Farmakodinamikas galvenais uzdevums ir noskaidrot, kur un kā darbojas zāles, izraisot noteiktu iedarbību. Pateicoties metodisko metožu uzlabošanai, šie jautājumi tiek risināti ne tikai sistēmiskā un orgānu, bet arī šūnu, subcellulārā, molekulārā un submolekulārā līmenī. Tātad šīs neirotropās zāles ir izveidotas nervu sistēmakuru sinaptiskajiem veidojumiem ir vislielākā jutība pret šiem savienojumiem. Vielām, kas ietekmē vielmaiņu, tiek noteikta enzīmu lokalizācija dažādos audos, šūnās un subcelulāros veidojumos, kuru darbība īpaši būtiski mainās. Visos gadījumos mēs runājam par tiem bioloģiskajiem substrātiem - "mērķiem", ar kuriem zāles mijiedarbojas.

Narkotiku "mērķi"

Kā mērķi zāles kalpo kā receptori, jonu kanāli, fermenti, transporta sistēmas un gēni.

Receptorus sauc par aktīvām substrāta makromolekulu grupām, ar kurām viela mijiedarbojas. Tiek saukti receptori, kas nodrošina vielu darbības izpausmi specifiski.

Tiek izdalīti šādi 4 veidu receptori (1. att.).

I. Receptori, kas tieši kontrolē jonu kanālu darbību. Šis receptoru veids, kas tieši savienots ar jonu kanāliem, ietver n-holīnerģiskos receptorus, GABAA receptorus, glutamāta receptorus.

II. Receptori, kas savienoti ar efektoru caur sistēmu "G-proteīni - sekundārie raidītāji" vai "G-proteīni - jonu kanāli". Šādi receptori ir pieejami daudziem hormoniem un mediatoriem (m-holīnerģiskiem receptoriem, adrenerģiskiem receptoriem).

III. Receptori, kas tieši kontrolē efektora enzīma darbību. Tie ir tieši saistīti ar tirozīna kināzi un regulē olbaltumvielu fosforilēšanu. Saskaņā ar šo principu tiek sakārtoti insulīna receptori un vairāki augšanas faktori.

IV. Receptori, kas kontrolē DNS transkripciju. Atšķirībā no I-III tipa membrānas receptoriem, tas intracelulārie receptori (šķīstošie citosola vai kodola proteīni). Steroīdu un vairogdziedzera hormoni mijiedarbojas ar šādiem receptoriem.

Ņemot vērā vielu ietekmi uz postsinaptiskajiem receptoriem, jāatzīmē gan endogēnas (piemēram, glicīna), gan eksogēnas (piemēram, benzodiazepīna anksiolītiskas) izcelsmes vielu alosteriskas saistīšanās iespēja. Alosteriskā mijiedarbība ar receptoru neizraisa "signālu". Tomēr pastāv galvenā starpnieka efekta modulācija, ko var gan pastiprināt, gan vājināt. Šāda veida vielu radīšana paver jaunas iespējas centrālās nervu sistēmas funkciju regulēšanai. Alosterisko neiromodulatoru iezīme ir tāda, ka tiem nav tiešas ietekmes uz galvenā mediatora transmisiju, bet tie tikai tiek modificēti vēlamajā virzienā.

Presinaptisko receptoru atklāšanai bija svarīga loma sinaptiskā pārraides regulēšanas mehānismu izpratnē. Tika pētīti homotropās autoregulācijas (sekrēcijas starpnieka darbība uz viena un tā paša nerva gala presinaptiskajiem receptoriem) un heterotropās regulācijas (presinaptiskā regulācija cita starpnieka dēļ) mediatora atbrīvošanās ceļi, kas ļāva pārvērtēt daudzu vielu darbības pazīmes. Šī informācija kalpoja arī par pamatu mērķtiecīgai vairāku narkotiku (piemēram, prazosīna) meklēšanai.

Vielas afinitāti pret receptoru, kas ar to veido sarežģītu “vielas-receptoru”, apzīmē ar terminu “afinitāte”. Vielas spēju, mijiedarbojoties ar receptoru, stimulēt to un izraisīt vienu vai otru efektu, sauc par iekšējo aktivitāti.

1. attēls. Molekulāro mērķu veidi zāļu iedarbībai.

Molekulārais mērķis ir molekula vai molekulu kopa, kurai ir noteikta saistīšanās vieta bioloģiski aktīvam savienojumam. Molekulārais mērķis var būt membrānas proteīni, kas atpazīst hormonus vai neirotransmiterus (receptorus), kā arī jonu kanālus, nukleīnskābes, nesējmolekulas vai enzīmus. Kā redzams no 2. attēla, ne visi zāļu savienojumi darbojas uz receptoriem. Lielākajai daļai zāļu ir jāpiesaistās molekulārajam mērķim, lai tās būtu efektīvas, taču ir arī izņēmumi. Jau pirmajos pētījumos par zāļu iedarbību uz dzīvnieku audiem 19. gadsimta beigās. kļuva skaidrs, ka lielākajai daļai PAV ir specifiska ietekme noteiktos audos, t.i. savienojums, kas ietekmē viena veida audus, var neietekmēt citu; viena un tā pati viela var pilnīgi atšķirīgi ietekmēt dažādus audus. Piemēram, alkaloīds pilokarpīns, tāpat kā neirotransmiters acetilholīns, izraisa kontrakciju gluds muskulis zarnas un kavē sirdsdarbību. Ņemot vērā šīs parādības, Semjuels Langlijs (1852-1925) 1878. gadā, pamatojoties uz pētījumu par alkaloīdu pilokarpīna un atropīna ietekmi uz siekalošanos, ierosināja, ka "ir dažas receptoru vielas ... ar kurām abas var veidot savienojumus". Vēlāk, 1905. gadā, pētot nikotīna un kurāra ietekmi uz skeleta muskuļiem, viņš atklāja, ka nikotīns izraisa kontrakcijas, iedarbojoties uz noteiktiem maziem muskuļa laukumiem. Lenglijs secināja, ka šajās vietās atrodas nikotīna "receptora viela" un ka kurārs darbojas, bloķējot nikotīna mijiedarbību ar receptoru.

2. attēls. Efektivitāte pret endogēno agonistu.

Tādējādi ir acīmredzams, ka dažu savienojumu darbība var būt saistīta ne tik daudz ar bioloģiskas reakcijas attīstību, kas saistīta ar saistīšanos ar molekulāro mērķi, bet gan ar šķērsli endogēna liganda saistīšanai. Patiešām, ja ņemam vērā liganda un receptora mijiedarbību, var atzīmēt, ka pašlaik esošie zāļu savienojumi var spēlēt gan agonistu, gan antagonistu lomu. 3. attēlā parādīta detalizētāka ligandu klasifikācija attiecībā uz to izraisītajām sekām. Agonisti atšķiras pēc viņu izraisītās fizioloģiskās reakcijas stipruma un virziena. Šī klasifikācija nav saistīta ar ligandu afinitāti un balstās tikai uz receptora reakcijas lielumu. Tādējādi var atšķirt šādas agonistu klases:

o superagonists - savienojums, kas spēj izraisīt spēcīgāku fizioloģisko reakciju nekā endogēns agonists.

o Pilns agonists - savienojums, kas izraisa tādu pašu reakciju kā endogēns agonists (piemēram, izoprenalīns, β-adrenerģisko receptoru agonists).

o Ja reakcija ir mazāka, savienojumu sauc par daļēju agonistu (piemēram, aripiprazols ir daļējs dopamīna un serotonīna receptoru agonists).

o Ja receptoram ir bazālā (konstitutīvā) aktivitāte, dažas vielas - apgrieztie agonisti - to var samazināt. Jo īpaši GABA A receptoru apgrieztajiem agonistiem ir anksiogēnisks vai spazmogēns efekts, taču tie var uzlabot kognitīvās spējas.

Ņemot vērā liganda un receptora molekulas saistīšanās mehānismu, var redzēt, ka saistīšanās specifika un stiprums ir saistīts ar abu komponentu strukturālajām īpašībām. Īpaši svarīgu lomu spēlē aktīvais olbaltumvielu centrs - noteikta olbaltumvielu molekulas daļa, kas parasti atrodas tās padziļinājumā ("kabatā"), ko veido aminoskābju radikāļi, kas terciārās struktūras veidošanās laikā savākti noteiktā telpā un spēj komplementāri saistīties ar ligandu. Polipeptīdu ķēdes lineārajā secībā radikāļi, kas veido aktīvo centru, var atrasties ievērojamā attālumā viens no otra.

Augsto olbaltumvielu saistīšanās ar ligandu specifiku nodrošina olbaltumvielu aktīvā centra struktūras komplementaritāte ar liganda struktūru. Komplementaritāti saprot kā mijiedarbojošos molekulu telpisko un ķīmisko atbilstību. Ligandam jāspēj iekļūt un telpiski jāsakrīt ar aktīvās vietas konformāciju. Šī sakritība var būt nepilnīga, bet olbaltumvielu konformācijas labilitātes dēļ aktīvais centrs spēj veikt nelielas izmaiņas un ir "pielāgots" ligandam. Turklāt jāveido saites starp liganda funkcionālajām grupām un aminoskābju radikāļiem, kas veido aktīvo centru, kas ligandu tur aktīvajā centrā. Saites starp ligandu un olbaltumvielu aktīvo centru var būt gan nekovalentas (jonu, ūdeņraža, hidrofobas), gan kovalentas. Olbaltumvielu aktīvais centrs ir reģions, kas ir relatīvi izolēts no apkārtējās olbaltumvielu vides un ko veido aminoskābju atlikumi. Šajā zonā katrs atlikums individuālā lieluma un funkcionālo grupu dēļ veido aktīvā centra "reljefu".

Šādu aminoskābju apvienošana vienā funkcionālā kompleksā maina to radikāļu reaktivitāti, tāpat kā mainās mūzikas instrumenta skaņa ansamblī. Tāpēc aminoskābju atlikumus, kas veido aktīvo vietu, bieži sauc par aminoskābju "ansambli".

Aktīvā centra unikālās īpašības ir atkarīgas ne tikai no aminoskābju, kas to veido, ķīmiskajām īpašībām, bet arī no to precīzās savstarpējās orientācijas telpā. Tāpēc pat nelieli olbaltumvielu vispārējās konformācijas pārkāpumi, kas saistīti ar punktu izmaiņām tā primārajā struktūrā vai vides apstākļos, var izraisīt aktīvo centru veidojošo radikāļu ķīmisko un funkcionālo īpašību izmaiņas, izjaukt olbaltumvielu saistīšanos ar ligandu un tā funkciju. Denaturēšanas laikā olbaltumvielu aktīvais centrs tiek iznīcināts, un to bioloģiskā aktivitāte tiek zaudēta.

Aktīvais centrs bieži tiek veidots tā, ka ūdens piekļuve tā radikāļu funkcionālajām grupām ir ierobežota; tiek radīti apstākļi, lai ligands varētu saistīties ar aminoskābju radikāļiem.

Dažos gadījumos ligands ir piesaistīts tikai vienam no atomiem ar noteiktu reaktivitāti, piemēram, O 2 piestiprināšanai pie mioglobīna vai hemoglobīna dzelzs. Tomēr šī atoma īpašības selektīvai mijiedarbībai ar O 2 nosaka tēmu dzelzs atomu apņemošo radikāļu īpašības. Hēma ir atrodama arī citos proteīnos, piemēram, citohromos. Tomēr dzelzs atoma funkcija citohromos ir atšķirīga, tā kalpo kā starpnieks elektronu pārnešanai no vienas vielas uz otru, savukārt dzelzs kļūst vai nu div-, vai trīsvērtīga.

Liganda un olbaltumvielu saistīšanās vieta bieži atrodas starp domēniem. Piemēram, proteolītiskajam fermentam tripsīnam, kas piedalās pārtikas olbaltumvielu peptīdu saišu hidrolīzē zarnās, ir 2 domēni, kurus atdala rieva. Rievas iekšējo virsmu veido šo domēnu aminoskābju radikāļi, kas polipeptīdu ķēdē atrodas tālu viens no otra (Ser 177, His 40, Asp 85).

Dažādi olbaltumvielu domēni, mijiedarbojoties ar ligandu, var pārvietoties viens pret otru, kas atvieglo olbaltumvielu turpmāku darbību. Kā piemēru ņemiet vērā heksokināzes darbību - fermentu, kas katalizē fosfora atlikumu pārnesi no ATP uz glikozes molekulu (tā fosforilēšanas laikā). Heksokināzes aktīvā vieta atrodas plaisā starp abiem domēniem. Kad heksokināze saistās ar glikozi, apkārtējie domēni tuvojas viens otram, un substrāts tiek ieslodzīts, kas atvieglo tā turpmāko fosforilēšanu.

Galvenais olbaltumvielu īpašums, kas ir viņu funkciju pamatā, ir specifisku ligandu saistīšanās selektivitāte ar noteiktām olbaltumvielu molekulas daļām.

Ligandu klasifikācija

· Ligandi var būt neorganiskas (bieži metāla joni) un organiskas vielas, zemas molekulmasas un lielas molekulmasas vielas;

· Ir ligandi, kas maina ķīmisko struktūru, pievienojoties olbaltumvielu aktīvajam centram (substrāta izmaiņas fermenta aktīvajā centrā);

· Ir ligandi, kas saistās ar olbaltumvielām tikai funkcionēšanas brīdī (piemēram, O 2, ko transportē hemoglobīns), un ligandi, kas ir pastāvīgi saistīti ar olbaltumvielām, un kuriem ir papildu loma olbaltumvielu (piemēram, dzelzs, kas ir hemoglobīna sastāvdaļa) darbībā.

Gadījumos, kad aminoskābju atlikumi, kas veido aktīvo centru, nevar nodrošināt šī proteīna darbību, molekulas, kas nav olbaltumvielas, var piesaistīties noteiktām aktīvā centra daļām. Tātad daudzu enzīmu aktīvajā centrā ir metāla jons (kofaktors) vai organiska proteīna molekula (koenzīms). Proteīna daļu, kas ir cieši saistīta ar olbaltumvielu aktīvo centru un ir nepieciešama tā funkcionēšanai, sauc par "prostatas grupu". Mioglobīnam, hemoglobīnam un citohromiem aktīvajā centrā ir protezēšanas grupa - hēma, kas satur dzelzi.

Protomēru pievienošanās oligomēru proteīnā ir piemērs lielas molekulmasas ligandu mijiedarbībai. Katrs protomērs, kas savienots ar citiem protomēriem, viņiem kalpo kā ligands, tāpat kā viņi tam kalpo.

Dažreiz liganda piestiprināšana maina olbaltumvielu konformāciju, kā rezultātā izveidojas saistīšanās vieta ar citiem ligandiem. Piemēram, olbaltumvielu kalmodulīns pēc saistīšanās ar četriem Ca 2+ joniem noteiktās vietās iegūst spēju mijiedarboties ar dažiem fermentiem, mainot to aktivitāti.

Svarīgs jēdziens mijiedarbības teorijā starp ligandu un bioloģiskā mērķa aktīvo centru ir “komplementaritāte”. Fermenta aktīvajam centram noteiktā veidā jāatbilst ligandam, kas atspoguļojas dažās substrāta prasībās.

3. attēls. Mijiedarbības shēma starp ligandu un molekulāro mērķi.

Tā, piemēram, paredzams, ka veiksmīgai mijiedarbībai ir nepieciešams saskaņot aktīvā centra un liganda izmērus (skat. 2. pozīciju 3. attēlā), kas ļauj palielināt mijiedarbības specifiku un aizsargāt aktīvo centru no acīmredzami nepiemērotiem substrātiem. Tajā pašā laikā, kad notiek komplekss "aktīvais centra-ligands", ir iespējami šādi mijiedarbības veidi:

· Van der Vālsa saites (1. pozīcija, 3. attēls), ko izraisa elektronu mākoņu svārstības ap pretēji polarizētiem kaimiņu atomiem;

· Elektrostatiskā mijiedarbība (3. pozīcija, 3. attēls), kas rodas starp pretēji lādētām grupām;

· Hidrofobiska mijiedarbība (4. pozīcija, 3. attēls), pateicoties nepolāru virsmu savstarpējai pievilcībai;

· Ūdeņraža saites (5. pozīcija, 3. attēls), kas rodas starp kustīgo ūdeņraža atomu un fluora, slāpekļa vai skābekļa elektronegatīvajiem atomiem.

Neskatoties uz aprakstīto mijiedarbību salīdzinoši zemo stiprumu (salīdzinājumā ar kovalentajām saitēm), nevajadzētu par zemu novērtēt to nozīmi, kas atspoguļojas saistīšanās afinitātes pieaugumā.

Apkopojot iepriekš minēto, var atzīmēt, ka liganda un molekulārā mērķa saistīšanās process ir ļoti specifisks process, kuru kontrolē gan liganda lielums, gan tā struktūra, kas ļauj nodrošināt mijiedarbības selektivitāti. Neskatoties uz to, ir iespējama proteīna un tam neraksturīga substrāta mijiedarbība (tā sauktā konkurējošā inhibīcija), kas izpaužas kā saistīšanās ar aktīvo vietu ar līdzīgu, bet ne mērķa ligandu. Jāatzīmē, ka konkurējoša inhibīcija ir iespējama gan in vivo (fermenta sukcināta dehidrogenāzes inhibīcija ar malonātu, fumarāta hidratāzes inhibīcija ar piromelītskābi), gan mākslīgi zāļu ievadīšanas laikā (monoamīnoksidāzes inhibīcija ar iproniazīdu, nialamīdu, inhibīcija artāzes skābes struktūru) angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija ar kaptoprilu, enalaprilu).

Tādējādi ir iespējams mērķtiecīgi mainīt daudzu molekulāro sistēmu darbību, izmantojot sintētiskos savienojumus, kuru struktūra ir līdzīga dabiskajiem substrātiem.

Tomēr virspusēja ligandu un molekulāro mērķu mijiedarbības mehānismu izpratne var būt ārkārtīgi bīstama un bieži novest pie traģiskām sekām. Slavenāko gadījumu var uzskatīt par tā saukto. "Talidomīda traģēdija", kas izraisīja tūkstošiem bērnu ar iedzimtu patoloģiju piedzimšanu grūtnieču nepietiekami pētīta zāļu savienojuma talidomīda uzņemšanas dēļ.

Farmakodinamika ir klīniskās farmakoloģijas sadaļa, kurā tiek pētīti klīniskajā praksē izmantoto zāļu darbības mehānismi, farmakoloģiskās iedarbības raksturs, stiprums un ilgums.

Zāļu iedarbības veidi cilvēka ķermenī

Lielākā daļa zāļu, saistoties ar receptoriem vai citām mērķa molekulām, veido "zāļu-receptoru" kompleksu, savukārt cilvēka ķermenī tiek uzsākti noteikti fizioloģiski vai bioķīmiski procesi (vai to kvantitatīvās izmaiņas). Šajā gadījumā viņi runā par narkotiku tiešu darbību. Tiešas darbības zāļu struktūra, kā likums, ir līdzīga endogēna mediatora struktūrai (tomēr, kad zāles un mediators mijiedarbojas ar receptoru, bieži tiek reģistrēti dažādi efekti).

Narkotiku grupas

Ērtības labad mēs ņemsim endogēnā starpnieka, kas saistās ar receptoru, ietekmes vērtību, kas vienāda ar vienu. Pamatojoties uz šo pieņēmumu, ir zāļu klasifikācija.

Agonisti ir zāles, kas saistās ar tiem pašiem receptoriem kā endogēni mediatori. Agonisti rada efektu, kas ir vienāds ar vienu (vai lielāks par vienu).

Antagonisti - zāles, kas saistās ar tiem pašiem receptoriem kā endogēni mediatori; nedod nekādu efektu (šajā gadījumā viņi runā par "nulles efektu").

Daļēji agonisti vai antagonistu agonisti ir zāles, kas saistās ar tiem pašiem receptoriem kā endogēni mediatori. Efekts, kas reģistrēts, daļējam agonistam mijiedarbojoties ar receptoru, vienmēr ir lielāks par nulli, bet mazāks par vienu.

Visi dabiskie mediatori ir savu receptoru agonisti.

Bieži tiek atzīmēts netiešs efekts, kas sastāv no mērķa molekulu aktivitātes izmaiņām zāļu ietekmē (tādējādi ietekmējot dažādus vielmaiņas procesus).

Zāļu mērķa molekulas

Zāles, saistoties ar mērķa molekulu, kas pieder šūnai (vai atrodas ārpus šūnas), maina tā funkcionālo stāvokli, kā rezultātā palielinās, samazinās vai stabilizējas filoģenētiski noteiktas organisma reakcijas.

Receptori.

- Membrāna (I, II un III tipa receptori).

- Intracelulāri (IV tipa receptori).

Citoplazmas membrānas mērķa molekulas, kas nav receptori.

- Citoplazmas jonu kanāli.

- Nespecifiski citoplazmas membrānas proteīni un lipīdi.

Imūnglobulīna mērķa molekulas.

Fermenti.

Neorganiski savienojumi (piemēram, sālsskābe un metāli).

Mērķa molekulām piemīt komplementaritāte ar endogēniem mediatoriem un atbilstošām zālēm, kas sastāv no noteiktas jonu, hidrofobu, nukleofilu vai elektrofilu funkcionālo grupu telpiskas izkārtojuma. Daudzas zāles (pirmās paaudzes antihistamīni, tricikliskie antidepresanti un daži citi) var saistīties ar morfoloģiski līdzīgām, bet funkcionāli atšķirīgām mērķa molekulām.

Zāļu saišu veidi ar mērķa molekulām

Vājākās saites starp narkotiku un mērķa molekulu ir van der Valsa saites dipola mijiedarbības dēļ; visbiežāk tiek noteikta zāļu un mērķa molekulas mijiedarbības specifika. Zāles ar steroīdu struktūru raksturīgās hidrofobās saites ir stiprākas. Glikokortikosteroīdu hormonu hidrofobiskās īpašības un plazmas membrānas lipīdu divslānis ļauj šādām zālēm viegli iekļūt caur citoplazmas un intracelulārajām membrānām šūnā un kodolā līdz to receptoriem. Starp kaimiņu molekulu ūdeņraža un skābekļa atomiem veidojas vēl spēcīgākas ūdeņraža saites. Ūdeņraža un van der Vālsa saites rodas komplementaritātes klātbūtnē starp zālēm un mērķa molekulām (piemēram, starp agonistu vai antagonistu un receptoru). To stiprums ir pietiekams zāļu-receptoru kompleksa veidošanai.

Spēcīgākās saites ir joniskas un kovalentas. Polarizācijas laikā jonu saites parasti veidojas starp metāla joniem un spēcīgo skābju (antacīdu) atlikumiem. Kad zāles un receptori ir savienoti, rodas neatgriezeniskas kovalentās saites. Antagonis-

jūs ar neatgriezenisku darbību saistāties ar receptoriem kovalenti. Liela nozīme ir koordinācijas kovalento saišu veidošanai. Stabili helātu kompleksi (piemēram, zāļu un tā pretindes, unitiola * kombinācija ar digoksīnu) ir vienkāršs koordinācijas kovalentās saites modelis. Kad izveidojas kovalentā saite, mērķa molekula parasti tiek izslēgta. Tas izskaidro pastāvīgas farmakoloģiskās iedarbības veidošanos (prettrombocītu efekts acetilsalicilskābe - tā neatgriezeniskas mijiedarbības rezultāts ar trombocītu ciklooksigenāzi), kā arī dažu blakusparādību rašanās (acetilsalicilskābes čūlainais efekts ir nesaraujamas saites veidošanās sekas starp šīm zālēm un kuņģa gļotādas šūnu ciklooksigenāzi).

Bezrecepšu plazmas membrānas mērķa molekulas

Narkotikas, ko lieto inhalācijas anestēzija - tādu zāļu piemērs, kas saistās ar plazmas membrānas mērķa molekulām, kas nav receptori. Inhalācijas anestēzijas līdzekļi (halotāns, enflurāns *) nespecifiski saistās ar centrālo neironu plazmas membrānas olbaltumvielām (jonu kanāliem) un lipīdiem. Pastāv viedoklis, ka šādas saistīšanās rezultātā zāles izjauc jonu kanālu (arī nātrija kanālu) vadītspēju, kā rezultātā palielinās darbības potenciāla slieksnis un samazinās tā rašanās biežums. Līdzekļi inhalācijas anestēzijai, kas savienojas ar centrālo neironu membrānu elementiem, izraisa atgriezeniskas izmaiņas to sakārtotajā struktūrā. Šo faktu apstiprina eksperimentālie pētījumi: anestēti dzīvnieki ātri pamet stāvokli vispārēja anestēzija kad tos ievieto hiperbariskajā kamerā, kur tiek atjaunoti membrānas traucējumi.

Bezrecepšu plazmas struktūras (ar spriegumu saistīti nātrija kanāli) kalpo arī kā vietējo anestēzijas mērķa molekulas. Zāles, saistoties ar aksonu un centrālo neironu sprieguma atkarīgajiem nātrija kanāliem, bloķē kanālus un tādējādi izjauc to vadītspēju nātrija joniem. Rezultāts ir šūnu depolarizācijas pārkāpums. Vietējo anestēzijas līdzekļu terapeitiskās devas bloķē perifēro nervu vadīšanu, un to toksiskais daudzums kavē arī centrālos neironus.

Dažām zālēm trūkst pašu mērķa molekulu. Tomēr šīs zāles darbojas kā substrāti daudzām vielmaiņas reakcijām. Ir narkotiku "substrāta darbības" jēdziens:

tos izmanto, lai kompensētu dažādu organismam nepieciešamo substrātu (piemēram, aminoskābju, vitamīnu, vitamīnu minerālu kompleksu un glikozes) trūkumu.

Receptori

Receptori ir olbaltumvielu makromolekulas vai polipeptīdi, kas bieži tiek kombinēti ar polisaharīdu zariem un taukskābju atlikumiem (glikoproteīni, lipoproteīni). Katru narkotiku var salīdzināt ar atslēgu, kas atbilst tās slēdzenei - konkrētai konkrētas vielas receptoram. Tomēr atslēgas caurumu attēlo tikai receptora molekulas daļa, ko sauc par saistīšanās vietu. Zāles, apvienojoties ar receptoru, pastiprina konformācijas izmaiņu veidošanos tajā, izraisot funkcionālas izmaiņas citās receptora molekulas daļās.

Tipisks receptoru modelis ietver četrus posmus.

Zāļu saistīšana ar receptoru, kas atrodas uz šūnu virsmas (vai intracelulāri).

LS-receptoru kompleksa veidošanās un, attiecīgi, receptora konformācijas maiņa.

Signāla pārraide no LS receptoru kompleksa uz šūnu caur dažādām efektoru sistēmām, kas šo signālu pastiprina un interpretē daudzas reizes.

Šūnu reakcija (ātra un aizkavēta).

Ir četri farmakoloģiski nozīmīgi receptoru veidi

Receptori ir jonu kanāli.

G-olbaltumvielu savienoti receptori.

Receptori ar tirozīna kināzes aktivitāti.

Intracelulārie receptori. Membrānas receptori

I, II un III tipa receptori ir iebūvēti plazmas membrānā - transmembrānas proteīni attiecībā pret šūnu membrānu. IV tipa receptori atrodas intracelulāri - kodolā un citās apakššūnu struktūrās. Turklāt tiek izdalīti imūnglobulīna receptori, kas ir glikoproteīnu makromolekulas.

I tipa receptoriem ir jonu kanālu izskats un struktūra; tiem ir saistīšanās vietas ar konkrētu medikamentu vai starpnieku, kas izraisa receptora izveidotā jonu kanāla atvēršanos. Viens no I tipa receptoru pārstāvjiem, N-holīnerģiskais receptors, ir glikoproteīns, kas sastāv no piecām transmembrānas polipeptīdu apakšvienībām. Ir četri apakšvienību veidi - α, β, γ un δ tips. Glikoproteīns satur vienu β, γ un δ tipa apakšvienību un

divas α apakšvienības. Transmembrānas polipeptīdu apakšvienības ir cilindru formā, kas iekļūst membrānā un ieskauj šauru kanālu. Katrs apakšvienības veids kodē savu gēnu (tomēr gēniem ir ievērojama homoloģija). Acetilholīna saistīšanās vietas atrodas α-apakšvienību “ārpusšūnu galos”. Kad zāles saistās ar šīm vietām, tiek novērotas konformācijas izmaiņas, kas noved pie kanāla paplašināšanās un nātrija jonu vadītspējas atvieglošanas un līdz ar to arī šūnu depolarizācijai.

Papildus N-holīnerģiskajam receptoram I tipa receptori ietver arī GABA A-receptoru, glicīna un glutamāta receptorus.

G-olbaltumvielu savienotie receptori (II tips) ir lielākā receptoru grupa, kas atrodama cilvēka ķermenī; veic svarīgas funkcijas. Lielākā daļa neirotransmiteru, hormonu un zāļu saistās ar II tipa receptoriem. Visizplatītākie šāda veida šūnu receptori ir vazopresīns un angiotenzīns, α-adrenerģiskie receptori, β-adrenerģiskie un m-holīnerģiskie receptori, opiātu un dopamīna, adenozīna, histamīna un daudzi citi receptori. Visi iepriekš minētie receptori ir zāļu mērķi, kas veido plašas farmakoloģiskās grupas.

Katrs otrā tipa receptors ir polipeptīda ķēde ar N-galu (atrodas ārpusšūnu vidē) un C-galu (atrodas citoplazmā). Šajā gadījumā receptora polipeptīda ķēde septiņas reizes caurstrāvo šūnas plazmas membrānu (tai ir septiņi transmembrānas segmenti). Tādējādi II tipa receptoru struktūru var salīdzināt ar pavedienu, kas pārmaiņus šuj audus abās pusēs septiņas reizes. Dažādu otrā tipa receptoru specifika ir atkarīga ne tikai no aminoskābju secības, bet arī no ārpuses un šūnā izvirzīto "cilpu" garuma un attiecības.

Otrā tipa receptori veido kompleksus ar membrānas G-proteīniem. G-proteīni sastāv no trim apakšvienībām: α, β un γ. Pēc receptora saistīšanās ar zālēm tiek veidots zāļu-receptoru komplekss. Tad receptorā notiek konformācijas izmaiņas. G-proteīns, saistoties ar vienu vai divām apakšvienībām ar to "mērķiem", tos aktivizē vai kavē. Adenilāta ciklāze, fosfolipāze C, jonu kanāli, cikliskā guanozīna monofosfāta (cGMP) fosfodiesterāzes - G-olbaltumvielu mērķi. Parasti aktivētie fermenti pārraida un pastiprina "signālu" caur sekundārajām ziņojumapmaiņas sistēmām.

Receptori ar tirozīna kināzes aktivitāti

Receptori ar tirozīnkināzes aktivitāti (III tips) - peptīdu hormonu receptori, kas regulē augšanu, diferenciāciju un

attīstību. Peptīdu hormoni ietver, piemēram, insulīnu, epidermas augšanas faktoru, trombocītu augšanas faktoru. Parasti receptora saistīšanās ar hormonu aktivizē tirozīna proteīna kināzi, kas ir receptora citoplazmas daļa (domēns). Olbaltumvielu kināzes mērķis ir receptors, kam piemīt spēja autofosforilēties. Katram polipeptīda receptoram ir viens transmembrānas segments (domēns).

Tomēr, kā parādīja pētījumi, priekškambaru natriurētiskā peptīda receptora citoplazmas domēna funkcijas veic nevis tirozīna proteīna kināze, bet guanilāta ciklāze, kas katalizē sekundārā kurjera cGMP veidošanos.

Intracelulārie receptori

Intracelulārie receptori (IV tips) ietver glikokortikosteroīdu un vairogdziedzera hormonu receptorus, kā arī retinoīdu un D vitamīna receptorus. Starpšūnu receptoru grupā ietilpst receptori, kas nav saistīti ar plazmas membrānu, lokalizēti šūnu kodola iekšpusē (tā ir galvenā atšķirība).

Intracelulārie receptori ir šķīstoši DNS saistoši proteīni, kas regulē noteiktu gēnu transkripciju. Katrs IV tipa receptors sastāv no trim domēniem - hormonu saistošais, centrālais un N-terminālais (receptora molekulas N-gala domēns). Šie receptori kvalitatīvi un kvantitatīvi regulē noteikta, katram receptoram raksturīga, noteiktu gēnu "komplekta" transkripcijas līmeni, kā arī izmaina šūnas bioķīmisko un funkcionālo stāvokli un tā vielmaiņas procesus.

Receptoru efektoru sistēmas

Ir dažādi signālu pārraides veidi, kas veidojas, darbojoties receptoriem, uz šūnu. Signalizācijas ceļš ir atkarīgs no receptora veida (2-1. Tabula).

Galvenie sekundārie kurjeri ir cikliskais adenozīna monofosfāts (cAMP), kalcija joni, inozitola trifosfāts un diacilglicerīns.

Imūnglobulīni (imūnglobulīna receptori)

Ar imūnglobulīna receptoru palīdzību šūnām ir iespēja "atpazīt" viens otru vai antigēnus. Receptoru mijiedarbības rezultātā notiek šūnas adhēzija ar šūnu vai šūna ar antigēnu. Šis receptoru veids ietver arī antivielas, kas brīvi cirkulē ārpusšūnu šķidrumos un nav saistītas ar šūnu struktūrām. Antivielas, "marķējot" antigēnus nākamajai fagocitozei, ir atbildīgas par humorālas imunitātes veidošanos.

2-1. Tabula.Receptoru efektoru sistēmas

Receptora tips Receptora piemērs Signālu pārraides metodes

Imūnglobulīnu veids ietver receptorus, kas veido "signālu" funkciju dažādi veidi imūnās atbildes un imūnās atmiņas fāzes.

Galvenie imūnglobulīna tipa receptoru (superģimenes) pārstāvji.

Antivielas - imūnglobulīni (Ig).

T-šūnu receptori.

MHC I un MHC II glikoproteīni (Galvenais histosaderības komplekss- galvenais histosaderības komplekss).

Šūnu adhēzijas glikoproteīni (piemēram, CD2, CD4 un CD8).

Dažas ar T-šūnu receptoriem saistītās CD3 kompleksa polipeptīdu ķēdes.

Fc receptori, kas atrodas uz dažāda veida leikocītiem (limfocīti, makrofāgi, neitrofīli).

Imūnglobulīna receptoru funkcionālā un morfoloģiskā izolācija ļauj tos atšķirt atsevišķā tipā.

Fermenti

Daudzas zāles, saistoties ar fermentiem, tos atgriezeniski vai neatgriezeniski kavē vai aktivizē. Tādējādi antiholīnesterāzes līdzekļi pastiprina acetilholīna darbību, bloķējot fermentu, kas to noārda, acetilholīnesterāzi. Oglekļa anhidrāzes inhibitori ir diurētisko līdzekļu grupa, kas netieši (karboanhidrāzes ietekmē) samazina nātrija jonu reabsorbciju proksimālajos kanāliņos. NPL ir ciklooksigenāzes inhibitori. Tomēr acetilsalicilskābe, atšķirībā no citiem NSPL, neatgriezeniski bloķē ciklooksigenāzi, acetilējot serīna (aminoskābju) atlikumus fermenta molekulā. Pastāv divas monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoru paaudzes. MAO inhibitori - zāles, kas pieder antidepresantu grupai. Pirmās paaudzes MAO inhibitori (piemēram, fenelzīns un izokarboksazīds) neatgriezeniski bloķē enzīmu, kas oksidē monoamīnus, piemēram, norepinefrīnu * un serotonīnu (trūkumi tiek atklāti depresijā). Jaunās paaudzes MAO inhibitori (piemēram, moklobemīds) atgriezeniski inhibē fermentu; tajā pašā laikā tiek novērots mazāks blakusparādību smagums (jo īpaši "tiramīna" sindroms).

Neorganiskie savienojumi

Ir zāles, kas īpaši neitralizē vai saista dažādu neorganisko savienojumu aktīvās formas. Tātad, antacīdi neitralizē sālsskābes pārpalikumu kuņģa sulā, samazina

shaya tā kaitīgā ietekme uz kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu.

Helātu veidotāji (helātus veidojošie līdzekļi) apvienojas ar noteiktiem metāliem, veidojot ķīmiski inertus kompleksus savienojumus. Šo efektu izmanto saindēšanās ārstēšanai, ko izraisa dažādu metālu saturošu vielu (arsēna, svina, dzelzs, vara) uzņemšana (vai ieelpošana).

Mērķa molekulas, kas atrodas uz svešiem organismiem

Antibakteriālo, antiprotozoālo, prettārpu, pretsēnīšu un pretvīrusu zāļu darbības mehānismi ir ļoti dažādi. Antibakteriālo līdzekļu lietošana parasti izraisa dažādu baktēriju šūnu sienas sintēzes posmu traucējumus (piemēram, bojātu olbaltumvielu vai RNS sintēzi baktēriju šūna) vai izmaiņas citos mikroorganisma vitālās aktivitātes uzturēšanas mehānismos. Infekcijas izraisītāja nomākšana vai izskaušana ir galvenais ārstēšanas mērķis.

Β-laktāma antibiotiku, glikopeptīdu un izoniazīda baktericīdās iedarbības mehānisms ir dažādu mikroorganismu šūnu sienas sintēzes posmu bloķēšana. Visām β-laktāma antibiotikām (penicilīniem, cefalosporīniem, karbapenemiem un monobaktāmiem) ir līdzīgs darbības veids. Penicilīni rada baktericīdu efektu, saistoties ar baktēriju penicilīnu saistošajiem proteīniem (baktēriju šūnu sienas galvenā komponenta - peptidoglikāna - sintēzes pēdējā posmā tie darbojas kā fermenti). Β-laktāma antibiotiku darbības mehānisma kopība ir radīt šķēršļus saišu veidošanai starp peptidoglikānu polimēru ķēdēm, izmantojot pentaglicīna tiltus (antibakteriālo līdzekļu struktūras daļa atgādina baktēriju šūnu sienas D-alanil-D-alanīna-peptīdu ķēdi). Glikopeptīdi (vankomicīns un teikoplanīns *) citādi traucē šūnu sienas sintēzi. Tātad, vankomicīnam ir baktericīds efekts, apvienojoties ar pentapeptīda brīvo karboksilgrupu; tādējādi rodas telpisks šķērslis

peptidoglikāna astes pagarinājums (pagarinājums). Izoniazīds (prettuberkulozes zāles) nomāc mikolskābju, mikobaktēriju šūnu sienas strukturālās sastāvdaļas, sintēzi.

Polimiksīnu baktericīdās iedarbības mehānisms ir baktēriju citoplazmas membrānas integritātes izjaukšana.

Aminoglikozīdi, tetraciklīni, makrolīdi un levomicetīns * kavē baktēriju šūnu olbaltumvielu sintēzi. Baktēriju ribosomām (50S apakšvienības un 30S apakšvienības) un cilvēka ribosomām (6OS apakšvienības un 40S apakšvienības) ir atšķirīga struktūra... Tas izskaidro nosaukto zāļu vielu selektīvo ietekmi uz mikroorganismiem. Aminoglikozīdi un tetraciklīni saistās ar ribosomas 30S apakšvienību un kavē aminoacil tRNS saistīšanos ar šīs tRNS A vietu. Turklāt aminoglikozīdi traucē mRNS lasīšanu, bloķējot olbaltumvielu sintēzi. Levomicetīns * maina transpeptidācijas procesu (augošās aminoskābju ķēdes pārvietošana uz ribosomu no P vietas uz A vietu uz nesen atnestajām tRNS aminoskābēm). Makrolīdi saistās ar ribosomas 50S apakšvienību un kavē translokācijas procesu (aminoskābju ķēdes pārvietošana no A vietas uz P vietu).

Hinoloni un fluorhinoloni inhibē DNS girāzes (topoizomerāzi II un topoizomerāzi IV), fermentus, kas palīdz baktēriju DNS savīt spirālē, kas nepieciešama tās normālai darbībai.

Sulfonamīdi inhibē dihidropteroāta sintetāzi, tādējādi bloķējot purīnu un pirimidīnu (dihidropteru un dihidrofolskābju) prekursoru sintēzi, kas nepieciešami DNS un RNS veidošanai. Trimetoprims inhibē dihidrofolāta reduktāzi (afinitāte pret baktēriju enzīmu ir ļoti augsta), izjaucot tetrahidrofolskābes (purīnu un pirimidīnu prekursora) veidošanos no dihidrofola. Tātad, sulfonamīdi un trimetoprims darbojas sinerģiski, bloķējot dažādus viena procesa posmus - purīnu un pirimidīnu sintēzi.

5-nitroimidazoliem (metronidazolam, tinidazolam) ir selektīva baktericīda iedarbība pret baktērijām, kuru enzīmu sistēmas spēj samazināt nitrogrupu. Šo zāļu aktīvās reducētās formas, traucējot DNS replikāciju un olbaltumvielu sintēzi, kavē audu elpošanu.

Rifampicīns (prettuberkulozes zāles) īpaši inhibē RNS sintēzi.

Pretsēnīšu un pretvīrusu līdzekļi ir zināma līdzība darbības mehānismos. Imidazols un triazola atvasinājumi kavē galvenā strukturālā komponenta ergosterola sintēzi

sēnīšu šūnu sienas nenta un poliēns antibakteriālas zāles (amfotericīns, nistatīns) saistās ar to. Flucitozīns (pretsēnīšu zāles) bloķē sēnīšu DNS sintēzi. Daudzi pretvīrusu medikamenti (piemēram, aciklovirs, idoksuridīns, zidovudīns - nukleozīdu analogi) arī kavē vīrusu DNS sintēzi un

Helmintu neiromuskulārās sinapses N-holīnerģiskie receptori ir tādu antihelmintu līdzekļu kā pirantela un levamizola mērķa molekulas. Šo receptoru stimulēšana izraisa pilnīgu spastisku paralīzi.

Zāļu raksturs, stiprums un ilgums

Zāles un mērķa molekulas ilgums, stiprums un mijiedarbības metode raksturo farmakoloģisko reakciju (parasti to izraisa zāļu tieša darbība, retāk - konjugētās sistēmas izmaiņas, un tikai atsevišķos gadījumos tiek reģistrēta refleksā farmakoloģiskā reakcija).

Galvenais zāļu efekts tiek uzskatīts par vielas iedarbību, ko lieto šī pacienta ārstēšanā. Citus attiecīgās zāles farmakoloģiskos efektus sauc par maznozīmīgiem (vai maznozīmīgiem). Funkcionālie traucējumi, ko izraisa zāļu lietošana, tiek uzskatīti par nevēlamām reakcijām (skatīt 4. nodaļu "Zāļu blakusparādības"). Viens un tas pats efekts vienā gadījumā var būt galvenais, bet citā - sekundārais.

Piešķirt vispārinātas vai lokālas (lokālas) narkotiku darbības. Vietējie efekti tiek novēroti, lietojot iekšķīgi lietotas ziedes, pulverus vai zāles, kas nav absorbētas kuņģa-zarnu traktā vai, gluži pretēji, labi uzsūcas, bet koncentrējas vienā orgānā. Vairumā gadījumu līdz ar zāļu iekļūšanu bioloģiskajos ķermeņa šķidrumos tā farmakoloģiskā iedarbība var veidoties jebkurā ķermeņa vietā.

Daudzu zāļu spēja monoterapijas laikā dažādos regulēšanas līmeņos un šūnu vielmaiņas procesos vienlaikus ietekmēt vairākas funkcionālās sistēmas vai orgānus pierāda to farmakoloģiskās iedarbības polimorfismu. No otras puses, tik plaša mērķu dažādība visos regulēšanas līmeņos izskaidro to pašu zāļu farmakoloģisko iedarbību ar atšķirīgu ķīmisko struktūru.

Haotiska molekulu kustība ļauj zāles atrasties tuvu noteiktai zonai (ar lielu afinitāti pret receptoriem); šajā gadījumā vēlamais efekts tiek sasniegts pat ar iecelšanu zemas koncentrācijas LS. Palielinoties zāļu molekulu koncentrācijai,

viņi reaģē ar citu receptoru aktīvajiem centriem (kuriem tiem ir mazāka afinitāte); rezultātā palielinās farmakoloģisko efektu skaits, un pazūd arī to selektivitāte. Piemēram, β 1 -adrenoreceptoru blokatori mazās devās inhibē tikai β1-adrenerģiskos receptorus. Tomēr, palielinoties β1-adrenerģisko blokatoru devai, to selektivitāte pazūd, savukārt tiek atzīmēta visu β-adrenerģisko receptoru blokāde. Līdzīgs attēls ir novērojams, ieceļot β-adrenerģiskos agonistus. Tādējādi, palielinot zāļu devu, vienlaikus nedaudz palielinot klīnisko efektu, vienmēr tiek reģistrēts blakusparādību skaita pieaugums, un tas ir ievērojami.

Prognozējot un novērtējot zāļu darbības efektivitāti, jāņem vērā mērķa molekulas stāvoklis (gan galvenajā, gan konjugētajā sistēmā). Bieži vien blakusparādību izplatība pār galveno darbību ir saistīta ar fizioloģiskā līdzsvara pārkāpumu slimības rakstura vai pacienta individuālo īpašību dēļ.

Turklāt pašas zāles var mainīt mērķa molekulu jutīgumu, mainot to sintēzes vai noārdīšanās ātrumu vai izraisot dažādu mērķa modifikāciju veidošanos intracelulāro faktoru ietekmē - tas viss noved pie farmakoloģiskās reakcijas izmaiņām.

Autors farmakoloģiskā iedarbība Zāles var iedalīt divās grupās - vielas ar specifisku un nespecifisku iedarbību. Nespecifiskas darbības narkotikas ietver zāles, kas izraisa plaša spektra farmakoloģisko efektu attīstību, ietekmējot dažādas bioloģiskā atbalsta sistēmas. Šajā zāļu grupā, pirmkārt, ietilpst substrāta vielas: vitamīnu kompleksi, glikoze un aminoskābes, makroelementi un mikroelementi, kā arī augu adaptogēni (piemēram, žeņšeņs un eleuterokoks). Tā kā nav skaidru robežu, kas nosaka šo zāļu galveno farmakoloģisko iedarbību, tās tiek parakstītas lielam skaitam pacientu ar dažādām slimībām.

Ja zāles darbojas (kā agonists vai antagonists) uz noteiktu sistēmu receptoru aparātu, tās iedarbība tiek uzskatīta par specifisku. Šajā zāļu grupā ietilpst dažādu adrenerģisko receptoru, holīnerģisko receptoru utt. Apakštipu antagonisti un agonisti. Receptoru orgānu atrašanās vieta neietekmē zāļu iedarbību, kurai ir īpaša darbība. Tāpēc, neskatoties uz šo zāļu darbības specifiku, tiek reģistrētas dažādas farmakoloģiskās reakcijas. Tādējādi acetilholīns izraisa bronhu, gremošanas trakta gludo muskuļu kontrakciju un palielina siekalu dziedzeru sekrēciju. Atropīnam ir pretējs efekts. Vēlētājs-

narkotiku iedarbība vai selektivitāte tiek atzīmēta tikai tad, ja sistēmas darbība mainās tikai noteiktā tās daļā vai vienā orgānā. Piemēram, propranolols bloķē visus simpatoadrenālās sistēmas β-adrenerģiskos receptorus. Atenolols, selektīvs β 1 -adrenoreceptoru bloķētājs, bloķē tikai sirds β1 -adrenoreceptorus un neietekmē bronhu β2 -adrenerģiskos receptorus (lietojot mazas devas). Salbutamols selektīvi stimulē bronhu β2-adrenerģiskos receptorus, nedaudz ietekmējot sirds β1 -adrenoreceptorus.

Zāļu darbības selektivitāte (selektivitāte) - vielas spēja uzkrāties audos (atkarīgs no fizikālās un ķīmiskās īpašības LS) un rada vēlamo efektu. Selektivitāte ir saistīta arī ar afinitāti pret aplūkoto morfoloģisko saiti (ņemot vērā šūnu membrānas struktūru, šūnu vielmaiņas īpašības utt.). Lielas selektīvi iedarbojošo zāļu devas visbiežāk ietekmē visu sistēmu, bet izraisa farmakoloģisko reakciju, kas atbilst zāļu specifiskajai iedarbībai.

Ja lielākā daļa receptoru mijiedarbojas ar zālēm, tad tiek novērots ātrs farmakoloģiskā efekta sākums un tā smaguma pakāpe. Process notiek tikai ar lielu zāļu afinitāti (tā molekulas struktūra var būt līdzīga dabiskā agonista struktūrai). Zāles aktivitāte un tās darbības ilgums vairumā gadījumu ir proporcionāls kompleksa veidošanās un disociācijas ātrumam ar receptoru. Kad atkārtota ieviešana Narkotikas dažreiz reģistrē efekta samazināšanos (tahifilaksi), jo ne visi receptori tika atbrīvoti no iepriekšējās zāļu devas. Efekta smaguma samazināšanās notiek arī receptoru izsīkuma gadījumā.

Zāļu ievadīšanas laikā reģistrētās reakcijas

Paredzamā farmakoloģiskā reakcija.

Hiperreaktivitāte - paaugstināta jutība organismam pret lietotajām zālēm. Piemēram, kad ķermenis ir sensibilizēts ar penicilīniem, to atkārtota lietošana var izraisīt tūlītēju paaugstinātas jutības reakciju vai pat anafilaktiskā šoka attīstību.

Tolerance - jutības samazināšanās pret lietotajām zālēm. Piemēram, ar nekontrolētu un ilgstošu β 2 -adrenomimetiku uzņemšanu palielinās tolerance pret tiem, un farmakoloģiskā iedarbība samazinās.

Idiosinkrāzija - individuāla paaugstināta jutība (nepanesība) pret konkrētām zālēm. Piemēram, savdabības cēlonis var būt ģenētiski noteikts to trūkums

fermentu klātbūtne, kas metabolizē šo vielu (sk. 7. nodaļu "Klīniskā farmakogenētika").

Tahifilakse ir strauji augoša tolerance. Dažām zālēm, piemēram, nitrātiem (to nepārtrauktai un ilgstošai lietošanai), tolerance attīstās īpaši ātri; šajā gadījumā zāles tiek aizstātas vai palielināta to deva.

Novērtējot zāļu darbības laiku, ir jāizceļ latentais periods, maksimālā iedarbība, efekta saglabāšanas laiks un pēciedarbības laiks.

Narkotiku latentā perioda laiks, īpaši steidzamās situācijās, nosaka viņu izvēli. Tātad dažos gadījumos latentais periods ir sekundes (nitroglicerīna sublingvālā forma), citos - dienas un nedēļas (aminohinolīns). Latentā perioda ilgums var būt saistīts ar pastāvīgu zāļu (aminohinolīna) uzkrāšanos tā iedarbības vietā. Bieži latentā perioda ilgums ir atkarīgs no netieša darbības mehānisma (β-blokatoru hipotensīvā iedarbība).

Ietekmes saglabāšanas laiks ir objektīvs faktors, kas nosaka zāļu ievadīšanas biežumu un zāļu lietošanas ilgumu.

Sadalot zāles pēc to farmakoloģiskās iedarbības, jāņem vērā, ka viena un tā paša simptoma pamatā ir dažādi darbības mehānismi. Piemērs ir tādu zāļu antihipertensīvā iedarbība kā diurētiskie līdzekļi, β-blokatori, lēnu kalcija kanālu blokatori (dažādi darbības mehānismi rada tādu pašu klīnisko efektu). Šis fakts tiek ņemts vērā, izvēloties zāles vai to kombināciju, veicot individuālu farmakoterapiju.

Ir faktori, kas ietekmē iedarbības rašanās ātrumu, tā stiprumu un ilgumu, lietojot ārstnieciskas vielas.

Zāles, kas mijiedarbojas ar receptoru, ātrums, lietošanas veids un deva. Piemēram, 40 mg furosemīda intravenoza strūklas injekcija rada ātrāku un izteiktāku diurētisko efektu nekā 20 mg intravenozi injicēto zāļu vai 40 mg iekšķīgi lietojamo diurētisko līdzekļu.

Smaga slimības gaita un ar to saistīti orgānu un sistēmu organiski bojājumi. Ar vecumu saistīti aspekti arī ļoti ietekmē galveno sistēmu funkcionālo stāvokli.

Izmantoto zāļu mijiedarbība (skat. 5. nodaļu "Zāļu mijiedarbība").

Ir svarīgi zināt, ka dažu zāļu lietošana ir pamatota tikai ar nosacījumu, ka sākotnēji notiek patoloģiskas izmaiņas sistēmā vai mērķa akceptoros. Tātad, pretdrudža līdzekļi (pretdrudža līdzekļi) samazina temperatūru tikai ar drudzi.

Efektīvai daudzšūnu organisma funkcionēšanai ir nepieciešama precīza koordinēta mijiedarbība starp dažādām bioloģiskām molekulām, supramolekulārām un subcelulārām struktūrām, šūnām un orgāniem, kas ir funkcionāli vienota integrāla sistēma. Orgānu, orgānu sistēmas un visa organisma fizioloģiskās funkcijas nav iespējams realizēt ar izolētām specializētām šūnām un turklāt ar subcellulāriem veidojumiem. Viens no galvenajiem dzīvo būtņu evolūcijas posmiem bija makromolekulu spēju apguve atgriezeniskai, specifiskai starpmolekulārai mijiedarbībai, kā rezultātā mainījās to funkcionālā aktivitāte, kas galu galā iepriekš noteica fizioloģisko procesu vadāmību dažādos bioloģiskās sistēmas organizācijas līmeņos - molekulārā, supramolekulārā, subcellulārā, šūnu, orgānu un visbeidzot , ķermenī kopumā. Bioķīmiskie procesi daudzšūnu organisma šūnu iekšienē ir koordinēti un vienlaikus adekvāti atsevišķas šūnas iespējām, tās spējai piedalīties visa organisma darbā. Šāds šūnu uzvedības raksturs daudzšūnu organismā ir saistīts ar šūnu spēju iekļūt starpšūnu, matricas-šūnu un humorālas-šūnu mijiedarbībās, kuras regulē gan no šūnas puses, gan no ķermeņa, izmantojot specializētas peptīdu rakstura struktūras - receptorus. Caur starpšūnu, matricas-šūnu un humorālas-šūnu mijiedarbību no dažādas fizioloģiskas specializācijas šūnām, kurā tiek veikta koordinēta vielmaiņas aktivitātes regulēšana, kas ļauj tām veikt orgānu / orgānu sistēmai raksturīgas fizioloģiskas funkcijas, tiek veidota funkcionāli vienota audu, orgānu, organisma struktūra kopumā.

Daudzšūnu organisma citoplazmas membrānas struktūras evolūcijas gaitā tika veidotas, pamatojoties uz jau esošajām peptīdu rakstura intracelulārajām struktūrām 1. Atbilstošo gēnu modifikācija un evolucionārā atlase nodrošināja gan olbaltumvielu molekulas, ko sauc par evolucionāri konservatīvām, noteiktu domēnu saglabāšanu, gan veicināja jaunu parādīšanos specializētu funkciju veikšanai. Evolūcijas konservatīvo domēnu klātbūtne peptīdu rakstura molekulas dažādu funkcionālu mērķu sasniegšana ir nozīmīga, cita starpā, to funkcionālās darbības regulēšanai pēc vienotiem principiem, vienotām ietekmēm.

Domēni peptīdu rakstura molekulasbagātināts ar sēra atlikumiem cisteīna sastāvā, pieder pie molekulārās struktūras evolūcijas konservatīvajiem komponentiem. Evolūcijas konservatīvie domēni, kas bagātināti ar cisteīnu, ir atrasti ārpusšūnu un intracelulārā transporta sastāvā, regulatorā, sensorā, izpildvarā, strukturālā un citā, atbilstoši to funkcionālajam mērķim, peptīdu rakstura molekulas

Receptoru tirozīna kināzēm ir evolucionāri saglabājies ārpusšūnu domēns, kas bagātināts ar cisteīna atlikumiem. Sulfidrilgrupas cisteīna atlikumi receptoru virsmas šūnās ir jutīgi pret oksidējošo reaģentu darbību, kā rezultātā veidojas intramolekulāri un starpmolekulāri disulfīdu šķērssaites (saites)šūnas virsmas domēna funkcionālā stāvokļa modificēšana (piemēram, tropisma un / vai agonistu vai agonistu specifiskuma palielināšana) un / vai receptoru tirozīna kināzes 2 aktivitātes uzsākšana.

Sēra atlikumi cisteīna sastāvā evolucionāri konservētos domēnos peptīdu rakstura molekulas ir viens no svarīgākajiem konformāciju ietekmējošo faktoru pielietošanas punktiem peptīdu rakstura molekulas 3 4 .

Atgriezenisku, kontrolētu izmaiņu iespējamība ekstracelulārā un intracelulārā formā peptīdu rakstura molekulas (ieskaitot receptorus, membrānas transportētājus, jonu kanālus, enzīmus un citas specializētās peptīdu molekulas), apvienojumā ar spēju veikt fizioloģiskas funkcijas, konformācijas pārkārtojumus terciārās un ceturtās struktūras līmenī padarīja par vienu no efektīvajiem universālajiem mehānismiem dažādu olbaltumvielu, tostarp molekulu, kas atbildīgas par starpšūnu, matricas-šūnas, humorālas-šūnu mijiedarbības, jonu apmaiņas utt. substrāti, šūnu struktūras organizācija un vielmaiņas aktivitāte 5 6 7

Regulējošā ietekme uz sēra atliekām strukturālo un funkcionālo evolucionāri konservētu domēnu cisteīna sastāvā peptīdu rakstura molekulas ārpusšūnu un intracelulārās telpas cita starpā nosaka redoksa (redoksa) vide. Redoksa vide atspoguļo savstarpēji pārveidoto oksidēto un reducēto specifisko redoks pāru attiecības līmeni. Redoksu vidi, ko veido savstarpēji saistīti redoksu pāri ārpusšūnu telpas, citozola un šūnu organoīdu bioloģiskajos šķidrumos, nosaka, samazinot redukcijas potenciālu un šo redoksu pāru reducēšanās spējas tajos.

Samazinoši ekvivalenti dominē gan intracelulārajā telpā, gan ārpus šūnas, taču to attiecības pret oksidējošajām formām vērtība ārpus šūnas un vairākos organoļos ir nedaudz zemāka nekā intracelulārā vērtība citozolā. Rezultātā šūnas videi un vairāku intracelulāro organellu videi ir raksturīga lielāka oksidēšanas spēja salīdzinājumā ar citozolu 8 9 10

Intracelulārās un ārpusšūnu telpas molekulu funkcionāli aktīvās konformācijas ir pielāgotas redoks apstākļu evolūcijas īpatnībām. Kā minēts iepriekš, sēra atlikumi strukturālo un regulējošo cisteīnu sastāvā peptīdu rakstura molekulas ir viens no vissvarīgākajiem efektoru molekulu pielietošanas punktiem, kas veic redoksa modulāciju. Cisteīns ir koncentrēts evolucionāri konservētos peptīdu dabas strukturālo un funkcionālo molekulu domēnos. Regulāri, strukturāli, katalītiski evolucionāri konservētu domēnu cisteīna atlikumi peptīdu rakstura molekulas, kura sēra saites redoksmodulācija noved pie konformācijas un / vai funkcionālās aktivitātes izmaiņām, saņēma apzīmējumu "karstie cisteīni". Cisteīna sulfhidrilgrupas ir iesaistītas lielākajā daļā reakciju merkaptīda jonu RSβ formā. Olbaltumvielu merkaptīda joni ir vairāk reaģējoši un uzņēmīgāki pret oksidēšanos nekā nedisociētās sulfhidrilgrupas. PK a (jonizācijas konstante) vērtība olbaltumvielu SH grupām ir ļoti atšķirīga, un to lielā mērā nosaka to mijiedarbība ar molekulas kaimiņu funkcionālajām grupām. Pozitīvi uzlādētas grupas klātbūtne SH grupas tiešā tuvumā pazemina tās jonizācijas konstanti. Lielākās daļas SH grupu pK vērtība fermentu aktīvajās vietās ir aptuveni 8,5 11 12. Rezultātā pie fizioloģiskā pH šūnu mikrovides un šūnā (~ 7,4) esošās sulfhidrilgrupas visvairāk peptīdu rakstura molekulas paliek nejonizēti augstās pK vērtības dēļ, tāpēc ir izturīgi pret oksidēšanos. Evolūcijas ziņā konservētu domēnu "karstās cisteīnus" ieskauj tuvumā esošas pozitīvi uzlādētas grupas, kā rezultātā to pK a svārstās no 4,7 līdz 5,4. Tādējādi sulfhidrilgrupa to sastāvā tiek jonizēta pat pie fizioloģiskā pH līmeņa un viegli iziet oksidatīvās modifikācijas. Iekššūnu lielākās daļas funkcionāli aktīva konformācija peptīdu rakstura molekulas veidojas sēra atlikumu reducēšanas laikā "karsto cisteīnu" sastāvā uz sulfhidrilgrupām 13 14 15 16. Gluži pretēji, ārpusšūnu lielākās daļas funkcionāli aktīvā konformācija peptīdu rakstura molekulas veidojas, veidojoties disulfīda saitei starp “karsto cisteīnu” sēra atlikumiem 17 18 19 20.

Reducētais (GSH) un oksidētais glutations (GSSG) ir viens no galvenajiem bioloģisko telpu pāriem bioķīmiskajos pāros, kura attiecības vērtība (GSH / GSSG) nosaka attiecīgās fizioloģiskās telpas redokspotenciāla vērtību 21 22. GSH / GSSG attiecības fizioloģiski nepieciešamo vērtību regulē un veido atbilstošās bioķīmiskās sistēmas, ko uzrauga molekulārie redoks sensori virsmas šūnu receptoru, jonu kanālu, bioregulatoru, enzīmu, citoplazmas membrānu transportētāju un citu struktūrā. peptīdu rakstura molekulas intracelulārās un ārpusšūnu telpas 23 24. Molekulārā redoksa sensora reakcijas uz redoksa potenciāla vērtības izmaiņām sekas ir tāda regulējoša signāla veidošanās, kas ietekmē bioķīmiskos procesus vai procesu, šūnu reakciju vai reakcijas 25 26, kas, no vienas puses, nosaka šūnu reakciju, un, no otras puses, redoks potenciāla fizioloģiski adekvātas vērtības atjaunošanu. ... Šajā sakarā faktori, kas ietekmē reducētās un oksidētās glutationa attiecības vērtību (reaktīvās skābekļa sugas 27, reaktīvās slāpekļa sugas 28 29 30, oglekļa monoksīds 31, organiskie peroksīdi 32), spēj modulēt bioķīmiskos procesus un šūnu reakcijas, mainot redoksa potenciāla vērtību un attiecības vērtība reducētajā / oksidētajā glutationā sistēmā.

2. un 3. attēlā, izmantojot bioregulatoru un to receptoru piemēru, tiek parādīts evolucionāri konservētu cisteīnu saturošu domēnu, reducēta (GSH) un oksidēta (GSSG) glutationa sulfhidrilgrupu līdzdalības molekulārā mehānisma funkcionālās aktivitātes kontrolē princips. peptīdu rakstura molekulas ārpusšūnu telpa.

2. attēls. Iedarbība ar samazināta glutationa (GSH) piedalīšanos disulfīdu šķērssaitēs (saitēs) funkcionāli aktīvo ārpusšūnu struktūrā un / vai to virsmas šūnu receptori izraisa molekulu kopas veidošanos, kuras konformācija ierobežo to fizioloģiski atbilstošo mijiedarbību.

3. attēls. Ietekme uz sulfhidrilgrupām (SH) funkcionāli neaktīvo ārpusšūnu struktūrā peptīdu rakstura bioregulatori un / vai to virsmas šūnu receptori redokspotenciāla samazināšanās dēļ oksidētā glutationa (GSSG) daudzuma palielināšanās dēļ noved pie molekulu kopas veidošanās, kuras konformācija ir adekvāta situācijā noteikto fizioloģisko mijiedarbību raksturam.

Jāatzīmē, ka reaktīvās skābekļa sugas, reaktīvās slāpekļa vielas un organiskie peroksīdi spēj tieši veikt sulfhidrilgrupu oksidatīvo pārveidošanu par sulfenātiem. Tomēr šāda efekta fizioloģiskais raksturs tiks realizēts, ja pēc sulfenāta veidošanās ar GSH piedalīšanos izveidojas jaukts disulfīds ar glutationu (glutationilēšanas reakcija) un pēc tam tiks veikts sakārtots fermentatīvs pareizas disulfīda šķērssaites veidošanās process vai sēra atlikuma reducēšana cisteīna 33 sastāvā. Pretējā gadījumā var rasties neatgriezeniska sēra atlikumu oksidēšanās cisteīna sastāvā par cistīna sulfonskābi (Cys-SO 3 H) un tā rezultātā zaudēt spēju regulēt olbaltumvielu darbību.

Lekcija 3. Farmakodinamikas pamatjautājumi

Zāļu lokāla un rezorbējoša darbība

Vielas darbību, kas izpaužas tās lietošanas vietā, sauc par vietēju. Piemēram, pārklāšanas līdzekļi pārklāj gļotādu, novēršot aferento nervu galu kairinājumu. Tomēr patiesi lokālu efektu novēro ļoti reti, jo vielas var vai nu daļēji absorbēt, vai arī tām ir reflekss efekts.

Vielas darbību, kas attīstās pēc tās absorbcijas un iekļūšanas vispārējā asinsritē un pēc tam audos, sauc par rezorbējošu. Resorbcijas efekts ir atkarīgs no zāļu lietošanas veida un spējām iekļūt bioloģiskajās barjerās.

Ar lokālu un rezorbējošu darbību narkotikām ir vai nu tieša, vai refleksiska iedarbība. Tiešā ietekme tiek realizēta vielas tiešas saskares vietā ar audiem. Ar refleksu efektu vielas ietekmē extero- vai interoreceptorus, tāpēc efekts izpaužas kā atbilstošo nervu centru vai izpildorgānu stāvokļa maiņa. Tātad, sinepju plāksteru lietošana elpošanas sistēmas patoloģijai refleksīvi uzlabo to trofismu (caur ādas ārējiem receptoriem).

Galvenais uzdevums farmakodinamika - uzzināt, kur un kā darbojas narkotikas, izraisot noteiktu iedarbību, tas ir, noteikt mērķus, ar kuriem narkotikas mijiedarbojas.

Receptori, jonu kanāli, fermenti, transporta sistēmas un gēni darbojas kā narkotiku mērķi. Receptorus sauc par aktīvām substrāta makromolekulu grupām, ar kurām viela mijiedarbojas. Receptorus, kas nodrošina vielas darbības izpausmi, sauc par specifiskiem.

Ir 4 veidu receptori:

§ receptori, kas tieši kontrolē jonu kanālu darbību (H-holīnerģiskie receptori, GABAA receptori);

§ receptori, kas savienoti ar efektoru caur sistēmu "G-proteīni-sekundārie raidītāji" vai "G-proteīni-jonu kanāli". Šādi receptori ir pieejami daudziem hormoniem un mediatoriem (M-holīnerģiskie receptori, adrenerģiskie receptori);

§ receptori, kas tieši kontrolē efektora enzīma darbību. Tie ir tieši saistīti ar tirozīna kināzi un regulē olbaltumvielu (insulīna receptoru) fosforilēšanu;

§ DNS transkripcijas receptori. Tie ir intracelulārie receptori. Steroīdu un vairogdziedzera hormoni mijiedarbojas ar tiem.

Vielas afinitāti pret receptoru, kas izraisa vielas-receptoru kompleksa veidošanos, apzīmē ar terminu "afinitāte". Vielas spēju, mijiedarbojoties ar noteiktu receptoru, stimulēt to un izraisīt vienu vai otru efektu, sauc par iekšējo aktivitāti.