Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează medicamentele, provocând anumite efecte. Datorită îmbunătățirii tehnicilor metodologice, aceste probleme sunt rezolvate nu numai la nivel sistemic și organic, ci și la nivel celular, subcelular, molecular și submolecular. Deci, pentru medicamentele neurotrope, aceste structuri sunt stabilite sistem nervosale căror formațiuni sinaptice au cea mai mare sensibilitate la acești compuși. Pentru substanțele care afectează metabolismul, localizarea enzimelor este determinată în diferite țesuturi, celule și formațiuni subcelulare, a căror activitate se schimbă în mod semnificativ. În toate cazurile, vorbim despre acele substraturi biologice - „ținte” cu care interacționează medicamentul.

„Ținte” pentru droguri

Ca ținte pentru medicamente servesc drept receptori, canale ionice, enzime, sisteme de transport și gene.

Receptorii sunt numiți grupuri active de macromolecule de substrat cu care interacționează o substanță. Se numesc receptori care asigură manifestarea acțiunii substanțelor specific.

Se disting următoarele 4 tipuri de receptori (Fig.

I. Receptoare care controlează direct funcția canalelor ionice. Acest tip de receptor cuplat direct la canalele ionice include receptori n-colinergici, receptori GABAA, receptori glutamat.

II. Receptorii cuplați la efector prin sistemul „G-proteine \u200b\u200b- emițătoare secundare” sau „G-proteine-canale ionice”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori m-colinergici, receptori adrenergici).

III. Receptoare care controlează în mod direct funcția unei enzime efectoare. Acestea sunt direct legate de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor. Receptorii insulinei, o serie de factori de creștere, sunt aranjați în conformitate cu acest principiu.

IV. Receptorii care controlează transcrierea ADN-ului. Spre deosebire de receptorii cu membrană de tipul I-III, acesta receptori intracelulari (proteine \u200b\u200bcitosolice sau nucleare solubile). Hormonii steroizi și tiroidieni interacționează cu astfel de receptori.

Având în vedere efectul substanțelor asupra receptorilor postsinaptici, trebuie remarcată posibilitatea legării alosterice a substanțelor atât de origine endogenă (de exemplu, glicină), cât și exogenă (de exemplu, anxiolitice benzodiazepinice). Interacțiunea alosterică cu receptorul nu provoacă un „semnal”. Există, totuși, o modulare a efectului mediator principal, care poate fi intensificat și slăbit. Crearea de substanțe de acest tip deschide noi posibilități pentru reglarea funcțiilor sistemului nervos central. O caracteristică a neuromodulatorilor alosterici este că aceștia nu au un efect direct asupra transmisiei mediatorului principal, ci îl modifică doar în direcția dorită.

Descoperirea receptorilor presinaptici a jucat un rol important în înțelegerea mecanismelor de reglare a transmisiei sinaptice. Au fost studiate căile de autoreglare homotropă (acțiunea unui mediator eliberator asupra receptorilor presinaptici ai aceleiași terminații nervoase) și reglarea heterotropă (reglarea presinaptică datorată unui alt mediator) de eliberare a mediatorului, ceea ce a făcut posibilă reevaluarea caracteristicilor acțiunea multor substanțe. Aceste informații au servit, de asemenea, ca bază pentru o căutare direcționată a mai multor medicamente (de exemplu, prazosin).

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor care duce la formarea unui „receptor-substanță” complex cu aceasta este notată de termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un receptor, de a o stimula și de a provoca unul sau alt efect se numește activitate internă.

Figura 1. Tipuri de ținte moleculare pentru acțiunea medicamentului.

O țintă moleculară este o moleculă sau un ansamblu molecular care are un situs de legare specific pentru un compus biologic activ. Ținta moleculară poate fi proteine \u200b\u200bde membrană care recunosc hormoni sau neurotransmițători (receptori), precum și canale ionice, acizi nucleici, molecule purtătoare sau enzime. După cum se poate observa din Figura 2, nu toți compușii medicamentului acționează asupra receptorilor. Majoritatea medicamentelor trebuie să se lege de o țintă moleculară pentru a fi eficiente, dar există excepții. Deja în primele studii ale efectelor medicamentelor asupra țesuturilor animale la sfârșitul secolului al XIX-lea. a devenit clar că majoritatea PAV au un efect specific în anumite țesuturi, adică un compus care are efect asupra unui tip de țesut poate să nu afecteze altul; aceeași substanță poate avea efecte complet diferite asupra țesuturilor diferite. De exemplu, alcaloidul pilocarpină, ca și neurotransmițătorul acetilcolină, provoacă contracție muschii netezi intestinelor și inhibă ritmul cardiac. Având în vedere aceste fenomene, Samuel Langley (1852-1925) în 1878, bazat pe studiul efectelor alcaloizilor pilocarpină și atropină asupra salivației, a sugerat că „există unele substanțe receptoare ... cu care ambii pot forma compuși”. Mai târziu, în 1905, în timp ce studia efectele nicotinei și curare asupra mușchiului scheletic, a descoperit că nicotina induce contracții atunci când acționează asupra anumitor zone mici ale mușchiului. Langley a concluzionat că „substanța receptorului” pentru nicotină se află în aceste locuri și că curarea acționează prin blocarea interacțiunii nicotinei cu receptorul.

Figura 2. Eficacitatea împotriva agonistului endogen.

Astfel, este evident că acțiunea unor compuși se poate datora nu atât dezvoltării unui răspuns biologic la legarea de o țintă moleculară, cât mai degrabă unui obstacol în legarea unui ligand endogen. Într-adevăr, dacă luăm în considerare interacțiunea ligandului și receptorului, se poate observa că compușii medicamentoși existenți în prezent pot juca rolul atât al unui agonist, cât și al unui antagonist. Figura 3 prezintă o clasificare mai detaliată a liganzilor în raport cu efectele cauzate de aceștia. Agoniștii diferă prin forța și direcția răspunsului fiziologic provocat de aceștia. Această clasificare nu este legată de afinitatea liganzilor și se bazează numai pe magnitudinea răspunsului receptorului. Astfel, se pot distinge următoarele clase de agoniști:

o Superagonist - un compus capabil să provoace un răspuns fiziologic mai puternic decât un agonist endogen.

o Agonist complet - un compus care produce același răspuns ca un agonist endogen (de exemplu, izoprenalină, agonist al receptorilor β-adrenergici).

o Dacă există un răspuns mai mic, compusul se numește agonist parțial (de exemplu, aripiprazolul este un agonist parțial al receptorilor dopaminei și serotoninei).

o Dacă receptorul are o activitate bazală (constitutivă), unele substanțe - agoniști inversi - îl pot reduce. În special, agoniștii inversi ai receptorilor GABA A au efecte anxiogene sau spasmogene, dar pot spori abilitățile cognitive.

Având în vedere mecanismul de legare al ligandului și al moleculei receptorului, se poate observa că specificitatea și rezistența legării se datorează caracteristicilor structurale ale ambelor componente. În special, un rol important îl joacă centrul activ al proteinelor - o anumită parte a unei molecule de proteine, de regulă, situată în adâncirea sa („buzunar”), formată din radicalii de aminoacizi colectați la un anumit sit spațial în timpul formarea unei structuri terțiare și capabilă de legare complementară la un ligand. În secvența liniară a lanțului polipeptidic, radicalii care formează centrul activ pot fi localizați la o distanță considerabilă unul de celălalt.

Specificitatea ridicată a legării proteinelor de ligand este asigurată de complementaritatea structurii centrului activ al proteinei cu structura ligandului. Complementaritatea este înțeleasă ca corespondență spațială și chimică a moleculelor care interacționează. Ligandul trebuie să poată intra și să coincidă spațial cu conformația sitului activ. Această coincidență poate fi incompletă, dar datorită labilității conformaționale a proteinei, centrul activ este capabil de modificări minore și este „ajustat” la ligand. În plus, trebuie să apară legături între grupurile funcționale ale ligandului și radicalii aminoacizi care formează situsul activ, care dețin ligandul în situsul activ. Legăturile dintre ligand și centrul activ al proteinei pot fi atât non-covalente (ionice, hidrogenate, hidrofobe), cât și covalente. Centrul activ al unei proteine \u200b\u200beste o regiune relativ izolată de mediul proteic înconjurător, formată din reziduuri de aminoacizi. În această zonă, fiecare reziduu, datorită dimensiunii sale individuale și grupurilor funcționale, formează „relieful” centrului activ.

Combinația acestor aminoacizi într-un singur complex funcțional modifică reactivitatea radicalilor lor, la fel cum se schimbă sunetul unui instrument muzical dintr-un ansamblu. Prin urmare, reziduurile de aminoacizi care alcătuiesc situsul activ sunt adesea denumite „ansamblu” de aminoacizi.

Proprietățile unice ale centrului activ depind nu numai de proprietățile chimice ale aminoacizilor care îl formează, ci și de orientarea lor reciprocă exactă în spațiu. Prin urmare, chiar și încălcări minore ale conformației generale a unei proteine \u200b\u200bca urmare a modificărilor punctuale în structura sa primară sau condițiile de mediu pot duce la o schimbare a proprietăților chimice și funcționale ale radicalilor care formează centrul activ, perturba legarea proteinei la ligand și funcția acestuia. În timpul denaturării, centrul activ al proteinelor este distrus, iar activitatea lor biologică se pierde.

Centrul activ este adesea format în așa fel încât accesul apei la grupurile funcționale ale radicalilor săi este limitat; sunt create condiții pentru ca ligandul să se lege de radicalii aminoacizi.

În unele cazuri, ligandul este atașat doar la unul dintre atomii cu o anumită reactivitate, de exemplu, atașarea O 2 la fierul mioglobinei sau hemoglobinei. Cu toate acestea, proprietățile acestui atom de a interacționa selectiv cu O 2 sunt determinate de proprietățile radicalilor care înconjoară atomul de fier din temă. Hemul se găsește și în alte proteine, cum ar fi citocromii. Cu toate acestea, funcția atomului de fier în citocromi este diferită, servește ca intermediar pentru transferul de electroni de la o substanță la alta, în timp ce fierul devine di- sau trivalent.

Situsul de legare ligand-proteină este adesea localizat între domenii. De exemplu, enzima proteolitică tripsină, care este implicată în hidroliza legăturilor peptidice ale proteinelor alimentare din intestin, are 2 domenii separate printr-o canelură. Suprafața interioară a canelurii este formată din radicalii aminoacizi ai acestor domenii, care sunt situați departe unul de celălalt în lanțul polipeptidic (Ser 177, His 40, Asp 85).

Diferite domenii dintr-o proteină se pot mișca unul față de celălalt atunci când interacționează cu un ligand, ceea ce facilitează funcționarea suplimentară a proteinei. De exemplu, luați în considerare activitatea hexokinazei, o enzimă care catalizează transferul unui reziduu de fosfor de la ATP la o moleculă de glucoză (în timpul fosforilării sale). Situl activ al hexokinazei este situat în fanta dintre cele două domenii. Când hexokinaza se leagă de glucoză, domeniile înconjurătoare se apropie unul de altul și substratul este prins, ceea ce facilitează fosforilarea sa ulterioară.

Principala proprietate a proteinelor care stau la baza funcțiilor lor este selectivitatea legării liganzilor specifici de anumite părți ale moleculei de proteină.

Clasificarea ligandului

· Liganzii pot fi substanțe anorganice (adesea ioni metalici) și organice, cu greutate moleculară mică și substanțe cu greutate moleculară mare;

· Există liganzi care își schimbă structura chimică atunci când sunt atașați la centrul activ al proteinei (modificări ale substratului în centrul activ al enzimei);

· Există liganzi care se leagă de o proteină numai în momentul funcționării (de exemplu, O 2 transportat de hemoglobină) și liganzi care sunt legați permanent de proteină, care joacă un rol auxiliar în funcționarea proteinelor (de exemplu, fier, care face parte din hemoglobină).

În cazurile în care reziduurile de aminoacizi care formează centrul activ nu pot asigura funcționarea acestei proteine, moleculele neproteice se pot atașa la anumite părți ale centrului activ. Deci, în centrul activ al multor enzime există un ion metalic (cofactor) sau o moleculă organică neproteică (coenzimă). Partea nonproteică care este strâns legată de centrul activ al proteinei și este necesară pentru funcționarea ei se numește „grupa prostatică”. Mioglobina, hemoglobina și citocromii au o grupă protetică în centrul activ - hem conținând fier.

Unirea protomerilor într-o proteină oligomerică este un exemplu de interacțiune a liganzilor cu greutate moleculară mare. Fiecare protomer, conectat la alți protomeri, le servește drept ligand, la fel cum servesc pentru el.

Uneori, atașarea unui ligand modifică conformația proteinei, rezultând formarea unui situs de legare cu alți liganzi. De exemplu, proteina calmodulină, după ce se leagă de patru ioni Ca 2+ în anumite situri, capătă capacitatea de a interacționa cu unele enzime, schimbându-și activitatea.

Un concept important în teoria interacțiunii dintre un ligand și un centru activ al unei ținte biologice este „complementaritatea”. Centrul activ al enzimei trebuie să corespundă ligandului într-un anumit mod, ceea ce se reflectă în unele cerințe pentru substrat.

Figura 3. Schema de interacțiune între ligand și țintă moleculară.

De exemplu, este de așteptat ca pentru o interacțiune reușită să fie necesară potrivirea dimensiunilor centrului activ și ligandului (vezi poziția 2 din Figura 3), ceea ce face posibilă creșterea specificității interacțiunii și protejarea centrul activ din substraturi evident inadecvate. În același timp, când apare complexul „centru activ-ligand”, sunt posibile următoarele tipuri de interacțiuni:

· Legăturile Van der Waals (poziția 1, figura 3), cauzate de fluctuațiile norilor de electroni din jurul atomilor vecini polarizați în mod opus;

· Interacțiuni electrostatice (poziția 3, figura 3), care apar între grupuri încărcate opus;

· Interacțiuni hidrofobe (poziția 4, figura 3), datorită atracției reciproce a suprafețelor nepolare;

· Legături de hidrogen (poziția 5, figura 3), care apar între un atom de hidrogen mobil și atomii electronegativi de fluor, azot sau oxigen.

În ciuda rezistenței relativ reduse a interacțiunilor descrise (în comparație cu legăturile covalente), nu trebuie subestimată importanța lor, care se reflectă în creșterea afinității de legare.

Rezumând cele de mai sus, se poate observa că procesul de legare a unui ligand și a unei ținte moleculare este un proces extrem de specific, controlat atât de dimensiunea ligandului, cât și de structura acestuia, ceea ce face posibilă asigurarea selectivității interacțiunii. Cu toate acestea, este posibilă o interacțiune între o proteină și un substrat care nu îi este caracteristică (așa-numita inhibiție competitivă), care se exprimă prin legarea la un situs activ cu un ligand similar, dar nu țintă. Trebuie remarcat faptul că inhibiția competitivă este posibilă atât in vivo (inhibarea de către malonat a enzimei succinat dehidrogenază, inhibarea fumarat hidratazei de către acidul piromelitic), cât și artificial, în timp ce se iau medicamente (inhibarea monoaminooxidazei prin iproniazidă, nialamidă, inhibarea dinhibarea structurii acide a enzimei de conversie a angiotensinei de către captopril, enalapril).

Astfel, este posibil să se schimbe în mod intenționat activitatea multor sisteme moleculare folosind compuși sintetici cu o structură similară cu substraturile naturale.

Cu toate acestea, o înțelegere superficială a mecanismelor de interacțiune dintre liganzi și ținte moleculare poate fi extrem de periculoasă și poate duce adesea la consecințe tragice. Cel mai faimos caz poate fi considerat așa-numitul. „Tragedia talidomidei”, care a dus la nașterea a mii de copii cu malformații congenitale datorate consumului de talidomidă compusă medicamentos insuficient studiată de către femeile însărcinate.

Farmacodinamica este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază mecanismele de acțiune, natura, puterea și durata efectelor farmacologice ale medicamentelor utilizate în practica clinică.

Modalități de expunere la medicamente a corpului uman

Majoritatea medicamentelor, prin legarea la receptori sau alte molecule țintă, formează un complex „medicament-receptor”, în timp ce anumite procese fiziologice sau biochimice (sau schimbarea lor cantitativă) sunt declanșate în corpul uman. În acest caz, ei vorbesc despre acțiunea directă a drogurilor. Structura unui medicament cu acțiune directă, de regulă, este similară cu structura unui mediator endogen (cu toate acestea, atunci când un medicament și un mediator interacționează cu un receptor, sunt înregistrate adesea diferite efecte).

Grupuri de droguri

Pentru comoditate, vom lua valoarea efectului mediatorului endogen care se leagă de receptor egal cu unul. Pe baza acestei ipoteze există o clasificare a medicamentelor.

Agoniștii sunt medicamente care se leagă de aceiași receptori ca și mediatorii endogeni. Agoniștii produc un efect egal cu unul (sau mai mare decât unul).

Antagoniști - medicamente care se leagă de aceiași receptori ca mediatori endogeni; nu au niciun efect (în acest caz, se vorbește despre „efect zero”).

Agoniștii parțiali sau agoniștii antagoniști sunt medicamente care se leagă de aceiași receptori ca mediatorii endogeni. Efectul înregistrat atunci când un agonist parțial interacționează cu un receptor este întotdeauna mai mare decât zero, dar mai mic decât unul.

Toți mediatorii naturali sunt agoniști ai receptorilor lor.

Adesea, se observă un efect indirect, constând într-o schimbare a activității moleculelor țintă sub influența medicamentelor (afectând astfel diferite procese metabolice).

Medicament țintă molecule

Un medicament, prin legarea la o moleculă țintă aparținând unei celule (sau localizată extracelular), își modifică starea funcțională, ducând la o creștere, scădere sau stabilizare a reacțiilor determinate filogenetic ale organismului.

Receptorii.

- Membrană (receptori tip I, II și III).

- Intracelular (receptori de tip IV).

Molecule țintă fără receptor ale membranei citoplasmatice.

- Canalele ionice citoplasmatice.

- Proteine \u200b\u200bși lipide nespecifice ale membranei citoplasmatice.

Imunoglobulină țintă molecule.

Enzime.

Compuși anorganici (de exemplu, acid clorhidric și metale).

Moleculele țintă posedă complementaritate cu mediatori endogeni și medicamente corespunzătoare, care constă într-un anumit aranjament spațial al grupurilor funcționale ionice, hidrofobe, nucleofile sau electrofile. Multe medicamente (antihistaminice de generația I, antidepresive triciclice și altele) se pot lega de molecule țintă similare morfologic, dar funcțional diferite.

Tipuri de legături medicamentoase cu molecule țintă

Cele mai slabe legături dintre medicament și molecula țintă sunt legăturile van der Waals datorate interacțiunilor dipolului; cel mai adesea, se determină specificitatea interacțiunii dintre medicament și molecula țintă. Legăturile hidrofobe caracteristice medicamentelor cu structură steroidă sunt mai puternice. Proprietățile hidrofobe ale hormonilor glucocorticosteroizi și ale stratului lipidic ale membranei plasmatice permit astfel de medicamente să pătrundă cu ușurință prin membranele citoplasmatice și intracelulare în celulă și nucleu către receptorii lor. Legături de hidrogen și mai puternice se formează între atomii de hidrogen și oxigen ai moleculelor vecine. Legăturile de hidrogen și van der Waals apar în prezența complementarității dintre medicamente și moleculele țintă (de exemplu, între un agonist sau antagonist și un receptor). Puterea lor este suficientă pentru formarea complexului medicament-receptor.

Cele mai puternice legături sunt ionice și covalente. Legăturile ionice se formează, de regulă, între ionii metalici și reziduurile acizilor puternici (antiacizi) în timpul polarizării. Când un medicament și un receptor sunt conectați, apar legături covalente ireversibile. Antagonis-

de acțiune ireversibilă se leagă de receptori covalent. Formarea legăturilor covalente de coordonare este de o mare importanță. Complexele chelate stabile (de exemplu, compusul unui medicament și antidotul său, unitiol * cu digoxină) este un model simplu al unei legături covalente de coordonare. Când se formează o legătură covalentă, molecula țintă este de obicei oprită. Aceasta explică formarea unui efect farmacologic persistent (efect antiplachetar acid acetilsalicilic - rezultatul interacțiunii sale ireversibile cu ciclooxigenaza plachetară), precum și dezvoltarea unor efecte secundare (efectul ulcerogen al acidului acetilsalicilic este o consecință a formării unei legături inextricabile între acest medicament și ciclooxigenaza celulelor mucoasei gastrice ).

Molecule țintă de membrană plasmatică fără receptor

Droguri utilizate pentru anestezie prin inhalare - un exemplu de medicamente care se leagă de moleculele țintă nereceptoare ale membranei plasmatice. Mijloace pentru anestezie prin inhalare (halotan, enfluran *) se leagă nespecific de proteine \u200b\u200b(canale ionice) și lipide ale membranei plasmatice a neuronilor centrali. Există opinia că, ca urmare a unei astfel de legări, medicamentele perturbă conductivitatea canalelor ionice (inclusiv a canalelor de sodiu), ducând la o creștere a pragului potențialului de acțiune și la o scădere a frecvenței apariției acestuia. Mijloacele de anestezie prin inhalare, care se conectează cu elementele membranelor neuronilor centrali, determină o schimbare reversibilă a structurii ordonate a acestora. Acest fapt este confirmat de studii experimentale: animalele anesteziate ies rapid din stare anestezie generala atunci când sunt plasate într-o cameră hiperbară, unde se refac tulburările de membrană.

Structurile plasmatice fără receptor (canale de sodiu cu tensiune) servesc, de asemenea, ca molecule țintă pentru anestezicele locale. Medicamentele, care se leagă de canalele de sodiu dependente de tensiune ale axonilor și neuronilor centrali, blochează canalele și astfel le perturbă conductivitatea pentru ioni de sodiu. Rezultatul este o încălcare a depolarizării celulare. Dozele terapeutice de anestezice locale blochează conducerea nervilor periferici, iar cantitățile lor toxice inhibă, de asemenea, neuronii centrali.

Unelor medicamente le lipsește propriile molecule țintă. Cu toate acestea, aceste medicamente acționează ca substraturi pentru multe reacții metabolice. Există un concept de „acțiune substrat” a medicamentelor:

sunt folosite pentru a compensa lipsa diferitelor substraturi necesare organismului (de exemplu, aminoacizi, vitamine, complexe vitamino-minerale și glucoză).

Receptoare

Receptorii sunt macromolecule sau polipeptide proteice, adesea combinate cu ramuri de polizaharide și reziduuri de acizi grași (glicoproteine, lipoproteine). Fiecare medicament poate fi comparat cu o cheie care se potrivește blocării sale - un receptor specific pentru o anumită substanță. Cu toate acestea, doar o porțiune a moleculei receptorului, numită situs de legare, reprezintă gaura cheii. Medicamentul, combinat cu receptorul, potențează formarea de modificări conformaționale în acesta, ducând la modificări funcționale în alte părți ale moleculei receptorului.

Un tipar tipic de receptor include patru etape.

Legarea medicamentelor la un receptor situat pe suprafața celulei (sau intracelular).

Formarea complexului receptorului LS și, în consecință, o modificare a conformației receptorului.

Transmiterea semnalului de la complexul receptorului LS către celulă prin diferite sisteme efectoare care amplifică și interpretează acest semnal de multe ori.

Răspuns celular (rapid și întârziat).

Există patru tipuri de receptori semnificativi din punct de vedere farmacologic

Receptorii sunt canale ionice.

Receptorii cuplați cu proteina G.

Receptori cu activitate tirozin kinazică.

Receptorii intracelulari. Receptorii de membrană

Receptorii de tip I, II și III sunt încorporați în membrana plasmatică - proteine \u200b\u200btransmembranare în raport cu membrana celulară. Receptorii de tip IV sunt localizați intracelular - în nucleu și alte structuri subcelulare. În plus, se secretă receptori de imunoglobulină, care sunt macromolecule de glicoproteină.

Receptorii de tip I au aspectul și structura canalelor ionice; au site-uri de legare cu un medicament specific sau mediator care induce deschiderea canalului ionic format de receptor. Unul dintre reprezentanții receptorilor de tip I, receptorul N-colinergic, este o glicoproteină formată din cinci subunități polipeptidice transmembranare. Există patru tipuri de subunități - de tip α, β, γ și δ. Glicoproteina conține o subunitate de tipuri β, γ și δ și

două subunități α. Subunitățile polipeptidice transmembranare sunt sub formă de cilindri care pătrund în membrană și înconjoară un canal îngust. Fiecare tip de subunitate codifică propria genă (cu toate acestea, genele au o omologie semnificativă). Siturile de legare a acetilcolinei sunt situate la „capetele extracelulare” ale subunităților α. Când medicamentul se leagă de aceste locuri, se observă modificări conformaționale, ceea ce duce la extinderea canalului și facilitarea conductibilității ionilor de sodiu și, în consecință, la depolarizarea celulei.

Receptorii de tip I, pe lângă receptorul N-colinergic, includ și receptorii GABA A, glicina și receptorii glutamat.

Receptorii cuplați cu proteina G (tip II) sunt cel mai mare grup de receptori găsiți în corpul uman; îndeplinește funcții importante. Majoritatea neurotransmițătorilor, hormonilor și medicamentelor se leagă de receptorii de tip II. Cei mai răspândiți receptori celulari de acest tip includ vasopresina și angiotensina, receptorii α-adrenergici, receptorii β-adrenergici și receptorii m-colinergici, opiaceele și dopamina, adenozina, histamina și mulți alți receptori. Toți receptorii de mai sus sunt țintele medicamentelor care alcătuiesc grupuri farmacologice extinse.

Fiecare receptor de al doilea tip este un lanț polipeptidic cu un capăt N-terminal (situat în mediul extracelular) și un capăt C-terminal (situat în citoplasmă). În acest caz, lanțul polipeptidic al receptorului pătrunde membrana plasmatică a celulei de șapte ori (are șapte segmente transmembranare). Astfel, structura receptorului de tip II poate fi comparată cu un fir care sutură alternativ țesutul de ambele părți de șapte ori. Specificitatea diferiților receptori de al doilea tip depinde nu numai de secvența de aminoacizi, ci și de lungimea și raportul „buclelor” care ies în afara și în interiorul celulei.

Receptorii de al doilea tip formează complexe cu proteine \u200b\u200bG de membrană. Proteinele G sunt compuse din trei subunități: α, β și γ. După legarea receptorului de medicament, se formează complexul medicament-receptor. Apoi apar schimbări conformaționale în receptor. Proteina G, care se leagă de una sau două subunități cu „țintele” sale, le activează sau le inhibă. Adenilat ciclază, fosfolipază C, canale ionice, guanozin monofosfat ciclic (cGMP) -fosfodiesterază - proteine \u200b\u200bG ținte. De obicei, enzimele activate transmit și amplifică un „semnal” prin sisteme de mesagerie secundare.

Receptori cu activitate tirozin kinazică

Receptori cu activitate tirozin kinazică (tip III) - receptori pentru hormoni peptidici care reglează creșterea, diferențierea și

dezvoltare. Hormonii peptidici includ, de exemplu, insulina, factorul de creștere epidermică, factorul de creștere a trombocitelor. De obicei, legarea receptorului de hormon activează tirozin proteina kinază, care este partea citoplasmatică (domeniul) receptorului. Ținta protein kinazei este un receptor cu capacitatea de autofosforilare. Fiecare receptor polipeptidic are un segment transmembranar (domeniu).

Totuși, după cum au arătat studiile, nu tirozin protein kinaza, ci guanilat ciclaza, care catalizează formarea unui cGMP mesager secundar, îndeplinește funcțiile domeniului citoplasmatic al receptorului peptidului natriuretic atrial.

Receptorii intracelulari

Receptorii intracelulari (tip IV) includ receptori pentru glucocorticosteroizi și hormoni tiroidieni, precum și receptori pentru retinoizi și vitamina D. Grupul receptorilor intracelulari include receptori care nu sunt asociați cu membrana plasmatică, localizați în interiorul nucleului celular (aceasta este diferența principală) .

Receptorii intracelulari sunt proteine \u200b\u200bsolubile care leagă ADN-ul, care reglează transcrierea genelor specifice. Fiecare receptor de tip IV este format din trei domenii - legare hormonală, centrală și N-terminală (domeniul N-terminal al moleculei receptorului). Acești receptori reglează calitativ și cantitativ nivelul transcripției unui anumit „set” de gene specifice fiecărui receptor și provoacă, de asemenea, o modificare a stării biochimice și funcționale a celulei și a proceselor sale metabolice.

Sisteme efectoare de receptor

Există diferite modalități de transmitere a semnalelor formate în timpul funcționării receptorilor către celulă. Calea de semnalizare depinde de tipul de receptor (Tabelul 2-1).

Mesagerii secundari principali sunt adenozin monofosfat ciclic (AMPc), ioni de calciu, trifosfat de inozitol și diacilglicerol.

Imunoglobuline (receptori de imunoglobulină)

Cu ajutorul receptorilor de imunoglobulină, celulele au capacitatea de a se „recunoaște” reciproc sau antigene. Ca urmare a interacțiunii receptorilor, are loc aderența unei celule la o celulă sau a unei celule la un antigen. Acest tip de receptor include, de asemenea, anticorpi care circulă liber în fluidele extracelulare și nu sunt asociați cu structurile celulare. Anticorpii, care „marchează” antigenii pentru fagocitoza ulterioară, sunt responsabili de dezvoltarea imunității umorale.

Tabelul 2-1.Sisteme efectoare receptoare

Tip de receptor Exemplu de receptor Metode de transmitere a semnalului

Tipul de imunoglobuline include receptori care îndeplinesc funcția de „semnalizare” în timpul formării tipuri diferite și faze ale răspunsului imun și ale memoriei imune.

Reprezentanții principali ai receptorilor de tip imunoglobulină (superfamilie).

Anticorpi - imunoglobuline (Ig).

Receptorii celulelor T.

Glicoproteine \u200b\u200bMHC I și MHC II (Complex major de histocompatibilitate- principalul complex de histocompatibilitate).

Glicoproteine \u200b\u200bde adeziune celulară (de exemplu, CD2, CD4 și CD8).

Unele lanțuri polipeptidice ale complexului CD3 asociate cu receptorii celulelor T.

Receptorii Fc localizați pe diferite tipuri de leucocite (limfocite, macrofage, neutrofile).

Izolarea funcțională și morfologică a receptorilor de imunoglobulină le permite să se distingă într-un tip separat.

Enzime

Multe medicamente, prin legarea de enzime, le inhibă sau le activează reversibil sau ireversibil. Astfel, agenții anticolinesterazici sporesc acțiunea acetilcolinei prin blocarea enzimei care o descompune, acetilcolinesteraza. Inhibitorii anhidrazei carbonice sunt un grup de diuretice care indirect (sub influența anhidrazei carbonice) reduc reabsorbția ionilor de sodiu din tubii proximali. AINS sunt inhibitori ai ciclooxigenazei. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic, spre deosebire de alte AINS, blochează ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea reziduurilor de serină (aminoacizi) din molecula enzimei. Există două generații de inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO). Inhibitori MAO - medicamente aparținând grupului de antidepresive. Inhibitorii MAO de primă generație (cum ar fi fenelzina și izocarboxazida) blochează ireversibil enzima care oxidează monoaminele, cum ar fi norepinefrina * și serotonina (deficiențele se găsesc în depresie). O nouă generație de inhibitori MAO (de exemplu, moclobemidă) inhibă reversibil enzima; în același timp, se observă o severitate mai mică a efectelor secundare (în special, sindromul "tiramină").

Compuși anorganici

Există medicamente care neutralizează sau leagă în mod specific formele active ale diferiților compuși anorganici. Deci, antiacidele neutralizează excesul de acid clorhidric al sucului gastric, reduc

are efectul său dăunător asupra membranei mucoase a stomacului și a duodenului.

Agenții chelatori (agenți chelatori) se combină cu anumite metale pentru a forma compuși complexi inerți chimic. Acest efect este utilizat în tratamentul otrăvirii cauzate de ingestia (sau inhalarea) substanțelor care conțin diverse metale (arsenic, plumb, fier, cupru).

Molecule țintă localizate pe organisme străine

Mecanismele de acțiune ale medicamentelor antibacteriene, antiprotozoale, antihelmintice, antifungice și antivirale sunt foarte diverse. Luarea medicamentelor antibacteriene, de regulă, duce la întreruperea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular bacterian (de exemplu, la sinteza proteinelor defecte sau a ARN-ului în celulă bacteriană) sau o modificare a altor mecanisme de menținere a activității vitale a microorganismului. Suprimarea sau eradicarea agentului infecțios este scopul principal al tratamentului.

Mecanismul acțiunii bactericide a antibioticelor β-lactamice, glicopeptidelor și izoniazidei este blocarea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular al microorganismelor. Toate antibioticele β-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme și monobactame) au un mod de acțiune similar. Penicilinele produc un efect bactericid prin legarea de proteinele bacteriilor care leagă penicilina (ele funcționează ca enzime în etapa finală a sintezei componentei principale a peretelui celular bacterian - peptidoglicanul). Comunitatea mecanismului de acțiune al antibioticelor β-lactamice este crearea de obstacole pentru formarea de legături între lanțurile polimerice ale peptidoglicanilor folosind punți pentaglicinice (o parte a structurii medicamentelor antibacteriene seamănă cu lanțul D-alanil-D-alanină-peptidă al peretele celular bacterian). Glicopeptidele (vancomicina și teicoplanina *) interferează cu sinteza peretelui celular într-un mod diferit. Deci, vancomicina are un efect bactericid, combinându-se cu gruparea carboxil liberă a pentapeptidei; astfel, apare un obstacol spațial

alungirea (alungirea) cozii peptidoglicanului. Isoniazida (medicament anti-tuberculoză) inhibă sinteza acizilor micolici, o componentă structurală a peretelui celular micobacterian.

Mecanismul acțiunii bactericide a polimixinelor este de a perturba integritatea membranei citoplasmatice a bacteriilor.

Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele și cloramfenicolul * inhibă sinteza proteinelor celulelor bacteriene. Ribozomii bacterieni (subunități 50S și subunități 30S) și ribozomii umani (subunități 6OS și subunități 40S) au structură diferită... Acest lucru explică efectul selectiv al grupurilor numite de substanțe medicamentoase asupra microorganismelor. Aminoglicozidele și tetraciclinele se leagă de subunitatea 30S a ribozomului și inhibă legarea aminoacltARN-ului la locul A al acestui ARNt. În plus, aminoglicozidele perturbă citirea ARNm prin blocarea sintezei proteinelor. Levomicetina * modifică procesul de transpeptidare (transferul lanțului de aminoacizi în creștere pe ribozom de la site-ul P la site-ul A la aminoacizii nou aduși ARNt). Macrolidele se leagă de subunitatea 50S a ribozomului și inhibă procesul de translocație (transferul lanțului de aminoacizi de la situsul A la situsul P).

Chinolonele și fluorochinolonele inhibă gyrase-urile ADN (topoizomeraza II și topoizomeraza IV), enzime care ajută la răsucirea ADN-ului bacterian într-o helică necesară funcționării sale normale.

Sulfonamidele inhibă dihidropteroatul sintetază, blocând astfel sinteza precursorilor de purine și pirimidine (acizi dihidropterici și dihidrofolici) necesari pentru construirea ADN-ului și ARN-ului. Trimetoprimul inhibă dihidrofolatul reductază (afinitatea pentru enzima bacteriană este foarte mare), perturbând formarea acidului tetrahidrofolic (un precursor al purinelor și pirimidinelor) din dihidrofolic. Deci, sulfonamidele și trimetoprimul acționează sinergic, blocând diferite etape ale unui proces - sinteza purinelor și pirimidinelor.

5-Nitroimidazolii (metronidazol, tinidazol) au un efect bactericid selectiv împotriva bacteriilor ale căror sisteme enzimatice sunt capabile să reducă grupa nitro. Formele active reduse ale acestor medicamente, perturbând replicarea ADN și sinteza proteinelor, inhibă respirația tisulară.

Rifampicina (un medicament anti-tuberculoză) inhibă în mod specific sinteza ARN.

Antifungic și agenți antivirali au o oarecare similitudine în mecanismele de acțiune. Derivații de imidazol și triazol inhibă sinteza ergosterolului, principala componentă structurală

nenta peretelui celular fungic și poliene medicamente antibacteriene (amfotericină, nistatină) se leagă de aceasta. Flucitozina (un medicament antifungic) blochează sinteza ADN-ului fungic. Multe medicamente antivirale (de exemplu, aciclovir, idoxuridină, zidovudină - analogi nucleozidici) inhibă, de asemenea, sinteza ADN-ului viral și

Receptorii N-colinergici ai sinapselor neuromusculare ale helmintilor sunt molecule țintă ale unor medicamente antihelmintice precum pirantelul și levamisolul. Stimularea acestor receptori determină paralizie spastică totală.

Natura, puterea și durata medicamentului

Durata, puterea și metoda de interacțiune dintre medicament și molecula țintă caracterizează răspunsul farmacologic (de regulă, este cauzat de acțiunea directă a medicamentului, mai rar - de o schimbare a sistemului cuplat și numai în cazuri se înregistrează un răspuns farmacologic reflex).

Efectul principal al medicamentelor este considerat efectul substanței utilizate în tratamentul acestui pacient. Alte efecte farmacologice ale medicamentului în cauză se numesc minore (sau minore). Tulburările funcționale cauzate de administrarea medicamentului sunt considerate reacții adverse (vezi capitolul 4 „Efectele secundare ale medicamentelor”). Unul și același efect poate fi cel principal într-un caz, iar cel secundar în altul.

Alocați acțiuni generalizate sau locale (locale) ale drogurilor. Efectele locale sunt observate atunci când se utilizează unguente, pulberi sau medicamente administrate pe cale orală, neabsorbite în tractul gastro-intestinal sau, dimpotrivă, bine absorbite, dar concentrate într-un singur organ. În majoritatea cazurilor, când medicamentele pătrund în fluidele biologice ale corpului, efectul său farmacologic se poate forma oriunde în corp.

Capacitatea multor medicamente de a influența, în timpul monoterapiei, diferite niveluri de reglare și procese de metabolism celular simultan în mai multe sisteme funcționale sau organe dovedește polimorfismul efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, o varietate atât de mare de ținte la toate nivelurile de reglementare explică același efect farmacologic al medicamentelor cu structuri chimice diferite.

Mișcarea haotică a moleculelor permite medicamentelor să fie aproape de o anumită zonă (cu afinitate mare pentru receptori); în acest caz, efectul dorit este atins chiar și cu programarea concentrații scăzute LS. Odată cu creșterea concentrației moleculelor de medicament,

reacționează cu centrele active ale altor receptori (pentru care au o afinitate mai mică); ca urmare, numărul efectelor farmacologice crește, iar selectivitatea acestora dispare. De exemplu, blocanții β1-adrenergici în doze mici inhibă numai receptorii β1-adrenergici. Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de blocanți β1-adrenergici, selectivitatea acestora dispare, în timp ce se observă o blocare a tuturor receptorilor β-adrenergici. O imagine similară este observată cu numirea agoniștilor β-adrenergici. Astfel, odată cu creșterea dozei de medicamente, împreună cu o ușoară creștere a efectului clinic, se înregistrează întotdeauna și semnificativ o creștere a numărului de efecte secundare.

Starea moleculei țintă (atât în \u200b\u200bsistemul principal, cât și în sistemul conjugat) trebuie luată în considerare la prezicerea și evaluarea eficacității acțiunii medicamentului. Adesea, prevalența efectelor secundare asupra acțiunii principale se datorează unei încălcări a echilibrului fiziologic din cauza naturii bolii sau a caracteristicilor individuale ale pacientului.

Mai mult, medicamentele în sine pot modifica sensibilitatea moleculelor țintă prin variația sintezei sau degradării lor sau prin inducerea formării diferitelor modificări ale țintei sub influența factorilor intracelulari - toate acestea duc la o schimbare a răspunsului farmacologic.

De efecte farmacologice Medicamentele pot fi împărțite în două grupe - substanțe cu efecte specifice și nespecifice. Medicamentele cu acțiune nespecifică includ medicamente care determină dezvoltarea unei game largi de efecte farmacologice prin influențarea diferitelor sisteme de susținere biologică. Acest grup de medicamente include, în primul rând, substanțe substrat: complexe de vitamine, glucoză și aminoacizi, macroelemente și oligoelemente, precum și adaptogeni vegetali (de exemplu, ginseng și eleutherococcus). Datorită lipsei unor limite clare care determină efectul farmacologic principal al acestor medicamente, acestea sunt prescrise unui număr mare de pacienți cu diferite boli.

Dacă un medicament acționează (ca agonist sau antagonist) asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, efectul său este considerat specific. Acest grup de medicamente include antagoniști și agoniști ai diferitelor subtipuri de receptori adrenergici, receptori colinergici etc. Localizarea organelor receptorilor nu afectează efectul produs de medicamentele cu o acțiune specifică. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor medicamente, sunt înregistrate răspunsuri farmacologice diferite. Astfel, acetilcolina provoacă contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, a tractului digestiv și crește secreția glandelor salivare. Atropina are efectul opus. Alegător-

caracterul sau selectivitatea acțiunii medicamentului este observat numai atunci când activitatea sistemului se schimbă numai într-o anumită parte a acestuia sau într-un singur organ. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii β-adrenergici ai sistemului simpatoadrenal. Atenololul, un blocant selectiv β 1 -adrenergic, blochează numai receptorii β1-adrenergici ai inimii și nu afectează receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor (atunci când se utilizează doze mici). Salbutamolul stimulează selectiv receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor, având un ușor efect asupra receptorilor β1-adrenergici ai inimii.

Selectivitatea (selectivitatea) acțiunii medicamentelor - capacitatea unei substanțe de a se acumula în țesut (depinde de proprietati fizice si chimice LS) și produce efectul dorit. Selectivitatea se datorează și afinității pentru legătura morfologică considerată (luând în considerare structura membranei celulare, caracteristicile metabolismului celular etc.). Dozele mari de medicamente care acționează selectiv afectează cel mai adesea întregul sistem, dar provoacă un răspuns farmacologic corespunzător acțiunii specifice a medicamentului.

Dacă cea mai mare parte a receptorilor interacționează cu medicamentele, atunci se observă un debut rapid al efectului farmacologic și severitatea acestuia. Procesul are loc numai cu o afinitate ridicată a medicamentului (molecula acestuia poate avea o structură similară cu cea a unui agonist natural). Activitatea medicamentului și durata acțiunii sale în majoritatea cazurilor sunt proporționale cu rata de formare și disociere a complexului cu receptorul. Când reintroducere Medicamentele înregistrează uneori o scădere a efectului (tahifilaxie), deoarece nu toți receptorii au fost eliberați din doza anterioară de medicament. O scădere a severității efectului apare și în cazul epuizării receptorilor.

Reacții înregistrate în timpul administrării medicamentului

Răspunsul farmacologic așteptat.

Hiperreactivitate - hipersensibilitate medicamentelor utilizate. De exemplu, atunci când organismul este sensibilizat cu peniciline, administrarea lor repetată poate duce la o reacție imediată de hipersensibilitate sau chiar la dezvoltarea șocului anafilactic.

Toleranță - o scădere a sensibilității la medicamentul utilizat. De exemplu, cu aportul necontrolat și prelungit de β2-adrenomimetice, toleranța la acestea crește și efectul farmacologic scade.

Idiosincrasie - hipersensibilitate individuală (intoleranță) la un anumit medicament. De exemplu, cauza idiosincraziei poate fi o lipsă determinată genetic

prezența enzimelor care metabolizează această substanță (a se vedea capitolul 7 „Farmacogenetică clinică”).

Tahifilaxia este o toleranță care se dezvoltă rapid. Pentru unele medicamente, de exemplu, la nitrați (cu utilizarea lor continuă și prelungită), toleranța se dezvoltă în mod special rapid; în acest caz, medicamentul este înlocuit sau doza sa este crescută.

La evaluarea timpului de acțiune a medicamentului, este necesar să se evidențieze perioada de latență, acțiunea maximă, timpul de păstrare a efectului și timpul de după efect.

Momentul perioadei latente de droguri, în special în situații urgente, determină alegerea acestora. Deci, în unele cazuri, perioada de latență este de secunde (formă sublinguală a nitroglicerinei), în altele - zile și săptămâni (aminoquinolină). Durata perioadei latente se poate datora acumulării constante de medicamente (aminoquinolină) la locul impactului acesteia. Adesea, durata perioadei latente depinde de un mecanism indirect de acțiune (efectul hipotensiv al β-blocantelor).

Timpul de păstrare al efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata consumului de droguri.

La împărțirea medicamentelor în funcție de efectele lor farmacologice, este necesar să se ia în considerare faptul că diferite mecanisme de acțiune stau la baza unuia și același simptom. Un exemplu este efectul antihipertensiv al medicamentelor precum diuretice, β-blocante, blocante ale canalelor lente de calciu (diferite mecanisme de acțiune produc același efect clinic). Acest fapt este luat în considerare la alegerea medicamentelor sau a combinației acestora la efectuarea farmacoterapiei individuale.

Există factori care afectează viteza de apariție a efectului, puterea și durata acestuia atunci când se utilizează substanțe medicamentoase.

Rata, calea de administrare și doza de medicamente care interacționează cu receptorul. De exemplu, o injecție cu jet intravenos de 40 mg de furosemid produce un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât 20 mg de medicament injectat intravenos sau 40 mg de diuretic administrat pe cale orală.

Evoluția severă a bolii și deteriorarea organică asociată organelor și sistemelor. Aspectele legate de vârstă au, de asemenea, o mare influență asupra stării funcționale a principalelor sisteme.

Interacțiunea medicamentelor utilizate (a se vedea capitolul 5 „Interacțiuni medicamentoase”).

Este important de știut că utilizarea anumitor medicamente este justificată numai în condiția unei modificări patologice inițiale a sistemului sau a acceptorilor țintă. Deci, medicamentele antipiretice (antipiretice) reduc temperatura numai cu febră.

Pentru funcționarea eficientă a unui organism multicelular, este necesară o interacțiune coordonată precisă între diverse molecule biologice, structuri supramoleculare și subcelulare, celule și organe, care reprezintă un sistem integral funcțional unic. Funcțiile fiziologice ale unui organ, ale unui sistem de organe și ale unui organism în ansamblu sunt impracticabile de către celulele specializate izolate și, în plus, de formațiunile subcelulare. Una dintre etapele cheie în evoluția ființelor vii a fost dobândirea capacității macromoleculelor de interacțiune reversibilă, specifică intermoleculară, ducând la o schimbare a activității lor funcționale, care a predeterminat în cele din urmă controlabilitatea proceselor fiziologice la diferite niveluri de organizare a sistem biologic - molecular, supramolecular, subcelular, celular, organ și, în cele din urmă, în corpul în ansamblu. Procesele biochimice din interiorul celulelor unui organism multicelular sunt coordonate și, în același timp, adecvate capacităților unei celule individuale, capacitatea acesteia de a participa la activitatea întregului organism. Un astfel de caracter al comportamentului celular într-un organism multicelular se datorează capacității celulelor de a intra în interacțiuni intercelulare, matrice-celulare și umorale-celulare reglate atât din partea celulei, cât și din corp, prin structuri specializate de natură peptidică - receptori. Prin interacțiuni intercelulare, matrice-celulare și umorale-celulare din celule de specializare fiziologică diferită, în care se efectuează reglarea coordonată a activității metabolice, care le permite să îndeplinească funcții fiziologice inerente unui sistem organ / organ, o structură funcțională uniformă a se formează țesut, organ, organism în ansamblu.

Structurile membranei citoplasmatice ale unui organism multicelular în cursul evoluției s-au format pe baza structurilor intracelulare deja existente de natură peptidică 1. Modificarea genelor corespunzătoare și selecția evolutivă a asigurat atât conservarea anumitor domenii ale moleculei de proteine, numite conservatoare evolutive, cât și a contribuit la apariția altora noi concepute pentru a îndeplini funcții specializate. Prezența domeniilor conservatoare evolutive în molecule de natură peptidică a diverselor scopuri funcționale este semnificativă, printre altele, pentru reglarea activității lor funcționale în conformitate cu principii uniforme, influențe uniforme.

Domenii molecule de natură peptidicăîmbogățit în reziduuri de sulf din compoziția cisteinei aparțin componentelor conservatoare evolutive ale structurii moleculare. Domeniile conservative evolutive îmbogățite cu cisteină au fost găsite în compoziția transportului extracelular și intracelular, de reglare, senzorial, executiv, structural și altele, în funcție de scopul lor funcțional, molecule de natură peptidică

Tirozin kinazele receptorilor au un domeniu extracelular conservat evolutiv îmbogățit în reziduuri de cisteină. Grupuri sulfhidril reziduurile de cisteină din domeniile celulare de suprafață ale receptorilor sunt sensibile la acțiunea reactivilor oxidanți, ducând la formarea intramoleculară și intermoleculară legături încrucișate disulfură (legături)modificarea stării funcționale a domeniului suprafeței celulare (de exemplu, creșterea tropismului și / sau specificitatea pentru agoniști sau agoniști) și / sau inițierea activității receptorului tirozin kinazei 2.

Reziduuri de sulf în compoziția cisteinei din domeniile conservate evolutiv molecule de natură peptidică sunt unul dintre cele mai importante puncte de aplicare a factorilor care afectează conformația molecule de natură peptidică 3 4 .

Posibilitatea schimbărilor reversibile, controlate în conformația extracelulară și intracelulară molecule de natură peptidică (incluzând receptori, transportori de membrană, canale ionice, enzime și altele specializate molecule peptidice), împreună cu capacitatea lor de a îndeplini funcții fiziologice, au făcut ca rearanjările conformaționale la nivelul structurilor terțiare și cuaternare să fie unul dintre mecanismele universale eficiente pentru influențarea activității diferitelor proteine, inclusiv a moleculelor responsabile de interacțiunile intercelulare, celulă matrice, celule umorale-celulare , schimb de ioni, etc. substraturi, organizarea structurii celulare și a activității sale metabolice 5 6 7

Efectul de reglementare asupra reziduurilor de sulf din compoziția cisteinei din domeniile conservative evolutive, structurale și funcționale molecule de natură peptidică spațiile extracelulare și intracelulare sunt determinate, printre altele, de mediul redox (redox). Mediul redox reflectă nivelul raportului dintre perechile redox specifice oxidate interconvertite și reduse. Mediul redox format din perechi redox interconectate în fluide biologice ale spațiului extracelular, citosol și organite celulare este determinat de însumarea potențialului de reducere și a capacității de reducere a acestor perechi redox în ele.

Echivalenții reducători predomină atât în \u200b\u200bspațiul intracelular, cât și în afara celulei, dar valoarea raportului lor la formele oxidante în afara celulei și într-un număr de organite este oarecum mai mică decât valoarea intracelulară din citosol. Ca urmare, mediul celulei și mediul unui număr de organite intracelulare se caracterizează printr-o capacitate de oxidare mai mare în comparație cu citosolul 8 9 10

Conformațiile active din punct de vedere funcțional ale moleculelor spațiului intracelular și extracelular sunt adaptate particularităților evolutive ale condițiilor redox. După cum sa menționat mai sus, reziduurile de sulf din compoziția cisteinelor structurale și de reglare molecule de natură peptidică sunt unul dintre cele mai importante puncte de aplicare a moleculelor efectoare care efectuează modulația redox. Cisteina este concentrată în domenii conservate evolutiv ale moleculelor structurale și funcționale ale peptidelor. Reziduuri de cisteină din domenii conservatoare evolutiv de reglare, structurale, catalitice molecule de natură peptidică, a cărui modulație redox a legăturii de sulf duce la o schimbare a conformației și / sau a activității funcționale, a primit denumirea de „cisteine \u200b\u200bfierbinți”. Grupurile sulfhidril ale cisteinei sunt implicate în majoritatea reacțiilor sub forma ionului mercaptid RSβ. Ionii mercaptidici ai proteinelor sunt mai reactivi și mai sensibili la oxidare decât grupările sulfhidril nedisociate. Valoarea pK a (constantă de ionizare) pentru grupele SH de proteine \u200b\u200bvariază foarte mult și este în mare măsură determinată de interacțiunea lor cu grupurile funcționale învecinate din moleculă. Prezența unui grup încărcat pozitiv în imediata apropiere a grupului SH scade constanta sa de ionizare. Valoarea pK a majorității grupurilor SH în situsurile active ale enzimelor este de aproximativ 8,5 11 12. Prin urmare, la un pH fiziologic în microambientul celular și celulă (~ 7,4), grupurile sulfhidril existente din cele mai multe molecule de natură peptidică rămân neionizate datorită valorii pK a ridicate, prin urmare sunt rezistente la oxidare. „Cisteinele fierbinți” ale domeniilor conservate evolutiv sunt înconjurate de grupuri încărcate pozitiv din apropiere, ca urmare a căror pK a variază de la 4,7 la 5,4. Astfel, gruparea sulfhidril din compoziția lor este ionizată chiar și la pH fiziologic și suferă cu ușurință modificări oxidative. Conformația activă funcțională a volumului intracelular molecule de natură peptidică format în timpul reducerii reziduurilor de sulf din „cisteinele fierbinți” la grupările sulfhidril 13 14 15 16. Dimpotrivă, conformația activă funcțională a volumului extracelular molecule de natură peptidică se formează prin formarea unei legături disulfidice între reziduurile de sulf ale „cisteinelor fierbinți” 17 18 19 20.

Glutationul redus (GSH) și oxidat (GSSG) reprezintă una dintre principalele perechi biochimice de spații biologice, a căror valoare a raportului (GSH / GSSG) determină valoarea potențialului redox al spațiului fiziologic corespunzător 21 22. Valoarea necesară din punct de vedere fiziologic a raportului GSH / GSSG este reglată și formată de sistemele biochimice corespunzătoare, monitorizate de senzori redox moleculari în structura receptorilor celulari de suprafață, a canalelor ionice, bioregulatorilor, enzimelor, transportorilor de membrană citoplasmatică și alții. molecule de natură peptidică spații intracelulare și extracelulare 23 24. O consecință a reacției unui senzor redox molecular la o modificare a valorii potențialului redox este formarea unui semnal de reglementare care afectează procesele biochimice sau un proces, o reacție celulară sau reacțiile 25 26, care determină, pe de o parte , răspunsul celular și, pe de altă parte, restabilirea unei valori adecvate fiziologic a potențialului redox ... În acest sens, factorii care influențează valoarea raportului dintre glutationul redus și cel oxidat (speciile reactive de oxigen 27, speciile reactive de azot 28 29 30, monoxidul de carbon 31, peroxizii organici 32) sunt capabili să moduleze procesele biochimice și reacțiile celulare prin schimbarea valorii a potențialului redox și a valorii raportului din sistem glutationul redus / oxidat.

Figurile 2 și 3, utilizând exemplul bioregulatorilor și al receptorilor acestora, ilustrează principiul mecanismului molecular al participării grupărilor sulfhidrilice ale domeniilor care conțin cisteină conservate evolutiv, glutation redus (GSH) și oxidat (GSSG) în controlul funcțional activitate. molecule de natură peptidică spațiul extracelular.

Fig. 2. Efect cu participarea glutationului redus (GSH) asupra legăturilor încrucișate disulfură (legături) în structura extracelulară activă funcțional și / sau receptorii lor de celule de suprafață duc la formarea unui grup de molecule, a căror conformație limitează interacțiunile lor fiziologic adecvate.

Fig. 3. Impactul grupărilor sulfhidril (SH) în structura extracelulară inactivă funcțional bioreglatori de natură peptidică și / sau receptorii lor de celule de suprafață, datorită unei scăderi a potențialului redox datorită creșterii cantității de glutation oxidat (GSSG), duce la formarea unui bazin de molecule, a căror conformare este adecvată naturii interacțiuni fiziologice determinate situațional.

Trebuie remarcat faptul că speciile reactive de oxigen, speciile reactive de azot și peroxizii organici sunt capabili să efectueze în mod direct modificarea oxidativă a grupărilor sulfhidril în sulfenați. Cu toate acestea, natura fiziologică a unui astfel de efect se va realiza dacă, după formarea sulfenatului cu participarea GSH, se formează o disulfură mixtă cu glutation (reacția de glutationilare) și apoi un proces enzimatic ordonat de formare a se efectuează o reticulare corectă disulfură sau reducerea reziduului de sulf din compoziția cisteinei 33. În caz contrar, poate apărea oxidarea ireversibilă a reziduurilor de sulf din compoziția cisteinei în acid cistină-sulfonic (Cys-SO 3 H) și, în consecință, pierderea capacității de a regla funcția proteinei.

Prelegerea 3. Întrebări de bază de farmacodinamică

Acțiunea locală și resorbtivă a medicamentelor

Acțiunea unei substanțe, care se manifestă la locul aplicării sale, se numește locală. De exemplu, agenții de acoperire acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea terminațiilor nervoase aferente. Cu toate acestea, un efect cu adevărat local este foarte rar observat, deoarece substanțele pot fi fie parțial absorbite, fie au un efect reflex.

Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția și intrarea sa în fluxul sanguin general și apoi în țesuturi se numește resorbtivă. Efectul resorptiv depinde de calea de administrare a medicamentului și de capacitatea acestuia de a penetra barierele biologice.

Cu o acțiune locală și resorbtivă, medicamentele au un efect direct sau reflex. Efectul direct se realizează la locul contactului direct al substanței cu țesutul. Cu un efect reflex, substanțele afectează extero- sau interoreceptori, astfel încât efectul se manifestă printr-o modificare a stării fie a centrilor nervoși corespunzători, fie a organelor executive. Deci, utilizarea tencuielilor de muștar pentru patologia sistemului respirator îmbunătățește reflex trofismul acestora (prin intermediul exteroreceptorilor pielii).

Sarcina principală farmacodinamica - să afle unde și cum acționează drogurile, provocând anumite efecte, adică să stabilească țintele cu care interacționează drogurile.

Receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele acționează ca ținte pentru medicamente. Receptorii sunt numiți grupuri active de macromolecule de substrat cu care interacționează o substanță. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii unei substanțe sunt numiți specifici.

Există 4 tipuri de receptori:

§ receptori care controlează în mod direct funcția canalelor ionice (receptori H-colinergici, receptori GABAA);

§ receptori cuplați la efector prin sistemul „emițătoare secundare proteine-G” sau „canale-ioni-proteine \u200b\u200bG”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori M-colinergici, receptori adrenergici);

§ receptori care controlează în mod direct funcția enzimei efectoare. Sunt direct legate de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor (receptorii insulinei);

§ receptori pentru transcrierea ADN-ului. Aceștia sunt receptori intracelulari. Hormonii steroizi și tiroidieni interacționează cu ei.

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor care duce la formarea unui complex substanță-receptor cu acesta este notată prin termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un receptor specific, de a o stimula și de a provoca unul sau alt efect se numește activitate internă.