Kas ir sekundārie starpnieki? Uzskaitiet sekundāros kurjerus, sniedziet piemērus receptoriem, kas ar viņu palīdzību pārraida intracelulāru signālu. Signālu kaskādes

I. Steroīdu (C) iekļūšana šūnā

II. KP kompleksa veidošanās

Visi P steroīdu hormoni ir aptuveni vienāda izmēra lodveida olbaltumvielas, kas saistās ar ļoti augstu afinitāti

III. CP pārveidošana par formu, kas spēj saistīties ar kodolaktoriem [CP]

Jebkura šūna satur visu ģenētisko informāciju. Tomēr ar šūnu specializāciju lielākā daļa DNS tiek liegta iespēja būt par paraugu mRNS sintēzei. Tas tiek darīts, saliekot histonus ap olbaltumvielām, kas noved pie transkripcijas obstrukcijas. Šajā sakarā šūnas ģenētisko materiālu var iedalīt 3 veidu DNS:

1. transkripcijas neaktīvs

2. pastāvīgi izteikts

3. Inducē hormoni vai citas signālmolekulas.

IV. [CP] saistīšana ar hromatīna akceptoru

Jāatzīmē, ka šis C darbības posms nav pilnībā izpētīts un tam ir vairāki pretrunīgi punkti. Tiek uzskatīts, ka [CP] mijiedarbojas ar noteiktiem DNS reģioniem, tādējādi ļaujot RNS polimerāzei nonākt saskarē ar specifiskiem DNS domēniem.

Interesanta ir pieredze, kas parādīja, ka mRNS pussabrukšanas periods palielinās līdz ar hormonu stimulāciju. Tas noved pie daudzām pretrunām: kļūst neskaidrs ¾, mRNS daudzuma pieaugums norāda, ka [CP] palielina transkripcijas ātrumu vai palielina mRNS pusperiodu; tajā pašā laikā mRNS pussabrukšanas perioda pieaugumu izskaidro ar lielu skaitu ribosomu klātbūtni hormonu stimulētajā šūnā, kas stabilizē mRNS, vai ar citu mums pašlaik nezināmu darbību [SR].

V. Specifiskas mRNS transkripcijas selektīva iniciēšana; koordinēta tRNS un rRNS sintēze

Var pieņemt, ka [SR] galvenā ietekme ir kondensētā hromatīna atslābināšanās, kas noved pie RNS polimerāzes molekulu piekļuves atvēršanas tam. MRNS daudzuma palielināšanās noved pie tRNS un rRNS sintēzes palielināšanās.

Vi.Primārā RNS apstrāde

Vii.MRNS transportēšana citoplazmā

VIII.Olbaltumvielu sintēze

IX.Pēc translācijas olbaltumvielu modifikācija

Tomēr pētījumi liecina, ka tas ir galvenais, bet ne vienīgais iespējamais hormonu darbības mehānisms. Piemēram, androgēni un estrogēni izraisa cAMP palielināšanos dažās šūnās, kas liek domāt, ka pastāv arī steroīdu hormonu membrānas receptori. Tas parāda, ka steroīdu hormoni iedarbojas uz dažām jutīgām šūnām kā ūdenī šķīstošiem hormoniem.

Sekundārie starpnieki

Peptīdu hormoni, amīni un neirotransmiteri, atšķirībā no steroīdiem, ir hidrofīli savienojumi un nevar viegli iekļūt šūnas plazmas membrānā. Tādēļ tie mijiedarbojas ar membrānas receptoriem, kas atrodas uz šūnas virsmas. Hormonu un receptoru mijiedarbība izraisa ļoti koordinētu bioloģisko reakciju, kurā var piedalīties daudzi šūnu komponenti, no kuriem daži atrodas ievērojamā attālumā no plazmas membrānas.

cAMP ir pirmais savienojums, kuru Sutherland, kurš to atklāja, sauca par “otro starpnieku”, jo viņš pats “pirmo starpnieku” uzskatīja par hormonu, kas izraisa “otrā starpnieka” intracelulāro sintēzi, kas ir starpnieks pirmā bioloģiskajai iedarbībai.

Mūsdienās var nosaukt vismaz 3 sekundāro mediatoru tipus: 1) cikliskie nukleotīdi (cAMP un cGMP); 2) Ca joni un 3) fosfatidilinozitola metabolīti.

Ar šādu sistēmu palīdzību neliels hormonu molekulu skaits, kas saistās ar receptoriem, rada daudz vairāk otrā kurjera molekulas, un pēdējais savukārt ietekmē vēl lielāka daudzuma olbaltumvielu molekulu aktivitāti. Tādējādi notiek pakāpeniska signāla pastiprināšanās, kas sākotnēji rodas, kad hormons saistās ar receptoru.

TSAMF

Vienkāršoti, hormona darbību caur cAMP var attēlot šādi:

1. hormons + stereospecifisks receptors

2. adenilāta ciklāzes aktivācija

3.cAMP veidošana

4. Saskaņotas CAMP atbildes nodrošināšana

Hormonu vide

Receptora membrāna

5'-nometne 3 ', 5'-nometne ATP

Neaktīva olbaltumvielu kināze

Fosfodiesterāze

Aktīvā olbaltumvielu kināze

Defosfoproteīns Fosfoproteīns

Fosfoproteīnu fosfatāze

Bioloģiskais efekts

1. attēls

1. Jāatzīmē, ka receptori ir arī dinamiskas struktūras. Tas nozīmē, ka to skaits var vai nu samazināties, vai palielināties. Piemēram, cilvēki ar palielinātu ķermeņa svaru samazina insulīna receptoru skaitu. Eksperimenti ir parādījuši, ka, normalizējot to masu, tiek novērots receptoru skaita pieaugums līdz normālam līmenim. Citiem vārdiem sakot, palielinoties vai samazinoties insulīna koncentrācijai, notiek abpusējas receptoru koncentrācijas izmaiņas. Tiek uzskatīts, ka šī parādība var pasargāt šūnu no pārāk intensīvas stimulācijas, ja tā nav pietiekama augsts līmenis hormons.

2. Adenilāta ciklāzes (A) aktivizēšana ir arī regulēts process. Iepriekš tika uzskatīts, ka hormons (G), saistoties ar receptoru (P), maina tā konformāciju, kas noved pie A. aktivācijas. Tomēr izrādījās, ka A ir alosterisks ferments, kuru aktivizē GTP darbība. GTP transportē īpašs proteīns (devējs) G. Šajā sakarā tika pieņemts modelis, kas apraksta ne tikai A aktivāciju, bet arī šī procesa pārtraukšanu

a) G + R + G GDF ® G R G + GDF

b) G R G + GTP ® G + R + G GTP

c) G · GTP + A ® cAMP + G · HDF

Tādējādi GTP hidrolīze kalpo kā signāls, kas "izslēdz" sistēmu. Lai atsāktu ciklu, IKP jāatdalās no G, kas rodas, kad hormons saistās ar P.

Vairākiem faktoriem ir inhibējoša ietekme uz A un tie izraisa cAMP koncentrācijas samazināšanos. Ciklāzi stimulējošo agonistu piemēri ietver glikagonu, ADH, LH, FSH, TSH un ACTH. Ciklāzes inhibitori ir opioīdi, somatostatīns, angiotenzīns II un acetilholīns. Epinefrīns var gan stimulēt (izmantojot b receptorus), gan inhibēt (caur a receptoriem) šo fermentu. Rodas jautājums, kā tiek veikta divvirzienu regulēšana A. Izrādījās, ka inhibējošā sistēma ietver trīsdimensiju olbaltumvielu, kas ir ārkārtīgi līdzīga iepriekšminētajam G-proteīnam. Gi efektu var raksturot šādi:

a) G + R + Gi * GDF ® G * R * Gi + GDF

b) G · R · Gi + GTP ® G + R + Gi · GTP

c) Gi · GTP + A ® ¯cAMP + Gi · GDF

Pēc fermentu olbaltumvielu fosforilēšanas iepriekš aprakstīto reakciju gaitā (sk. 1. att.) To konformācija mainās. Līdz ar to mainās arī viņu aktīvā centra konformācija, kas noved pie viņu aktivācijas vai kavēšanas. Izrādās, ka sekundārā kurjera cAMP dēļ šūnā tiek aktivizēta vai kavēta tam raksturīgo enzīmu darbība, kas izraisa noteiktu bioloģisko efektu, kas raksturīgs šai šūnai. Šajā sakarā, neskatoties uz lielo enzīmu skaitu, kas darbojas caur sekundāro kurjera cAMP, šūnā notiek noteikta, specifiska reakcija.

Vēstneši - zemas molekulmasas vielas, kas šūnas iekšpusē pārnēsā hormonu signālus. Viņiem ir liels pārvietošanās, šķelšanās vai noņemšanas ātrums (Ca 2+, cAMP, cGMP, DAG, ITP).

Tūlītējo kurjeru apmaiņas traucējumi izraisa nopietnas sekas. Piemēram, forbolu esteri, kas ir DAG analogi, bet atšķirībā no tā, ka tie nav sadalīti organismā, veicina ļaundabīgu audzēju attīstību.

nometne pagājušā gadsimta 50. gados atklāja Sutherland. Par šo atklājumu viņš saņēma Nobela prēmiju. cAMP ir iesaistīts enerģijas rezervju mobilizācijā (ogļhidrātu sadalīšanās aknās vai triglicerīdu sadalīšana tauku šūnās), nieru ūdens aizture, kalcija metabolisma normalizēšanā, spēka un sirdsdarbības ātruma palielināšanā, steroīdu hormonu veidošanā, gludo muskuļu atslābināšanā utt.

cGMP aktivizē PK G, PDE, Ca 2+ -ATPāzes, aizver Ca 2+ -kanālus un samazina Ca 2+ līmeni citoplazmā.

Fermenti

Kaskādes sistēmu fermenti katalizē:

• hormonālo signālu sekundāro mediatoru veidošanās;
• citu fermentu aktivizēšana un inhibēšana;
• substrātu pārveidošana produktos;

Adenilāta ciklāze (AC)

Glikoproteīnā ar masu no 120 līdz 150 kDa ir 8 izoformas, kas ir galvenais adenilāta ciklāzes sistēmas enzīms, un Mg 2+ katalizē sekundārā kurjera cAMP veidošanos no ATP.

AC satur 2 -SH grupas, vienu mijiedarbībai ar G-proteīnu, otru - katalīzei. AC satur vairākus alosteriskos centrus: Mg 2+, Mn 2+, Ca 2+, adenozīnam un forskolīnam.

Atrasts visās šūnās, kas atrodas šūnas membrānas iekšējā pusē. Maiņstrāvas aktivitāti kontrolē: 1) ārpusšūnu regulatori - hormoni, eikozanoīdi, biogēni amīni caur G-olbaltumvielām; 2) Ca 2+ intracelulārs regulators (Ca 2+ aktivizē 4 Ca 2+ atkarīgas AC izoformas).

Olbaltumvielu kināze A (PK A)

PK A ir visās šūnās, katalizē regulējošo olbaltumvielu un enzīmu serīna un treonīna OH grupu fosforilēšanas reakciju, piedalās adenilāta ciklāzes sistēmā, stimulē cAMP. PC A sastāv no 4 apakšvienībām: 2 regulatīvās R (svars 38000 Da) un 2 katalītiskie NO (svars 49000 Da). Regulējošajām apakšvienībām ir 2 cAMP saistīšanās vietas. Tetrameram nav katalītiskas aktivitātes. 4 cAMP pievienošana 2 R apakšvienībām noved pie to konformācijas izmaiņām un tetramēra disociācijas. Šajā gadījumā tiek atbrīvotas 2 aktīvās katalītiskās apakšvienības C, kas katalizē regulējošo olbaltumvielu un enzīmu fosforilēšanas reakciju, kas maina to aktivitāti.

Olbaltumvielu kināze C (PK C)

PC C ir iesaistīts inozitola trifosfāta sistēmā, ko stimulē Ca 2+, DAG un fosfatidilserīns. Tam ir regulējošais un katalītiskais domēns. PC C katalizē olbaltumvielu enzīmu fosforilēšanas reakciju.

Olbaltumvielu kināze G (PK G)ir tikai plaušās, smadzenītēs, gludie muskuļi un trombocīti, ir iesaistīts guanilāta ciklāzes sistēmā. PK G satur 2 apakšvienības, stimulētas ar cGMP, katalizē enzīmu olbaltumvielu fosforilēšanu.

Fosfolipāzes C (PL C)

Tas hidrolizē fosfoesteru saiti fosfatidilinozitolos, veidojoties DAG un IF 3, ir 10 izoformas. PL C regulē caur G-olbaltumvielām, un to aktivizē Ca 2+.

Fosfodiesterāze (PDE)

PDE pārveido cAMP un cGMP par AMP un GMP, inaktivējot adenilāta ciklāzes un guanilāta ciklāzes sistēmas. PDE aktivizē Ca 2+, 4Ca 2+ -kalmodulīns, cGMP.

NAV sintāzes Ir komplekss ferments, kas ir dimērs, pie katras apakšvienības, kurai pievienoti vairāki kofaktori. NO sintāzei nav izoformu.

Lielākā daļa cilvēka un dzīvnieka ķermeņa šūnu spēj sintezēt un izdalīt NO, taču visvairāk tiek pētītas trīs šūnu populācijas: asinsvadu endotēlijs, neironi un makrofāgi. Pēc sintezējošo audu veida NO sintāzei ir 3 galvenās izoformas: neironu, makrofāgu un endotēlija (attiecīgi apzīmētas kā NO sintāzes I, II un III).

NO-sintāzes neironu un endotēlija izoformas šūnās pastāvīgi atrodas nelielos daudzumos un sintezē NO fizioloģiskās koncentrācijās. Tos aktivizē komplekss kalmodulīns-4Ca 2+.

Parasti NO sintāzes II makrofāgos nav. Ja makrofāgi tiek pakļauti mikrobu izcelsmes lipopolisaharīdiem vai citokīniem, tie sintezē milzīgu NO-sintāzes II daudzumu (100-1000 reizes vairāk nekā NO-sintāzes I un III), kas toksiskā koncentrācijā rada NO. Glikokortikoīdi (hidrokortizons, kortizols), kas pazīstami ar pretiekaisuma aktivitāti, kavē NO sintāzes ekspresiju šūnās.

Darbība NĒ

NO ir mazmolekulāra gāze, viegli iekļūst caur šūnu membrānām un starpšūnu vielas sastāvdaļām, tai ir augsta reaktivitāte, tā pussabrukšanas periods vidēji nav ilgāks par 5 s, iespējamās difūzijas attālums ir mazs, vidēji 30 mikroni.

Fizioloģiskā koncentrācijā NO ir spēcīgs vazodilatējošs efekts.:

· Endotēlijs pastāvīgi rada nelielu NO daudzumu.

· Dažādās - mehāniskās (piemēram, ar pastiprinātu strāvas vai asins pulsāciju), ķīmisko (baktēriju lipopolisaharīdi, limfocītu un trombocītu citokīni utt.) - ietekmē ievērojami palielinās NO sintēze endotēlija šūnās.

· NO no endotēlija difundē ar blakus esošajām asinsvadu sienas gludās muskulatūras šūnām, aktivizē tajos guanilāta ciklāzi, kas sintezē cGMP caur 5 sekundēm.

· CGMP noved pie kalcija jonu līmeņa pazemināšanās šūnu citozolā un miozīna un aktīna savienojuma pavājināšanās, kas ļauj šūnām atslābināties pēc 10 s.

Zāles nitroglicerīns darbojas pēc šī principa. Kad nitroglicerīns sadalās, veidojas NO, kas noved pie sirds vazodilatācijas un rezultātā mazina sāpju sajūtu.

NO regulē smadzeņu trauku lūmenu. Neironu aktivizēšana jebkurā smadzeņu zonā izraisa NO sintāzes un / vai astrocītu saturošu neironu ierosmi, kurā var izraisīt arī NO sintēzi, un no šūnām izdalītā gāze izraisa lokālu vazodilatāciju ierosmes zonā.

NO ir iesaistīts septiskā šoka attīstībā, kad liels skaits mikroorganismu, kas cirkulē asinīs, asi aktivizē NO sintēzi endotēlijā, kas noved pie ilgstošas \u200b\u200bun spēcīgas mazo asinsvadu paplašināšanās un, kā rezultātā, ievērojama asinsrites samazināšanās. asinsspiediensgrūti ārstēt terapeitiski.

Fizioloģiskā koncentrācijā NO uzlabo asins reoloģiskās īpašības:

NO, kas ražots endotēlijā, novērš leikocītu un trombocītu saķeri ar endotēliju, kā arī samazina pēdējo agregāciju.

NO var darboties kā pretaugšanas faktors, kas novērš asinsvadu sienas gludo muskuļu šūnu izplatīšanos, kas ir svarīga saikne aterosklerozes patoģenēzē.

Lielā koncentrācijā NO citostatiski un citolītiski ietekmē šūnas (baktēriju, vēzi utt.) Šādi:

· Kad NO mijiedarbojas ar radikāļu superoksīda anjonu, rodas peroksinitrīts (ONOO-), kas ir spēcīgs toksisks oksidētājs;

NO spēcīgi saistās ar dzelzi saturošo enzīmu hemīnisko grupu un tos kavē (mitohondriju oksidatīvās fosforilēšanas enzīmu inhibīcija bloķē aTP sintēze, DNS replikācijas enzīmu inhibīcija veicina bojājumu uzkrāšanos DNS).

· NO un peroksinitrīts var tieši sabojāt DNS, tas noved pie aizsardzības mehānismu aktivizēšanas, it īpaši fermenta poli (ADP-ribozes) sintetāzes stimulēšanas, kas vēl vairāk samazina ATP līmeni un var izraisīt šūnu nāvi (caur apoptozi).

Līdzīga informācija.

Hormonu darbības sekundāro starpnieku sistēmas ir:

1. Adenilāta ciklāze un cikliskā AMP,

2. guanilāta ciklāze un cikliskā HMP,

3. Fosfolipāzes C:

Diacilglicerīns (DAG),

Inozitol-tri-fsfāts (IF3),

4. Jonizētais Ca - kalmodulīns

Heterotromiskais proteīns G-proteīns.

Šis proteīns veido cilpas membrānā, un tajā ir 7 segmenti. Tos salīdzina ar serpentīna lentēm. Ir izvirzīta (ārējā) un iekšējā daļa. Ārējai daļai ir pievienots hormons, un uz iekšējās virsmas ir 3 apakšvienības - alfa, beta un gamma. Neaktīvā stāvoklī šis proteīns satur guanozīna difosfātu. Bet, aktivizējoties, guanozīna difosfāts mainās uz guanozīna trifosfātu. G-olbaltumvielu aktivitātes izmaiņas noved vai nu uz membrānas jonu caurlaidības izmaiņām, vai arī šūnā tiek aktivizēta fermentu sistēma (adenilāta ciklāze, guanilāta ciklāze, fosfolipāze C). Tas izraisa specifisku olbaltumvielu veidošanos, tiek aktivizēta olbaltumvielu kināze (nepieciešama fosfolilēšanas procesiem).

G proteīni var būt aktivējoši (Gs) un inhibējoši vai, citiem vārdiem sakot, inhibējoši (Gi).

Cikliskā AMP iznīcināšana notiek fermenta fosfodiesterāzes iedarbībā. Cikliskajam GMF ir pretējs efekts. Aktivizējot fosfolipāzi C, veidojas vielas, kas veicina jonizētā kalcija uzkrāšanos šūnā. Kalcijs aktivizē olbaltumvielu cināzes, veicina muskuļu kontrakciju. Diacilglicerīns veicina membrānas fosfolipīdu pārveidošanos par arahidonskābi, kas ir prostaglandīnu un leikotriēnu veidošanās avots.

Hormonu receptoru komplekss iekļūst kodolā un iedarbojas uz DNS, kas maina transkripcijas procesus un veidojas mRNS, kas atstāj kodolu un nonāk ribosomās.

Tāpēc hormoniem var būt:

1. kinētiska vai iedarbinoša darbība,

2. vielmaiņas darbība,

3. morfogenētiskā darbība (audu diferenciācija, augšana, metamorfoze),

4. Labojoša darbība (labošana, pielāgošana).

Hormonu darbības mehānismi šūnās:

Šūnu membrānu caurlaidības izmaiņas,

Fermentu sistēmu aktivizēšana vai inhibēšana,

Ietekme uz ģenētisko informāciju.

Regulēšanas pamatā ir cieša endokrīnās un nervu sistēmas mijiedarbība. Uzbudinājuma procesi nervu sistēmā var aktivizēt vai kavēt darbību endokrīnās dziedzeri... (Apsveriet, piemēram, ovulācijas procesu trušiem. Ovulācija trušiem notiek tikai pēc pārošanās akta, kas stimulē gonadotropā hormona izdalīšanos no hipofīzes. Pēdējais izraisa ovulācijas procesu).

Pēc psihiskas traumas ciešanas var rasties tireotoksikoze. Nervu sistēma kontrolē hipofīzes hormonu (neirohormonu) izdalīšanos, un hipofīze ietekmē citu dziedzeru darbību.

Ir izveidoti atgriezeniskās saites mehānismi. Hormona uzkrāšanās organismā noved pie tā, ka attiecīgais dziedzeris kavē šī hormona ražošanu, un deficīts būs mehānisms hormona veidošanās stimulēšanai.

Ir pašregulācijas mehānisms. (Piemēram, glikozes līmenis asinīs nosaka insulīna un / vai glikagona ražošanu; ja cukura līmenis paaugstinās, rodas insulīns un, ja cukura līmenis pazeminās, rodas glikagons. Na deficīts stimulē aldosterona ražošanu).

5. Hipotalāma-hipofīzes sistēma. Tās funkcionālā organizācija. Hipotalāma neirosekretorās šūnas. Tropisko hormonu un atbrīvojošo hormonu (liberīnu, statīnu) raksturojums. Epifīze (epifīze).

6. Adenohipofīze, tās saistība ar hipotalāmu. Hipofīzes priekšējā dziedzera hormonu darbības raksturs. Adenohipofīzes hormonu hipo- un hipersekrēcija. Vecuma izmaiņas priekšējās daivas hormonu veidošanās.

Adenohipofīzes šūnas (skat. To struktūru un sastāvu histoloģijas gaitā) ražo šādus hormonus: somatotropīns (augšanas hormons), prolaktīns, tirotropīns (vairogdziedzeri stimulējošais hormons), folikulus stimulējošais hormons, luteinizējošais hormons, kortikotropīns (ACTH), melanotropīns, beta-endorfīna peptīds. eksoftalmiskais faktors un olnīcu augšanas hormons. Apskatīsim sīkāk dažu no tiem sekas.

Kortikotropīns ... (adrenokortikotropais hormons - AKTH) izdalās ar adenohipofīzi nepārtrauktās pulsējošās zibspuldzēs, kurām ir skaidrs ikdienas ritms. Kortikotropīna sekrēciju regulē tiešās un atgriezeniskās saites. Tiešo savienojumu pārstāv hipotalāma peptīds - kortikoliberīns, kas uzlabo kortikotropīna sintēzi un sekrēciju. Atsauksmes izraisa kortizola saturs asinīs (virsnieru garozas hormons) un ir slēgtas gan hipotalāma, gan adenohipofīzes līmenī, un kortizola koncentrācijas palielināšanās kavē kortikoliberīna un kortikotropīna sekrēciju.

Kortikotropīnam ir divu veidu darbības - virsnieru un ārpus virsnieru. Virsnieru darbība ir galvenā un sastāv no glikokortikoīdu, daudz mazākā mērā - mineralokortikoīdu un androgēnu sekrēcijas stimulēšanas. Hormons pastiprina hormonu sintēzi virsnieru garozā - steroīdoģenēzi un olbaltumvielu sintēzi, kas izraisa virsnieru garozas hipertrofiju un hiperplāziju. Ārpus virsnieru darbība sastāv no taukaudu lipolīzes, paaugstinātas insulīna sekrēcijas, hipoglikēmijas, palielināta melanīna nogulsnēšanās ar hiperpigmentāciju.

Kortikotropīna pārmērību papildina hiperkortizolisma attīstība ar dominējošu kortizola sekrēcijas palielināšanos, un to sauc par "Itsenko-Kušinga slimību". Galvenās izpausmes ir raksturīgas glikokortikoīdu pārpalikumam: aptaukošanās un citas vielmaiņas izmaiņas, imunitātes mehānismu efektivitātes samazināšanās, arteriālā hipertensija un diabēta iespējamību. Kortikotropīna trūkums izraisa virsnieru dziedzeru glikokortikoīdu funkcijas nepietiekamību ar izteiktām vielmaiņas izmaiņām, kā arī ķermeņa izturības samazināšanos pret nelabvēlīgiem vides apstākļiem.

Augšanas hormons. . Augšanas hormons ir plašs vielmaiņas efektu klāsts, kas nodrošina morfogenētisko darbību. Hormons ietekmē olbaltumvielu metabolismu, uzlabojot anaboliskos procesus. Tas stimulē aminoskābju iekļūšanu šūnās, olbaltumvielu sintēzi, paātrinot translāciju un aktivizējot RNS sintēzi, palielina šūnu dalīšanos un audu augšanu un nomāc proteolītiskos enzīmus. Stimulē sulfāta iekļaušanu skrimšļos, timidīnu DNS, prolīnu kolagēnā, uridīnu RNS. Hormons izraisa pozitīvu slāpekļa līdzsvaru. Stimulē epifīzes skrimšļa augšanu un tā aizstāšanu kaulu audiaktivizējot sārmainā fosfatāzi.

Ietekme uz ogļhidrātu metabolismu ir divējāda. No vienas puses, augšanas hormons palielina insulīna ražošanu gan tiešas ietekmes uz beta šūnām, gan hormonu izraisītas hiperglikēmijas dēļ glikogēna sadalīšanās dēļ aknās un muskuļos. Augšanas hormons aktivizē aknu insulināzi - fermentu, kas noārda insulīnu. No otras puses, somatotropīnam ir kontrinsinsāls efekts, kas kavē glikozes izmantošanu audos. Noteiktā efektu kombinācija, ja ir predispozīcija pārmērīgas sekrēcijas apstākļos, var izraisīt diabēts, ko pēc izcelsmes sauc par hipofīzi.

Ietekme uz tauku metabolismu ir stimulēt taukaudu lipolīzi un kateholamīnu lipolītisko efektu, paaugstināt brīvo taukskābju līmeni asinīs; to pārmērīgas uzņemšanas aknās un oksidēšanās dēļ palielinās ketona ķermeņu veidošanās. Šos augšanas hormona efektus sauc arī par diabetogēniem.

Ja hormona pārpalikums rodas agrīnā vecumā, gigantisms veidojas ar proporcionālu ekstremitāšu un stumbra attīstību. Hormona pārpalikums pusaudža un pieaugušā vecumā izraisa skeleta kaulu epifīzes reģionu augšanas pieaugumu, zonas ar nepilnīgu ossifikāciju, ko sauc par akromegāliju. ... Iekšējie orgāni palielinās arī pēc izmēra - splanchomegaly.

Ar iedzimtu hormonu deficītu tiek izveidots pundurisms, ko sauc par "hipofīzes pundurismu". Pēc J. Svifta romāna par Guliveru publicēšanas šādus cilvēkus sarunvalodā sauc par liliputiem. Citos gadījumos iegūtā hormona deficīts izraisa vieglu augšanas aizturi.

Prolaktīns ... Prolaktīna sekrēciju regulē hipotalāma peptīdi - prolaktinostatīna inhibitors un stimulējošs prolaktoliberīns. Hipotalāmu neiropeptīdu ražošanu kontrolē dopamīnerģiski. Prolaktīna sekrēcijas daudzumu ietekmē estrogēnu, glikokortikoīdu līmenis asinīs

un vairogdziedzera hormoni.

Prolaktīns īpaši stimulē krūts attīstību un laktāciju, bet ne tās sekrēciju, ko stimulē oksitocīns.

Papildus piena dziedzeriem prolaktīnam ir ietekme uz dzimuma dziedzeriem, palīdzot uzturēt dzeltenā ķermeņa sekrēcijas aktivitāti un progesterona veidošanos. Prolaktīns ir ūdens-sāls metabolismu regulējošs līdzeklis, kas samazina ūdens un elektrolītu izdalīšanos, pastiprina vazopresīna un aldosterona iedarbību, stimulē augšanu iekšējie orgāni, eritropoēze, veicina mātes instinkta izpausmi. Papildus olbaltumvielu sintēzes uzlabošanai tas palielina tauku veidošanos no ogļhidrātiem, veicinot pēcdzemdību aptaukošanos.

Melanotropīns . ... Veidojas hipofīzes starpējās daivas šūnās. Melanotropīna ražošanu regulē hipotalāma melanoliberīns. Hormona galvenā iedarbība ir iedarbība uz ādas melanocītiem, kur tas izraisa pigmenta nomākumu procesos, brīvā pigmenta palielināšanos melanocītus aptverošajā epidermā un melanīna sintēzes palielināšanos. Palielina ādas un matu pigmentāciju.

Neirohipofīze, tās saistība ar hipotalāmu. Hipofīzes aizmugurējās daivas hormonu ietekme (oksigocīns, ADH). ADH loma šķidruma tilpuma regulēšanā organismā. Diabetes insipidus.

Vasopresīns . ... Tas veidojas hipotalāma supraoptisko un paraventrikulāro kodolu šūnās un uzkrājas neirohipofīzē. Galvenos stimulus, kas regulē vazopresīna sintēzi hipotalāmā un tā hipofīzes izdalīšanos asinīs, parasti var saukt par osmotiskiem. Tos attēlo: a) asins plazmas osmotiskā spiediena palielināšanās un hipotalāma asinsvadu osmoreceptoru un neironu-osmoreceptoru stimulēšana; b) nātrija satura palielināšanās asinīs un hipotalāma neironu stimulēšana, kas darbojas kā nātrija receptori; c) cirkulējošā asins un arteriālā spiediena centrālā tilpuma samazināšanās, ko uztver sirds voluoreceptori un trauku mehānoreceptori;

d) emocionāls un sāpīgs stress un fiziskā aktivitāte; e) renīna-angiotenzīna sistēmas un stimulējošo neirosekretorisko neironu aktivizēšana ar angiotenzīna iedarbību.

Vazopresīna iedarbība tiek realizēta sakarā ar hormona saistīšanos audos ar divu veidu receptoriem. Saistīšanās ar Y1 tipa receptoriem, kas galvenokārt lokalizēti asinsvadu sieniņā, caur sekundārajiem kurjeriem inozitola trifosfātu un kalciju izraisa asinsvadu spazmu, kas veicina hormona - "vazopresīna" - nosaukumu. Saistīšanās ar Y2 tipa receptoriem distālajā nefronā caur sekundāro starpnieku c-AMP palielina nefrona ūdens savākšanas kanālu caurlaidību, tā reabsorbciju un urīna koncentrāciju, kas atbilst vazopresīna otrajam nosaukumam - "antidiurētiskais hormons, ADH".

Papildus ietekmei uz nierēm un asinsvadi, vazopresīns ir viens no svarīgiem smadzeņu neiropeptīdiem, kas iesaistīts slāpju veidošanā un dzeršanas uzvedībā, atmiņas mehānismos, adenohipofizālo hormonu sekrēcijas regulēšanā.

Vasopresīna sekrēcijas trūkums vai pat pilnīga neesamība izpaužas kā strauja diurēzes palielināšanās, izdalot lielu daudzumu hipotoniska urīna. Šis sindroms ir saņēmis nosaukumu " diabēts insipidus ", tas var būt iedzimts vai iegūts. Pārmērīga vazopresīna sindroms (Parkhona sindroms) izpaužas

pārmērīgā šķidruma aizture organismā.

Oksitocīns . Oksitocīna sintēzi hipotalāma paraventrikulārajos kodolos un tā izdalīšanos asinīs no neirohipofīzes stimulē reflekss ceļš, kairinot dzemdes kakla stieptos receptorus un piena dziedzeru receptorus. Estrogēni palielina oksitocīna sekrēciju.

Oksitocīns izraisa šādas sekas: a) stimulē dzemdes gludo muskuļu kontrakciju, atvieglojot dzemdības; b) izraisa laktācijas piena dziedzera izvadkanālu gludo muskuļu šūnu kontrakciju, nodrošinot piena izdalīšanos; c) noteiktos apstākļos ir diurētisks un natriurētisks efekts; d) piedalās dzeršanas organizēšanā un ēšanas uzvedība; e) ir papildu faktors adenohipofizālo hormonu sekrēcijas regulēšanā.

Hormona molekulu parasti sauc par primāro regulējošo starpnieku vai ligandu. Lielākās daļas hormonu molekulas saistās ar to specifiskajiem receptoriem mērķa šūnu plazmas membrānās, veidojot liganda-receptora kompleksu. Attiecībā uz peptīdiem, olbaltumvielu hormoniem un kateholamīniem tā veidošanās ir galvenā sākotnējā saikne darbības mehānismā un noved pie membrānas enzīmu aktivācijas un dažādu hormonālā regulējošā efekta sekundāro mediatoru veidošanās, kas realizē to darbību citoplazmā, organellos un šūnu kodolā. Starp ligandu receptoru kompleksa aktivētajiem enzīmiem ir aprakstīti šādi: adenilāta ciklāze, guanilāta ciklāze, fosfolipāze C, D un A2, tirozīna kināze, fosfatirozīna fosfatāze, fosfoinozidīds-3-OH-kināze, serīna treonīna-N-kināze un cita sintāze. veidojas šo membrānas enzīmu ietekmē: 1) cikliskais adenozīna monofosfāts (cAMP); 2) cikliskais guanozīna monofosfāts (cGMP); 3) inozitol-3-fosfāts (IFZ); 4) diacilglicerīns; 5) oligo (A) (2,5-oligoizoadenilāts); 6) Ca2 + (jonizēts kalcijs); 7) fosfatīnskābe; 8) cikliskā adenozīna difosfāta riboze; 9) NO (slāpekļa oksīds). Daudzi hormoni, veidojot liganda-receptoru kompleksus, vienlaikus aktivizē vairākus membrānas enzīmus un attiecīgi sekundāros mediatorus.

Peptīda, olbaltumvielu hormonu un kateholamīnu darbības mehānismi. Ligands. Ievērojama hormonu daļa un bioloģiski aktīvās vielas mijiedarbojas ar receptoru saimi, kas saistīta ar plazmas membrānas G-proteīniem (andrenalīns, norepinefrīns, adenozīns, angiotenzīns, endotēlijs utt.).

Galvenās sekundāro starpnieku sistēmas.

Adenilāta ciklāze - cAMP sistēma... Membrānas enzīma adenilāta ciklāze var būt divās formās - aktivēta un neaktivēta. Adenilāta ciklāzes aktivācija notiek hormonu receptoru kompleksa ietekmē, kura veidošanās noved pie guanila nukleotīda (GTP) saistīšanās ar īpašu regulējošu stimulējošu olbaltumvielu (GS-proteīns), pēc kura GS-olbaltumviela izraisa Mg saistīšanos ar adenilāta ciklāzi un tā aktivizēšanos. Tā darbojas hormoni, kas aktivizē adenilāta ciklāzi - glikagons, tirotropīns, paratirīns, vazopresīns (caur V-2 receptoriem), gonadotropīns utt. Vairāki hormoni, gluži pretēji, nomāc adenilāta ciklāzi - somatostatīns, angiotenzīns-II utt. Hormonu receptoru kompleksi mijiedarbojas šajos hormonos šūnas membrāna ar citu regulējošu inhibējošu proteīnu (GI-proteīnu), kas izraisa guanozīna trifosfāta (GTP) hidrolīzi par guanozīna difosfātu (GDP) un attiecīgi nomāc adenilāta ciklāzes aktivitāti. Adrenalīns aktivizē adenilāta ciklāzi caur β-adrenerģiskajiem receptoriem un nomāc to caur alfa1-adrenerģiskajiem receptoriem, kas lielā mērā nosaka dažāda veida receptoru stimulēšanas seku atšķirības. Adenilāta ciklāzes ietekmē cAMP tiek sintezēts no ATP, kas izraisa divu veidu olbaltumvielu kināžu aktivāciju šūnas citoplazmā, kas izraisa daudzu intracelulāro olbaltumvielu fosforilēšanu. Tas palielina vai samazina membrānu caurlaidību, fermentu aktivitāti un skaitu, t.i., tas izraisa vielmaiņas un attiecīgi funkcionālas izmaiņas hormona raksturīgajās šūnas vitālajās aktivitātēs. Tabula 6.2. Attēlā parādīti galvenie cAMP atkarīgo proteīnkināžu aktivācijas efekti.

Transmetilāzes sistēma nodrošina DNS metilēšanu, visu veidu RNS, hromatīna un membrānas olbaltumvielas, vairākus hormonus audu līmenī un membrānas fosfolipīdus. Tas veicina daudzu hormonālo ietekmju ieviešanu proliferācijas, diferenciācijas, membrānas caurlaidības stāvoklī un to jonu kanālu īpašībās un, kas ir svarīgi uzsvērt, ietekmē membrānas receptoru olbaltumvielu pieejamību hormonu molekulām. Ar adenilāta ciklāzes - cAMP sistēmas palīdzību realizētā hormonālā efekta pārtraukšana tiek veikta ar īpaša enzīma fosfodiesterāzes cAMP palīdzību, kas izraisa šī sekundārā starpnieka hidrolīzi, veidojoties adenozīna-5-monofosfātam. Tomēr šis hidrolīzes produkts šūnā tiek pārveidots par adenozīnu, kam ir arī sekundārā kurjera ietekme, jo tas nomāc metilēšanas procesus šūnā.

Guanilāta ciklāzes-cGMP sistēma. Membrānas guanilāta ciklāzes aktivācija notiek nevis tieši hormonu receptoru kompleksa ietekmē, bet gan netieši caur jonizēta kalcija un oksidējošās membrānas sistēmām. Guanilāta ciklāzes aktivitātes stimulēšana, kas nosaka acetilholīna iedarbību, tiek veikta netieši arī caur Ca2 +. Aktivizējot guanilāta ciklāzi, ietekme tiek realizēta arī uz priekškambaru triurētisko hormonu - atriopeptīdu. Aktivizējot peroksidāciju, tas stimulē guanilāta ciklāzi, asinsvadu sienas endotēlija hormonu, slāpekļa oksīdu, relaksējošu endotēlija faktoru. Guanilāta ciklāzes ietekmē cGMP tiek sintezēts no GTP, kas aktivizē no cGMP atkarīgas olbaltumvielu kināzes, kas samazina miozīna vieglo ķēžu fosforilēšanas ātrumu asinsvadu sieniņu gludajos muskuļos, izraisot to relaksāciju. Lielākajā daļā audu cAMP un cGMP bioķīmiskā un fizioloģiskā ietekme ir pretēja. Piemēri ietver sirds kontrakciju stimulēšanu cAMP ietekmē un to cGMP inhibīciju, zarnu gludo muskuļu kontrakcijas stimulēšanu ar cGMP un cAMP nomākšanu. cGMP nodrošina tīklenes receptoru hiperpolarizāciju gaismas fotonu ietekmē. CGMP fermentatīvo hidrolīzi un līdz ar to arī hormonālā efekta pārtraukšanu veic, izmantojot specifisku fosfodiesterāzi.

Sistēmas fosfolipāzes C - inozitol-3-fosfāts. Hormonu receptoru komplekss ar regulējošā G-proteīna piedalīšanos noved pie membrānas fermenta fosfolipāzes C aktivācijas, kas izraisa membrānas fosfolipīdu hidrolīzi, veidojoties diviem sekundāriem starpniekiem: inozitol-3-fosfātam un diacilglicerīnam. Inozitol-3-fosfāts izraisa Ca2 + izdalīšanos no intracelulāriem krājumiem, galvenokārt no endoplazmas retikuluma, jonizētais kalcijs saistās ar specializētu proteīna kalmodulīnu, kas aktivizē olbaltumvielu kināzes un intracelulāro strukturālo olbaltumvielu un enzīmu fosforilēšanu. Savukārt diacilglicerīns veicina strauju proteīnkināzes C afinitātes palielināšanos pret jonizēto kalciju, pēdējais to aktivizē bez kalmodulīna līdzdalības, kas arī beidzas ar olbaltumvielu fosforilēšanas procesiem. Diacilglicerīns vienlaikus īsteno vēl vienu hormonālā efekta starpniecības veidu, aktivizējot fosfolipāzi A-2. Pēdējo membrānas fosfolipīdu ietekmē veidojas arahidonskābe, kas ir vielmaiņas un fizioloģiskās ietekmes ziņā spēcīgu vielu avots - prostaglandīni un leikotriēni. Dažādās ķermeņa šūnās dominē viens vai otrs sekundāro mediatoru veidošanās veids, kas galu galā nosaka fizioloģiskais efekts hormons. Izmantojot aplūkoto sekundāro mediatoru sistēmu, tiek realizēta adrenalīna (saistībā ar alfa-adrenerģisko receptoru), vazopresīna (saistībā ar V-1 receptoru), angiotenzīna-I, somatostatīna, oksitocīna ietekme.

Kalcija-kalmodulīna sistēma... Jonizētais kalcijs nonāk šūnā pēc hormonu receptoru kompleksa veidošanās vai nu no ārpusšūnu vides membrānas lēno kalcija kanālu aktivizēšanās dēļ (kā tas notiek, piemēram, miokardā), vai arī no intracelulāriem krājumiem inozitol-3-fosfāta ietekmē. Muskuļu šūnu citoplazmā kalcijs saistās ar īpašu olbaltumvielu - kalmodulīnu, un muskuļu šūnās kalmodulīna lomu spēlē troponīns C. Kalcijam piesaistītais kalmodulīns maina tā telpisko organizāciju un aktivizē daudzas olbaltumvielu kināzes, kas nodrošina fosforilēšanu, tāpēc maina olbaltumvielu struktūru un īpašības. Turklāt kalcija-kalmodulīna komplekss aktivizē cAMP fosfodiesterāzi, kas nomāc cikliskā savienojuma kā sekundārā kurjera iedarbību. Īslaicīgs kalcija pieaugums šūnā, ko izraisa hormonālais stimuls, un tā saistīšanās ar kalmodulīnu, ir ierosinošs stimuls daudziem fizioloģiskiem procesiem - muskuļu kontrakcijai, hormonu sekrēcijai un mediatoru atbrīvošanai, DNS sintēzei, šūnu kustības izmaiņām, vielu transportēšanai caur membrānām, izmaiņām enzīmu aktivitātē.

Sekundārās starpnieka attiecības Ķermeņa šūnās vienlaikus atrodas vai var veidoties vairāki sekundārie vēstneši. Šajā sakarā starp sekundārajiem starpniekiem tiek izveidotas atšķirīgas attiecības: 1) līdzvērtīga līdzdalība, kad pilnīgai hormonālai iedarbībai ir nepieciešami dažādi starpnieki; 2) viens no starpniekiem ir galvenais, un otrs tikai veicina pirmā seku realizāciju; 3) mediatori darbojas secīgi (piemēram, inozitol-3-fosfāts nodrošina kalcija izdalīšanos, diacilglicerīns atvieglo kalcija mijiedarbību ar proteīnkināzi C); 4) starpnieki dublē viens otru, lai nodrošinātu atlaišanu, lai nodrošinātu regulējuma uzticamību; 5) mediatori ir antagonisti, t.i., viens no tiem ieslēdz reakciju, bet otrs inhibē (piemēram, asinsvadu gludajos muskuļos inozitol-3-fosfāts un kalcijs realizē to kontrakciju, un cAMP - relaksācija).