Sāpju fizioloģijas teorijas. Sāpju receptori Kur ir visvairāk sāpju receptoru?

Jaroslavs Aleksejevičs Andrejevs - bioloģijas zinātņu kandidāts, vecākais pētnieks, Neororeceptoru un neiroregulatoru laboratorija, Bioorganiskās ķīmijas institūta Molekulārās neirobioloģijas nodaļa. Akadēmiķi M.M.Šemjakins un Yu.A. Ovchinnikov RAS. Pētniecības intereses ir saistītas ar sāpju receptoru modulatoru meklēšanu un raksturošanu.

Jūlija Aleksandrovna Logašina - jaunākais pētnieks tajā pašā laboratorijā. Meklē un raksturo jaunus TRPA1 receptoru ligandus.

Ksenija Igorevna Lubova - Maskavas Valsts universitātes Bioloģijas fakultātes students. M.V.Lomonosovs. Pēta TRP receptorus un to modulatorus.

Aleksandrs Aleksandrovičs Vasiļevskis - Zinātņu kandidāts (ķīmija), Bioorganiskās ķīmijas institūta Molekulārās neirobioloģijas katedras Neurobioloģijas molekulāro instrumentu grupas vadītājs Akadēmiķi M.M.Šemjakins un Yu.A. Ovchinnikov RAS. Speciālists jonu kanālu un dabisko toksīnu jomā.

Sergejs Aleksandrovičs Kozlovs - ķīmijas doktors, tā paša departamenta neiroreceptoru un neiroregulatoru laboratorijas vadītājs. Zinātniskās intereses - olbaltumvielu receptori nervu sistēma un viņu ligandiem.

Viņi saka, ka dzīve ir sāpes. Lai arī šajā frāzē ir kaut kas negatīvs, kas saistīts ar nepatīkamām sajūtām, pārdzīvojumiem vai pat smagām ciešanām, nevajadzētu aizmirst, ka sāpes (nocicepcija) mūs brīdina par briesmām - signāliem par traucējumiem organismā, kas tos nekavējoties sāk novērst. Tajā pašā laikā ir arī sāpes, kas rada tikai mokas.

Galvenais šādu sāpju parādīšanās iemesls ir traucējumi sāpju signālu (nervu impulsu) pārnešanā no maņu neironiem uz smadzenēm, kas veido nepatīkamas sajūtas. Ja tiek atzīts, ka nebīstamo stimulu iedarbība ir bīstama, atpazīstot neironus, rodas stāvoklis, ko sauc par paaugstinātu jutību. Un tas ne vienmēr ir slikts, jo īstajā laikā tam ir svarīga loma ķermeņa atveseļošanās un atjaunošanas procesā. Tomēr gadās arī tā, ka patiesa iemesla nav, un paaugstināta jutība noved pie novājinošām hroniskām sāpēm. Šajā gadījumā visbiežāk sastopamie nekaitīgie stimuli (viegls pieskāriens vai siltums) izraisa alodiniju (no grieķu valodas άλλος - vēl viena un οδύνη - mokas), bet sāpīgus stimulus - vēl lielākas intensitātes sāpes, hiperalģēziju (no grieķu ὑπέρ - pārsniedz un ἄλγος - sāpes). Bieži nenormāli intensīvas un bieži hroniskas sāpes, kas nogurdina gan fizioloģiski, gan psiholoģiski, turklāt sarežģī atveseļošanos, rodas tādu slimību rezultātā kā artrīts, jostas roze, AIDS, kaulu vēzis utt.

Pirms vainojam sensoros neironus (nociceptorus) par novirzēm, kas uztver, analizē un pārraida sāpju signālus, izdomāsim, kā viņi darbojas veselīgā ķermenī un kas notiek patoloģijās.

Kāpēc tas tik ļoti sāp?

Nociceptoru bioloģiskā funkcija sastāv ne tikai no stimula reģistrēšanas un ziņošanas par to mūsu smadzenēs, bet arī no tuvāko kaimiņu signālu uztveršanas. Neironus ieskauj citas ķermeņa šūnas un starpšūnu vide, par kuru drošību un pareizu darbību ir atbildīga mūsu nervu sistēma. Tādēļ nociceptoriem ir daudz molekulāro sensoru (vai receptoru), kas noregulēti, lai atpazītu ķīmiskos stimulus, starpšūnu vides sastāva un īpašību izmaiņas un signālu molekulu izdalīšanos no tuvējām šūnām. Neirons neatkarīgi "aprēķina" katra šāda molekulārā sensora ieguldījumu atbilstoši stimulācijas stiprumam un ilgumam, un, ja stimulus uzskata par nevēlamiem, tas par to signalizē - un mēs ievainojamies; tās ir "normālas" fizioloģiskas sāpes (nocicepcija). Patoloģiskas sāpes rodas gan neironu nāves gadījumā, jo bojāti perifērās vai centrālās nervu sistēmas vadošais tīkls, gan pašu neironu kļūdainas darbības gadījumā, un tie kļūdās to sensoru nepareizas darbības dēļ.

Sāpju sensori (vai receptori) ir membrānas proteīni, kas atpazīst fizikālu vai ķīmisku iedarbību uz neirona membrānu. Turklāt tie ir katjona selektīvie jonu kanāli, tas ir, tie nodrošina pozitīvi uzlādētu jonu (nātrija, kālija, kalcija) vadīšanu caur šūnu membrānu. Receptoru aktivizēšana noved pie katjonu kanālu atvēršanās un jutīgu neironu ierosināšanas - nervu impulsa parādīšanās. Tālāk mēs sīkāk aprakstīsim visvairāk pētītos sāpju receptorus.

Kas notiek, ja, teiksim, cilvēks netīšām sadedzina roku ar karstu priekšmetu? Šādu bīstamu temperatūras efektu reģistrē receptori, kas atrodas nociceptora membrānā. Viņi uzreiz atpazīst spēcīgus stimulus un pārraida impulsu uz centrālo nervu sistēmu. Smadzenes nekavējoties reaģē uz tik spēcīgu uzbudinājumu, un mēs refleksīvi atvelkam roku no karstā priekšmeta. Interesanti, ka vieni un tie paši sensori reaģē uz kapsaicīnu, aktīvo sastāvdaļu karstajos piparos, kas mutē izraisa “ugunsgrēku”.

Par vairāku bīstamu atzīšanu ķīmiskā iedarbība reaģē citi receptori, kas stimulus uztver tikai no intracelulārās puses, tāpēc, lai tos aktivizētu, bīstamām vielām ir ne tikai jāiekļūst ādā, bet arī jānokļūst neirona iekšienē, "veicot savu ceļu" caur lipīdu biomembrānu. Ja ķīmisku apdegumu izraisa skābe, tad darbosies pats receptors, kas ir jutīgs pret vides skābuma izmaiņām, un tas arī sniegs spēcīgu reakciju, tiklīdz skābe nonāk neironā.

Mēs atvilkām roku atpakaļ, bet, saskaroties ar karsto virsmu, daļa mūsu šūnu nomira, un, reaģējot uz audu bojājumiem, mēs sākam attīstīt iekaisuma procesu. Šajā darbā piedalās arī mūsu nervu sistēma. No bojātām šūnām caur pārrāvušām citoplazmas membrānām ārpusšūnu vidē sāk izdalīties intracelulārajai videi raksturīgās molekulas, īpaši adenozīna trifosforskābe (ATP). Šajā gadījumā neironiem ir arī savs receptors, kuru aktivizē ATP molekulas un signāli, ka blakus tam mirst šūnas un ir nepieciešama to atjaunošana. Fakts ir tāds, ka ATP, kas ir zināms kopš skolas laikiem, ir galvenā ķermeņa enerģijas molekula, un šāda "vērtība" reti sastopama starpšūnu vidē.

Neirons ne tikai signalizē, tas ārpusšūnu vidē izstaro īpašus bioloģiski aktīvus savienojumus, iekaisuma mediatorus, kas noved pie ilgtermiņa neirogēna iekaisuma attīstības - vazodilatācijas un šūnu piesaistes imūnsistēma... Kamēr notiek reģenerācijas process un vidē ir iekaisuma mediatori, maņu neironi sūta signālu centrālajai nervu sistēmai, kur to arī uztver kā sāpes, bet ne tik spēcīgu. Tā kā bojātajiem audiem nepieciešama aizsardzība, neironu jutība pret ārējām ietekmēm palielinās, un pat neliels mehāniskais vai termiskais efekts izraisīs spēcīgu sāpju reakciju. Tā ir "noderīga" paaugstināta jutība.

Gandrīz visi zina, ka, lai mazinātu sāpes un mazinātu iekaisumu, ieteicams lietot aukstu bojātiem audiem. Šajā efektā ir iesaistīti arī neironu receptori. Galvenais "aukstuma" receptors - mentols (atceraties "piparmētru" atdzišanu?) - neatrodas tajos pašos neironos, kur atrodas "siltums", un tāpēc aukstuma un siltuma sajūtas tiek pārnestas ar dažādām jutīgām šķiedrām. Izrādās, ka muguras smadzenēs tiek "apkopota" informācija no dažādiem nociceptoriem, karstā efekta signāls tiek koriģēts, ņemot vērā signālu no aukstā, un tieši tāpēc uzklātais ledus gabals var mazināt stipras sāpes.

Aprakstītā sāpju attīstības shēma ir ievērojami vienkāršota (1. attēls). Faktiski, lai izprastu nocicepcijas detaļas, zinātnieki pārbauda katru receptoru atsevišķi izolētos apstākļos. Eksperimenti tiek veikti ar šūnu līnijām, kurās ar gēnu inženierijas metodēm tiek ievietoti noteiktu receptoru gēni. Parunāsim nedaudz par vairāku svarīgāko sāpju receptoru izpēti un darbību. Kā izrādījās, tie ne vienmēr ir vērsti uz sāpju signāla atpazīšanu un ģenerēšanu, bet ir iesaistīti daudzu citu procesu regulēšanā, tāpēc spēja pielāgot savu darbu ar dažādām zālēm palīdzēs ārstēt dažādas slimības (2. attēls).

Temperatūras un ķīmisko kairinātāju receptori

Ļoti bieži maņu neironiem, kas ir atbildīgi par augstas temperatūras uztveri, ir nozīme sāpju un iekaisuma attīstībā. Vēl 20. gadsimta vidū tika atklāts, ka lielas kapsaicīna devas izmēģinājumu dzīvniekiem izraisa jauna veida sāpju mazināšanu (atsāpināšanu). Pēc kapsaicīna ieviešanas sākotnēji tiek novērota raksturīga uzvedības reakcija, ko izraisa sāpes, bet pēc tam ilgstoši tiek zaudēta jutība pret vairākiem ārējiem stimuliem. Šajā stāvoklī esošie dzīvnieki parasti reaģē uz vieglu mehānisko stimulāciju, taču viņi zaudē reakciju uz daudziem sāpīgiem stimuliem, un viņiem nerodas neirogēns iekaisums. Tādējādi neironi, kas ir atbildīgi par siltuma uztveri, ir atbildīgi arī par ķīmisko stimulu uztveri un iekaisuma reakcijas neirogēno komponentu. Kļuva skaidrs, ka receptors, kas reaģē uz temperatūras un kapsaicīna iedarbību, varētu būt noderīgs mērķis, meklējot zāles iekaisuma un sāpju ārstēšanai. Divdesmitā gadsimta beigās. šis receptors ir raksturots molekulārā līmenī un nosaukts par TRPV1 (no angļu valodas. pārejoša receptora potenciālā kanāla vaniloidālā ģimenes loceklis 1 - pirmais vaniloidālo receptoru ģimenes pārstāvis ar mainīgu receptoru potenciālu) vai vienkāršāk sakot, vaniloido receptoru 1 (3. attēls). Nosaukums "vaniloido receptori" netiek dots nejauši: TRPV1 un citus ģimenes locekļus aktivizē ķīmiski savienojumi, kas satur vanilīna grupu (piemēram, kapsaicīns). Ir noskaidrots, ka TRPV1 ir katjoniem selektīvs jonu kanāls, kuru aktivizē dažādi stimuli (temperatūra pārsniedz 43 ° C, zems pH, kapsaicīns), turklāt tā darbību regulē iekaisuma mediatori, lai arī ne tieši, bet caur intracelulāriem starpniekiem. TRPV1 nokautās peles (tas ir, tās, kurās trūkst vai ir bojāts šī receptora gēns, lai tas nedarbotos) uz karstumu reaģē ievērojami lēnāk, un iekaisuma laikā tām gandrīz neattīstās termiska paaugstināta jutība. TRPV1 ir svarīga loma vairākos patoloģiskos apstākļos: sāpēs, ko izraisa iekaisuma process, pret vēzi, neiropātiskām un viscerālām sāpēm, kā arī slimībām elpošanas trakts, pankreatīts un migrēna.

TRPV1 pētījumi ir noveduši pie intensīviem šo receptoru pētījumiem. Tādējādi tika atklāts vēl viens vaniloido receptors - TRPV3. Interesanti, ka tas reaģē gan uz patīkamu siltumu, gan sāpīgu drudzi: TRPV3 aktivitāte tiek reģistrēta temperatūrā, kas pārsniedz 33 ° C, tās reakcija ir spēcīgāka uz augstāku temperatūru un palielinās ar atkārtotu termisko stimulāciju. Papildus temperatūrai šo receptoru aktivizē arī kampars, timiāna, oregano un krustnagliņas kodīgie ekstrakti. TRPV3 ir vēl viens pretendents uz sāpju paaugstinātas jutības dalībnieka lomu, tā darbību regulē iekaisuma mediatori. Visbeidzot, to tieši aktivizē slāpekļa oksīds II (NO), sekundārais kurjers, kas palielina neironu jutīgumu pret stimulāciju. Jāatzīmē arī TRPV3 klātbūtne keratinocītu ādas šūnās, kur tā aktivizēšana izraisa iekaisuma mediatora interleikīna-1 izdalīšanos, kas uzsver šī receptora svarīgo lomu iekaisuma slimības āda.

TRP receptori ir tetramēri (3. attēls), tas ir, tos veido četras polipeptīdu ķēdes. Šajā gadījumā var samontēt gan homomērus, tas ir, receptorus, ko veido vienas un tās pašas ķēdes (piemēram, TRPV1 vai TRPV3, aprakstīts iepriekš), gan dažādu ķēžu heteromērus. Heteromeriskajiem receptoriem (piemēram, uzbūvētiem no TRPV1 un TRPV3 ķēdēm) ir atšķirīga jutība pret termiskiem stimuliem, to aktivācijas sliekšņa temperatūra atrodas starp vērtībām, kas ir slieksnis homomeriskajiem receptoriem.

Interesants stāsts ir TRPM8 aukstuma receptora atklāšana (šeit "M" apzīmē "melastatīnu", kas norāda uz šīs receptoru grupas darbību melanocītos - ādas šūnās, kas atbildīgas par pigmentāciju). Sākumā tika atklāts to kodējošais gēns, kura aktivitāte palielinājās prostatas vēža un dažu citu onkoloģisko slimību gadījumā. Daudz vēlāk tika pierādīts, ka TRPM8 reaģē uz mentolu (piparmētru sastāvdaļu) un vairākām citām "atsvaidzinošām" vielām, kā arī uz zemāku temperatūru (zem 26 ° C). Tagad šis receptors tiek uzskatīts par galveno aukstuma sensoru nervu sistēmā. Pētījumi ir parādījuši, ka TRPM8 ir atbildīgs par plašu aukstuma stimulu klāstu, sākot no patīkama vēsuma līdz sāpīgam aukstumam un aukstai paaugstinātai jutībai. Šī funkciju dažādība ir izskaidrojama ar vairāku maņu neironu apakšpopulāciju esamību, kas izmanto TRPM8 kā daudzfunkcionālu aukstuma sensoru, kas noregulēts līdz noteiktai temperatūrai, piedaloties intracelulārajām signalizācijas sistēmām.

Nesaprotamākais un ļoti svarīgais receptors TRPA1 (šeit "A" apzīmē "ankirīnu", kas norāda uz šīs ģimenes receptoru struktūrā esošo lielu skaitu "ankirīna atkārtojumu", īpašu olbaltumvielu elementu) atrodas jutīgos ādas neironos, zarnu epitēlija šūnās, plaušās un urīnā. urīnpūslis, un TRPA1 bieži atrodas blakus TRPV1. Vielas, kas aktivizē TRPA1, izraisa dedzinošu sajūtu, mehānisku un termisku paaugstinātu jutību, kā arī neirogēnu iekaisumu. TRPA1 kodējošā gēna pārmērīga ekspresija izraisa hronisku niezi un alerģisku dermatītu. Iedzimta slimība "Epizodiskais sāpju sindroms", kam raksturīgas negaidītas novājinošas sāpes badošanās vai fiziskas slodzes laikā, ir saistīts ar šī receptora mutāciju, kas izraisa tā pārmērīgu aktivitāti.

TRPA1 galvenā funkcija ir ķīmisko un iekaisuma līdzekļu atpazīšana, un to diapazons ir tik liels, ka gandrīz visi mūsu ķermeņa vitālie procesi ir saistīti ar šī receptora pareizu darbību. Elpošanas sistēmā tas atpazīst gaistošās kaitīgās vielas: asaru gāzi, ozonu, aldehīdus (akroleīns, kanēļa sastāvdaļas), sēra organiskos savienojumus (sinepju, sīpolu un ķiploku dedzinošās sastāvdaļas), izraisot klepu, šķaudīšanu un gļotu veidošanos. Zarnās TRPA1 reģistrē iekaisuma līdzekļu klātbūtni. Paaugstinātu urīnpūsli diabēta gadījumā izraisa šī receptora aktivācija ar akroleīnu, kas uzkrājas urīnā. Dažiem cilvēkiem ir atklāta TRPA1 saistība ar migrēnu cigarešu dūmu un formaldehīda ietekmē.

Darbība ar sensoro neironu receptoriem, kas iesaistīti temperatūras uztverē ar zālēm, atvieglo sāpes un iekaisumu. Tieši tā, nezinot par molekulārajiem mērķiem, tradicionālā medicīna cits laiks izmantoja piparu (TRPV1), sinepju (TRPA1), piparmētru (TRPM8) un krustnagliņu (TRPV3) tinktūras, lai ārstētu vairākas iekaisuma slimības.

Purīna receptori

Mēs jau minējām, ka ķermenim ir ļoti svarīgi apzināties audu bojājumus. Traumu gadījumā, kad tiek pārkāpta orgānu integritāte un notiek šūnu nāve ar išēmiju vai iekaisumu, ATP molekulas nonāk starpšūnu telpā. Šis vairāku reakciju koenzīms nodrošina enerģiju daudziem šūnas procesiem; tas ir pārāk vērtīgs šūnu darbībai, tāpēc reti tiek izmests ārpus to robežām. Vietējās ATP koncentrācijas pieauguma uztveri veic purinerģiskie receptori (P2X), kas ir katjona selektīvie jonu kanāli, tie izraisa sāpju reakciju, kas rodas audu iznīcināšanas, orgānu deformācijas un audzēja attīstības rezultātā. Sensorajiem neironiem raksturīgi P2X2 un P2X3 apakštipi, pēdējiem svarīga loma sāpju attīstībā iekaisuma laikā ir parādīta pētījumos ar izslēgšanas pelēm. Ir arī zināms, ka P2X receptoriem ir būtiska nozīme daudziem fizioloģiskiem procesiem, piemēram, asinsvadu tonusa regulēšanai, garšas uzņemšanai utt.

Skābju receptori

Lai reģistrētu skābumu, daudzos nervu sistēmas šūnu tipos ir tā sauktie skābes jutīgie jonu kanāli ( skābi uztverošie jonu kanāli, ASIC). Tiek uzskatīts, ka tie veic signāla pārraidi, kas saistīta ar vietējām pH izmaiņām normālas neironu darbības laikā centrālajā nervu sistēmā. Tomēr viņi ir iesaistīti arī patoloģiskos procesos. Nesen ASIC1a apakštipa receptors tiek uzskatīts par vienu no galvenajiem neironu nāves faktoriem centrālajā nervu sistēmā išēmiskos apstākļos. Ar išēmiju un hipoksiju palielinās glikolīze, kā rezultātā pienskābe uzkrājas un sekojoši audi "paskābinās". ASIC1a receptora atspējošana izraisa neiroprotektīvus efektus išēmiskā modelī, kas parādīts nokautajām pelēm. Perifērajā nervu sistēmā un iekšējo orgānu audos ASIC ir atbildīgi par sāpju jutīgumu, kas rodas no audu acidozes muskuļos, sirds išēmijas, radzenes traumas, iekaisuma, jaunveidojumu un lokālas infekcijas. Perifērās nervu sistēmas neironos galvenokārt tiek attēloti ASIC3 apakštipa receptori, kuru aktivitāte arī jāsamazina, lai mazinātu sāpes.

Atšķirībā no TRP receptoriem, P2X receptori un ASIC ir trimeri (3. attēls); salikti no trim polipeptīdu ķēdēm. Bet tādā pašā veidā šie receptori var būt homomēri un heteromēri, kas palielina to daudzveidību un funkciju klāstu.

Kā pārvarēt sāpes?

Tātad, ja mums sāp? Ja šīs sāpes ir akūtas vai hroniskas, tās nevar pieļaut, un ir nepieciešams izmantot pretsāpju līdzekļus, lai mūsu nocicepcijas sistēma atgrieztos normālā stāvoklī un mēs paši dzīvotu šī vārda vistiešākajā nozīmē. Pašlaik daudzus lieto sāpju mazināšanai narkotikas dažādi farmakoloģiskās grupas... Galveno vietu šajā sērijā ieņem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), pretkrampju un antidepresanti, kā arī narkotiskie pretsāpju līdzekļi (morfīns un citi opiāti un opioīdi). Pašlaik pieejamie pretsāpju līdzekļi galvenokārt ietekmē sāpju pārnešanas un izplatīšanās ceļus. Īpašai iepriekš aprakstīto sāpju receptoru regulēšanai zāļu tirgū vēl nav zāļu.

Pirmais "sāpīgais" mērķis farmācijas uzņēmumiem bija TRPV1 receptors, jo to saturošie maņu neironi darbojas kā daudzu stimulu, ko uztver kā sāpes, integrētāji. Ķīmisko bibliotēku skrīnings un racionāls ligandu dizains, pamatojoties uz zināšanām par kapsaicīna saistīšanās vietu, ir radījis ievērojamu skaitu ļoti efektīvu zemas molekulmasas TRPV1 inhibitoru. Šiem savienojumiem bija pretsāpju efekts, bet tie izraisīja hipertermijas attīstību - ķermeņa temperatūras paaugstināšanos (par 1,5–3 ° C). Hipertermija ir kļuvusi par galveno iemeslu farmācijas uzņēmumu atteikumam izstrādāt zāles, kuru pamatā ir pilnīgi TRPV1 receptoru antagonisti. Tomēr, ja šis receptors tiek kavēts tikai daļēji, var izvairīties no ķermeņa temperatūras paaugstināšanās. Un mums akadēmiķa E. V. Grišina (1946–2016) vadībā jūras anemona indē izdevās atrast šādus daļējus TRPV1 inhibitorus. Heteractis crispa... Anemona indē uzreiz tika atrasti trīs peptīdi, kas kavē TRPV1 un nepalielina ķermeņa temperatūru [,], bet peptīdam ar nosaukumu ARNS3 bija visvieglākais efekts. Tam ir spēcīga pretsāpju iedarbība 0,01–0,1 mg / kg ķermeņa svara devās un vāji pazemina ķermeņa temperatūru (tikai par 0,6 ° C). Sāpju mazināšanas stiprumā tas ir salīdzināms ar morfīnu, bet neizraisa narkotisko efektu un atkarību. Saskaņā ar preklīniskajiem pētījumiem peptīds ir pilnībā piemērots turpmākiem klīniskiem pētījumiem, jo \u200b\u200blaboratorijas dzīvniekiem netika konstatētas blakusparādības. Turklāt ķermeņa temperatūras pazemināšana ir nepieciešama, piemēram, lai nodrošinātu neiroprotekciju sirdsdarbības apstāšanās gadījumā, un peptīda hipotermiskā iedarbība var kalpot kā papildu bonuss.

Strādājot Grišina vadībā, mēs atklājām arī P2X3 receptoru inhibitoru. Tas arī izrādījās peptīds, kuram tika dots nosaukums PT1, un tas tika atrasts zirnekļa indē Alopecosa marikovskyi ... Starp citu, PT1 jau ir veiksmīgi izturējis laboratorijas un preklīniskos pētījumus, tāpēc pēc kāda laika tas var kļūt par vienu no pirmajiem principiāli jaunajiem pretsāpju līdzekļiem, kas īpaši kavē sāpju receptorus. Trešajam no minētajiem līdzīgajiem receptoriem, ASIC3, mēs atradām arī inhibitoru: peptīdu Ugr 9-1; avots bija jūras anemona inde Urticina grebelnyi .

Ņemiet vērā, ka dabiskās indes bieži satur toksīnus ar pretēju efektu, tas ir, vielas, kas aktivizē sāpju receptorus. No indīgo dzīvnieku bioloģijas viedokļa tas ir saprotams: "sāpju" toksīnus viņi izmanto aizsardzībai. Piemēram, ķīniešu tarantulas indē Haplopelma schmidti satur spēcīgāko aktivatoru TRPV1 un no Teksasas koraļļu čūskas indes Micrurus tenersaņēma aktivatoru ASIC1a. Tagad mēs jau esam iemācījušies gūt labumu no šādām vielām: tās tiek izmantotas kā molekulārie instrumenti sāpju receptoru "iesaldēšanai" aktivētā stāvoklī un to struktūras izpētei (3. attēls) [,]. No otras puses, noderīgu molekulu atklāšana dabiskajās indēs ir arī diezgan izplatīta, un vairākus dabiskos toksīnus (vai vielas, kas izveidotas uz to pamata) tagad medicīnā izmanto kā zāles. Šeit īpašo nozīmi iegūst slavenais viduslaiku alķīmiķa Paracelsa diktāts: “Viss ir inde, un nekas nav indīgs; tikai viena deva padara indi neredzamu. "

Sensorie neironu receptori ir vilinošs, tomēr izaicinošs narkotiku atklāšanas mērķis. Narkotikas, ja tām ir laba selektivitāte pret šiem receptoriem, patērētāji pieņems ar lielu prieku, jo gandrīz visas mūsdienīgas iespējas ierobežota lietošana blakusparādību dēļ. Notiek darbs pie selektīvo zāļu meklēšanas, arī mūsu valstī, un ar labvēlīgiem apstākļiem šādas zāles drīz var parādīties aptiekās. Ilgu mūžu jums bez sāpēm!

Šo darbu atbalstīja Krievijas Zinātnes fonds (projekta Nr. 14-24-00118).

Literatūra
. Palermo N. N., Brown H. K., Smith D. L. Kapsaicīna selektīvā neirotoksiskā iedarbība uz glomerulāriem C tipa termināliem žurku pamatnes želatīnozā // Brain Res. 1981. V. 208. Lpp. 506-510.
. O'Nīla J., Broka C., Olesena A. E. u.c.

Sāpes ir lielākais evolūcijas mehānisms, kas ļauj cilvēkam pamanīt briesmas un savlaicīgi reaģēt uz tām. Receptori sāpju jutīgums - tās ir īpašas šūnas, kas ir atbildīgas par informācijas saņemšanu un pēc tam tās pārsūtīšanu smadzenēs sāpju centrā. Šajā rakstā varat uzzināt vairāk par to, kur šīs nervu šūnas atrodas un kā tās darbojas.

Sāpes

Sāpes ir nepatīkama sajūta, ko neironi pārraida uz mūsu smadzenēm. Diskomforts neparādās tikai tā: tas norāda uz faktiskiem vai iespējamiem ķermeņa bojājumiem. Piemēram, ja jūs pietuvojat savu roku pārāk tuvu ugunij, vesels cilvēks to nekavējoties atsauks. Tas ir spēcīgs aizsardzības mehānisms, kas nekavējoties signalizē par iespējamām vai pašreizējām problēmām un liek mums darīt visu, lai tās novērstu. Sāpes bieži norāda uz konkrētiem ievainojumiem vai bojājumiem, taču tās var būt arī hroniskas, nogurdinošas. Dažiem cilvēkiem sāpju receptori ir paaugstināti jutīgi, kā rezultātā viņiem ir bailes no jebkura pieskāriena, jo tie rada diskomfortu.

Zināt nociceptoru darbības principu veselīgā ķermenī, lai saprastu, ar ko sāpju sindroms ir saistīts, kā to ārstēt, kā arī to, kas izraisa pārmērīgu neironu jutīgumu. Pasaules Veselības organizācija tagad ir atzinusi, ka nevienam nevajadzētu izturēt jebkāda veida sāpes. Tirgū ir daudz narkotiku, kuras var pilnībā apturēt vai ievērojami samazināt sāpes pat vēža slimniekiem.

Kāpēc ir vajadzīgas sāpes?

Visbiežāk sāpes rodas traumu vai slimību dēļ. Kas notiek ķermenī, kad, piemēram, mēs pieskaramies asam priekšmetam? Šajā laikā receptori uz mūsu ādas virsmas atpazīst pārmērīgu stimulāciju. Mēs joprojām nejūtam sāpes, lai gan signāls par tām jau pa sinapsēm steidzas uz smadzenēm. Pēc ziņojuma saņemšanas smadzenes dod signālu rīkoties, un mēs atvelkam roku. Viss šis sarežģītais mehānisms prasa burtiski tūkstošdaļas sekundes, jo cilvēka dzīve ir atkarīga no reakcijas ātruma.

Sāpju receptori uz galvas ādas atrodas burtiski visur, un tas ļauj ādai palikt ārkārtīgi jutīgai un jutīgai pret mazāko diskomfortu. Nociceptori spēj reaģēt uz sajūtu intensitāti, temperatūras paaugstināšanos un dažādām ķīmiskām izmaiņām. Tāpēc izteiciens “sāpes ir tikai tavā galvā” ir patiess, jo tieši smadzenes rada nepatīkamas sajūtas, kas cilvēkam liek izvairīties no briesmām.

Nociceptori

Sāpju receptors ir īpašs nervu šūnu veids, kas ir atbildīgs par dažādu stimulu signālu saņemšanu un pārsūtīšanu, kas pēc tam tiek pārnesti uz centrālo nervu sistēmu. Ar receptoriem izdalās ķīmiskas vielas, ko sauc par neirotransmiteriem, kas milzīgā ātrumā pārvietojas pa nerviem, muguras smadzenēm līdz cilvēka galvenajam datoram sāpju centrā. Visu signalizācijas procesu sauc par nocicepciju, un sāpju receptorus, kas atrodas vairumā zināmo audu, sauc par nociceptoriem.

Nociceptoru darbības mehānisms

Kā smadzenēs darbojas sāpju receptori? Tie tiek aktivizēti, reaģējot uz jebkuru stimulāciju, neatkarīgi no tā, vai tā ir iekšēja vai ārēja. Ārējās stimulācijas piemērs ir asa tapa, kuru nejauši pieskaraties ar pirkstu. Iekšējo stimulāciju var izraisīt nociceptori, kas atrodas iekšējos orgānos vai kaulos, piemēram, osteohondroze vai mugurkaula izliekums.

Nociceptori ir membrānas proteīni, kas atpazīst divu veidu ietekmi uz neironu membrānu: fizikālo un ķīmisko. Kad cilvēka audi ir bojāti, tiek aktivizēti receptori, kas noved pie katjonu kanālu atvēršanās. Tā rezultātā viņi ir satraukti un smadzenēs tiek nosūtīts sāpju signāls. Atkarībā no ietekmes veida uz audiem tiek izdalītas dažādas ķīmiskas vielas. Smadzenes tos apstrādā un izvēlas “stratēģiju”, pēc kuras ir jārīkojas. Turklāt sāpju receptori ne tikai saņem signālu un pārraida to smadzenēs, bet arī atbrīvo bioloģiski aktīvos savienojumus. Tie paplašina asinsvadus, palīdz piesaistīt imūnsistēmas šūnas, kas savukārt palīdz organismam ātrāk atjaunoties.

Kur viņi atrodas

Persona caur ķermeņa galiem iesūcas no pirkstu galiem līdz vēderam. Tas ļauj sajust un kontrolēt visu ķermeni, ir atbildīgs par smadzeņu signālu koordināciju un pārraidi uz dažādiem orgāniem. Šis izsmalcinātais mehānisms ietver arī paziņojumu par traumām vai jebkādiem bojājumiem, kas sākas ar sāpju receptoriem. Tie atrodas gandrīz visos nervu galos, lai gan visbiežāk tie atrodas ādā, muskuļos un locītavās. Tie ir izplatīti arī saistaudi un iekšējos orgānos. Vienā kvadrātcentimetrā cilvēka ādas ir no 100 līdz 200 neironiem, kuriem ir spēja reaģēt uz izmaiņām vidē. Dažreiz šī apbrīnojamā spēja cilvēka ķermenis rada daudz problēmu, taču galvenokārt tas palīdz glābt dzīvības. Kaut arī dažreiz mēs vēlamies atbrīvoties no sāpēm un neko nejust, šī izjūta ir nepieciešama izdzīvošanai.

Varbūt sāpju receptori ādā ir visizplatītākie. Tomēr nociceptorus var atrast pat zobos un periostā. Veselā ķermenī jebkuras sāpes ir signāls par kaut kādu nepareizu darbību, un to nekādā gadījumā nedrīkst ignorēt.

Atšķirība nervu tipos

Zinātne, kas pēta sāpju procesu un tā mehānismus, ir diezgan sarežģīti saprotama. Tomēr, ja par pamatu ņemam zināšanas par nervu sistēmu, tad viss var būt daudz vienkāršāk. Perifēra nervu sistēma ir cilvēka ķermeņa atslēga. Tas pārsniedz smadzenes un muguras smadzenes, tāpēc ar to palīdzību cilvēks nevar domāt vai elpot. Bet tas kalpo kā lielisks "sensors", kas spēj notvert mazākās izmaiņas gan ķermeņa iekšienē, gan ārpusē. Tas sastāv no galvaskausa, mugurkaula un aferentiem nerviem. Tie ir aferenti nervi, kas atrodas audos un orgānos un pārraida smadzenēm signālu par savu stāvokli. Audos ir vairāki aferentu nociceptoru veidi: A-delta un C-maņu šķiedras.

A-delta šķiedras ir pārklātas ar sava veida gludu aizsargapvalku, kura dēļ tās visātrāk pārraida sāpju impulsus. Viņi reaģē uz akūtām un labi lokalizētām sāpēm, kurām nepieciešama tūlītēja rīcība. Šādas sāpes var būt apdegumi, brūces, traumas un citi ievainojumi. Visbiežāk A-delta šķiedras atrodas mīkstie audi un muskuļos.

Turpretī C sensoro sāpju šķiedras tiek aktivizētas, reaģējot uz neintensīviem, bet ilgstošiem sāpīgiem stimuliem, kas nav labi lokalizēti. Tie nav mielinēti (nav pārklāti ar gludu membrānu), un tāpēc signālu smadzenēm pārraida nedaudz lēnāk. Visbiežāk šīs cīņas šķiedras reaģē uz iekšējo orgānu bojājumiem.

Sāpju signāla ceļojums

Tiklīdz sāpīgais stimuls tiek pārnests gar aferentajām šķiedrām, tam jāiet cauri muguras smadzeņu mugurkaula ragam. Tas ir sava veida atkārtotājs, kas šķiro signālus un pārraida tos uz attiecīgajām smadzeņu daļām. Daži sāpīgi stimuli tiek pārnesti tieši uz talamu vai smadzenēm, ļaujot ātri reaģēt darbības veidā. Citus nosūta uz frontālo garozu tālākai apstrādei. Tieši frontālajā garozā rodas apzināta sāpju apzināšanās, ko jūtam. Šī mehānisma dēļ ārkārtas situācijās mums pat nav laika pirmajās sekundēs izjust nepatīkamas sajūtas. Piemēram, ar apdegumu vissliktākās sāpes rodas pēc dažām minūtēm.

Smadzeņu reakcija

Pēdējais sāpju signalizācijas procesa solis ir smadzeņu reakcija, kas organismam stāsta, kā tai jāreaģē. Šie impulsi tiek pārraidīti pa eferentajiem galvaskausa nerviem. Sāpju signāla pārraides laikā smadzenēs un muguras smadzenēs izdalās dažādi ķīmiski savienojumi, kas vai nu samazina, vai palielina sāpju stimula uztveri. Tos sauc par neiroķīmiskiem mediatoriem. Tie satur endorfīnus, kas ir dabiski pretsāpju līdzekļi, kā arī serotonīnu un norepinefrīnu, kas palielina sāpju uztveri cilvēkiem.

Sāpju receptoru veidi

Nociceptori ir sadalīti vairākos veidos, no kuriem katrs ir jutīgs tikai pret viena veida kairinājumu.

• Temperatūras un ķīmisko kairinātāju receptori. Receptoru, kas ir atbildīgs par šo stimulu uztveri, sauc par TRPV1. To sāka pētīt vēl 20. gadsimtā, lai iegūtu zāles, kas varētu mazināt sāpes. TRPV1 spēlē vēzi, elpošanas ceļu slimības un daudzus citus.
• Purīna receptori reaģē uz audu bojājumiem. Šajā gadījumā ATP molekulas nonāk starpšūnu telpā, kas savukārt ietekmē purinerģiskos receptorus, kas izraisa sāpju stimulu.
• Skābju receptori. Daudzām šūnām ir skābes jutīgi jonu kanāli, kas var reaģēt uz dažādiem ķīmiskiem savienojumiem.

Dažādi sāpju receptoru veidi ļauj ātri pārnest uz smadzenēm signālu par visbīstamākajiem bojājumiem un radīt attiecīgos ķīmiskos savienojumus.

Sāpju veidi

Kāpēc kaut kas dažreiz tik ļoti sāp? Kā atbrīvoties no sāpēm? Cilvēce šos jautājumus uzdeva vairākus gadsimtus, un tagad, visbeidzot, tā ir atradusi atbildi. Ir vairāki sāpju veidi - akūti un hroniski. Akūta bieži rodas audu bojājumu dēļ, piemēram, kaulu lūzums. To var saistīt arī ar galvassāpēm (no kurām cieš lielākā daļa cilvēces). Akūtas sāpes izzūd tikpat ātri, kā parādās - parasti tūlīt pēc sāpju avota (piemēram, bojāta zoba) noņemšanas.

Hroniskas sāpes ir nedaudz sarežģītākas. Mediķi joprojām nespēj pilnībā atbrīvot savus pacientus no hroniskām traumām, kas viņus satrauc daudzus gadus. Hroniskas sāpes parasti ir saistītas ar ilgstošu slimību, nezināmu cēloni, vēzi vai deģeneratīvām slimībām. Viens no galvenajiem hronisko sāpju faktoriem ir nezināms cēlonis. Pacientiem, kuri ilgstoši izjūt sāpes, bieži tiek novērota depresija, un sāpju receptori tiek modificēti. Tiek traucēta arī ķermeņa ķīmiskā reakcija. Tāpēc ārsti dara visu iespējamo, lai noteiktu sāpju avotu, un, ja tas nav iespējams, izraksta pretsāpju līdzekļus.

Pretsāpju līdzekļi

Sāpju mazinoši līdzekļi vai pretsāpju līdzekļi, kā tos dažreiz sauc, parasti darbojas, izmantojot neiroķīmiskos starpniekus. Ja zāles kavē "sekundāro kurjeru" izdalīšanos, tad sāpju receptori vienkārši neaktivizējas, kā rezultātā signāls nenonāk smadzenēs. Tas pats notiek, ja smadzeņu reakcija uz stimulu tiek neitralizēta. Vairumā gadījumu pretsāpju līdzekļi var tikai īslaicīgi ietekmēt situāciju, bet nevar izārstēt pamatproblēmu. Viss, kas viņu spēkos, ir novērst to, ka cilvēks izjūt ar to saistītās sāpes hroniska slimība vai traumas.

Rezultāts

Sāpju receptori matos, limfā un asinīs ļauj cilvēka ķermenim ātri reaģēt uz ārējiem stimuliem: temperatūras izmaiņām, spiedienu, ķīmiskām skābēm un audu bojājumiem. Informācija aktivizē nociceptorus, kuri caur perifēro nervu sistēmu nosūta signālus smadzenēm. Viņš savukārt nekavējoties reaģē un nosūta atgriešanās impulsu. Tā rezultātā mēs atvelkam roku no uguns, pirms mums ir laiks to realizēt, kas var ievērojami samazināt bojājumu pakāpi. Sāpju receptoriem, iespējams, ir šāda ietekme uz mums ārkārtas situācijās.

Sāpes vai nociceptīvā jutība ir stimulu uztvere, kas izraisa sāpes ķermenī.

Pašlaik nav vispārpieņemta sāpju jēdziena. Šaurā nozīmē sāpes ir nepatīkama sajūta, kas rodas no superspēcīgu stimulu darbības, kas izraisa strukturālas un funkcionālas izmaiņas organismā.

Sāpju fizioloģiskā loma ir šāda:

1. Tas darbojas kā signāls par draudiem vai bojājumiem ķermeņa audos un tos brīdina.
2. Tas ir aizsargājošu un adaptīvu reakciju mobilizācijas faktors orgānu un audu bojājumu gadījumā
3. Tam ir kognitīvā funkcija: caur sāpēm cilvēks jau no agras bērnības mācās izvairīties no iespējamām ārējās vides briesmām.
4. Sāpju emocionālā sastāvdaļa veic nosacītu stimulu veidošanās funkciju pat ar vienu nosacītu un beznosacījumu stimulu kombināciju.

Sāpju cēloņi. Sāpes rodas tad, ja, pirmkārt, ķermeņa aizsargājošo membrānu (ādas, gļotādu) un ķermeņa iekšējo dobumu ( smadzeņu apvalks, pleiru, vēderplēvi utt.) un, otrkārt, orgānu un audu skābekļa režīmu līdz līmenim, kas izraisa strukturālus un funkcionālus bojājumus.

Sāpju klasifikācija.Ir divu veidu sāpes:

1. Somatisks, kas rodas ādas un balsta un kustību aparāta bojājumu dēļ. Somatiskās sāpes ir sadalītas virspusējās un dziļās. Virspusējas sāpes ir ādas izcelsmes sāpes, un, ja to avots ir lokalizēts muskuļos, kaulos un locītavās, tās sauc par dziļām sāpēm. Virspusējas sāpes izpaužas kā tirpšana, tirpšana. Dziļas sāpes, kā likums, ir blāvas, slikti lokalizētas, tām ir tendence izstarot apkārtējās struktūras, ko papildina diskomforts, slikta dūša, stipra svīšana un asinsspiediena pazemināšanās.
2. Viscerāls, kas rodas, ja ir bojāti iekšējie orgāni, un tam ir līdzīga aina ar dziļām sāpēm.

Projekcija un atspoguļotas sāpes.Ir īpaši sāpju veidi - projekcija un atspoguļojums.

Kā piemērs projekcijas sāpes var novest pie asa nerva trieciena. Šāds trieciens izraisa nepatīkamu, grūti aprakstāmu sajūtu, izplatoties uz tām rokas daļām, kuras inervē šis nervs. To rašanās pamatā ir sāpju projekcijas likums: neatkarīgi no tā, kāda aferentā ceļa daļa ir kairināta, sāpes ir jūtamas šī maņu ceļa zonā. Viens no izplatītākajiem projekcijas sāpju cēloņiem ir mugurkaula nervu saspiešana, kur tie iekļūst starpskriemeļu skrimšļu disku bojājuma rezultātā. Afferenti impulsi nociceptīvās šķiedrās ar šādu patoloģiju izraisa sāpju sajūtas, kas tiek projicētas zonā, kas saistīta ar ievainoto mugurkaula nervu. Projekcijas (fantoma) sāpes ietver arī sāpes, kuras pacienti izjūt ekstremitātes attālās daļas zonā.

Atspoguļotas sāpes sāpju sajūtas sauc nevis iekšējos orgānos, no kuriem nāk sāpju signāli, bet gan noteiktās ādas virsmas daļās (Zaharīna-Gedas zonā). Tātad ar stenokardiju papildus sāpēm sirds reģionā sāpes ir jūtamas arī kreisajā rokā un lāpstiņā. Atspoguļotās sāpes atšķiras no projekcijas sāpēm ar to, ka tās izraisa nevis tieša nervu šķiedru stimulēšana, bet jebkuru uztverošu galu kairinājums. Šo sāpju rašanās ir saistīta ar faktu, ka vadošie sāpju impulsi no skartā orgāna receptoriem un attiecīgās ādas zonas receptoriem saplūst vienā un tajā pašā spinotalāma ceļa neironā. Šī neirona kairinājums no skartā orgāna receptoriem saskaņā ar sāpju projekcijas likumu noved pie tā, ka ādas receptoru zonā ir jūtamas sāpes.

Sāpju mazināšanas (antinociceptīvā) sistēma.20. gadsimta otrajā pusē tika iegūti dati par fizioloģiskas sistēmas esamību, kas ierobežo sāpju jutīguma vadīšanu un uztveri. Tās svarīgā sastāvdaļa ir "vārtu vadība". To aizmugurējās kolonnās veic inhibējoši neironi, kas ar presinaptisku inhibīciju ierobežo sāpju impulsu pārraidi pa spinotalāma ceļu.

Vairākām smadzeņu struktūrām ir dilstoša aktivizējoša iedarbība uz muguras smadzeņu inhibējošajiem neironiem. Tajos ietilpst centrālā pelēkā viela, šuvju kodoli, makulas zilā krāsa, sānu retikulārais kodols, hipotalāma paraventrikulārie un preoptiskie kodoli. Garozas somatosensorā zona apvieno un kontrolē pretsāpju sistēmas struktūru darbību. Šīs funkcijas pārkāpšana var izraisīt nepanesamas sāpes.

Centrālās nervu sistēmas pretsāpju funkcijas mehānismos vissvarīgākā loma ir endogēnai opiātu sistēmai (opiātu receptori un endogēni stimulatori).

Opiātu receptoru endogēnie stimulatori ir enkefalīni un endorfīni. Daži hormoni, piemēram, kortikoliberīns, var tos ražot. Endorfīni darbojas galvenokārt caur morfīna receptoriem, kuru ir īpaši daudz smadzenēs: centrālajā pelēkajā vielā, šuvju kodolos un vidējā talāmā. Enkefalīni darbojas caur receptoriem, kas galvenokārt atrodas muguras smadzenēs.

Sāpju teorijas.Ir trīs sāpju teorijas:

1. Intensitātes teorija ... Saskaņā ar šo teoriju, sāpes nav īpaša sajūta, un tām nav savu īpašo receptoru, bet tās rodas no spēcīgu stimulu iedarbības uz piecu receptoriem. Sāpju veidošanā ir iesaistīta muguras smadzeņu un smadzeņu impulsu konverģence un summēšana.
2. Specifiskuma teorija ... Saskaņā ar šo teoriju sāpes ir specifiska (sestā) sajūta, kurai ir savs receptoru aparāts, aferenti ceļi un smadzeņu struktūras, kas apstrādā informāciju par sāpēm.
3. Mūsdienu teorija sāpju mazināšana galvenokārt balstās uz specifiskuma teoriju. Ir pierādīta specifisku sāpju receptoru esamība.

Tomēr mūsdienu teorija Sāpju gadījumā tika izmantota pozīcija par centrālā summēšanas un konverģences lomu sāpju mehānismos. Vissvarīgākais sasniegums mūsdienu sāpju teorijas attīstībā ir sāpju centrālās uztveres mehānismu un ķermeņa pretsāpju sistēmas izpēte.

Sāpju receptori (nocireceptori)

Sāpju receptori ir jutīgas mielīna un mielīna nesaturošu nervu šķiedru brīvas galotnes, kas atrodas ādā, gļotādās, periosta, zobos, muskuļos, krūškurvja orgānos un vēdera un citi orgāni un audi. Nocireceptoru skaits cilvēka ādā ir aptuveni 100-200 uz kv. redzēt ādas virsmu. Kopējais šādu receptoru skaits sasniedz 2-4 miljonus. Tiek izdalīti šādi galvenie sāpju receptoru veidi:

1. Mechanonocyceptors: reaģē uz spēcīgiem mehāniskiem, ātri iziet sāpes un ātri pielāgojas.
2. Mehanotermālie nociceptori: reaģē uz spēcīgiem mehāniskiem un termiskiem (vairāk nekā 40 grādiem) stimuliem, veic ātras mehāniskas un termiskas sāpes, ātri pielāgojas.
3. Polimodālie nociceptori: reaģē uz mehāniskiem, termiskiem un ķīmiskiem stimuliem, vada slikti lokalizētas sāpes, lēnām pielāgojas.

Sāpju jutīguma ceļi. Stumbra un ekstremitāšu, iekšējo orgānu sāpju jutīgums, no kuriem receptoriem iziet pirmo neironu šķiedras, atrodas mugurkaula mezglos. Šo neironu aksoni nonāk muguras smadzenēs un pāriet uz otrajiem neironiem, kas atrodas aizmugurējos ragos. Daļa no pirmo neironu sāpīgajiem impulsiem tiek pārslēgta uz fleksora motora neironiem un ir iesaistīta aizsargājošu sāpju refleksu veidošanā. Sāpju impulsu galvenā daļa (pēc pārslēgšanās aizmugurējos ragos) nonāk augšupejošajos ceļos, starp kuriem galvenie ir sānu spinotalāmu un muguras retikulārie ceļi.

Sejas un mutes dobuma sāpju jutība tiek pārnesta caur trijzaru ganglija pirmo neironu šķiedrām, kas pāriet uz otrajiem neironiem, kas galvenokārt atrodas mugurkaula kodolā (no) un pontīna kodolā (no muskuļu, locītavu receptoriem). trijzaru nervs... Sāpju impulsi no šiem kodoliem tiek veikti gar bulbothalamic ceļiem. Pa šiem ceļiem daļa sāpju jutības no iekšējiem orgāniem tiek veikta gar vagusa un glosofaringeālo nervu aferentajām šķiedrām vientuļa ceļa kodolā.

Tādējādi sāpes tiek pārnestas uz smadzenēm, izmantojot divas sistēmas - mediālo un sānu.

Mediālā sistēma iet caur smadzeņu centrālajiem reģioniem. Tas ir atbildīgs par pastāvīgām sāpēm, pārraida signālus uz limbisko sistēmu, kas ir iesaistīta emocionālajā. Tieši šī mediālā sistēma nodrošina sāpju emocionālo komponentu, kas izpaužas tādās pazīmēs kā “briesmīgi”, “nepanesami” utt. Mediālā sistēma sastāv galvenokārt no mazām šķiedrām un beidzas ar talāmu. Šī sistēma pārraida signālus lēni, kas nav pielāgoti, lai precīzi un ātri pārraidītu informāciju par spēcīgiem stimuliem kritiskās situācijās. Tas rada izkliedētu diskomfortu.

Sānu sāpju sistēma sastāv no nervu traktiem, kas izvirzīti smadzeņu somatosensorajā garozā. Visaktīvāk tas notiek ar pēkšņām, asām (fāziskām) sāpēm, sāpēm ar izteiktu lokalizāciju. Sānu ceļi ir atbildīgi par sāpju maņu kvalitāti, t.i. sensācijas raksturs - pulsējošas sāpes, durstīšana, dedzināšana utt. Sānu sistēmas darbība ātri nomirst, tāpēc fāziskās sāpes ir īslaicīgas, tās tiek spēcīgi nomāktas no citām struktūrām.

Smadzeņu struktūru loma sāpju veidošanā

Frontālā garoza sniedz sāpju pašnovērtējumu (to kognitīvo komponentu) un mērķtiecīgas sāpju uzvedības veidošanos. (Griežot savienojumus starp frontālo garozu un talāmu - lobotomiju, pacienti saglabā sāpes, bet tas viņus neapgrūtina).

Priekšmeta "Temperatūras jutība. Viscerālā jutība. Vizuāli maņu sistēma." Satura rādītājs:
1. Temperatūras jutība. Siltuma receptori. Aukstuma receptori. Temperatūras uztvere.
2. Sāpes. Sāpju jutīgums. Nociceptori. Sāpju ceļi. Sāpju novērtēšana. Sāpju vārti. Opiātu peptīdi.
3. Viscerālā jutība. Visceroceptori. Viscerālie mehānoreceptori. Viscerālie ķīmijreceptori. Viscerālās sāpes.
4. Vizuālā maņu sistēma. Vizuālā uztvere. Gaismas staru projekcija uz tīkleni. Acs optiskā sistēma. Refrakcija.
5. Izmitināšana. Tuvākais skaidras redzamības punkts. Izmitināšanas diapazons. Presbiopija. Ar vecumu saistīta hipermetropija.
6. Refrakcijas anomālijas. Emmetropija. Tuvredzība (tuvredzība). Tālredzība (hiperopija). Astigmatisms.
7. Pīlāru reflekss. Redzes lauka projekcija uz tīkleni. Binokulārā redze. Acu konverģence. Acu novirze. Šķērsvirziena atšķirība. Retinotopija.
8. Acu kustības. Acu kustību izsekošana. Ātras acu kustības. Centrālā fossa. Sakadams.
9. Gaismas enerģijas pārveidošana tīklenē. Tīklenes funkcijas (uzdevumi). Neredzamās zonas.
10. Skotopa tīklenes sistēma (nakts redzamība). Photopiska tīklenes sistēma (dienas redze). Tīklenes konusi un stieņi. Rodopsīns.

Sāpes. Sāpju jutīgums. Nociceptori. Sāpju ceļi. Sāpju novērtēšana. Sāpju vārti. Opiātu peptīdi.

Sāpes ir definēta kā nepatīkama maņu un emocionālā pieredze, kas saistīta ar faktiskiem vai iespējamiem audu bojājumiem, vai aprakstīta ar šādu bojājumu. Atšķirībā no citiem maņu veidiem, sāpes vienmēr ir subjektīvi nepatīkamas un kalpo ne tik daudz kā informācijas avots par apkārtējo pasauli, bet gan kā traumas vai slimības signāls. Sāpju jutīgums mudina pārtraukt kontaktu ar kaitīgiem vides faktoriem.

Sāpju receptori vai nociceptori ir brīvi nervu gali, kas atrodas ādā, gļotādās, muskuļos, locītavās, periosta un iekšējos orgānos. Sensorās galotnes pieder vai nu bez gaļīgām, vai plānām mielinizētām šķiedrām, kas nosaka signāla vadīšanas ātrumu centrālajā nervu sistēmā un rada atšķirību starp agrīnām sāpēm, īsām un akūtām, kas rodas no impulsu vadīšanas ar lielāku ātrumu gar mielīna šķiedrām, kā arī vēlīnām, blāvām un ilgstošām sāpēm. sāpes, ja signāli tiek vadīti gar ne gaļīgām šķiedrām. Nociceptori attiecas uz polimodālajiem receptoriem, jo \u200b\u200btos var aktivizēt ar dažāda rakstura stimuliem: mehāniskiem (trieciens, griešana, dūriens, šķipsna), termiskiem (karstu vai aukstu priekšmetu iedarbība), ķīmiskiem (ūdeņraža jonu koncentrācijas izmaiņas, histamīna, bradikinīna un virknes citu bioloģiski aktīvu vielu iedarbība) ... Nociceptoru jutības slieksnis ir augsts, tāpēc tikai pietiekami spēcīgi stimuli izraisa primāro maņu neironu ierosmi: piemēram, mehānisko stimulu sāpju jutīguma slieksnis ir aptuveni tūkstoš reižu lielāks nekā taktilās jutības slieksnis.

Primāro maņu neironu centrālie procesi iekļūst muguras smadzenēs kā daļa no muguras saknēm un veido sinapses ar otrās kārtas neironiem, kas atrodas muguras smadzeņu muguras ragos. Otrās kārtas neironu aksoni pārvietojas uz muguras smadzeņu pretējo pusi, kur tie veido spinotalāmu un spinoreticular traktus. Spinotalāmu trakts beidzas uz talāma apakšējā posterolaterālā kodola neironiem, kur notiek sāpju un taustes jutīguma ceļu konverģence. Thalamus neironi veido projekciju uz somatosensoru garozu: šis ceļš nodrošina apzinātu sāpju uztveri, ļauj noteikt stimula intensitāti un tā lokalizāciju.

Šķiedra spinoreticular trakts beigties uz neironiem retikulāra veidošanāsmijiedarbojoties ar talāma mediālajiem kodoliem. Ar sāpīgu kairinājumu talāmu mediālo kodolu neironiem ir modulējoša ietekme uz plašiem garozas reģioniem un limbiskās sistēmas struktūrām, kas izraisa cilvēka uzvedības aktivitātes palielināšanos un ko papildina emocionālas un autonomas reakcijas. Ja spinothalamic ceļš kalpo sāpju maņu īpašību noteikšanai, tad spinoreticular ceļš ir paredzēts, lai spēlētu vispārēju trauksmes signālu, lai cilvēkam radītu vispārēju stimulējošu iedarbību.

Subjektīvs sāpju novērtējums nosaka abu ceļu neironu aktivitātes attiecību un no tā atkarīgo antinociceptīvo lejupejošo ceļu aktivāciju, kas var mainīt signāla pārraides raksturu no nociceptori... IN maņu sistēma sāpju jutīgums endogēns tā samazināšanas mehānisms ir iebūvēts, regulējot sinaptiskās pārslēgšanās slieksni muguras smadzeņu aizmugurējos ragos (“ sāpju vārti"). Uzbudinājuma pārnešanu šajās sinapsēs ietekmē pelēkās vielas neironu lejupejošās šķiedras ap akveduktu, zilais plankums un daži vidējās šuves kodoli. Šo neironu mediatori (enkefalīns, serotonīns, norepinefrīns) inhibē otrās kārtas neironu aktivitāti muguras smadzeņu aizmugurējos ragos, tādējādi samazinot aferento signālu vadīšanu no nociceptoriem.

Pretsāpju līdzeklis (pretsāpju līdzekļi) darbībai ir opiātu peptīdi (dinorfīns, endorfīni), ko sintezē hipotalāma neironi, kuriem ir ilgi procesi, kas iekļūst citās smadzeņu daļās. Opiātu peptīdi piestiprinās limbiskās sistēmas neironu specifiskiem receptoriem un talāma mediālajam reģionam, to veidošanās palielinās ar noteiktiem emocionāliem stāvokļiem, stresu, ilgstošu fiziskā aktivitāte, grūtniecēm īsi pirms dzemdībām, kā arī psihoterapeitiskas ietekmes rezultātā vai akupunktūra... Paaugstinātas izglītības rezultātā opiātu peptīdi tiek aktivizēti antinociceptīvie mehānismi un paaugstināts sāpju slieksnis. Līdzsvars starp sāpju sajūtām un to subjektīvo novērtējumu tiek izveidots ar smadzeņu frontālo zonu palīdzību, kas iesaistīti sāpīgu stimulu uztveres procesā. Uz sakāvi priekšējās daivas (piemēram, traumas vai audzēja rezultātā) sāpju slieksnis nemainās, un tāpēc sāpju uztveres maņu sastāvdaļa paliek nemainīga, bet subjektīvais emocionālais sāpju novērtējums kļūst atšķirīgs: tās sāk uztvert tikai kā maņu sajūtu, nevis kā ciešanas.

Virspusējie audi tiek piegādāti ar dažādu aferento šķiedru nervu galiem. Biezākais, mielinēts Aβ šķiedrasir taustes jutība. Viņus satrauc nesāpīgs pieskāriens un kustība. Šīs beigas var kalpot kā polimodāli nespecifiski sāpju receptori tikai patoloģiskos apstākļos, piemēram, sakarā ar to, ka iekaisuma mediatori palielina to jutīgumu (sensibilizāciju). Viegls polimodālo nespecifisko taustes receptoru kairinājums izraisa niezes sajūtu. Viņu uzbudināmības slieksnis ir pazemināts histamīnsun serotonīns.

Divi citi nervu galu veidi ir specifiski primārie sāpju receptori (nonireceptori) - plāni mielinēti Аδ-spailes un plānas nemielinētas C šķiedrasir filogenētiski primitīvāki. Abi šie termināļu veidi atrodas gan virsmas audos, gan iekšējos orgānos. Nocireceptori rada sāpju sajūtu, reaģējot uz dažādiem intensīviem stimuliem - mehānisko triecienu, termisko signālu utt. Išēmija vienmēr izraisa sāpes, jo tā provocē acidozi. Muskuļu spazmas var izraisīt sāpīgu galu kairinājumu relatīvās hipoksijas un išēmijas dēļ, ko tā izraisa, kā arī tiešas mehāniskas nocireceptoru pārvietošanas dēļ. To veic pa C šķiedrām ar ātrumu 0,5-2 m / s, lēni, protopātiskas sāpesun mielinētām, ātri vadošām Aδ šķiedrām, nodrošinot vadīšanas ātrumu no 6 līdz 30 m / s, epikritiskas sāpes... Papildus ādai, kur, pēc A. G. Bukhtiyarova teiktā, uz 1 cm ir vismaz 100-200 sāpju receptori, gļotādas un radzene, periosts ir bagātīgi apgādāts ar abu veidu sāpju receptoriem, kā arī asinsvadu sienām, locītavām, smadzeņu sinusiem un parietālajām loksnēm. serozas membrānas... Šo membrānu un iekšējo orgānu viscerālajās loksnēs ir daudz mazāk sāpju receptoru.

Sāpes neiroķirurģiskajās operācijās ir maksimālas smadzeņu apvalka sadalīšanas brīdī, savukārt smadzeņu garozā ir ļoti maza un stingri lokāla sāpju jutība. Parasti šāds izplatīts simptoms kā galvassāpes gandrīz vienmēr ir saistīts ar sāpju receptoru kairinājumu ārpus paša smadzeņu audiem. Ārkārtas galvas sāpju cēlonis var būt procesi, kas lokalizēti galvas kaulu deguna blakusdobumos, ciliāru un citu acu muskuļu spazmā, kakla un galvas muskuļu tonizējošā spriedzē. Galvassāpes intrakraniāli cēloņi galvenokārt ir smadzeņu apvalka nocireceptoru kairinājums. Ar meningītu vardarbīgas galvassāpes pārklāj visu galvu. Ļoti nopietns galvassāpes izraisa nocireceptoru kairinājumu smadzeņu sinusās un artērijās, īpaši smadzeņu artērijas vidējā baseinā. Pat nelieli cerebrospināla šķidruma zudumi var izraisīt galvassāpes, īpaši vertikālā stāvoklī ķermeni, jo mainās smadzeņu peldspēja, un, samazinoties hidrauliskajam spilvenam, tiek kairināti tā membrānu sāpju receptori. No otras puses, galvassāpes izraisa arī cerebrospināla šķidruma pārpalikums un tā aizplūšanas pārkāpums hidrocefālijā, smadzeņu tūska, pietūkums intracelulārās hiperhidrācijas laikā, smadzeņu apvalku trauku pārpilnība, ko izraisa citokīni infekcijās, lokāli tilpuma procesi, jo tas palielina mehānisko efektu uz sāpju receptoriem struktūrās, kas ieskauj pašas smadzenes.

Sāpju receptori pieprasa unikālu stāvokli cilvēka ķermenī. Šis ir vienīgais sensoro receptoru veids, kuram nepārtraukta vai atkārtota signāla ietekmē netiek veikta adaptācija vai desensibilizācija. Tajā pašā laikā nocireceptori nepārsniedz viņu uzbudināmības slieksni, piemēram, piemēram, aukstuma sensori. Tāpēc receptors "nepierod" pie sāpēm. Turklāt nocireceptīvajos nervu galos notiek pretēja parādība - sāpju receptoru sensibilizācija ar signālu... Ar iekaisumu, audu bojājumiem un ar atkārtotiem un ilgstošiem sāpju stimuliem samazinās nocireceptoru sāpju uzbudināmības slieksnis. Saucot par sāpju sensoru receptoriem, ir jāuzsver, ka šī termina piemērošana tiem ir nosacīta - galu galā tie ir brīvi nervu endēni, kuriem nav īpašu receptoru pielāgojumu.

Nocireceptoru kairinājuma neiroķīmiskie mehānismi ir labi izprotami. Viņu galvenais stimulants ir bradikinīns... Reaģējot uz šūnu bojājumiem nocireceptora tuvumā, tiek atbrīvots šis starpnieks, kā arī prostaglandīni, leikotriēni, kālija joni un ūdeņradis... Prostaglandīni un leikotriēni sensibilizē nocireceptorus pret kinīniem, un kālijs un ūdeņradis veicina to depolarizāciju un elektriska aferenta sāpju signāla parādīšanos tajos. Uzbudinājums izplatās ne tikai aferenti, bet arī antidromiski uz blakus esošajām termināla zarām. Tur tas noved pie sekrēcijas viela P... Šis neiropeptīds izraisa hiperēmiju, tūsku, tuklo šūnu un trombocītu degranulāciju ap gala parakrīnu. Atbrīvots vienlaicīgi histamīns, serotonīns, prostaglandīni sensibilizē nocireceptorus, un tuklo šūnu kimāze un triptāze uzlabo to tiešā agonista veidošanos - bradikinīns.Tādēļ, kad bojāti, nocireceptori darbojas kā sensori un kā parakrīna iekaisuma provokatori. Netālu no nocireceptoriem parasti ir simpātiski noradrenerģiski postganglioniski nervu galiņi, kas spēj modulēt nocireceptoru jutīgumu.

Ar perifēro nervu ievainojumiem tas bieži attīstās šādi ko sauc par kauzāliju - patoloģiski paaugstinātu nocireceptoru jutīgumu bojātā nerva inervētajā zonā, ko papildina dedzinošas sāpes un pat iekaisuma pazīmes bez redzamiem vietējiem bojājumiem. Cēloņsakarības mehānisms ir saistīts ar simpātisko nervu, jo īpaši to izdalītā norepinefrīna, hiperalgizējošo iedarbību uz sāpju receptoru stāvokli. Iespējams, ka šajā gadījumā simpātisko nervu starpā rodas vielas P un citu neiropeptīdu sekrēcija, kas izraisa iekaisuma simptomus.

5.2. Endogēna sāpju modulācijas sistēma.

Neironu uzbudināmības kontrolē, kas sāpju impulsus pārraida uz centrālo nervu sistēmu, galvenokārt ir iesaistīti opiaterģiski, serotonīnerģiski un noradrenerģiski. Anatomiski struktūras, kurās koncentrējas modulējošās sistēmas elementi, ir talams, pelēkā viela Silvijas akvedukta apkārtmērā, šuvju kodols, muguras smadzeņu gēla veida viela un nucleus tractus solitarii.

Ieejas signāli no frontālās garozas un hipotalāma var aktivizēt enkefalinerģiskos neironus ap Silvijas akveduktu, vidus smadzenēs un kaulos. No tiem uztraukums nolaižas līdz šuves lielajam kodolam, iekļūstot tilta apakšējā daļā un augšējā - iegarenajā smadzenē. Neiromediators šī kodola neironos ir serotonīns... Serotonīna pretsāpju centrālā iedarbība ir saistīta ar tā antidepresantu un prettrauksmes iedarbību.

Šuves kodols un iegarenās smadzenes rostventricular neironi, kas atrodas tuvu tam, vada antinocireceptīvus signālus uz muguras smadzeņu aizmugurējiem ragiem, kur tos uztver substantia grisea enkefalinergiski neironi. Šo inhibējošo neironu radītais encefalīns ietekmē preseraptisko inhibīciju aferentās sāpju šķiedrās. Tādējādi enkefalīns un serotonīns pārraida sāpju signalizācijas releju viens otram... Tāpēc morfijs un tā analogi, kā arī serotonīna uzņemšanas agonisti un blokatori ir ieņēmuši nozīmīgu vietu anestezioloģijā. Bloķēti ne tikai abi sāpju jutīguma veidi. Inhibīcija attiecas uz sāpīgiem mugurkaula refleksiem, un to veic supraspinālajā līmenī. Opiaterģiskās sistēmas nomāc stresa aktivitāti hipotalāmā (šeit vissvarīgākais ir β-endorfīns), nomāc dusmu centru darbību, aktivizē atlīdzības centru, caur limbisko sistēmu izmaina emocionālo fonu, nomācot negatīvās emocionālās sāpes, korelē un samazina sāpju aktivizējošo iedarbību uz visām centrālās nervu sistēmas daļām.

Endogēni opioīdi caur cerebrospinālais šķidrums var iekļūt sistēmiskajā cirkulācijā endokrīnās sistēmas regulēšanai, kas nomāc sistēmiskas reakcijas uz sāpēm.

Visi neiropeptīdu izplatīšanas veidi veido tā saukto hipotalāma regulēšanas transventricular ceļu.

Depresiju, ko papildina opiātu un serotonīna ražošanas samazināšanās, bieži raksturo sāpju jutīguma saasināšanās... Enkefalīni un holecistokinīns ir peptīdu līdztransmiteri dopamīnerģiskajos neironos. Ir labi zināms, ka dopamīnerģiskā hiperaktivitāte limbiskajā sistēmā ir viena no šizofrēnijas patoģenētiskajām iezīmēm.