Poglavlje 3. Monociti i makrofagi

Monociti i makrofagi glavne su stanice sustava fagocitnih mononuklearnih stanica (WHO) ili sustava makrofaga II Mečnikova.

Monociti potječu iz granulocitno-monocitne matične stanice, makrofagi - iz monocita koji prelaze iz krvotoka u tkiva. Makrofagi se nalaze u svim vrstama tkiva ljudsko tijelo: u koštanoj srži, u vezivno tkivo, u plućima (alveolarni makrofagi), jetri (Kupfferove stanice), slezeni i limfnim čvorovima, u serozne šupljine (trbušne, pleuralna šupljina, perikardijalna šupljina), u koštano tkivo (osteoklasti), u živčanom tkivu (mikroglijske stanice), u koži (Langerhansove stanice). Mogu biti besplatni ili fiksni. Uz to, dendritičke stanice (koje imaju velik broj kratkih procesa grananja), koje su prisutne u svim tkivima, također pripadaju elementima makrofaga. Tijekom brojnih operacija na transplantaciji koštane srži od davatelja različitog spola, dokazano je hematopoetsko podrijetlo alveolarnih makrofaga, Kupffer stanica, Langerhansovih stanica i osteoklasta.

Stvoreni u koštanoj srži, monocit je tamo od 30 do 60 sati, a nakon toga se dijeli i ulazi u sistemsku cirkulaciju. Razdoblje cirkulacije monocita u krvi je otprilike 72 sata, gdje sazrijeva. Jezgra monocita prelazi iz okrugle, prvo u grah, a zatim u kandžu. Uz to, primijećena je promjena u strukturi genetskog materijala stanice. Boja citoplazme monocita može biti potpuno različita - od bazofilne do sivo-plave ili čak ružičaste. Nakon napuštanja krvotoka, monocit se više ne može vratiti u sistemsku cirkulaciju.

Makrofagi koji se nalaze u raznim tkivima ljudskog tijela imaju niz zajednička obilježja... U proučavanju alveolarnih makrofaga otkriveno je da tkivni makrofagi održavaju svoju populaciju ne samo zbog stvaranja u koštanoj srži, već i zbog sposobnosti dijeljenja i samopomoći. Ovaj prepoznatljivo obilježje makrofagi postaju očigledni u slučaju suzbijanja stvaranja tih krvnih stanica u koštanoj srži pod utjecajem zračenja ili lijekova s \u200b\u200bcitostatičkim učinkom.

Jezgra makrofaga je ovalnog oblika. Citoplazma stanice je dovoljno velika, nema jasne granice. Promjer makrofaga normalno varira: od 15 do 80 mikrona.

Specifične funkcionalne značajke makrofaga su sposobnost prianjanja na staklo, apsorpcija tekućina i više čvrstih čestica.

Fagocitoza je "proždiranje" stranih čestica od strane makrofaga i neutrofila. Ovo svojstvo tjelesnih stanica otkrio je II Mechnikov 1883. godine; predložio je i ovaj izraz. Fagocitoza se sastoji od hvatanja strane čestice stanicom i njenog zatvaranja u vezikulu - fagosom. Stvorena struktura kreće se dublje u stanicu, gdje se probavlja uz pomoć enzima oslobođenih iz posebnih organela - lizosoma. Fagocitoza je najstarija i najvažnija funkcija makrofaga, zahvaljujući kojoj tijelo oslobađaju stranih anorganskih elemenata, uništavaju stare stanice, bakterije i imunološke komplekse. Fagocitoza je jedan od glavnih obrambenih sustava tijela, jedna od poveznica imuniteta. U makrofagima su njegovi enzimi, kao i mnoge druge strukture, podređeni ulozi tih krvnih stanica u imunitetu i, prije svega, fagocitnoj funkciji.

Trenutno je poznato više od 40 tvari koje proizvodi mikrofag. Enzimi monocita i makrofaga koji probavljaju nastale fagosome su peroksidaza i kisela fosfataza. Peroksidaza se nalazi samo u stanicama poput monoblasta, promonocita i nezrelih monocita. U stanicama posljednje dvije faze diferencijacije peroksidaza je prisutna u vrlo malim količinama. Zrele stanice i makrofagi obično ne sadrže ovaj enzim. Sadržaj kisele fosfataze povećava se tijekom sazrijevanja monocita. Njegova najveća količina je u zrelim makrofazima.

Od površinskih biljega monocita i makrofaga, receptori za Fc fragment imunoglobulina G i za komponentu komplementa C 3 doprinose imunološkoj fagocitozi. Uz pomoć ovih markera imunološki kompleksi, antitijela, razne krvne stanice presvučene antitijelima ili kompleksi koji se sastoje od antitijela i komplementa fiksiraju se na površinu stanica monocita-makrofaga, koje se zatim uvlače u stanicu koja provodi fagocitozu, te se probavljaju ili pohranjuju u fagosomima.

Osim fagocitoze, monociti i makrofagi imaju sposobnost kemotaksije, odnosno sposobni su se kretati u smjeru razlike u sadržaju određenih tvari u stanicama i izvan stanica. Također podaci krvne stanice može probaviti mikrobe i proizvesti nekoliko komponenata komplementa koji igraju vodeću ulogu u stvaranju imunoloških kompleksa i u aktivaciji lize antigena, proizvode interferon koji inhibira razmnožavanje virusa i luči poseban protein, lizozim, koji djeluje baktericidno. Monociti i makrofagi proizvode i luče fibronektin. Ova je tvar u svojoj kemijskoj strukturi glikoprotein koji veže proizvode stanične razgradnje u krvi, koji igra važnu ulogu u interakciji makrofaga s drugim stanicama, u vezivanju (prianjanju) na površinu makrofaga elemenata koji su podvrgnuti fagocitozi, što je povezano s prisutnošću receptora fibronektina na membrani makrofaga.

Zaštitna funkcija makrofaga također je povezana sa njegovom sposobnošću da proizvodi endogeni pirogen, koji je specifični protein koji sintetiziraju makrofagi i neutrofili kao odgovor na fagocitozu. Otpuštajući se iz stanice, ovaj protein utječe na termoregulacijski centar smješten u mozgu. Kao rezultat, tjelesna temperatura postavljena naznačenim središtem raste. Povećanje tjelesne temperature uzrokovano utjecajem endogenog pirogena pridonosi borbi tijela protiv zaraznog agensa. Sposobnost stvaranja endogenog pirogena povećava se sazrijevanjem makrofaga.

Makrofag ne samo da organizira sustav nespecifičnog imuniteta, koji se sastoji u zaštiti tijela od bilo koje strane tvari ili stanice koja je strana ovaj organizam ili tkivo, ali je također izravno uključen u specifični imunološki odgovor, u "prezentaciji" stranih antigena. Ova funkcija makrofaga povezana je s postojanjem posebnog antigena na njihovoj površini. Protein HLA-DR igra unaprijed određenu ulogu u razvoju specifičnog imunološkog odgovora. U ljudi postoji 6 varijanti molekule proteina slične HLA-DR. Ovaj protein prisutan je u gotovo svim hematopoetskim stanicama, počevši od razine pluripotentnih progenitornih stanica, ali ga nema na zrelim elementima hematopoetske prirode. HLA-DR sličan proteinu nalazi se u endotelnim stanicama, spermiji i mnogim drugim stanicama ljudskog tijela. Protein sličan HLA-DR-u prisutan je i na površini nezrelih makrofaga koji se uglavnom nalaze u timusu i slezeni. Najveći sadržaj takvog proteina utvrđen je na dendritičnim stanicama i Langerhansovim stanicama. Takve stanice makrofaga aktivni su sudionici imunološkog odgovora.

Strani antigen koji ulazi u ljudsko tijelo adsorbira se površinom makrofaga, apsorbira ga, završavajući na unutarnjoj površini membrane. Zatim se antigen cijepa u lizosomima. Fragmenti cijepljenog antigena napuštaju stanicu. Neki od ovih fragmenata antigena u interakciji s molekulom proteina sličnom HLA-DR tvore kompleks na površini makrofaga. Ovaj kompleks luči interleukin I koji ulazi u limfocite. Ovaj signal primaju T-limfociti. Pojačalo T-limfocita ima receptor za protein sličan HLA-DR povezan s fragmentom stranog antigena. Aktivirani T-limfocit luči drugu signalnu supstancu - interleukin II i faktor rasta za sve vrste limfocita. Interleukin II aktivira limfocite T-pomoćnika. Dva klona ove vrste limfocita reagiraju na djelovanje stranog antigena tako što proizvode faktor rasta B-limfocita i faktor diferencijacije B-limfocita. Rezultat aktivacije B-limfocita je proizvodnja imunoglobulinskih antitijela specifičnih za ovaj antigen.

Dakle, unatoč činjenici da je prepoznavanje stranog antigena funkcija limfocita bez sudjelovanja makrofaga koji probavlja antigen i povezuje njegov dio s površinskim proteinom sličnom HLA-DR, prezentacija antigena u limfocitima i imunološki odgovor na njega su nemogući.

Makrofagi imaju sposobnost probaviti ne samo bakterijske stanice, eritrociti i trombociti, na kojima su učvršćene neke komponente komplementa, uključujući starenje ili patološki izmijenjene stanice, ali i tumorske stanice. Ova vrsta aktivnosti makrofaga naziva se tumoricidna. Iz toga je nemoguće izvući zaključak o stvarnoj borbi makrofaga s tumorom, naime, njihovom „prepoznavanju“ ove vrste stanica kao stranog tkiva, zbog činjenice da u bilo kojem tumoru postoji puno stanica koje stare i podvrgavaju se fagocitozi, slično kao i sve stanice koje ne stare.

Određeni čimbenici koje proizvode stanice monocitno-makrofažne prirode (na primjer, prostaglandini E, lizozim, interferon) sudjeluju u imunološkoj funkciji i hematopoezi. Uz to, makrofagi pomažu u razvoju eozinofilnog odgovora.

Dokazana je makrofažna priroda osteoklasta. Makrofagi su u stanju, prvo, izravno otapati koštano tkivo, i drugo, stimulirati proizvodnju T-limfocita koji stimuliraju osteoklast.

Ova funkcija makrofaga može biti vodeća u patologiji uzrokovanoj tumorom i reaktivnom proliferacijom makrofaga.

Makrofagi igraju vrlo važnu ulogu u postojanosti unutarnjeg okruženja. Prije svega, one su jedine stanice koje proizvode tromboplastin tkiva i pokreću složenu kaskadu reakcija koje osiguravaju zgrušavanje krvi. Međutim, očito je da porast trombogene aktivnosti u vezi s vitalnom aktivnošću makrofaga može biti posljedica obilja kako njih koji luče, tako i unutarstaničnih, lučenih tijekom propadanja stanica, proteolitičkih enzima i proizvodnje prostaglandina. Istodobno, makrofagi proizvode aktivator plazminogena, antikoagulantni faktor.

Makrofagi - koja su to bića? Ili formacija? Za što su odgovorni u našem tijelu? Na njih će se, kao i na brojna slična pitanja, odgovoriti u okviru članka.

opće informacije

Mononuklearni fagociti (ili makrofagi) su skupina dugovječnih stanica koje su sposobne za fagocitozu. Imaju dosta zajedničkih funkcija zbog kojih su povezani s neutrofilima. Također, makrofagi su aktivni sudionici složenih upalnih i imunoloških reakcija, gdje djeluju kao sekretorne stanice. Kako funkcioniraju? Makrofagi, poput neutrofila, napuštaju krvožilni sustav kroz dijapedezu i počinju slijediti vlastiti put - cirkulirati u krvi. Ali oni se šalju u tkiva. Nakon toga dolazi do transformacije monocita → makrofaga. I već na mjestu dolaska, oni će izvršavati svoje specifične funkcije, koje ovise o anatomskoj lokalizaciji. To se odnosi na jetru, pluća, koštanu srž i slezenu. U njima će se baviti uklanjanjem štetnih čestica i mikroorganizama iz krvi. U što se mogu "pretvoriti"? Kupferove i mikrogli stanice, alveolarni makrofagi, makrofagi slezene, limfni čvorovi, koštana srž - u to se pretvaraju.

Funkcionalni

Makrofagi tijela imaju dvije glavne funkcije, koje obavljaju različite vrste:

1. Eliminacija korpuskularnih antigena. To rade takozvani "profesionalni" makrofagi.
2. Apsorpcija, obrada i prezentacija antigena za T stanice. Te zadatke već obavlja agroindustrijski kompleks. Ova se kratica koristi zbog dugog naziva za subjekte na mikrorazini - stanice koje prezentiraju antigen.

Kad se odrasle tvorbe formiraju od promonocita koštane srži, posebno mnogi od njih dospijevaju (i tamo ostaju) u limfocite. Makrofagi dugo vrijeme obavljaju svoje funkcije zbog činjenice da su dugovječne stanice s dobro razvijenim mitohondrijima i hrapavim endoplazmatskim retikulumom.

Više o zadacima

No, najveću pažnju ipak treba posvetiti borbi protiv praživotinja, virusa i bakterija koje postoje unutar stanica domaćina. To se ostvaruje zahvaljujući baktericidnim mehanizmima koje posjeduju makrofagi. To dovodi do činjenice da su oni jedan od najmoćnijih alata urođenog imuniteta. Ali to nije sve. Zajedno u T- i B-limfocitima sudjeluju u stvaranju imunološkog odgovora. Uz to, ne možemo ne primijetiti ulogu makrofaga u zacjeljivanju rana, uklanjanju stanica koje su već zastarjele i u stvaranju aterosklerotskih plakova. Oni doslovno proždiru štetne elemente u našem tijelu. Njihovo ime čak govori o tome. Dakle, prevedeno na ruski, "makrofag" je "veliki proždirač". I treba napomenuti da su ove stanice doista prilično velike.

Koje su vrste makrofaga?

Budući da su formacije koje razmatramo fagociti tkiva, tada u različitim dijelovima tijela možete pronaći njihove razne "preinake". Ako uzmemo u obzir apsolutno sve, trebat će jako dugo, pa će se pozornost posvetiti najznačajnijim predstavnicima, kao što su:

1. Alveolarni makrofagi. Smješteni su u plućima i sudjeluju u čišćenju udahnutog zraka od raznih štetnih i onečišćujućih čestica.
2. Kupferove stanice. Smješteni su u jetri. Uglavnom se bave uništavanjem starih krvnih stanica.
3. Histociti. Žive u vezivnim tkivima, pa se mogu naći u cijelom tijelu. No, vrlo često se nazivaju "lažnim" makrofazima zbog činjenice da su angažirani u stvaranju okvira za većinu tjelesnih struktura, a ne izravno uništavajući razne štetne elemente.
4. Žive u epitelu i ispod sluznice.
5. Makrofagi slezene. Smješteni su u sinusoidnim žilama ovog organa i bave se ribolovom i uništavanjem zastarjelih krvnih stanica. Nije ni čudo što se slezena naziva grobljem mrtvih eritrocita.
6. Peritonealni makrofagi. Žive u peritoneumu.
7. Makrofagi limfni čvorovi... Iz imena je vidljivo gdje žive.

Zaključak

Naše je tijelo komplicirano. U njemu žive mnoge korisne stanice koje nam olakšavaju život. Makrofagi nisu iznimka. Nažalost, ponekad njihovo iskustvo nije dovoljno da imunološki sustav radi kako bi trebao. A onda se osoba razboli. Ali važna prednost našeg imunološki sustav je upravo ono što ona zna prilagoditi.

Članak za natjecanje "bio / mol / tekst": Imunološki sustav moćna je višeslojna obrana našeg tijela koja je nevjerojatno učinkovita protiv virusa, bakterija, gljivica i drugih vanjskih patogena. Uz to, imunološki sustav sposoban je učinkovito prepoznati i uništiti vlastite transformirane stanice, u koje se može ponovno roditi zloćudni tumori... Međutim, neispravnost imunološkog sustava (iz genetskih ili drugih razloga) dovodi do činjenice da jednog dana zloćudne stanice preuzmu vlast. Obrastali tumor postaje neosjetljiv na napade tijela i ne samo da uspješno izbjegava uništavanje, već i aktivno "reprogramira" zaštitne stanice kako bi zadovoljili vlastite potrebe. Razumijevanjem mehanizama koje tumor koristi za suzbijanje imunološkog odgovora, možemo razviti protumjere i pokušati pomaknuti ravnotežu prema aktiviranju vlastite obrane tijela u borbi protiv bolesti.

Ovaj je članak prijavljen na natječaj za znanstveno-popularna djela "bio / mol / tekst" -2014 u kategoriji "Najbolja recenzija".

Glavni pokrovitelj natjecanja je buduća tvrtka Genotech.
Natjecanje je podržao RVC OJSC.

Tumor i imunitet - dramatični dijalog u tri dijela s prologom

Dugo se vjerovalo da je razlog niske učinkovitosti imunološkog odgovora kod raka taj što su tumorske stanice previše slične normalnim, zdravim kako bi ih imunološki sustav, podešen u potrazi za "strancima", mogao pravilno prepoznati. To precizno objašnjava činjenicu da se imunološki sustav najuspješnije odupire virusnim virusima (njihova učestalost naglo raste kod osoba koje pate od imunodeficijencije). Međutim, kasnije je postalo jasno da to nije bio jedini razlog.

Ako se ovaj članak bavi imunološkim aspektima raka, onda na djelu "Na svijetu nema strašnije kandže ..." možete pročitati o značajkama metabolizma raka. - Ed.

Pokazalo se da je interakcija stanica raka s imunološkim sustavom mnogo svestranija. Tumor se ne samo "skriva" od napada, on može aktivno suzbiti lokalni imunološki odgovor i reprogramirati imunološke stanice, prisiljavajući ih da služe vlastitim zloćudnim potrebama.

"Dijalog" između degenerirane, izvan kontrole stanice sa svojim potomstvom (odnosno budućim tumorom) i tijela razvija se u nekoliko faza, a ako je u početku inicijativa gotovo u cijelosti na strani obrane tijela, onda na kraju (u slučaju bolesti) - odlazi na stranu tumora. Prije nekoliko godina znanstvenici onkogimunologije formulirali su koncept "imunoeditovanja" ( imunoeditovanje) koji opisuju glavne faze ovog procesa (slika 1).

Slika 1. Imunoeditovanje (imunoeditovanje) tijekom razvoja zloćudnog tumora.

Prva faza imunoeditovanja je postupak eliminacije ( eliminacija). Pod utjecajem vanjskih kancerogenih čimbenika ili kao rezultat mutacija, normalna se stanica "transformira" - stječe sposobnost neograničenog dijeljenja i ne reagira na regulatorne signale tijela. Ali istodobno, u pravilu na svojoj površini počinje sintetizirati posebne "tumorske antigene" i "signale opasnosti". Te signale privlače stanice imunološkog sustava, prvenstveno makrofagi, prirodne stanice ubojice i T stanice. U većini slučajeva uspješno uništavaju "oštećene" stanice, prekidajući razvoj tumora. Međutim, ponekad među takvim "prekanceroznim" stanicama postoji nekoliko onih kod kojih je imunoreaktivnost - sposobnost izazivanja imunološkog odgovora - iz nekog razloga oslabljena, oni sintetiziraju manje tumorskih antigena, imunološki sustav ih slabo prepoznaje i, preživjevši prvi val imunološkog odgovora, nastavlja dijeliti.

U ovom slučaju interakcija tumora s tijelom ulazi u drugu fazu, u fazu ravnoteže ( ravnoteža). Ovdje imunološki sustav više ne može u potpunosti uništiti tumor, ali još uvijek može učinkovito ograničiti njegov rast. U takvom stanju "ravnoteže" (i koje se konvencionalnim dijagnostičkim metodama ne može otkriti) mikrotumori mogu godinama postojati u tijelu. Međutim, takvi zakopani tumori nisu statični - svojstva njihovih sastavnih stanica postupno se mijenjaju pod utjecajem mutacija i naknadne selekcije: prednost među dijeljenim tumorskim stanicama dobivaju one koje su sposobnije oduprijeti se imunološkom sustavu i na kraju se stanice pojave u tumoru. imunosupresivi... Sposobni su ne samo pasivno izbjeći uništavanje, već i aktivno suzbiti imunološki odgovor. Zapravo, ovo je evolucijski proces, u kojem tijelo nehotično "uklanja" točno onu vrstu raka koja će ga ubiti.

Ovaj dramatični trenutak obilježava prijelaz tumora u treću fazu razvoja - izbjegavanje ( pobjeći), - na kojem je tumor već neosjetljiv na aktivnost stanica imunološkog sustava, štoviše, okreće njihovu aktivnost u svoju korist. Počinje rasti i metastazirati. To je takav tumor kojem liječnici obično dijagnosticiraju i proučavaju znanstvenici - dvije su prethodne faze latentne i naše se ideje o njima temelje uglavnom na tumačenju niza neizravnih podataka.

Dvojnost imunološkog odgovora i njegov značaj u karcinogenezi

Mnogo je znanstvenih članaka koji opisuju kako se imunološki sustav bori protiv tumorskih stanica, ali ne manje publikacija pokazuje da je prisutnost stanica imunološkog sustava u neposrednom tumorskom okruženju negativan čimbenik koji korelira s ubrzanim rastom i metastazama karcinoma. U okviru koncepta imunoeditovanja, koji opisuje kako se priroda imunološkog odgovora mijenja kako tumor napreduje, ovo dvojako ponašanje naših branitelja napokon je dobilo svoje objašnjenje.

Razmotrit ćemo neke mehanizme kako se to događa koristeći primjer makrofaga. Tumor koristi slične tehnike kako bi zavarao druge stanice urođenog i stečenog imuniteta.

Makrofagi - "ratničke stanice" i "iscjeliteljske stanice"

Makrofagi su možda najpoznatije stanice urođenog imuniteta - s proučavanjem njihove sposobnosti fagocitoze od strane Mechnikov-a započela je klasična stanična imunologija. U sisavaca su makrofagi prethodnica rata: prvi koji su otkrili neprijatelja, ne samo da ga pokušavaju uništiti, već i privlače druge stanice imunološkog sustava na bojište, aktivirajući ih. A nakon uništavanja stranih sredstava, oni aktivno sudjeluju u uklanjanju štete uzrokovane čimbenicima u razvoju koji doprinose zacjeljivanju rana. Tumori koriste ovu dvostruku prirodu makrofaga u svoju korist.

Ovisno o pretežnoj aktivnosti, razlikuju se dvije skupine makrofaga: M1 i M2. M1-makrofagi (nazivaju ih i klasično aktiviranim makrofazima) - "ratnici" - odgovorni su za uništavanje stranih sredstava (uključujući tumorske stanice), kako izravno, tako i privlačenjem i aktiviranjem drugih stanica imunološkog sustava (na primjer, T-ubojice). ). M2 makrofagi - "iscjelitelji" - ubrzavaju regeneraciju tkiva i omogućuju zacjeljivanje rana.

Prisutnost velikog broja M1 makrofaga u tumoru inhibira njegov rast, a u nekim slučajevima čak može prouzročiti gotovo potpunu remisiju (uništavanje). I obrnuto: M2 makrofagi izlučuju molekule - čimbenike rasta, koji dodatno potiču podjelu tumorskih stanica, odnosno pogoduju razvoju maligne formacije. Eksperimentalno je pokazano da u tumorskom okruženju obično prevladavaju stanice M2 ("iscjelitelji"). Još gore: pod djelovanjem supstanci koje luče tumorske stanice, aktivni M1-makrofagi se "reprogramiraju" u tip M2, prestaju sintetizirati antitumorski citokini poput interleukin-12 (IL12) ili faktor nekroze tumora (TNF) i počinju oslobađati molekule u okoliš koji ubrzavaju rast i klijavost tumora krvne žilekoji će joj osigurati prehranu, poput faktora rasta tumora (TGFb) i vaskularnog faktora rasta (VGF). Prestaju privlačiti i inicirati druge stanice imunološkog sustava i počinju blokirati lokalni (antitumorski) imunološki odgovor (slika 2).

Slika 2. M1 i M2 makrofagi: njihova interakcija s tumorom i drugim stanicama imunološkog sustava.

Proteini obitelji NF-kB igraju ključnu ulogu u ovom reprogramiranju. Ti su proteini transkripcijski faktori koji kontroliraju aktivnost mnogih gena potrebnih za aktivaciju M1 makrofaga. Najvažniji članovi ove obitelji su p65 i p50, koji zajedno tvore heterodimer p65 / p50, koji u makrofazima aktivira mnoge gene povezane s akutnim upalnim odgovorom, poput TNF-a, mnogih interleukina, kemokina i citokina. Izraz ovih gena privlači sve više i više imunih stanica, "ističući" područje upale za njih. Istodobno, drugi homodimer obitelji NF-kB, p50 / p50, ima suprotnu aktivnost: vezanjem za iste promotore blokira njihovu ekspresiju, smanjujući stupanj upale.

Obje su aktivnosti transkripcijskih čimbenika NF-kB vrlo važne, ali još je važnija ravnoteža između njih. Pokazano je da tumori namjerno izlučuju tvari koje remete sintezu proteina p65 u makrofazima i potiču nakupljanje inhibicijskog kompleksa p50 / p50. Na taj način (uz brojne druge), tumor agresivne M1-makrofage pretvara u nehotične suučesnike vlastitog razvoja: makrofagi tipa M2, percipirajući tumor kao oštećeno mjesto na tkivu, uključuju program oporavka, ali faktori rasta koji oni izlučuju samo dodaju resurse za rast tumora. Time je ciklus završen - rastući tumor privlači nove makrofage, koji se reprogramiraju i potiču njegov rast umjesto uništavanja.

Reaktivacija imunološkog odgovora trenutni je trend u terapiji protiv raka

Dakle, u neposrednom okruženju tumora postoji složena mješavina molekula: koja aktivira i inhibira imunološki odgovor. Izgledi za razvoj tumora (a time i izgledi za opstanak organizma) ovise o ravnoteži sastojaka ovog "koktela". Ako imunoaktivatori prevladaju, to znači da se tumor nije izborio sa zadatkom i da će biti uništen ili će njegov rast biti jako inhibiran. Ako imunosupresivne molekule prevladavaju, to znači da je tumor uspio pokupiti ključ i počet će brzo napredovati. Razumijevanjem mehanizama koji dopuštaju tumore da potiskuju naš imunitet, možemo razviti protumjere i pomaknuti ravnotežu prema ubijanju tumora.

Eksperimenti pokazuju da je "reprogramiranje" makrofaga (i ostalih stanica imunološkog sustava) reverzibilno. Stoga, jedan od obećavajuće upute Onko-imunologija danas je ideja "reaktivacije" vlastitih stanica pacijenta imunološkog sustava kako bi se poboljšala učinkovitost drugih metoda liječenja. Za neke vrste tumora (npr. Melanom) to može postići impresivne rezultate. Još jedan primjer koji je pronašla Medžitova skupina je obični laktat, molekula koja nastaje kad u brzorastućim tumorima nedostaje kisika zahvaljujući Warburgovom efektu. Ova jednostavna molekula potiče reprogramiranje makrofaga kako bi podržala rast tumora. Laktat se transportira u makrofage membranskim kanalima, a potencijalna terapija je blokiranje tih kanala.

Makrofagi su uključeni u imunološki odgovor u svim fazama . Prvo, kao što je već napomenuto, provode neposrednu obrambenu reakciju sve dok se ne dogodi porast imunološkog odgovora, reguliran antigenom specifičnim T stanicama. Drugo, oni pokreću aktivaciju T stanica obrađivanjem i prezentiranjem antigena njima. Napokon, aktivirane redom T-stanicama, one izvršavaju važne funkcije u efektorskim mehanizmima staničnog imuniteta, uzrokujući upalu i uništavajući mikroorganizme, kao i tumorske stanice.

Citokini pojačavaju neke funkcije makrofaga

Monociti u cirkulaciji sposobni su uništiti neke mikroorganizme. Kada se uzgajaju in vitro, oni u velikoj mjeri gube tu aktivnost, ali pod djelovanjem dodanih citokina, posebno IFu, ona se obnavlja i paralelno se aktiviraju dodatni mehanizmi antimikrobnog djelovanja, koji monociti obično ne izražavaju.

Djelatnost makrofaga složen je fenomen. Aktivirane fagocitne stanice stječu povećanu sposobnost uništavanja nekih mikroorganizama bez utjecaja na druge. Na primjer, pročišćeni YêCg potiče baktericidno djelovanje ljudskih monocita protiv Legionela, ali istodobno pospješuje rast Mycobacterium tuberkuloza. Ova dvosmislena priroda učinka posljedica je nekoliko razloga:

Mnoštvo efektorskih funkcija koje izvode aktivirani makrofagi;

Široka raznolikost monocita i makrofaga po svojim svojstvima; ovisno o tkivu i organu, razlikuju se u ekspresiji molekula MHC klase II i Fc receptora, profilu izlučenih citokina i proizvodnji peroksidaze. Ipak, većina istraživača vjeruje da svi makrofagi pripadaju istoj staničnoj liniji, a uočene razlike posljedica su uzastopnih faza njihovog sazrijevanja i utjecaja mikrookruženja tkiva; uz to, aktiviranje određenih funkcija može ovisiti ne samo o prirodi makrofaga, već i o specifičnom "spektru" citokina i drugih proupalnih podražaja. Pretpostavlja se da se aktivacija makrofaga događa u nekoliko faza, pod utjecajem jednog za drugim podražaja, koji mogu služiti kao citokini, endotoksin, razni medijatori i regulatorni čimbenici upale. U svakoj fazi aktivacije makrofagi su sposobni obavljati različite efektorske funkcije i imaju karakteristične značajke morfologije i fiziologije. .

U nekim je slučajevima potrebno nekoliko signala za poticanje određene funkcionalne aktivnosti makrofaga. Na primjer, da bi se potaknula najveća proizvodnja dušikovog oksida NO, koji je toksičan za bakterije i tumorske stanice, mišji makrofagi moraju se prvo stimulirati IFU, a zatim TNFa. . Taj je učinak puno teže postići na ljudske makrofage. U većini slučajeva to zahtijeva niz podražaja, na primjer, izloženost nekoliko citokina uz istodobno umrežavanje FceRII. Ljudski makrofagi izolirani iz upalnog fokusa ponekad izražavaju inducibilnu sintazu dušikovog oksida, ali sadrže kofaktor tetrahidrobiopterin potreban za njegovu sintezu u niskoj koncentraciji. Budući da dušikov oksid obavlja brojne signalne funkcije koje nisu povezane s njegovim toksičnim učinkom, može se pretpostaviti da toksikant nije sam taj dušikov spoj, već uglavnom peroksinitriti nastali kao rezultat interakcije NO s produktima redukcije kisika. Obično se ta interakcija događa samo u žarištima upale i uz poticanje fagocitne aktivnosti makrofaga.

Dobar dan, dragi čitatelji!
Prošli put rekao sam vam o vrlo važnoj skupini krvnih stanica - koje su pravi borci s fronta imunološka obrana... Ali oni nisu jedini sudionici operacija hvatanja i uništavanja "neprijateljskih agenata" u našem tijelu. Imaju pomoćnike. I danas želim nastaviti svoju priču i učiti funkcija leukociti - agranulociti. U ovu skupinu spadaju i limfociti u čijoj citoplazmi nema granulacije.
Monocit je najviše glavni predstavnik leukociti. Promjer njegove stanice je 10-15 mikrona, citoplazma je ispunjena velikom jezgrom u obliku graha. U krvi ih je malo, samo 2 - 6%. Ali u koštanoj srži nastaju u velikim količinama i sazrijevaju u istim mikrokolonijama kao i neutrofili. Ali ulaskom u krv, putevi im se razilaze. Neutrofili putuju brodovima i uvijek su u pripravnosti # 1. I monociti se brzo šire po organima i tamo se pretvaraju u makrofage. Polovica ih ide u jetru, a ostatak u slezenu, crijeva, pluća itd.

Makrofagi - ovo su sjedilački, konačno zreli. Poput neutrofila, oni su sposobni za fagocitozu, ali, osim toga, imaju vlastitu sferu utjecaja i druge specifične zadatke. Pod mikroskopom je makrofag vrlo vidljiva stanica impresivnih dimenzija promjera do 40-50 mikrona. Ovo je prava pokretna tvornica za sintezu posebnih bjelančevina za vlastite potrebe i za susjedne stanice. Ispada da makrofag može sintetizirati i izlučiti do 80 dnevno! razni kemijski spojevi. Možete se zapitati: koje aktivne tvari luče makrofagi? Ovisi o tome gdje makrofagi žive i koje funkcije obavljaju.

Funkcije leukocita:

Krenimo od koštane srži. Dvije su vrste makrofaga uključene u proces obnavljanja kostiju - osteoklasti i osteoblasti. Osteoklasti neprestano cirkuliraju koštanim tkivom, pronalaze stare stanice i uništavaju ih, ostavljajući slobodan prostor za buduću koštanu srž, a osteoblasti tvore novo tkivo. Makrofagi ovo djelo izvode sintezom i lučenjem posebnih stimulirajućih bjelančevina, enzima i hormona. Primjerice, sintetiziraju kolagenazu i fosfatazu kako bi uništili kosti, a eritropoetin za rast crvenih krvnih stanica.
Postoje i stanice - "medicinske sestre" i stanice - "urednice", koje osiguravaju brzo razmnožavanje i normalno sazrijevanje krvnih stanica u koštanoj srži. Hematopoeza u kostima je otočići - makrofag se nalazi usred takve kolonije, a crvene stanice su prepune različite dobi... Ispunjavajući funkciju dojilje, makrofag opskrbljuje rastuće stanice hranom - aminokiselinama, ugljikohidratima, masnim kiselinama.

Oni igraju posebnu ulogu u jetri. Tamo se zovu Kupffer stanice. Aktivno radeći u jetri, makrofagi apsorbiraju razne štetne tvari i čestice iz crijeva. Zajedno sa stanicama jetre sudjeluju u preradi masnih kiselina, kolesterola i lipida. Dakle, neočekivano su uključeni u stvaranje plakova kolesterola na stijenkama krvnih žila i pojavu ateroskleroze.

Još nije potpuno jasno kako aterosklerotski proces započinje. Možda se ovdje pokreće pogrešna reakcija na "njihove" lipoproteine \u200b\u200bu krvi, pa ih makrofagi, poput budnih imunoloških stanica, počinju hvatati. Ispada da proždrljivost makrofaga ima i pozitivne i negativne strane... Hvatanje i uništavanje mikroba je, naravno, dobro. Ali pretjerana apsorpcija masnih tvari makrofazima je loša i, vjerojatno, dovodi do patologije koja je opasna za ljudsko zdravlje i život.

No, makrofagi teško mogu podijeliti što je dobro, a što loše za makrofage, pa je naša zadaća ublažiti sudbinu makrofaga i sami se pobrinuti za svoje zdravlje i zdravlje jetre: nadzirati prehranu, smanjiti konzumaciju hrane koja sadrži veliku količinu masti i kolesterola te dva puta godišnje uklanjati toksine i toksini.

Sada razgovarajmo o tome makrofagi, radeći u plućima.

Udahnuti zrak i krv u plućnim žilama odvojeni su najtanjom granicom. Shvaćate koliko je u tim uvjetima važno osigurati sterilnost dišnih putova! Točno, ovdje ovu funkciju vrše i makrofagi koji lutaju vezivnim tkivom pluća.
Uvijek su ispunjeni ostacima mrtvih plućnih stanica i mikroba udisanih iz okolnog zraka. Makrofagi pluća množe se upravo tamo u zoni svog djelovanja, a njihov se broj drastično povećava kod kroničnih bolesti respiratornog trakta.

Za pušače! Čestice prašine i smole od duhanskog dima jako iritiraju gornje dišne \u200b\u200bputove. načine, oštećuju sluzne stanice bronha i alveola. Makrofagi pluća, naravno, hvataju i detoksiciraju ove štetne kemikalije. U pušača se aktivnost, broj pa i veličina makrofaga dramatično povećavaju. Ali nakon 15 - 20 godina granica njihove pouzdanosti se iscrpljuje. Osjetljive stanične barijere koje razdvajaju zrak i krv su slomljene, infekcija se probija u dubinu plućno tkivo i započinje upala. Makrofagi više nisu u mogućnosti u potpunosti raditi kao mikrobiološki filtri i ustupiti mjesto granulocitima. Dakle, dugotrajno pušenje dovodi do kroničnog bronhitisa i smanjenja respiratorne površine pluća. Previše aktivni makrofagi izjedaju elastična vlakna plućnog tkiva, što dovodi do otežanog disanja i hipoksije.

Najtužnije je što makrofagi radeći na habanje prestaju obavljati vrlo važne funkcije - to je sposobnost borbe protiv malignih stanica. Stoga je kronični hepatitis ispunjen razvojem tumora jetre, i kronična upala pluća - rak pluća.

Makrofagi slezena.

U slezeni makrofagi djeluju kao "ubojice", uništavajući stare crvene krvne stanice. Na membranama eritrocita izloženi su izdajnički proteini koji su signal za eliminaciju. Inače, uništavanje starih eritrocita događa se i u jetri i u samoj koštanoj srži - svugdje gdje postoje makrofagi. U slezeni je taj postupak najočitiji.

Dakle, makrofagi su sjajni radnici i najvažnije medicinske sestre u našem tijelu, istodobno obavljajući nekoliko ključnih uloga:

1. sudjelovanje u fagocitozi,
2. očuvanje i obrada važnih hranjive tvari za potrebe tijela,
3. izolacija nekoliko desetaka proteina i drugo biološki aktivne tvariregulirajući rast krvnih stanica i drugih tkiva.

Pa ovdje znamo funkcije leukocita - monocita i makrofaga. I opet nema vremena za limfocite. O njima, najmanjim braniteljima našeg tijela, razgovarat ćemo sljedeći put.
U međuvremenu, poboljšajmo svoje zdravlje i ojačajmo imunološki sustav slušajući Mozartovu ljekovitu glazbu - Simfoniju srca:

Želim vam dobro zdravlje i blagostanje!