3. nodaļa. Monocīti un makrofāgi

Monocīti un makrofāgi ir galvenās fagocītu mononukleāro šūnu (PVO) sistēmas vai II Mečņikova makrofāgu sistēmas šūnas.

Monocīti rodas no granulocītu-monocītu cilmes šūnu, makrofāgi - no monocītiem, kas no asinsrites nonāk audos. Makrofāgi atrodas visu veidu audos cilvēka ķermenis: kaulu smadzenēs, iekšā saistaudi, plaušās (alveolāri makrofāgi), aknās (Kupffera šūnas), liesā un limfmezglos, serozie dobumi (vēdera, pleiras dobums, perikarda dobums), in kaulu audi (osteoklasti), nervu audos (mikrogliju šūnas), ādā (Langerhansa šūnas). Tie var būt vai nu bezmaksas, vai fiksēti. Turklāt makrofāgu elementiem pieder arī dendritiskās šūnas (kurām ir liels skaits īsu zaru procesu), kuras ir visos audos. Veicot daudzas operācijas ar kaulu smadzeņu transplantāciju no cita dzimuma donora, tika pierādīta alveolāru makrofāgu, Kupffer šūnu, Langerhans šūnu un osteoklastu hematopoētiskā izcelsme.

Izveidojies kaulu smadzenēs, monocīts ir no 30 līdz 60 stundām. Pēc tam tas sadalās un nonāk sistēmiskā cirkulācijā. Monocīta cirkulācijas periods asinīs ir aptuveni 72 stundas, kur tas nobriest. Monocītu kodols pārveidojas no apaļa, vispirms uz pupas formas, un pēc tam uz nagu. Turklāt notiek izmaiņas šūnas ģenētiskā materiāla struktūrā. Monocīta citoplazmas krāsa var būt pilnīgi atšķirīga - no bazofilās līdz pelēkzilai vai pat sārtai. Pēc iziešanas no asinsrites monocīts vairs nevar atgriezties sistēmiskajā cirkulācijā.

Makrofāgiem, kas atrodas dažādos cilvēka ķermeņa audos, ir virkne kopīgas iezīmes... Pētot alveolāros makrofāgus, tika atklāts, ka audu makrofāgi uztur savu populāciju ne tikai to veidošanās dēļ kaulu smadzenēs, bet arī spēju sadalīties un pašpietiekami atbalstīt. Šis atšķirtspēja makrofāgi kļūst redzami šo asins šūnu veidošanās nomākšanas gadījumā kaulu smadzenēs radiācijas vai zāļu ar citostatisku efektu ietekmē.

Makrofāgu kodols ir ovālas formas. Šūnas citoplazma ir pietiekami liela, tai nav skaidru robežu. Makrofāga diametrs parasti ir ļoti atšķirīgs: no 15 līdz 80 mikroniem.

Makrofāgu īpašās funkcionālās iezīmes ir spēja pielipt stiklam, šķidrumu un vairāk cieto daļiņu absorbcija.

Fagocitoze ir svešu daļiņu “aprišana” ar makrofāgu un neitrofilu starpniecību. Šo ķermeņa šūnu īpašību II Mečņikovs atklāja 1883. gadā; viņš arī ieteica šo terminu. Fagocitoze sastāv no svešas daļiņas uztveršanas šūnā un ieslodzījuma pūslī - fagosomā. Iegūtā struktūra pārvietojas dziļāk šūnā, kur tā tiek sagremota ar fermentu palīdzību, kas atbrīvoti no īpašiem organoīdiem - lizosomām. Fagocitoze ir senākā un vissvarīgākā makrofāgu funkcija, pateicoties kurai viņi atbrīvo ķermeni no svešiem neorganiskiem elementiem, iznīcina vecās šūnas, baktērijas un imūnkompleksus. Fagocitoze ir viena no galvenajām ķermeņa aizsardzības sistēmām, viena no imunitātes saitēm. Makrofāgos tā fermenti, kā arī daudzas citas struktūras ir pakārtotas šo asins šūnu lomai imunitātē un, pirmkārt, fagocitārajai funkcijai.

Pašlaik ir zināmas vairāk nekā 40 vielas, ko ražo mikrofags. Monocītu un makrofāgu fermenti, kas sagremo iegūtās fagosomas, ir peroksidāze un skābā fosfatāze. Peroksidāze ir atrodama tikai tādās šūnās kā monoblasti, promonocīti un nenobrieduši monocīti. Pēdējo divu diferenciācijas posmu šūnās peroksidāze ir ļoti mazā daudzumā. Nobriedušās šūnas un makrofāgi parasti nesatur šo fermentu. Skābes fosfatāzes saturs monocītu nogatavināšanas laikā palielinās. Vislielākais tā daudzums ir nobriedušos makrofāgos.

No monocītu un makrofāgu virsmas marķieriem imūnfagocitozi veicina imūnglobulīna G Fc fragmenta un komplementa komponenta C 3 receptori. Ar šo marķieru palīdzību uz monocītu-makrofāgu šūnu virsmas tiek fiksēti imūnkompleksi, antivielas, dažādas asins šūnas, kas pārklātas ar antivielām, vai kompleksi, kas sastāv no antivielām un komplementa, un pēc tam tie tiek ievilkti šūnā, kas veic fagocitozi, un tiek sagremoti vai glabāti fagosomās.

Papildus fagocitozei monocītiem un makrofāgiem piemīt ķīmijterapijas spēja, tas ir, tie spēj pārvietoties dažu vielu satura atšķirību virzienā šūnās un ārpus šūnām. Arī dati asins šūnas var sagremot mikrobus un ražot vairākus komplementa komponentus, kuriem ir galvenā loma imūnkompleksu veidošanā un antigēna līzes aktivizēšanā, ražot interferonu, kas kavē vīrusu pavairošanu, un izdalīt īpašu olbaltumvielu lizocīmu, kam ir baktericīds efekts. Monocīti un makrofāgi ražo un izdala fibronektīnu. Šī viela savā ķīmiskajā struktūrā ir glikoproteīns, kas saista šūnu noārdīšanās produktus asinīs, spēlējot nozīmīgu lomu makrofāga mijiedarbībā ar citām šūnām, fagocitozei pakļauto elementu piestiprināšanā (saķerei) ar makrofāgu virsmu, kas saistīts ar fibronektīna receptoru klātbūtni makrofāgu membrānā.

Makrofāga aizsargfunkcija ir saistīta arī ar tā spēju ražot endogēnu pirogēnu, kas ir specifisks proteīns, ko sintezē makrofāgi un neitrofīli, reaģējot uz fagocitozi. Atbrīvojoties no šūnas, šis proteīns ietekmē termoregulācijas centru, kas atrodas smadzenēs. Rezultātā ķermeņa temperatūra, ko nosaka norādītais centrs, paaugstinās. Ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, ko izraisa endogēnā pirogēna ietekme, veicina ķermeņa cīņu pret infekcijas izraisītāju. Spēja ražot endogēnu pirogēnu palielinās, kad makrofāgi nobriest.

Makrofāgs ne tikai organizē nespecifiskās imunitātes sistēmu, kas sastāv no ķermeņa pasargāšanas no jebkuras svešas vielas vai šūnas, kas ir sveša šis organisms vai audiem, bet arī tieši iesaistīts specifiskā imūnreakcijā, svešu antigēnu "prezentācijā". Šī makrofāgu funkcija ir saistīta ar īpaša antigēna esamību uz to virsmas. HLA-DR olbaltumvielai ir iepriekš noteikta loma specifiskas imūnās atbildes veidošanā. Cilvēkiem ir 6 HLA-DR līdzīgas olbaltumvielu molekulas varianti. Šis proteīns ir gandrīz visās hematopoētiskajās šūnās, sākot no pluripotentu cilmes šūnu līmeņa, bet to nav nobriedušiem hematopoētiska rakstura elementiem. HLA-DR līdzīgais proteīns ir atrodams endotēlija šūnās, spermā un daudzās citās cilvēka ķermeņa šūnās. HLA-DR līdzīgs proteīns ir arī nenobriedušu makrofāgu virsmā, kas galvenokārt atrodas aizkrūts dziedzera un liesā. Vislielākais šāda proteīna saturs tika konstatēts dendrīta šūnās un Langerhansa šūnās. Šādas makrofāgu šūnas ir aktīvi imūnās atbildes dalībnieki.

Ārvalstu antigēns, kas nonāk cilvēka ķermenī, tiek absorbēts ar makrofāga virsmu, to absorbējot, nonākot membrānas iekšējā virsmā. Pēc tam antigēns tiek sašķelts lizosomās. Sadalītā antigēna fragmenti atstāj šūnu. Daži no šiem antigēna fragmentiem mijiedarbojas ar HLA-DR līdzīgu olbaltumvielu molekulu, veidojot kompleksu uz makrofāgu virsmas. Šis komplekss izdala I interleikīnu, kas nonāk limfocītos. Šo signālu uztver T-limfocīti. T-limfocītu pastiprinātājam ir HLA-DR līdzīga proteīna receptors, kas saistīts ar sveša antigēna fragmentu. Aktivizētais T-limfocīts izdala otru signālu vielu - interleikīnu II un visu limfocītu augšanas faktoru. Interleikīns II aktivizē T-palīga limfocītus. Divi šāda veida limfocītu kloni reaģē uz sveša antigēna darbību, radot B-limfocītu augšanas faktoru un B-limfocītu diferenciācijas faktoru. B-limfocītu aktivācijas rezultāts ir imūnglobulīna antivielu ražošana, kas raksturīgas šim antigēnam.

Tādējādi, neskatoties uz to, ka sveša antigēna atpazīšana ir limfocītu funkcija bez makrofāga līdzdalības, kas sagremo antigēnu un savieno tā daļu ar HLA-DR līdzīgu virsmas olbaltumvielu, antigēna parādīšana limfocītiem un imūnā atbilde uz to nav iespējama.

Makrofāgiem ir spēja sagremot ne tikai baktēriju šūnas, eritrocīti un trombocīti, uz kuriem ir fiksēti daži komplementa komponenti, tostarp novecojoši vai patoloģiski izmainīti, bet arī audzēja šūnas. Šāda veida makrofāgu aktivitāti sauc par tumoricīdu. No tā nav iespējams izdarīt secinājumu par makrofāgu faktisko cīņu ar audzēju, proti, to šāda veida šūnu "atpazīšanu" kā svešus audus, sakarā ar to, ka jebkurā audzējā ir daudz novecojošu šūnu, kas pakļautas fagocitozei, līdzīgi kā visas ar audzēju nenovecojošās šūnas.

Noteikti faktori, ko ražo monocītu-makrofāgu šūnas (piemēram, prostaglandīni E, lizocīms, interferons), ir iesaistīti gan imūnfunkcijā, gan hematopoēzē. Turklāt makrofāgi palīdz attīstīt eozinofilo reakciju.

Ir pierādīts osteoklastu makrofāgu raksturs. Makrofāgi, pirmkārt, spēj tieši izšķīdināt kaulu audus, un, otrkārt, stimulēt osteoklastu stimulējošā faktora T-limfocītu ražošanu.

Šī makrofāgu funkcija var izrādīties vadošā patoloģijā, ko izraisa audzējs un makrofāgu reaktīvā proliferācija.

Makrofāgiem ir ļoti svarīga loma iekšējās vides pastāvīgumā. Pirmkārt, tās ir vienīgās šūnas, kas ražo audu tromboplastīnu un izraisa sarežģītu reakciju kaskādi, kas nodrošina asins koagulāciju. Tomēr acīmredzot trombogēnas aktivitātes palielināšanās saistībā ar makrofāgu vitālo aktivitāti var būt saistīta arī ar to, ka tās izdalās, gan starpšūnu, šūnu sabrukšanas laikā izdalītās, proteolītisko enzīmu un prostaglandīnu ražošanas pārpilnību. Tajā pašā laikā makrofāgi rada plazminogēna aktivatoru, antikoagulantu faktoru.

Makrofāgi - kas ir šie radījumi? Vai veidojums? Par ko viņi ir atbildīgi mūsu ķermenī? Uz šiem, kā arī uz vairākiem līdzīgiem jautājumiem tiks atbildēts raksta ietvaros.

Galvenā informācija

Mononukleārie fagocīti (vai makrofāgi) ir ilgstoši dzīvojošu šūnu grupa, kas spēj fagocitozēt. Viņiem ir diezgan daudz kopīgu funkciju, kas padara tās saistītas ar neitrofiliem. Arī makrofāgi ir aktīvi sarežģītu iekaisuma un imūno reakciju dalībnieki, kur tie darbojas kā sekrēcijas šūnas. Kā viņi darbojas? Makrofāgi, tāpat kā neitrofīli, diapedēzes ceļā atstāj asinsvadu gultu un sāk iet savu ceļu - cirkulēt asinīs. Bet tie tiek nosūtīti uz audiem. Pēc tam notiek monocītu → makrofāgu transformācija. Un jau ierašanās vietā viņi veiks savas specifiskās funkcijas, kas ir atkarīgas no anatomiskās lokalizācijas. Tas attiecas uz aknām, plaušām, kaulu smadzenēm un liesu. Tajos viņi nodarbosies ar kaitīgu daļiņu un mikroorganismu noņemšanu no asinīm. Par ko viņi var "pārvērsties"? Kupfera un mikrogli šūnas, alveolārie makrofāgi, liesas, limfmezglu, kaulu smadzeņu makrofāgi - tas ir tas, ko viņi pārveido.

Funkcionāls

Ķermeņa makrofāgiem ir divas galvenās funkcijas, kuras veic dažādi veidi:

1. Korpuskulāro antigēnu eliminācija. To dara tā sauktie "profesionālie" makrofāgi.
2. T šūnu antigēna absorbcija, apstrāde un prezentācija. Šos uzdevumus jau veic agrorūpnieciskais komplekss. Šis saīsinājums tiek izmantots mikrolīmeņa priekšmetu - antigēnu prezentējošo šūnu - garā nosaukuma dēļ.

Kad kaulu smadzenēs no promonocītiem veidojas pieaugušie veidojumi, īpaši daudzi no tiem nonāk (un tur uzturas) limfocītos. Makrofāgi ilgu laiku pilda savas funkcijas sakarā ar to, ka tās ir ilgstošas \u200b\u200bšūnas ar labi attīstītiem mitohondriem un raupju endoplazmas retikulumu.

Vairāk par uzdevumiem

Bet vislielākā uzmanība joprojām jāpievērš cīņai ar vienšūņiem, vīrusiem un baktērijām, kas pastāv saimniekšūnu iekšienē. Tas tiek realizēts baktericīdo mehānismu dēļ, kas piemīt makrofāgiem. Tas noved pie tā, ka tie ir viens no spēcīgākajiem iedzimtas imunitātes instrumentiem. Bet tas vēl nav viss. Viņi kopā T- un B-limfocītos piedalās imūnās atbildes veidošanā. Turklāt nevar nepamanīt makrofāgu lomu brūču sadzīšanā, šūnu, kas jau ir nodzīvojušas, likvidēšanā un aterosklerozes plankumu veidošanā. Viņi burtiski aprij kaitīgos elementus mūsu ķermenī. Viņu vārds par to pat runā. Tātad, tulkojot krievu valodā, "makrofāgs" ir "liels rijējs". Un jāatzīmē, ka šīs šūnas patiešām ir diezgan lielas.

Kādi ir makrofāgu veidi?

Tā kā veidojumi, kurus mēs uzskatām, ir audu fagocīti, tad dažādās ķermeņa daļās jūs varat atrast to dažādas "modifikācijas". Ja mēs apsvērsim pilnīgi visu, tas prasīs ļoti ilgu laiku, tāpēc uzmanība tiks pievērsta nozīmīgākajiem pārstāvjiem, piemēram:

1. Alveolu makrofāgi. Tie atrodas plaušās un ir iesaistīti ieelpotā gaisa attīrīšanā no dažādām kaitīgām un piesārņojošām daļiņām.
2. Kupfera šūnas. Tie atrodas aknās. Viņi galvenokārt nodarbojas ar veco asins šūnu iznīcināšanu.
3. Histocīti. Viņi dzīvo saistaudos, tāpēc tos var atrast visā ķermenī. Bet tos diezgan bieži sauc par "viltus" makrofāgiem, jo \u200b\u200bviņi nodarbojas ar struktūras izveidošanu lielākajai daļai ķermeņa struktūru, nevis tieši iznīcina dažādus kaitīgus elementus.
4. Viņi dzīvo epitēlijā un zem gļotādas.
5. Spleniskie makrofāgi. Tie atrodas šī orgāna sinusoidālajos traukos un nodarbojas ar novecojušu asins šūnu zveju un iznīcināšanu. Nav brīnums, ka liesu sauc par mirušo sarkano asins šūnu kapsētu.
6. Peritoneālās makrofāgas. Viņi dzīvo vēderplēvē.
7. Makrofāgi limfmezgli... Vieta, no kuras viņi dzīvo, ir skaidri redzama no nosaukuma.

Secinājums

Mūsu ķermenis ir sarežģīts. Tajā dzīvo daudzas noderīgas šūnas, kas atvieglo mūsu dzīvi. Makrofāgi nav izņēmums. Diemžēl dažreiz viņu pieredze nav pietiekama, lai imūnsistēma darbotos tā, kā vajadzētu. Un tad cilvēks saslimst. Bet svarīga mūsu priekšrocība imūnsistēma ir tieši tas, ko viņa zina, kā pielāgoties.

Raksts konkursam "bio / mol / text": Imūnā sistēma ir mūsu ķermeņa spēcīgā daudzslāņu aizsardzība, kas ir pārsteidzoši efektīva pret vīrusiem, baktērijām, sēnītēm un citiem ārpus patogēniem. Turklāt imūnsistēma spēj efektīvi atpazīt un iznīcināt pašas pārveidotās šūnas, kurās var atdzimt ļaundabīgi audzēji... Tomēr nepareiza imūnsistēmas darbība (ģenētisku vai citu iemeslu dēļ) noved pie tā, ka kādu dienu ļaundabīgās šūnas pārņem. Aizaugis audzējs kļūst nejutīgs pret ķermeņa uzbrukumiem un ne tikai veiksmīgi izvairās no iznīcināšanas, bet arī aktīvi "pārprogrammē" aizsargājošās šūnas, lai apmierinātu savas vajadzības. Izprotot mehānismus, kurus audzējs izmanto imūnās atbildes nomākšanai, mēs varam izstrādāt pretpasākumus un mēģināt līdzsvarot ķermeņa pašaizsardzības aktivizēšanu, lai cīnītos pret slimību.

Šis raksts tika iesniegts populārzinātnisko darbu konkursam "bio / mol / text" -2014 kategorijā "Labākais apskats".

Konkursa galvenais sponsors ir uz priekšu vērstā kompānija Genotech.
Sacensības atbalstīja RVC OJSC.

Audzējs un imunitāte - dramatisks dialogs trīs daļās ar prologu

Ilgu laiku tika uzskatīts, ka imūnās atbildes reakcijas zemā efektivitāte vēža gadījumā ir tā, ka audzēja šūnas ir pārāk līdzīgas normālām, veselām, lai imūnsistēma, kas noregulēta "nepiederīgo" meklēšanai, varētu tās pienācīgi atpazīt. Tas precīzi izskaidro faktu, ka imūnsistēma visveiksmīgāk izturas pret vīrusu rakstura audzējiem (to biežums strauji palielinās cilvēkiem, kuri cieš no imūndeficīta). Tomēr vēlāk kļuva skaidrs, ka tas nav vienīgais iemesls.

Ja šajā rakstā aplūkoti vēža imūno aspekti, tad darbā "Pasaulē vairs nav briesmīgas nagas ..." jūs varat lasīt par vēža metabolisma iezīmēm. - Red.

Izrādījās, ka vēža šūnu mijiedarbība ar imūnsistēmu ir daudz universālāka. Audzējs ne tikai "slēpjas" no uzbrukumiem, bet arī var aktīvi nomākt vietējo imūnreakciju un pārprogrammēt imūnās šūnas, liekot tām kalpot savām ļaundabīgajām vajadzībām.

"Dialogs" starp deģenerētu, nekontrolējamu šūnu ar pēcnācējiem (tas ir, nākotnes audzēju) un ķermeni attīstās vairākos posmos, un, ja sākotnēji iniciatīva gandrīz pilnībā ir ķermeņa aizsargspējas pusē, tad beigās (slimības gadījumā) - pāriet uz audzēja pusi. Pirms vairākiem gadiem onkoimunoloģijas zinātnieki formulēja jēdzienu "imūnrediģēšana" ( imūnrediģēšana), aprakstot šī procesa galvenos posmus (1. attēls).

1. attēls. Imūnrediģēšana (imūnrediģēšana) ļaundabīga audzēja attīstības laikā.

Imūnrediģēšanas pirmais posms ir eliminācijas process ( likvidēšana). Ārējo kancerogēno faktoru ietekmē vai mutāciju rezultātā normāla šūna "pārveidojas" - tā iegūst spēju dalīties bezgalīgi un nereaģēt uz ķermeņa regulējošajiem signāliem. Bet tajā pašā laikā tas parasti sintezē īpašus "audzēja antigēnus" un "bīstamības signālus" uz tā virsmas. Šos signālus piesaista imūnsistēmas šūnas, galvenokārt makrofāgi, dabiskās killer šūnas un T šūnas. Vairumā gadījumu tie veiksmīgi iznīcina "bojātās" šūnas, pārtraucot audzēja attīstību. Tomēr dažreiz starp šādām "pirmsvēža" šūnām ir vairākas no tām, kurās imūnreaktivitāte - spēja izraisīt imūnreakciju - kādu iemeslu dēļ ir vājināta, tās sintezē mazāk audzēja antigēnu, imūnsistēma tos mazāk atpazīst un, pārdzīvojusi pirmo imūnās atbildes vilni, turpina dalīties.

Šajā gadījumā audzēja mijiedarbība ar ķermeni nonāk otrajā, līdzsvara ( līdzsvars). Šeit imūnsistēma vairs nevar pilnībā iznīcināt audzēju, bet joprojām spēj efektīvi ierobežot tā augšanu. Šajā "līdzsvara" stāvoklī (un tas nav nosakāms ar parastām diagnostikas metodēm) mikrotumori organismā var pastāvēt gadiem ilgi. Tomēr šādi slēptie audzēji nav statiski - to sastāvā esošo šūnu īpašības pakāpeniski mainās mutāciju un turpmākās atlases ietekmē: priekšrocību sadalošo audzēja šūnu vidū iegūst tās, kuras labāk spēj pretoties imūnsistēmai, un galu galā šūnas parādās audzējā. imūnsupresanti... Viņi spēj ne tikai pasīvi izvairīties no iznīcināšanas, bet arī aktīvi nomākt imūno reakciju. Faktiski tas ir evolūcijas process, kurā ķermenis negribot "noņem" tieši to vēža veidu, kas to nogalinās.

Šis dramatiskais brīdis iezīmē audzēja pāreju uz trešo attīstības pakāpi - izvairīšanos ( aizbēgt), - uz kuru audzējs jau ir nejutīgs pret imūnsistēmas šūnu darbību, turklāt tas vērš to aktivitāti sev par labu. Viņa sāk augt un metastēties. Tas ir šāds audzējs, kuru parasti diagnosticē ārsti un pētī zinātnieki - divi iepriekšējie posmi ir latenti, un mūsu idejas par tiem galvenokārt balstās uz vairāku netiešu datu interpretāciju.

Imūnās atbildes dualitāte un tās nozīme kancerogenezē

Ir daudz zinātnisku rakstu, kas apraksta, kā imūnsistēma cīnās ar audzēja šūnām, taču ne mazāk publikāciju pierāda, ka imūnsistēmas šūnu klātbūtne tiešā audzēja vidē ir negatīvs faktors, kas korelē ar paātrinātu vēža augšanu un metastāzēm. Imūnmeditācijas jēdziena ietvaros, kas apraksta, kā mainās imūnās atbildes raksturs, progresējot audzējam, šī mūsu aizstāvju divējāda uzvedība beidzot ir saņēmusi paskaidrojumu.

Mēs aplūkosim dažus no tā balstītajiem mehānismiem, kā piemēru izmantojot makrofāgus. Audzējs izmanto līdzīgas metodes, lai maldinātu citas iedzimtas un iegūtas imunitātes šūnas.

Makrofāgi - "karotāju šūnas" un "dziednieku šūnas"

Makrofāgi, iespējams, ir visslavenākās iedzimtas imunitātes šūnas - tieši ar Mečņikova pētījumu par to spēju fagocitozēt sākās klasiskā šūnu imunoloģija. Zīdītājiem makrofāgi ir kara avangards: pirmie, kas atklāj ienaidnieku, ne tikai mēģina to iznīcināt paši, bet arī piesaista kaujas laukā citas imūnsistēmas šūnas, aktivizējot tās. Un pēc ārvalstu aģentu iznīcināšanas viņi aktīvi piedalās nodarītā kaitējuma novēršanā, attīstot faktorus, kas veicina brūču sadzīšanu. Audzēji izmanto šo makrofāgu duālo raksturu savā labā.

Atkarībā no dominējošās aktivitātes izšķir divas makrofāgu grupas: M1 un M2. M1-makrofāgi (tos sauc arī par klasiski aktivētiem makrofāgiem) - "karotāji" - ir atbildīgi par ārvalstu aģentu (tostarp audzēja šūnu) iznīcināšanu, gan tieši, gan piesaistot un aktivizējot citas imūnsistēmas šūnas (piemēram, T-killers ). M2 makrofāgi - "dziednieki" - paātrina audu reģenerāciju un nodrošina brūču sadzīšanu ,.

Liela skaita M1 makrofāgu klātbūtne audzējā kavē tā augšanu un dažos gadījumos pat var izraisīt gandrīz pilnīgu remisiju (iznīcināšanu). Un otrādi: M2 makrofāgi izdala molekulas - augšanas faktorus, kas papildus stimulē audzēja šūnu dalīšanos, tas ir, tie veicina ļaundabīgas veidošanās attīstību. Eksperimentāli ir pierādīts, ka audzēja vidē parasti dominē M2 šūnas ("dziednieki"). Pat sliktāk: audzēja šūnu izdalīto vielu ietekmē aktīvie M1-makrofāgi tiek "pārprogrammēti" M2 tipā, pārtrauc sintezēt pretaudzēju citokīnus, piemēram, interleikīnu-12 (IL12) vai audzēja nekrozes faktoru (TNF), un sāk izdalīt molekulas vidē, kas paātrina audzēja augšana un dīgtspēja asinsvadikas viņai nodrošinās uzturu, piemēram, audzēja augšanas faktoru (TGFb) un asinsvadu augšanas faktoru (VGF). Viņi pārtrauc citu imūnsistēmas šūnu piesaisti un ierosināšanu un sāk bloķēt vietējo (pretaudzēju) imūnreakciju (2. attēls).

2. attēls. M1 un M2 makrofāgi: to mijiedarbība ar audzēju un citām imūnsistēmas šūnām.

Šajā pārprogrammēšanā galvenā loma ir NF-kB ģimenes olbaltumvielām. Šie proteīni ir transkripcijas faktori, kas kontrolē daudzu gēnu aktivitāti, kas nepieciešami makrofāgu M1 aktivācijai. Svarīgākie šīs ģimenes pārstāvji ir p65 un p50, kas kopā veido p65 / p50 heterodimēru, kas makrofāgos aktivizē daudzus gēnus, kas saistīti ar akūtu iekaisuma reakciju, piemēram, TNF, daudzus interleikīnus, ķīmijokīnus un citokīnus. Šo gēnu izpausme piesaista arvien vairāk imūnās šūnas, "izceļot" tām iekaisuma zonu. Tajā pašā laikā citam NF-kB ģimenes homodimēram p50 / p50 ir pretēja aktivitāte: saistoties ar tiem pašiem promotoriem, tas bloķē to ekspresiju, samazinot iekaisuma pakāpi.

Abas NF-kB transkripcijas faktoru aktivitātes ir ļoti svarīgas, taču līdzsvars starp tām ir vēl svarīgāks. Tika parādīts, ka audzēji mērķtiecīgi izdala vielas, kas izjauc p65 olbaltumvielu sintēzi makrofāgos un stimulē p50 / p50 inhibējošā kompleksa uzkrāšanos. Tādā veidā (papildus virknei citu) audzējs agresīvos M1-makrofāgus pārvērš par savas attīstības piespiedu līdzdalībniekiem: M2 tipa makrofāgi, uztverot audzēju kā bojātu audu vietu, ieslēdz atjaunošanas programmu, taču to izdalītie augšanas faktori tikai palielina resursus audzēja augšanai. Tas pabeidz ciklu - augošais audzējs piesaista jaunus makrofāgus, kurus pārprogrammē un stimulē tā augšanu, nevis iznīcināšanu.

Imūnās atbildes reaktivācija ir aktuāla pretvēža terapijas tendence

Tādējādi tiešā audzēju vidē ir sarežģīts molekulu maisījums: gan aktivizējot, gan kavējot imūnreakciju. Audzēja attīstības perspektīvas (un līdz ar to arī izdzīvošanas iespējas) ir atkarīgas no šī "kokteiļa" sastāvdaļu līdzsvara. Ja dominē imūnaktivatori, tas nozīmē, ka audzējs nav ticis galā ar uzdevumu un tiks iznīcināts vai tā augšana tiks ļoti kavēta. Ja dominē imūnsupresīvas molekulas, tas nozīmē, ka audzējs varēja paņemt atslēgu un sāks strauji progresēt. Izprotot mehānismus, kas ļauj audzējiem nomākt mūsu imunitāti, mēs varam izstrādāt pretpasākumus un novirzīt līdzsvaru pret audzēju nogalināšanu.

Eksperimenti liecina, ka makrofāgu (un citu imūnsistēmas šūnu) "pārprogrammēšana" ir atgriezeniska. Tāpēc viens no daudzsološi virzieni onkoimunoloģija šodien ir pacienta paša imūnsistēmas šūnu "reaktivācijas" ideja, lai uzlabotu citu ārstēšanas metožu efektivitāti. Dažiem audzēju veidiem (piemēram, melanomām) tas var radīt iespaidīgus rezultātus. Vēl viens Medžitova grupas atrastais piemērs ir parastais laktāts - molekula, kas rodas, ja ātri augošajos audzējos Warburg efekta dēļ trūkst skābekļa. Šī vienkāršā molekula stimulē makrofāgu pārprogrammēšanu, lai atbalstītu audzēja augšanu. Laktāts tiek transportēts makrofāgos caur membrānas kanāliem, un iespējamā terapija ir šo kanālu bloķēšana.

Makrofāgi ir iesaistīti imūnreakcijā visos posmos . Pirmkārt, kā jau minēts, viņi veic tūlītēju aizsardzības reakciju, līdz rodas imūnreakcijas palielināšanās, ko regulē antigēnam specifiskās T šūnas. Otrkārt, tie izraisa T šūnu aktivāciju, apstrādājot un uzrādot tām antigēnu. Visbeidzot, tos savukārt aktivizē T šūnas, tās veic svarīgas funkcijas šūnu imunitātes efektora mehānismos, izraisot iekaisumu un iznīcinot mikroorganismus, kā arī audzēja šūnas.

Citokīni uzlabo dažas makrofāgu funkcijas

Cirkulējošie monocīti spēj iznīcināt dažus mikroorganismus. Kultivējot in vitro, tie lielā mērā zaudē šo aktivitāti, bet pievienoto citokīnu, it īpaši IFu, iedarbībā tas tiek atjaunots un paralēli tiek aktivizēti papildu pretmikrobu iedarbības mehānismi, kurus monocīti parasti neizpauž.

Makrofāgu darbība ir sarežģīta parādība. Aktivētās fagocitārās šūnas iegūst paaugstinātu spēju iznīcināt dažus mikroorganismus, neietekmējot citus. Piemēram, attīrīts YєCg stimulē cilvēka monocītu baktericīdo aktivitāti pret Legionella, bet tajā pašā laikā veicina izaugsmi Mycobacterium tuberkuloze. Šis neskaidrais efekta raksturs ir vairāku iemeslu dēļ:

Daudzas efektorfunkcijas, ko veic aktivētie makrofāgi;

To īpašībās ir daudz dažādu monocītu un makrofāgu; atkarībā no audiem un orgāniem tie atšķiras pēc MHC II klases molekulu un Fc receptoru ekspresijas, izdalīto citokīnu profila un peroksidāzes ražošanas. Neskatoties uz to, lielākā daļa pētnieku uzskata, ka visi makrofāgi pieder vienai un tai pašai šūnu līnijai, un novērotās atšķirības ir saistītas ar to nobriešanas secīgajiem posmiem un audu mikrovides ietekmi; turklāt noteiktu funkciju aktivizēšana var būt atkarīga ne tikai no makrofāgu rakstura, bet arī no specifiskā citokīnu un citu pretiekaisuma stimulu “spektra”. Jādomā, ka makrofāgu aktivācija notiek vairākos posmos, viens pēc otra stimulu ietekmē, kas var kalpot kā citokīni, endotoksīns, dažādi mediatori un iekaisuma regulējošie faktori. Katrā aktivācijas posmā makrofāgi spēj veikt dažādas efektorfunkcijas, un tiem ir raksturīgas morfoloģijas un fizioloģijas pazīmes. .

Dažos gadījumos makrofāgu noteiktas funkcionālās aktivitātes stimulēšanai ir nepieciešami vairāki signāli. Piemēram, lai izraisītu vislielāko slāpekļa oksīda NO ražošanu, kas ir toksisks baktērijām un audzēja šūnām, vispirms jāstimulē peles makrofāgi ar IFU un pēc tam ar TNFa. . Šo efektu ir daudz grūtāk iegūt uz cilvēka makrofāgiem. Vairumā gadījumu tam nepieciešama virkne stimulu, piemēram, iedarbība uz vairākiem citokīniem ar vienlaicīgu FceRII savstarpēju saistīšanu. Cilvēka makrofāgi, kas izolēti no iekaisuma fokusa, dažkārt ekspresē inducējamo slāpekļa oksīda sintāzi, bet zemā koncentrācijā tie satur kofaktoru tetrahidrobiopterīnu, kas nepieciešams tā sintēzei. Tā kā slāpekļa oksīds veic daudzas signalizācijas funkcijas, kas nav saistītas ar tā toksisko iedarbību, var pieņemt, ka toksiskais līdzeklis nav pats šis slāpekļa savienojums, bet galvenokārt peroksinitriti, kas veidojas NO mijiedarbības rezultātā ar skābekļa reducēšanas produktiem. Parasti šī mijiedarbība notiek tikai iekaisuma perēkļos un stimulējot makrofāgu fagocītisko aktivitāti.

Labdien, dārgie lasītāji!
Iepriekšējā reizē es jums pastāstīju par ļoti svarīgu asins šūnu grupu - kas ir īsti frontes cīnītāji imūno aizsardzību... Bet viņi nav vienīgie “ienaidnieka aģentu” sagūstīšanas un iznīcināšanas operāciju dalībnieki mūsu ķermenī. Viņiem ir palīgi. Un šodien es vēlos turpināt savu stāstu un mācīties funkciju leikocīti - agranulocīti. Šajā grupā ietilpst arī limfocīti, kuru citoplazmā nav granulitātes.
Monocīts ir visvairāk galvenais pārstāvis leikocīti. Tās šūnas diametrs ir 10-15 mikroni, citoplazma ir piepildīta ar lielu kodolu pupiņu formā. To asinīs ir maz, tikai 2 - 6%. Bet kaulu smadzenēs tie veidojas lielos daudzumos un nobriest tajās pašās mikrokolonijās kā neitrofīli. Bet, nonākot asinīs, viņu ceļi atšķiras. Neitrofīli, pārvietojas pa traukiem un vienmēr ir gatavi # 1. Un monocīti ātri izplatās pa orgāniem un tur pārvēršas par makrofāgiem. Puse no viņiem nonāk aknās, bet pārējie - liesā, zarnās, plaušās utt.

Makrofāgi - tie ir mazkustīgi, beidzot nogatavojušies. Tāpat kā neitrofīli, viņi spēj fagocitozēt, bet turklāt viņiem ir sava ietekmes sfēra un citi specifiski uzdevumi. Mikroskopā makrofāgs ir ļoti redzama šūna ar iespaidīgiem izmēriem līdz 40-50 mikroniem diametrā. Šī ir īsta mobilā rūpnīca īpašu proteīnu sintēzei pašu vajadzībām un kaimiņu šūnām. Izrādās, ka makrofāgs var sintezēt un izdalīt līdz 80 dienā! dažādi ķīmiskie savienojumi. Jūs varat jautāt: kādas aktīvās vielas izdala makrofāgi? Tas ir atkarīgs no tā, kur dzīvo makrofāgi un kādas funkcijas viņi veic.

Leikocītu funkcijas:

Sāksim ar kaulu smadzenēm. Kaulu atjaunošanas procesā ir iesaistīti divu veidu makrofāgi - osteoklasti un osteoblasti. Osteoklasti pastāvīgi cirkulē caur kaulu audiem, atrod vecās šūnas un iznīcina tās, atstājot brīvu vietu nākotnes kaulu smadzenēm, un osteoblasti veido jaunus audus. Makrofāgi veic šo darbu, sintezējot un izdalot īpašus stimulējošus proteīnus, fermentus un hormonus. Piemēram, kaulu iznīcināšanai viņi sintezē kolagenāzi un fosfatāzi, bet eritropoetīnu - sarkano asins šūnu augšanai.
Ir arī šūnas - “medmāsas” un šūnas - “kārtības”, kas nodrošina ātru asins šūnu reprodukciju un normālu nobriešanu kaulu smadzenēs. Hematopoēze kaulos ir saliņas - šādas kolonijas vidū atrodas makrofāgs, un apkārt ir pārpildītas sarkanās šūnas dažādos vecumos... Pildot barojošās mātes funkciju, makrofāgs augošās šūnas apgādā ar pārtiku - aminoskābēm, ogļhidrātiem, taukskābēm.

Viņiem ir īpaša loma aknās. Tur tos sauc par Kupffer šūnām. Aktīvi strādājot aknās, makrofāgi no zarnām absorbē dažādas kaitīgas vielas un daļiņas. Viņi kopā ar aknu šūnām ir iesaistīti taukskābju, holesterīna un lipīdu pārstrādē. Tādējādi viņi negaidīti ir iesaistīti holesterīna plāksnīšu veidošanā uz asinsvadu sienām un aterosklerozes rašanās.

Pagaidām nav līdz galam skaidrs, kā sākas aterosklerozes process. Varbūt šeit tiek izraisīta kļūdaina reakcija uz "viņu" lipoproteīniem asinīs, un makrofāgi, tāpat kā modrās imūnās šūnas, sāk tos uztvert. Izrādās, ka makrofāgu rijībai ir gan pozitīvs, gan negatīvās puses... Mikrobu uztveršana un iznīcināšana, protams, ir laba. Bet pārmērīga taukvielu absorbcija makrofāgos ir slikta un, iespējams, izraisa patoloģiju, kas ir bīstama cilvēka veselībai un dzīvībai.

Bet makrofāgiem ir grūti dalīties ar to, kas makrofāgiem ir labs un kas slikts, tāpēc mūsu uzdevums ir atvieglot makrofāgu likteni un pašiem rūpēties par savu veselību un aknu veselību: kontrolēt uzturu, samazināt pārtikas patēriņu, kas satur lielu daudzumu tauku un holesterīna, kā arī pavadīt divas reizes gadā no toksīniem un toksīni.

Tagad parunāsim par makrofāgi, strādā plaušās.

Ieelpoto gaisu un asinis plaušu traukos atdala plānākā robeža. Jūs saprotat, cik svarīgi šajos apstākļos nodrošināt elpceļu sterilitāti! Pareizi, šeit šo funkciju veic arī makrofāgi, kas klīst pa plaušu saistaudiem.
Tie vienmēr ir piepildīti ar atmirušo plaušu šūnu paliekām un mikrobiem, kas ieelpoti no apkārtējā gaisa. Plaušu makrofāgi turpina pavairoties tieši to darbības zonā, un to skaits dramatiski palielinās hronisku elpošanas ceļu slimību gadījumā.

Smēķētājiem! Tabakas dūmu putekļu daļiņas un darvas vielas ļoti kairina augšējos elpceļus. veidos, bojāt bronhu un alveolu gļotādas šūnas. Plaušu makrofāgi, protams, uztver un detoksicē šīs kaitīgās ķīmiskās vielas. Smēķētājiem makrofāgu aktivitāte, skaits un pat lielums dramatiski palielinās. Bet pēc 15 - 20 gadiem to uzticamības robeža ir izsmelta. Smalks šūnu barjeras, kas atdala gaisu un asinis, ir salauztas, infekcija ielaužas dziļumā plaušu audi un sākas iekaisums. Makrofāgi vairs nespēj pilnībā darboties kā mikrobu filtri un ļauties granulocītiem. Tātad, ilgstoša smēķēšana izraisa hronisku bronhītu un plaušu elpošanas virsmas samazināšanos. Pārāk aktīvi makrofāgi apēd plaušu audu elastīgās šķiedras, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu un hipoksiju.

Skumjākais ir tas, ka makrofāgi, strādājot nolietojuma dēļ, vairs nepilda ļoti svarīgas funkcijas - spēju cīnīties pret ļaundabīgām šūnām. Tāpēc hronisks hepatīts ir pilns ar aknu audzēju attīstību, un hroniska pneimonija - plaušu vēzis.

Makrofāgi liesa.

Liesā makrofāgi darbojas kā "slepkavas", iznīcinot novecojušās sarkanās asins šūnas. Uz eritrocītu membrānām tiek pakļauti nodevīgi proteīni, kas ir signāls par elimināciju. Starp citu, veco eritrocītu iznīcināšana notiek aknās un pašā kaulu smadzenēs - visur, kur atrodas makrofāgi. Liesā šis process ir visredzamākais.

Tādējādi makrofāgi ir lieliski darbinieki un vissvarīgākās medmāsas mūsu ķermenī, vienlaikus veicot vairākas galvenās lomas:

1. dalība fagocitozē,
2. svarīgu materiālu saglabāšana un apstrāde barības vielas ķermeņa vajadzībām,
3. vairāku desmitu olbaltumvielu un citu bioloģiski izolēšana aktīvās vielasregulējot asins šūnu un citu audu augšanu.

Nu šeit mēs zinām leikocītu - monocītu un makrofāgu funkcijas. Un atkal limfocītiem vairs nav laika. Par viņiem, vismazākajiem mūsu ķermeņa aizstāvjiem, mēs runāsim nākamreiz.
Tikmēr uzlabosim veselību un stiprināsim imūnsistēmu, klausoties Mocarta dziedinošo mūziku - Sirds simfonija:

Es novēlu jums labu veselību un labklājību!