima);

· Ci sono ligandi che si legano a una proteina solo al momento del funzionamento (ad esempio O 2 trasportato dall'emoglobina) e ligandi che sono permanentemente legati alla proteina, che svolgono un ruolo ausiliario nel funzionamento delle proteine \u200b\u200b(ad esempio il ferro, che fa parte dell'emoglobina).

Nei casi in cui i residui amminoacidici che formano il centro attivo non possono garantire il funzionamento di questa proteina, le molecole non proteiche possono attaccarsi a certe parti del centro attivo. Quindi, nel centro attivo di molti enzimi c'è uno ione metallico (cofattore) o una molecola organica non proteica (coenzima). La parte non proteica che è strettamente legata al centro attivo della proteina ed è necessaria per il suo funzionamento è chiamata "gruppo prostatico". Mioglobina, emoglobina e citocromi hanno un gruppo protesico nel centro attivo - eme contenente ferro.

L'unione di protomeri in una proteina oligomerica è un esempio dell'interazione di ligandi ad alto peso molecolare. Ogni protomero, collegato ad altri protomeri, funge da legante per loro, proprio come lo servono.

A volte l'attaccamento di un ligando modifica la conformazione della proteina, determinando la formazione di un sito di legame con altri ligandi. Ad esempio, la proteina calmodulina, dopo essersi legata a quattro ioni Ca 2+ in siti specifici, acquisisce la capacità di interagire con alcuni enzimi, modificandone l'attività.

Un concetto importante nella teoria dell'interazione tra un ligando e un centro attivo di un bersaglio biologico è la "complementarità". Il centro attivo dell'enzima deve corrispondere in un certo modo al ligando, il che si riflette in alcuni dei requisiti per il substrato.

Figura 3. Schema di interazione tra ligando e bersaglio molecolare.

Quindi, ad esempio, ci si aspetta che per un'interazione di successo sia necessario abbinare le dimensioni del centro attivo e del ligando (vedi posizione 2 in Figura 3), il che consente di aumentare la specificità dell'interazione e di proteggere il centro attivo da substrati ovviamente inappropriati. Allo stesso tempo, quando compare il complesso "centro-legante attivo", sono possibili i seguenti tipi di interazioni:

· Legami di Van der Waals (posizione 1, figura 3), causati da fluttuazioni di nubi di elettroni attorno ad atomi vicini polarizzati in modo opposto;

· Interazioni elettrostatiche (posizione 3, figura 3), che si verificano tra gruppi caricati in modo opposto;

· Interazioni idrofobiche (posizione 4, figura 3), dovute all'attrazione reciproca di superfici non polari;

· Legami idrogeno (posizione 5, figura 3), che sorgono tra un atomo di idrogeno mobile e atomi elettronegativi di fluoro, azoto o ossigeno.

Nonostante la forza relativamente bassa delle interazioni descritte (rispetto ai legami covalenti), non si dovrebbe sottovalutare la loro importanza, che si riflette nell'aumento dell'affinità di legame.

Riassumendo quanto sopra, si può notare che il processo di legame di un ligando e di un target molecolare è un processo altamente specifico, controllato sia dalla dimensione del ligando che dalla sua struttura, che consente di garantire la selettività dell'interazione. Tuttavia, è possibile un'interazione tra una proteina e un substrato che non è caratteristica di essa (cosiddetta inibizione competitiva), che si esprime nel legame a un sito attivo con un ligando simile, ma non bersaglio. Va notato che l'inibizione competitiva è possibile sia in vivo (inibizione da parte del malonato dell'enzima succinato deidrogenasi, inibizione della fumarato idratasi da parte dell'acido piromellitico) sia artificialmente, durante la somministrazione del farmaco (inibizione della monoamino ossidasi da parte di iproniazide, nialamide, inibizione da parte della struttura acida diidinibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina da parte di captopril, enalapril).

Pertanto, è possibile modificare intenzionalmente l'attività di molti sistemi molecolari utilizzando composti sintetici con una struttura simile ai substrati naturali.

Tuttavia, una comprensione superficiale dei meccanismi di interazione tra ligandi e bersagli molecolari può essere estremamente pericolosa e spesso portare a conseguenze tragiche. Il caso più famoso può essere considerato il cosiddetto. “Tragedia della talidomide”, che ha portato alla nascita di migliaia di bambini con malformazioni congenite dovute all'assunzione da parte di donne in gravidanza di un composto farmacologico talidomide non sufficientemente studiato.

La farmacodinamica è una sezione di farmacologia clinica che studia i meccanismi di azione, la natura, la forza e la durata degli effetti farmacologici dei farmaci utilizzati nella pratica clinica.

Modi di esposizione al farmaco nel corpo umano

La maggior parte dei farmaci, legandosi ai recettori o ad altre molecole bersaglio, forma un complesso "farmaco-recettore", mentre determinati processi fisiologici o biochimici (o il loro cambiamento quantitativo) vengono attivati \u200b\u200bnel corpo umano. In questo caso, parlano dell'azione diretta dei farmaci. La struttura di un farmaco ad azione diretta, di regola, è simile alla struttura di un mediatore endogeno (tuttavia, quando un farmaco e un mediatore interagiscono con un recettore, vengono spesso registrati vari effetti).

Gruppi di farmaci

Per comodità, assumeremo il valore dell'effetto del mediatore endogeno che si lega al recettore uguale a uno. Esiste una classificazione dei farmaci basata su questo presupposto.

Gli agonisti sono farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni. Gli agonisti producono un effetto uguale a uno (o maggiore di uno).

Antagonisti: farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni; non hanno alcun effetto (in questo caso si parla di "effetto zero").

Gli agonisti parziali o gli agonisti antagonisti sono farmaci che si legano agli stessi recettori dei mediatori endogeni. L'effetto registrato quando un agonista parziale interagisce con un recettore è sempre maggiore di zero, ma minore di uno.

Tutti i mediatori naturali sono agonisti dei loro recettori.

Spesso si nota un effetto indiretto, consistente in un cambiamento nell'attività delle molecole bersaglio sotto l'influenza di farmaci (influenzando così vari processi metabolici).

Molecole bersaglio di farmaci

Il farmaco, legandosi ad una molecola bersaglio appartenente alla cellula (o localizzata extracellulare), ne modifica lo stato funzionale, portando ad un aumento, diminuzione o stabilizzazione delle reazioni filogeneticamente determinate dell'organismo.

Recettori.

- Membrana (recettori di tipo I, II e III).

- Intracellulare (recettori di tipo IV).

Molecole bersaglio non recettoriali della membrana citoplasmatica.

- Canali ionici citoplasmatici.

- Proteine \u200b\u200be lipidi aspecifici della membrana citoplasmatica.

Molecole bersaglio delle immunoglobuline.

Enzimi.

Composti inorganici (es. Acido cloridrico e metalli).

Le molecole bersaglio possiedono complementarità ai mediatori endogeni e ai farmaci corrispondenti, che consiste in una certa disposizione spaziale di gruppi funzionali ionici, idrofobici, nucleofili o elettrofili. Molti farmaci (antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici e alcuni altri) possono legarsi a molecole bersaglio morfologicamente simili, ma funzionalmente diverse.

Tipi di legami farmacologici con molecole bersaglio

I legami più deboli tra il farmaco e la molecola bersaglio sono i legami di van der Waals dovuti alle interazioni dipolari; molto spesso, viene determinata la specificità dell'interazione tra il farmaco e la molecola bersaglio. Le comunicazioni idrofobiche caratteristiche dei farmaci con una struttura steroidea sono più forti. Le proprietà idrofobiche degli ormoni glucocorticosteroidi e il doppio strato lipidico della membrana plasmatica consentono a tali farmaci di penetrare facilmente attraverso le membrane citoplasmatiche e intracellulari nella cellula e nel nucleo verso i loro recettori. Legami idrogeno ancora più forti si formano tra gli atomi di idrogeno e ossigeno delle molecole vicine. I legami idrogeno e van der Waals sorgono in presenza di complementarità tra farmaci e molecole bersaglio (ad esempio, tra un agonista o antagonista e un recettore). La loro forza è sufficiente per la formazione del complesso farmaco-recettore.

I legami più forti sono ionici e covalenti. I legami ionici si formano, di regola, tra ioni metallici e residui di acidi forti (antiacidi) durante la polarizzazione. Quando un farmaco e un recettore sono collegati, sorgono legami covalenti irreversibili. Antagonis-

voi di azione irreversibile si legano covalentemente ai recettori. La formazione di legami covalenti di coordinamento è di grande importanza. I complessi chelati stabili (ad esempio, il composto di un farmaco e il suo antidoto, unitiol * con digossina) sono un semplice modello di legame covalente di coordinazione. Quando si forma un legame covalente, la molecola bersaglio viene solitamente disattivata. Questo spiega la formazione di un effetto farmacologico persistente (effetto antipiastrinico acido acetilsalicilico - il risultato della sua interazione irreversibile con la cicloossigenasi piastrinica), nonché lo sviluppo di alcuni effetti collaterali (l'effetto ulcerogenico dell'acido acetilsalicilico è una conseguenza della formazione di un legame inestricabile tra questo farmaco e la cicloossigenasi delle cellule della mucosa gastrica).

Molecole bersaglio della membrana plasmatica non recettrice

Farmaci usati per anestesia per inalazione - un esempio di farmaci che si legano a molecole bersaglio non recettoriali della membrana plasmatica. I mezzi per l'anestesia per inalazione (alotano, enflurano *) si legano in modo aspecifico alle proteine \u200b\u200b(canali ionici) e ai lipidi della membrana plasmatica dei neuroni centrali. Si ritiene che, come risultato di tale legame, i farmaci interrompano la conduttività dei canali ionici (compresi i canali del sodio), portando ad un aumento della soglia del potenziale d'azione e ad una diminuzione della frequenza del suo verificarsi. I mezzi per l'anestesia per inalazione, che si collegano con gli elementi delle membrane dei neuroni centrali, provocano un cambiamento reversibile nella loro struttura ordinata. Questo fatto è confermato da studi sperimentali: gli animali anestetizzati lasciano rapidamente lo stato anestesia generale quando vengono posti in una camera iperbarica, dove vengono ripristinati i disturbi della membrana.

Le strutture plasmatiche non recettoriali (canali del sodio voltaggio-dipendenti) fungono anche da molecole bersaglio per gli anestetici locali. I farmaci, legandosi ai canali del sodio voltaggio-dipendenti degli assoni e dei neuroni centrali, bloccano i canali e quindi interrompono la loro conduttività per gli ioni sodio. Il risultato è una violazione della depolarizzazione cellulare. Dosi terapeutiche di anestetici locali bloccano la conduzione dei nervi periferici e le loro quantità tossiche inibiscono anche i neuroni centrali.

Ad alcuni farmaci mancano le proprie molecole bersaglio. Tuttavia, questi farmaci agiscono come substrati per molte reazioni metaboliche. Esiste un concetto di "azione del substrato" dei farmaci:

sono utilizzati per compensare la mancanza di vari substrati necessari per l'organismo (ad esempio, aminoacidi, vitamine, complessi vitaminico-minerali e glucosio).

Recettori

I recettori sono macromolecole proteiche o polipeptidi, spesso combinati con rami polisaccaridici e residui di acidi grassi (glicoproteine, lipoproteine). Ogni farmaco può essere confrontato con una chiave che corrisponde alla sua serratura: un recettore specifico per una data sostanza. Tuttavia, solo una parte della molecola del recettore, chiamata sito di legame, rappresenta il buco della serratura. Il farmaco, combinandosi con il recettore, potenzia la formazione di cambiamenti conformazionali in esso, portando a cambiamenti funzionali in altre parti della molecola del recettore.

Un tipico pattern recettore comprende quattro fasi.

Legame di farmaci a un recettore situato sulla superficie cellulare (o intracellulare).

Formazione del complesso del recettore LS e, quindi, un cambiamento nella conformazione del recettore.

La trasmissione del segnale dal complesso del recettore LS alla cellula attraverso vari sistemi effettori che moltiplicano e interpretano questo segnale.

Risposta cellulare (veloce e ritardata).

Esistono quattro tipi di recettori farmacologicamente significativi

I recettori sono canali ionici.

Recettori accoppiati a proteine \u200b\u200bG.

Recettori con attività tirosin chinasica.

Recettori intracellulari. Recettori di membrana

I recettori di tipo I, II e III sono incorporati nella membrana plasmatica - proteine \u200b\u200btransmembrana in relazione alla membrana cellulare. I recettori di tipo IV si trovano a livello intracellulare, nel nucleo e in altre strutture subcellulari. Inoltre, vengono secreti i recettori delle immunoglobuline, che sono macromolecole glicoproteiche.

I recettori di tipo I hanno la forma e la struttura dei canali ionici, possiedono siti per il legame a uno specifico farmaco o mediatore che induce l'apertura del canale ionico formato dal recettore. Uno dei rappresentanti dei recettori di tipo I, il recettore N-colinergico, è una glicoproteina costituita da cinque subunità polipeptidiche transmembrana. Esistono quattro tipi di subunità: tipo α, β, γ e δ. La glicoproteina contiene una subunità dei tipi β, γ e δ e

due subunità α. Le subunità polipeptidiche transmembrana hanno la forma di cilindri che penetrano nella membrana e circondano uno stretto canale. Ogni tipo di subunità codifica il proprio gene (tuttavia, i geni hanno un'omologia significativa). I siti di legame dell'acetilcolina si trovano alle "estremità extracellulari" delle subunità α. Quando il farmaco si lega a questi siti, si osservano cambiamenti conformazionali che portano all'espansione del canale e alla facilitazione della conduttività degli ioni sodio e, di conseguenza, alla depolarizzazione della cellula.

Oltre al recettore N-colinergico, i recettori di tipo I includono anche il recettore GABA A, i recettori della glicina e del glutammato.

I recettori accoppiati a proteine \u200b\u200bG (tipo II) sono il più grande gruppo di recettori trovati nel corpo umano; svolgere funzioni importanti. La maggior parte dei neurotrasmettitori, ormoni e farmaci si legano ai recettori di tipo II. I recettori cellulari più diffusi di questo tipo includono vasopressina e angiotensina, recettori α-adrenergici, recettori β-adrenergici e recettori m-colinergici, oppiacei e dopamina, adenosina, istamina e molti altri recettori. Tutti i suddetti recettori sono i bersagli dei farmaci che costituiscono vasti gruppi farmacologici.

Ogni recettore del secondo tipo è una catena polipeptidica con un N-terminale (situato nell'ambiente extracellulare) e un C-terminale (situato nel citoplasma). In questo caso, la catena polipeptidica del recettore permea sette volte la membrana plasmatica della cellula (ha sette segmenti transmembrana). Pertanto, la struttura del recettore di tipo II può essere paragonata a un filo che sutura alternativamente il tessuto su entrambi i lati sette volte. La specificità di vari recettori del secondo tipo dipende non solo dalla sequenza amminoacidica, ma anche dalla lunghezza e dal rapporto delle "anse" che sporgono all'esterno e all'interno della cellula.

I recettori del secondo tipo formano complessi con proteine \u200b\u200bG di membrana. Le proteine \u200b\u200bG sono composte da tre subunità: α, β e γ. Dopo il legame del recettore al farmaco, si forma il complesso farmaco-recettore. Quindi, si verificano cambiamenti conformazionali nel recettore. La proteina G, legandosi da una o due subunità ai loro "bersagli", li attiva o li inibisce. Adenilato ciclasi, fosfolipasi C, canali ionici, guanosina monofosfato ciclico (cGMP) -fosfodiesterasi - Obiettivi della proteina G. Tipicamente, gli enzimi attivati \u200b\u200btrasmettono e amplificano un "segnale" attraverso sistemi di messaggistica secondari.

Recettori con attività tirosin chinasica

Recettori con attività tirosin chinasica (tipo III) - recettori per gli ormoni peptidici che regolano la crescita, la differenziazione e

sviluppo. Gli ormoni peptidici includono, ad esempio, insulina, fattore di crescita epidermico, fattore di crescita piastrinico. Tipicamente, il legame del recettore all'ormone attiva la proteina chinasi della tirosina, che è la parte citoplasmatica (dominio) del recettore. Il bersaglio della protein chinasi è un recettore con capacità di autofosforilazione. Ogni recettore polipeptidico ha un segmento transmembrana (dominio).

Tuttavia, come hanno dimostrato gli studi, non la tirosina protein chinasi, ma la guanilato ciclasi, che catalizza la formazione di un cGMP messaggero secondario, svolge le funzioni del dominio citoplasmatico del recettore del peptide natriuretico atriale.

Recettori intracellulari

I recettori intracellulari (tipo IV) includono recettori per glucocorticosteroidi e ormoni tiroidei, nonché recettori per retinoidi e vitamina D.Il gruppo di recettori intracellulari comprende recettori non associati alla membrana plasmatica, localizzati all'interno del nucleo cellulare (questa è la differenza principale).

I recettori intracellulari sono proteine \u200b\u200bsolubili che legano il DNA che regolano la trascrizione di alcuni geni. Ogni recettore di tipo IV è costituito da tre domini: legante l'ormone, centrale e N-terminale (dominio dell'N-terminale della molecola del recettore). Questi recettori regolano qualitativamente e quantitativamente il livello di trascrizione di un certo "insieme" di geni specifici di ciascun recettore, e provocano anche una modifica dello stato biochimico e funzionale della cellula e dei suoi processi metabolici.

Sistemi effettori del recettore

Esistono vari modi per trasmettere i segnali formati durante il funzionamento dei recettori alla cellula. La via di segnalazione dipende dal tipo di recettore (Tabella 2-1).

I principali messaggeri secondari sono l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP), gli ioni calcio, l'inositolo trifosfato e il diacilglicerolo.

Immunoglobuline (recettori delle immunoglobuline)

Con l'aiuto dei recettori delle immunoglobuline, le cellule hanno la capacità di "riconoscersi" a vicenda o antigeni. Come risultato dell'interazione dei recettori, si verifica l'adesione di una cellula a una cellula o di una cellula a un antigene. Questo tipo di recettore include anche anticorpi che circolano liberamente nei fluidi extracellulari e non sono associati a strutture cellulari. Gli anticorpi, che "marcano" gli antigeni per la successiva fagocitosi, sono responsabili dello sviluppo dell'immunità umorale.

Tabella 2-1.Sistemi effettori del recettore

Tipo di recettore Esempio di recettore Metodi di trasmissione del segnale

Il tipo di immunoglobuline comprende recettori che svolgono la funzione di "segnalazione" durante la formazione tipi diversi e fasi della risposta immunitaria e della memoria immunitaria.

I principali rappresentanti dei recettori di tipo immunoglobulinico (superfamiglia).

Anticorpi - immunoglobuline (Ig).

Recettori delle cellule T.

Glicoproteine \u200b\u200bMHC I e MHC II (Complesso maggiore di istocompatibilità- il principale complesso di istocompatibilità).

Glicoproteine \u200b\u200bdi adesione cellulare (ad esempio CD2, CD4 e CD8).

Alcune catene polipeptidiche del complesso CD3 associate ai recettori delle cellule T.

Recettori Fc localizzati su diversi tipi di leucociti (linfociti, macrofagi, neutrofili).

L'isolamento funzionale e morfologico dei recettori delle immunoglobuline consente di distinguerli in un tipo separato.

Enzimi

Molti farmaci, legandosi agli enzimi, li inibiscono o li attivano in modo reversibile o irreversibile. Pertanto, gli agenti anticolinesterasici aumentano l'azione dell'acetilcolina bloccando l'enzima che la scompone, l'acetilcolinesterasi. Gli inibitori dell'anidrasi carbonica sono un gruppo di diuretici che indirettamente (sotto l'influenza dell'anidrasi carbonica) riducono il riassorbimento degli ioni sodio nei tubuli prossimali. I FANS sono inibitori della cicloossigenasi. Tuttavia, l'acido acetilsalicilico, a differenza di altri FANS, blocca irreversibilmente la cicloossigenasi acetilando i residui di serina (amminoacido) nella molecola dell'enzima. Esistono due generazioni di inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Inibitori delle MAO - farmaci appartenenti al gruppo degli antidepressivi. Gli inibitori delle MAO di prima generazione (come la fenelzina e l'isocarbossazide) bloccano irreversibilmente l'enzima che ossida le monoamine come la norepinefrina * e la serotonina (le carenze si riscontrano nella depressione). Una nuova generazione di inibitori delle MAO (es. Moclobemide) inibisce l'enzima in modo reversibile; allo stesso tempo, si nota una minore gravità degli effetti collaterali (in particolare, la sindrome della "tiramina").

Composti inorganici

Esistono farmaci che neutralizzano o legano specificamente forme attive di vari composti inorganici. Quindi, gli antiacidi neutralizzano l'eccesso di acido cloridrico nel succo gastrico, riducono

shaya il suo effetto dannoso sulla mucosa dello stomaco e del duodeno.

Gli agenti chelanti (agenti chelanti) si combinano con alcuni metalli per formare composti complessi chimicamente inerti. Questo effetto viene utilizzato nel trattamento dell'avvelenamento causato dall'ingestione (o inalazione) di sostanze contenenti vari metalli (arsenico, piombo, ferro, rame).

Target molecole situate su organismi estranei

I meccanismi d'azione dei farmaci antibatterici, antiprotozoari, antielmintici, antimicotici e antivirali sono molto diversi. L'assunzione di farmaci antibatterici, di regola, porta all'interruzione di vari stadi della sintesi della parete cellulare batterica (ad esempio, alla sintesi di proteine \u200b\u200bdifettose o RNA in cellula batterica) o un cambiamento in altri meccanismi per mantenere l'attività vitale del microrganismo. La soppressione o l'eradicazione dell'agente infettivo è l'obiettivo principale del trattamento.

Il meccanismo dell'azione battericida degli antibiotici β-lattamici, dei glicopeptidi e dell'isoniazide è il blocco di vari stadi della sintesi della parete cellulare dei microrganismi. Tutti gli antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattamici) hanno una modalità d'azione simile. Le penicilline producono un effetto battericida legandosi alle proteine \u200b\u200bleganti la penicillina dei batteri (funzionano come enzimi nella fase finale della sintesi del componente principale della parete cellulare batterica - il peptidoglicano). La caratteristica comune del meccanismo d'azione degli antibiotici β-lattamici è quella di creare ostacoli alla formazione di legami tra catene polimeriche di peptidoglicani utilizzando ponti pentaglicinici (parte della struttura dei farmaci antibatterici assomiglia alla catena D-alanil-D-alanina-peptide della parete cellulare batterica). I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina *) interferiscono in modo diverso con la sintesi della parete cellulare. Quindi, la vancomicina ha un effetto battericida, combinandosi con il gruppo carbossilico libero del pentapeptide; quindi, sorge un ostacolo spaziale

allungamento (allungamento) della coda del peptidoglicano. L'isoniazide (farmaco anti-tubercolosi) inibisce la sintesi degli acidi micolici, un componente strutturale della parete cellulare dei micobatteri.

Il meccanismo dell'azione battericida delle polimixine è quello di interrompere l'integrità della membrana citoplasmatica dei batteri.

Aminoglicosidi, tetracicline, macrolidi e cloramfenicolo * inibiscono la sintesi proteica delle cellule batteriche. I ribosomi batterici (subunità 50S e subunità 30S) e umani (subunità 6OS e subunità 40S) hanno struttura diversa... Questo spiega l'effetto selettivo dei gruppi nominati di sostanze medicinali sui microrganismi. Gli aminoglicosidi e le tetracicline si legano alla subunità 30S del ribosoma e inibiscono il legame dell'aminoacil tRNA al sito A di questo tRNA. Inoltre, gli aminoglicosidi interferiscono con la lettura dell'mRNA bloccando la sintesi proteica. La levomicetina * modifica il processo di transpeptidazione (trasferimento della catena di amminoacidi in crescita sul ribosoma dal sito P al sito A agli amminoacidi tRNA appena introdotti). I macrolidi si legano alla subunità 50S del ribosoma e inibiscono il processo di traslocazione (trasferimento della catena aminoacidica dal sito A al sito P).

Chinoloni e fluorochinoloni inibiscono le DNA girasi (topoisomerasi II e topoisomerasi IV), enzimi che aiutano a torcere il DNA batterico in un'elica necessaria per il suo normale funzionamento.

I sulfonamidi inibiscono la diidropteroato sintetasi, bloccando così la sintesi dei precursori delle purine e delle pirimidine (acidi diidropterico e diidrofolico) necessari per la costruzione del DNA e dell'RNA. Trimetoprim inibisce la diidrofolato reduttasi (l'affinità per l'enzima batterico è molto alta), interrompendo la formazione di acido tetraidrofolico (un precursore delle purine e delle pirimidine) dal diidrofolico. Quindi, sulfonamidi e trimetoprim agiscono sinergicamente, bloccando le diverse fasi di un processo: la sintesi di purine e pirimidine.

I 5-nitroimidazoli (metronidazolo, tinidazolo) hanno un effetto battericida selettivo contro i batteri i cui sistemi enzimatici sono in grado di ridurre il gruppo nitro. Le forme ridotte attive di questi farmaci, interrompendo la replicazione del DNA e la sintesi proteica, inibiscono la respirazione dei tessuti.

La rifampicina (un farmaco anti-tubercolosi) inibisce specificamente la sintesi dell'RNA.

Antifungini e agenti antivirali hanno qualche somiglianza nei meccanismi di azione. L'imidazolo e i derivati \u200b\u200bdel triazolo inibiscono la sintesi dell'ergosterolo, il principale componente strutturale

nenta della parete cellulare fungina e poliene farmaci antibatterici (amfotericina, nistatina) si legano ad esso. La flucitosina (un farmaco antifungino) blocca la sintesi del DNA fungino. Molti farmaci antivirali (ad esempio, aciclovir, idoxuridina, zidovudina - analoghi nucleosidici) inibiscono anche la sintesi del DNA virale e

I recettori N-colinergici delle sinapsi neuromuscolari degli elminti sono molecole bersaglio di tali farmaci antielmintici come il pirantel e il levamisolo. La stimolazione di questi recettori provoca una paralisi spastica totale.

La natura, la forza e la durata dell'azione del farmaco

La durata, la resistenza e la modalità di interazione tra il farmaco e la molecola bersaglio caratterizza la risposta farmacologica (di norma, è causata dall'azione diretta del farmaco, meno spesso - da un cambiamento nel sistema coniugato, e solo in casi isolati sono registrati una risposta farmacologica riflessa).

L'effetto principale dei farmaci è considerato l'effetto della sostanza utilizzata nel trattamento di questo paziente. Altri effetti farmacologici del farmaco in questione sono chiamati minori (o minori). I disturbi funzionali causati dall'assunzione del farmaco sono considerati reazioni avverse (vedere il capitolo 4 "Effetti collaterali dei farmaci"). Lo stesso effetto può essere quello principale in un caso e quello secondario in un altro.

Assegni azioni (locali) generalizzate o locali di farmaci. Si osservano effetti locali quando si usano pomate, polveri o farmaci assunti per via orale, non assorbiti nel tratto gastrointestinale o, al contrario, ben assorbiti, ma concentrati in un organo. Nella maggior parte dei casi, quando i farmaci penetrano nei fluidi biologici del corpo, il suo effetto farmacologico può formarsi in qualsiasi parte del corpo.

La capacità di molti farmaci di influenzare, durante la monoterapia, vari livelli di regolazione e processi del metabolismo cellulare simultaneamente in più sistemi o organi funzionali dimostra il polimorfismo del loro effetto farmacologico. D'altra parte, una così ampia varietà di bersagli a tutti i livelli di regolazione spiega lo stesso effetto farmacologico di farmaci con diverse strutture chimiche.

Il movimento caotico delle molecole consente al farmaco di essere vicino a una certa area (con un'elevata affinità per i recettori); in questo caso l'effetto desiderato si ottiene anche con l'appuntamento basse concentrazioni LS. Con un aumento della concentrazione di molecole di farmaci,

reagiscono con i centri attivi di altri recettori (per i quali hanno minore affinità); di conseguenza, il numero di effetti farmacologici aumenta e scompare anche la loro selettività. Ad esempio, i bloccanti β 1 -adrenergici a piccole dosi inibiscono solo i recettori β 1 -adrenergici. Tuttavia, con un aumento della dose dei bloccanti β 1-adrenergici, la loro selettività scompare, mentre si nota un blocco di tutti i recettori β-adrenergici. Un quadro simile si osserva con la nomina di agonisti β-adrenergici. Pertanto, con un aumento della dose di farmaci, insieme a un leggero aumento dell'effetto clinico, viene sempre registrato un aumento del numero di effetti collaterali e in modo significativo.

Lo stato della molecola bersaglio (sia nel sistema principale che nel sistema coniugato) deve essere preso in considerazione quando si predice e si valuta l'efficacia dell'azione del farmaco. Spesso la prevalenza degli effetti collaterali sull'azione principale è dovuta a una violazione dell'equilibrio fisiologico dovuto alla natura della malattia o alle caratteristiche individuali del paziente.

Inoltre, i farmaci stessi possono modificare la sensibilità delle molecole bersaglio variando la velocità della loro sintesi o degradazione o inducendo la formazione di varie modificazioni del bersaglio sotto l'azione di fattori intracellulari - tutto ciò porta a un cambiamento nella risposta farmacologica.

Di effetti farmacologici I medicinali possono essere suddivisi in due gruppi: sostanze con effetti specifici e non specifici. I farmaci ad azione aspecifica includono farmaci che provocano lo sviluppo di un'ampia gamma di effetti farmacologici influenzando vari sistemi di supporto biologico. Questo gruppo di farmaci comprende, prima di tutto, sostanze substrato: complessi vitaminici, glucosio e aminoacidi, macroelementi e oligoelementi, nonché adattogeni vegetali (ad esempio ginseng ed eleuterococco). A causa della mancanza di confini chiari che determinano il principale effetto farmacologico di questi farmaci, vengono prescritti a un gran numero di pazienti con varie malattie.

Se un farmaco agisce (come agonista o antagonista) sull'apparato recettore di determinati sistemi, il suo effetto è considerato specifico. Questo gruppo di farmaci include antagonisti e agonisti di vari sottotipi di recettori adrenergici, recettori colinergici, ecc. La posizione dei recettori negli organi non influenza l'effetto prodotto dai farmaci con un'azione specifica. Pertanto, nonostante la specificità dell'azione di questi farmaci, vengono registrate diverse risposte farmacologiche. Pertanto, l'acetilcolina provoca la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi, del tratto digerente e aumenta la secrezione delle ghiandole salivari. L'atropina ha l'effetto opposto. Elettore

la natura o selettività dell'azione del farmaco si nota solo quando l'attività del sistema cambia solo in una certa parte di esso o in un organo. Ad esempio, il propranololo blocca tutti i recettori β-adrenergici del sistema simpato-surrenale. Atenololo - un bloccante β 1 -adrenergico selettivo - blocca solo i recettori β 1 -adrenergici del cuore e non influisce sui recettori β 2 -adrenergici dei bronchi (quando si usano piccole dosi). Il salbutamolo stimola selettivamente i recettori β 2 -adrenergici dei bronchi, con un leggero effetto sui recettori β 1 -adrenergici del cuore.

Selettività (selettività) dell'azione dei farmaci: la capacità di una sostanza di accumularsi nei tessuti (dipende da proprietà fisiche e chimiche LS) e producono l'effetto desiderato. La selettività è anche dovuta all'affinità per il legame morfologico considerato (tenendo conto della struttura della membrana cellulare, delle caratteristiche del metabolismo cellulare, ecc.). Grandi dosi di farmaci ad azione selettiva interessano molto spesso l'intero sistema, ma provocano una risposta farmacologica corrispondente all'azione specifica del farmaco.

Se la maggior parte dei recettori interagisce con i farmaci, si nota un rapido inizio dell'effetto farmacologico e la sua maggiore gravità. Il processo avviene solo con un'elevata affinità del farmaco (la sua molecola può avere una struttura simile a quella di un agonista naturale). L'attività del farmaco e la durata della sua azione nella maggior parte dei casi è proporzionale alla velocità di formazione e dissociazione del complesso con il recettore. quando reintroduzione I farmaci a volte registrano una diminuzione dell'effetto (tachifilassi), perché non tutti i recettori sono stati rilasciati dalla dose precedente del farmaco. Una diminuzione della gravità dell'effetto si verifica anche in caso di esaurimento dei recettori.

Reazioni registrate durante la somministrazione del farmaco

La risposta farmacologica attesa.

Iperreattività - ipersensibilità organismo ai farmaci utilizzati. Ad esempio, quando il corpo è sensibilizzato con le penicilline, la loro somministrazione ripetuta può portare a una reazione di ipersensibilità immediata o addirittura allo sviluppo di shock anafilattico.

Tolleranza: una diminuzione della sensibilità al farmaco utilizzato. Ad esempio, con l'assunzione incontrollata e prolungata di β 2 -adrenomimetici, la tolleranza ad essi aumenta e l'effetto farmacologico diminuisce.

Idiosincrasia: ipersensibilità individuale (intolleranza) a un dato farmaco. Ad esempio, la causa dell'idiosincrasia potrebbe essere una mancanza geneticamente determinata di

la presenza di enzimi che metabolizzano questa sostanza (vedi Capitolo 7 "Farmacogenetica clinica").

La tachifilassi è una tolleranza in rapido sviluppo. Ad alcuni farmaci, ad esempio, ai nitrati (con il loro uso continuo e prolungato), la tolleranza si sviluppa particolarmente rapidamente; in questo caso, il farmaco viene sostituito o la sua dose viene aumentata.

Quando si valuta il tempo di azione del farmaco, è necessario evidenziare il periodo di latenza, l'azione massima, il tempo di ritenzione dell'effetto e il tempo di effetto collaterale.

Il tempo del periodo di latenza del farmaco, soprattutto in situazioni urgenti, determina la loro scelta. Quindi, in alcuni casi, il periodo di latenza è di secondi (forma sublinguale di nitroglicerina), in altri - giorni e settimane (amminochinolina). La durata del periodo di latenza può essere dovuta al costante accumulo di farmaci (amminochinolina) nel sito della sua esposizione. Spesso, la durata del periodo di latenza dipende dal meccanismo d'azione mediato (l'effetto ipotensivo dei β-bloccanti).

Il tempo di ritenzione dell'effetto è un fattore oggettivo che determina la frequenza di somministrazione e la durata del consumo di droga.

Dividendo i farmaci in base ai loro effetti farmacologici, è necessario tenere conto che diversi meccanismi di azione sono alla base dello stesso sintomo. Un esempio è l'effetto antipertensivo di farmaci come diuretici, β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio lenti (diversi meccanismi di azione producono lo stesso effetto clinico). Questo fatto viene preso in considerazione quando si scelgono farmaci o la loro combinazione quando si esegue la farmacoterapia individuale.

Ci sono fattori che influenzano la velocità dell'inizio dell'effetto, la sua forza e durata quando si usano sostanze medicinali.

La velocità, la via di somministrazione e la dose del farmaco che interagisce con il recettore. Ad esempio, un'iniezione endovenosa a getto di 40 mg di furosemide produce un effetto diuretico più rapido e pronunciato rispetto a 20 mg del farmaco iniettato per via endovenosa o 40 mg di un diuretico assunto per via orale.

Grave decorso della malattia e danni organici associati a organi e sistemi. Anche gli aspetti legati all'età hanno una grande influenza sullo stato funzionale dei principali sistemi.

Interazione dei farmaci utilizzati (vedere il capitolo 5 "Interazioni farmacologiche").

È importante sapere che l'uso di alcuni farmaci è giustificato solo a condizione di un cambiamento patologico iniziale nel sistema o negli accettori target. Quindi, i farmaci antipiretici (antipiretici) riducono la temperatura solo con la febbre.

Per il funzionamento efficiente di un organismo multicellulare è necessaria un'accurata interazione coordinata tra varie molecole biologiche, strutture, cellule e organi supramolecolari e subcellulari, che rappresentano un sistema integrale funzionalmente unico. Le funzioni fisiologiche di un organo, di un sistema di organi e di un organismo nel suo insieme sono impraticabili da cellule specializzate isolate e, inoltre, da formazioni subcellulari. Una delle fasi chiave nell'evoluzione degli esseri viventi è stata l'acquisizione della capacità delle macromolecole di interazione intermolecolare specifica e reversibile, portando a un cambiamento nella loro attività funzionale, che alla fine ha predeterminato la controllabilità dei processi fisiologici a vari livelli di organizzazione del sistema biologico - molecolare, supramolecolare, subcellulare, cellulare, d'organo e, infine , nel corpo nel suo insieme. I processi biochimici all'interno delle cellule di un organismo multicellulare sono coordinati e, allo stesso tempo, adeguati alle capacità di una singola cellula, alla sua capacità di partecipare al lavoro dell'intero organismo. Un tale carattere di comportamento cellulare in un organismo multicellulare è dovuto alla capacità delle cellule di entrare in interazioni intercellulari, matrice-cellulare e umorale-cellulare regolate sia dal lato della cellula che dal corpo attraverso strutture specializzate di natura peptidica - recettori. Attraverso interazioni intercellulari, matrice-cellulare e umorale-cellulare da cellule di varia specializzazione fisiologica, in cui viene effettuata la regolazione coordinata dell'attività metabolica, consentendo loro di svolgere funzioni fisiologiche inerenti a un sistema organo / organo, si forma una struttura funzionalmente uniforme di tessuto, organo, organismo nel suo insieme.

Le strutture della membrana citoplasmatica di un organismo multicellulare nel corso dell'evoluzione si sono formate sulla base di strutture intracellulari già esistenti di natura peptidica 1. Modifica dei geni corrispondenti e selezione evolutiva ha assicurato sia la conservazione di alcuni domini della molecola proteica, denominata conservativa evolutiva, sia ha contribuito alla nascita di nuove progettate per svolgere funzioni specializzate. La presenza di domini conservativi evolutivi in molecole di natura peptidica di vari scopi funzionali è significativo, tra l'altro, per la regolazione della loro attività funzionale secondo principi uniformi, influenze uniformi.

Domini molecole di natura peptidicaarricchiti in residui di zolfo nella composizione della cisteina appartengono ai componenti conservativi evolutivi della struttura molecolare. Domini conservativi evolutivi arricchiti con cisteina sono stati trovati nella composizione del trasporto extracellulare e intracellulare, regolatorio, sensoriale, esecutivo, strutturale e altro, secondo il loro scopo funzionale, molecole di natura peptidica

I recettori tirosina chinasi hanno un dominio extracellulare conservato in modo evolutivo arricchito in residui di cisteina. Gruppi solfidrilici i residui di cisteina nei domini cellulari superficiali dei recettori sono sensibili all'azione dei reagenti ossidanti, portando alla formazione di intramolecolari e intermolecolari crosslink disolfuro (legami)modificare lo stato funzionale del dominio della superficie cellulare (ad esempio, aumentare il tropismo e / o la specificità per agonisti o agonisti) e / o avviare l'attività del recettore tirosin chinasi 2.

Residui di zolfo nella composizione della cisteina in domini evolutivi conservati molecole di natura peptidica sono uno dei punti più importanti di applicazione dei fattori che influenzano la conformazione molecole di natura peptidica 3 4 .

Possibilità di cambiamenti reversibili e controllati nella conformazione extracellulare ed intracellulare molecole di natura peptidica (compresi recettori, trasportatori di membrana, canali ionici, enzimi e altri specialisti molecole peptidiche), insieme alla loro capacità di svolgere funzioni fisiologiche, hanno reso i riarrangiamenti conformazionali a livello di strutture terziarie e quaternarie uno dei meccanismi universali efficaci per influenzare l'attività di varie proteine, comprese le molecole responsabili delle interazioni intercellulari, matrice-cellula, umorale-cellula, scambio ionico, ecc. substrati, organizzazione della struttura cellulare e sua attività metabolica 5 6 7

Effetto regolatore sui residui di zolfo nella composizione della cisteina dei domini evolutivi conservati di struttura e funzionale molecole di natura peptidica gli spazi extracellulari ed intracellulari sono determinati, tra le altre cose, dall'ambiente redox (redox). L'ambiente redox riflette il livello del rapporto tra coppie redox specifiche ossidate e ridotte interconvertite. L'ambiente redox formato da coppie redox interconnesse nei fluidi biologici dello spazio extracellulare, citosol e organelli cellulari è determinato dalla somma del potenziale di riduzione e della capacità di riduzione di queste coppie redox in essi.

Gli equivalenti riducenti prevalgono sia nello spazio intracellulare che all'esterno della cellula, ma il valore del loro rapporto con le forme ossidanti all'esterno della cellula e in un numero di organelli è leggermente inferiore al valore intracellulare nel citosol. Di conseguenza, l'ambiente della cellula e l'ambiente di un certo numero di organelli intracellulari è caratterizzato da una maggiore capacità ossidante rispetto al citosol 8 9 10

Le conformazioni funzionalmente attive delle molecole dello spazio intracellulare ed extracellulare si adattano alle peculiarità evolutive delle condizioni redox. Come notato sopra, residui di zolfo nella composizione delle cisteine \u200b\u200bstrutturali e regolatrici molecole di natura peptidica sono uno dei punti di applicazione più importanti delle molecole effettrici che svolgono la modulazione redox. La cisteina è concentrata in domini evolutivamente conservati di molecole peptidiche strutturali e funzionali. Residui di cisteina di domini evolutivamente conservati di regolazione, strutturale, catalitica molecole di natura peptidica, la cui modulazione redox del legame di zolfo porta ad un cambiamento di conformazione e / o di attività funzionale, ha ricevuto la designazione di "cisteine \u200b\u200bcalde". I gruppi sulfidrilici della cisteina sono coinvolti nella maggior parte delle reazioni sotto forma dello ione mercaptide RSβ. Gli ioni mercaptide delle proteine \u200b\u200bsono più reattivi e più suscettibili all'ossidazione rispetto ai gruppi sulfidrilici non dissociati. Il valore pK a (costante di ionizzazione) per i gruppi SH delle proteine \u200b\u200bvaria ampiamente ed è in gran parte determinato dalla loro interazione con i gruppi funzionali vicini nella molecola. La presenza di un gruppo caricato positivamente nelle immediate vicinanze del gruppo SH abbassa la sua costante di ionizzazione. Il valore pK a della maggior parte dei gruppi SH nei siti attivi degli enzimi è di circa 8,5 11 12. Di conseguenza, a un pH fisiologico nel microambiente cellulare e nella cellula (~ 7,4), i gruppi sulfidrilici esistenti della maggior parte molecole di natura peptidica rimangono non ionizzati per l'elevato valore di pK a, quindi sono resistenti all'ossidazione. Le "cisteine \u200b\u200bcalde" dei domini conservati dal punto di vista evolutivo sono circondate da gruppi vicini caricati positivamente, per cui il loro pK a varia da 4,7 a 5,4. Pertanto, il gruppo sulfidrile nella loro composizione è ionizzato anche a pH fisiologico e subisce facilmente una modificazione ossidativa. Conformazione funzionalmente attiva della maggior parte delle intracellulari molecole di natura peptidica formata durante la riduzione dei residui di zolfo nella composizione di "cisteine \u200b\u200bcalde" a gruppi solfidrilici 13 14 15 16. Al contrario, la conformazione funzionalmente attiva della maggior parte degli extracellulari molecole di natura peptidica è formato dalla formazione di un legame disolfuro tra residui di zolfo di "cisteine \u200b\u200bcalde" 17 18 19 20.

Il glutatione ridotto (GSH) e il glutatione ossidato (GSSG) rappresentano una delle principali coppie biochimiche di spazi biologici, il cui valore del rapporto (GSH / GSSG) determina il valore del potenziale redox del corrispondente spazio fisiologico 21 22. Il valore fisiologicamente necessario del rapporto GSH / GSSG è regolato e formato dai corrispondenti sistemi biochimici, monitorati da sensori redox molecolari nella struttura dei recettori cellulari di superficie, canali ionici, bioregolatori, enzimi, trasportatori di membrana citoplasmatica e altri. molecole di natura peptidica spazi intracellulari ed extracellulari 23 24. La conseguenza della reazione di un sensore redox molecolare ad una variazione del valore del potenziale redox è la formazione di un segnale regolatorio che influenza i processi biochimici o un processo, una o più reazioni cellulari 25 26, che determinano, da un lato, la risposta cellulare, e dall'altro, il ripristino di un valore fisiologicamente adeguato del potenziale redox ... A tal proposito, i fattori che influenzano il valore del rapporto tra glutatione ridotto e ossidato (specie reattive dell'ossigeno 27, specie reattive dell'azoto 28 29 30, monossido di carbonio 31, perossidi organici 32) sono in grado di modulare i processi biochimici e le reazioni cellulari modificando il valore del potenziale redox e il valore del rapporto nel sistema glutatione ridotto / ossidato.

Le Figure 2 e 3, utilizzando l'esempio dei bioregolatori e dei loro recettori, illustrano il principio del meccanismo molecolare della partecipazione di gruppi sulfidrilici di domini contenenti cisteina evolutivamente conservati, glutatione ridotto (GSH) e ossidato (GSSG) nel controllo dell'attività funzionale. molecole di natura peptidica spazio extracellulare.

Fig. 2. Effetto con la partecipazione del glutatione ridotto (GSH) sui legami crociati disolfuro (legami) nella struttura extracellulare funzionalmente attiva e / o dei loro recettori cellulari di superficie porta alla formazione di un pool di molecole, la cui conformazione ne limita le interazioni fisiologicamente adeguate.

Fig. 3. Impatto sui gruppi sulfidrilici (SH) nella struttura di extracellulari funzionalmente inattivi bioregolatori di natura peptidica e / o dei loro recettori cellulari di superficie, a causa di una diminuzione del potenziale redox dovuta ad un aumento della quantità di glutatione ossidato (GSSG), porta alla formazione di un pool di molecole, la cui conformazione è adeguata alla natura delle interazioni fisiologiche determinate dalla situazione.

Va notato che le specie reattive dell'ossigeno, le specie reattive dell'azoto e i perossidi organici sono in grado di effettuare direttamente la modificazione ossidativa dei gruppi sulfidrilici in solfenati. Tuttavia, la natura fisiologica di tale effetto si realizzerà se, dopo la formazione di solfenato con la partecipazione di GSH, si forma un disolfuro misto con glutatione (la reazione di glutationilazione), e quindi si esegue un processo enzimatico ordinato di formazione del corretto reticolazione disolfuro o la riduzione del residuo di zolfo nella composizione della cisteina 33. In caso contrario, potrebbe verificarsi un'ossidazione irreversibile del residuo di zolfo nella composizione della cisteina ad acido cistina solfonico (Cys-SO 3 H) e, di conseguenza, la perdita della capacità di regolare la funzione della proteina.

Lezione 3. Domande fondamentali di farmacodinamica

Azione locale e riassorbitiva dei farmaci

L'azione di una sostanza, che si manifesta nel sito della sua applicazione, è chiamata locale. Ad esempio, agenti di rivestimento rivestono la mucosa per prevenire l'irritazione delle terminazioni nervose afferenti. Tuttavia, un effetto veramente locale si osserva molto raramente, poiché le sostanze possono essere parzialmente assorbite o avere un effetto riflesso.

L'azione di una sostanza che si sviluppa dopo il suo assorbimento e ingresso nel flusso sanguigno generale, e quindi nei tessuti, è chiamata riassorbibile. L'effetto di riassorbimento dipende dalla via di somministrazione del farmaco e dalla sua capacità di penetrare le barriere biologiche.

Con un'azione locale e riassorbente, i farmaci hanno un effetto diretto o riflesso. L'effetto diretto si realizza nel punto di contatto diretto della sostanza con il tessuto. Con un effetto riflesso, le sostanze influenzano gli estero o gli interorecettori, quindi l'effetto si manifesta con un cambiamento nello stato dei centri nervosi corrispondenti o degli organi esecutivi. Quindi, l'uso di cerotti di senape per patologie dell'apparato respiratorio migliora in modo riflessivo il loro trofismo (attraverso gli esterocettori della pelle).

Il compito principale farmacodinamica - scoprire dove e come agiscono i farmaci, provocando determinati effetti, cioè stabilire i bersagli con i quali i farmaci interagiscono.

Recettori, canali ionici, enzimi, sistemi di trasporto e geni agiscono come bersagli per i farmaci. I recettori sono chiamati gruppi attivi di macromolecole di substrato con cui una sostanza interagisce. I recettori che forniscono la manifestazione dell'azione di una sostanza sono chiamati specifici.

Esistono 4 tipi di recettori:

§ recettori che controllano direttamente la funzione dei canali ionici (recettori H-colinergici, recettori GABAA);

§ recettori accoppiati all'effettore tramite il sistema "Trasmettitori secondari delle proteine \u200b\u200bG" o "Canali ionici delle proteine \u200b\u200bG". Tali recettori sono disponibili per molti ormoni e mediatori (recettori M-colinergici, recettori adrenergici);

§ recettori che controllano direttamente la funzione dell'enzima effettore. Sono direttamente correlati alla tirosina chinasi e regolano la fosforilazione delle proteine \u200b\u200b(recettori dell'insulina);

§ recettori per la trascrizione del DNA. Questi sono recettori intracellulari. Gli ormoni steroidei e tiroidei interagiscono con loro.

L'affinità di una sostanza per un recettore che porta alla formazione di un complesso sostanza-recettore con esso è denotata dal termine "affinità". La capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore specifico, di stimolarlo e causare l'uno o l'altro effetto è chiamata attività interna.