Teoriile fiziologiei durerii. Receptorii durerii Unde sunt cei mai receptori ai durerii?

25.05.2020

Yaroslav Alekseevich Andreev - Candidat la științe în biologie, cercetător principal, Laboratorul Neuroreceptorilor și Neuroregulatorilor, Departamentul de Neurobiologie Moleculară, Institutul de Chimie Bioorganică. Academicienii M.M.Shemyakin și Yu.A. Ovchinnikov RAS. Interesele cercetării sunt legate de căutarea și caracterizarea modulatorilor receptorilor de durere.

Yulia Alexandrovna Logashina - un cercetător junior în același laborator. Căutează și caracterizează noi liganzi pentru receptorul TRPA1.

Ksenia Igorevna Lubova - Student al Facultății de Biologie, Universitatea de Stat din Moscova. M.V. Lomonosov. Studiază receptorii TRP și modulatorii lor.

Alexandru Alexandrovici Vasilevski - Candidat la științe (chimie), șef al grupului de instrumente moleculare pentru neurobiologie, Departamentul de neurobiologie moleculară, Institutul de chimie bioorganică. Academicienii M.M.Shemyakin și Yu.A. Ovchinnikov RAS. Specialist în domeniul canalelor ionice și al toxinelor naturale.

Serghei Alexandrovici Kozlov - Doctor în chimie, șeful Laboratorului Neuroreceptorilor și Neuroregulatorilor din același departament. Interese de cercetare - receptori proteici în sistem nervos și liganzii lor.

Se spune că viața este durere. Deși această frază conține ceva negativ asociat cu senzații neplăcute, experiențe sau chiar suferințe severe, nu trebuie să uităm că durerea (nocicepția) ne avertizează asupra pericolului - semnale despre tulburările din organism, care imediat începe să le elimine. În același timp, există și durere care aduce doar chin.

Motivul principal pentru apariția unei astfel de dureri este întreruperea transmiterii semnalelor de durere (impulsuri nervoase) de la neuroni senzoriali la creier, care formează senzații neplăcute. Atunci când expunerea la stimuli nepericuloși este considerată periculoasă prin recunoașterea neuronilor, se dezvoltă o afecțiune numită hipersensibilitate. Și acest lucru nu este întotdeauna un lucru rău, deoarece, la momentul potrivit, joacă un rol important în procesul de recuperare și restaurare a corpului. Cu toate acestea, se întâmplă, de asemenea, că nu există un motiv real, iar hipersensibilitatea duce la dureri cronice debilitante. În acest caz, cei mai frecvenți stimuli inofensivi (atingere ușoară sau căldură) provoacă alodinie (din greaca άλλος - altul și οδύνη - chin), și stimuli dureroși - durere de intensitate și mai mare, hiperalgezie (din greaca ὑπέρ - în exces de- și ἄλγος - durere). Durerea adesea anormal de intensă și adesea cronică, care epuizează atât fiziologic, cât și psihologic, și complică și recuperarea, apare ca urmare a unor boli precum artrita, zona zoster, SIDA, cancerul osos etc.

Înainte de a da vina pe neuronii senzoriali (nociceptorii) pentru anomalii, care percep, analizează și transmit semnale de durere, să ne dăm seama cum funcționează acestea într-un corp sănătos și ce se întâmplă în patologii.

De ce doare atât de mult?

Funcția biologică a nociceptorilor constă nu numai în înregistrarea stimulului și raportarea acestui lucru la creierul nostru, ci și în perceperea semnalelor de la cei mai apropiați vecini. Neuronii sunt înconjurați de alte celule ale corpului și ale mediului intercelular, pentru care siguranța și buna funcționare sunt responsabile de sistemul nostru nervos. Prin urmare, nociceptorii au mulți senzori moleculari (sau receptori) reglați pentru a recunoaște stimulii chimici, schimbările în compoziția și proprietățile mediului intercelular și eliberarea moleculelor de semnalizare din celulele din apropiere. Neuronul „calculează” independent contribuția fiecărui astfel de senzor molecular în funcție de forța și durata stimulării, iar dacă stimulii sunt considerați ca nedoriti, semnalează acest lucru - și ne rănim; este durere fiziologică „normală” (nocicepție). Durerea patologică apare atât în \u200b\u200bcazul morții neuronilor din cauza deteriorării rețelei conductoare a sistemului nervos periferic sau central, cât și în cazul funcționării eronate a neuronilor înșiși și sunt greșiți din cauza funcționării necorespunzătoare a senzorilor lor. .

Senzorii de durere (sau receptori) sunt proteine \u200b\u200bde membrană care recunosc efectele fizice sau chimice asupra membranei unui neuron. Mai mult, acestea sunt canale ionice selective cationice, adică asigură conducerea ionilor încărcați pozitiv (sodiu, potasiu, calciu) prin membrana celulară. Activarea receptorilor duce la deschiderea canalelor cationice și la excitația neuronilor sensibili - apariția unui impuls nervos. Vom discuta mai în detaliu cei mai studiați receptori ai durerii de mai jos.

Ce se întâmplă atunci când, să zicem, o persoană își arde din greșeală mâna cu un obiect fierbinte? Un astfel de efect de temperatură periculos este înregistrat de receptorii care se află în membrana nociceptorului. Ei recunosc instantaneu stimuli puternici și transmit impulsul către sistemul nervos central. Creierul reacționează imediat la o excitare atât de puternică și ne retragem reflexiv mâna din obiectul fierbinte. Interesant este că aceiași senzori reacționează la capsaicină, ingredientul activ din ardeiul iute, care provoacă un „foc” în gură.

Pentru recunoașterea unui număr de periculoase efecte chimice răspund alți receptori, care percep stimulii doar din partea intracelulară, prin urmare, pentru a-i activa, substanțele periculoase nu trebuie doar să pătrundă în piele, ci să pătrundă și în interiorul neuronului, „făcându-și drum” prin biomembrana lipidică. Dacă o arsură chimică este cauzată de un acid, atunci chiar receptorul care este sensibil la modificările acidității mediului va funcționa și va da, de asemenea, un răspuns puternic imediat ce acidul ajunge la neuron.

Ne-am tras mâna înapoi, dar în timpul contactului cu suprafața fierbinte, o parte din celulele noastre au murit și, ca răspuns la deteriorarea țesuturilor, începem să dezvoltăm un proces inflamator. La aceasta participă și sistemul nostru nervos. De la celulele deteriorate prin membranele citoplasmatice rupte în mediul extracelular, încep să fie eliberate molecule caracteristice mediului intracelular, în special acidul adenozin trifosforic (ATP). În acest caz, neuronii au, de asemenea, propriul lor receptor, care este activat de moleculele ATP și semnalează că celulele mor lângă el și este necesară refacerea lor. Faptul este că ATP, așa cum se știe încă de la școală, este principala moleculă de energie a corpului și o astfel de „valoare” se găsește rar în mediul intercelular.

Neuronul nu doar semnalizează, el emite compuși biologici activi speciali, mediatori ai inflamației, în mediul extracelular, ceea ce duce la dezvoltarea pe termen lung a inflamației neurogene - vasodilatație și atracție a celulelor sistem imunitar... În timp ce procesul de regenerare este în desfășurare și mediatorii inflamatori sunt prezenți în mediu, neuronii senzoriali trimit un semnal către sistemul nervos central, unde este perceput și ca durere, dar nu la fel de puternic. Deoarece țesutul deteriorat are nevoie de protecție, sensibilitatea neuronilor la influențele externe crește și chiar și un ușor efect mecanic sau termic va provoca o reacție dureroasă puternică. Aceasta este hipersensibilitate „utilă”.

Aproape toată lumea știe că este recomandat să aplicați frig pe țesuturile deteriorate pentru a ameliora durerea și a reduce inflamația. Receptorii neuronali sunt, de asemenea, implicați în acest efect. Receptorul principal „pentru frig” - mentol (vă amintiți răceala „mentei”?) - nu este localizat în aceiași neuroni în care se află „căldura” și, prin urmare, senzațiile de frig și căldură sunt transmise de diferite fibre sensibile. Se pare că informațiile de la diferiți nociceptori sunt „însumate” în măduva spinării, semnalul de la efectul fierbinte este corectat ținând cont de semnalul de la cel rece și de aceea bucata de gheață aplicată poate ameliora durerea severă.

Schema descrisă a dezvoltării durerii este mult simplificată (Fig. 1). De fapt, pentru a afla detaliile nocicepției, oamenii de știință examinează fiecare receptor separat în condiții izolate. Experimentele sunt efectuate pe linii celulare în care genele anumitor receptori sunt inserate prin metode de inginerie genetică. Să vorbim puțin despre studiul și funcția mai multor dintre cei mai importanți receptori ai durerii. După cum sa dovedit, acestea nu sunt întotdeauna axate pe recunoașterea și generarea unui semnal de durere, ci sunt implicate în reglarea multor alte procese, astfel încât capacitatea de a-și regla munca cu diferite medicamente va ajuta la tratarea unei varietăți de boli (Fig. 2).

Receptori pentru temperatura și iritanții chimici

Foarte des, neuronii senzoriali, care sunt responsabili de percepția temperaturii ridicate, joacă un rol în dezvoltarea durerii și a inflamației. La mijlocul secolului al XX-lea, s-a descoperit că dozele mari de capsaicină induc un nou tip de ameliorare a durerii (analgezie) la animalele experimentale. După introducerea capsaicinei, se observă inițial o reacție comportamentală caracteristică cauzată de durere, dar apoi există o perioadă lungă de pierdere a sensibilității la un număr de stimuli externi. Animalele din această stare răspund în mod normal la stimulare mecanică ușoară, dar își pierd răspunsul la mulți stimuli dureroși și nu dezvoltă inflamație neurogenă. Astfel, neuronii responsabili de percepția căldurii sunt responsabili și de percepția stimulilor chimici și a componentei neurogene a răspunsului inflamator. A devenit clar că un receptor care răspunde la expunerea la temperatură și capsaicină ar putea fi o țintă utilă pentru căutarea de medicamente pentru tratarea inflamației și a durerii. La sfârșitul secolului al XX-lea. acest receptor a fost caracterizat la nivel molecular și denumit TRPV1 (din engleză. receptor tranzitor canal potențial membru al familiei vaniloide 1 - primul reprezentant al familiei vaniloide de receptori cu potențial de receptor variabil), sau mai simplu - receptorul vaniloid 1 (Fig. 3). Denumirea de „receptori vaniloizi” nu este dată întâmplător: TRPV1 și alți membri ai familiei sunt activați de compuși chimici care conțin o grupare vanilină (de exemplu, capsaicină). S-a stabilit că TRPV1 este un canal ionic selectiv cationic care este activat de diverși stimuli (temperaturi peste 43 ° C, pH scăzut, capsaicină) și, în plus, activitatea sa este reglată de mediatori inflamatori, deși nu direct, ci prin mediatori intracelulari. Șoarecii knockout TRPV1 (adică cei la care gena acestui receptor lipsește sau este deteriorată, astfel încât să nu funcționeze) răspund semnificativ mai încet la căldură și aproape că nu dezvoltă hipersensibilitate termică în timpul inflamației. TRPV1 joacă un rol important într-o serie de condiții patologice: durerea cauzată de proces inflamator, cu dureri oncologice, neuropatice și viscerale, precum și cu boli tractului respirator, pancreatită și migrene.

Cercetarea TRPV1 a condus la cercetări intensive asupra acestor receptori. Astfel, a fost descoperit un alt receptor vaniloid, TRPV3. Interesant este că răspunde atât la căldură plăcută, cât și la febră dureroasă: activitatea TRPV3 este înregistrată la temperaturi peste 33 ° C, cu răspunsul său mai puternic la temperaturi mai ridicate și crescând cu stimulare termică repetată. În plus față de temperatură, acest receptor este activat și de camfor, extracte acide de cimbru, oregano și cuișoare. TRPV3 este un alt candidat pentru rolul unui participant la hipersensibilitatea durerii, activitatea sa este reglementată de mediatori inflamatori. În cele din urmă, este activat direct de oxidul nitric II (NO), un mesager secundar care crește sensibilitatea neuronilor la stimulare. De asemenea, trebuie remarcat faptul că TRPV3 este prezent în celulele keratinocitice ale pielii, unde activarea acestuia duce la eliberarea mediatorului inflamator interleukina-1, care subliniază rolul important al acestui receptor în boli inflamatorii piele.

Receptorii TRP sunt tetrameri (Fig. 3), adică sunt formați din patru lanțuri polipeptidice. În acest caz, pot fi asamblate atât homomeri, adică receptori formați din aceleași lanțuri (de exemplu, TRPV1 sau TRPV3, descriși mai sus), cât și heteromeri din lanțuri diferite. Receptorii heteromerici (de exemplu, construiți din lanțurile TRPV1 și TRPV3) au o sensibilitate diferită la stimulii termici, temperatura pragului de activare a acestora se află între valorile care sunt pragul receptorilor homomeri.

O poveste interesantă este descoperirea receptorului rece TRPM8 (aici „M” înseamnă „melastatină”, care indică funcția acestei familii de receptori din melanocite - celule ale pielii responsabile de pigmentare). La început, a fost descoperită gena care o codifică, a cărei activitate a crescut în cancerul de prostată și în alte boli oncologice. Mult mai târziu, s-a arătat că TRPM8 reacționează la mentol (o componentă a mentei) și la o serie de alte substanțe „răcoritoare”, precum și la temperaturi mai scăzute (sub 26 ° C). Acum, acest receptor este considerat principalul senzor de frig din sistemul nervos. Cercetările au arătat că TRPM8 este responsabil pentru o gamă largă de stimuli la frig, de la răceală plăcută la răceală dureroasă și hipersensibilitate la frig. Această varietate de funcții se explică prin existența mai multor subpopulații de neuroni senzoriali care utilizează TRPM8 ca senzor multifuncțional de frig reglat la o anumită temperatură cu participarea sistemelor de semnalizare intracelulară.

Cel mai neînțeles și cel mai important receptor TRPA1 (aici „A” înseamnă „ankirină”, care indică prezența în structura receptorilor acestei familii a unui număr mare de „repetări de ankirină”, elemente proteice speciale) se găsesc în neuronii pielii, celulele epiteliale ale intestinului, plămânilor și vezicii urinare, iar TRPA1 este adesea adiacent TRPV1. Substanțele care activează TRPA1 provoacă arsuri, hipersensibilitate mecanică și termică, precum și inflamații neurogene. Supraexprimarea genei care codifică TRPA1 duce la prurit cronic și dermatită alergică. Boală ereditară „Sindromul durerii episodice”, care se caracterizează prin dureri neașteptate debilitante în timpul postului sau al efortului, este asociat cu o mutație a acestui receptor, ducând la supraactivitatea acestuia.

Funcția principală a TRPA1 este recunoașterea agenților chimici și inflamatori, iar gama lor este atât de mare încât aproape toate procesele vitale ale corpului nostru sunt legate de funcționarea corectă a acestui receptor. În sistemul respirator, recunoaște substanțele nocive volatile: gaze lacrimogene, ozon, aldehide (acroleină, componente ale scorțișoarei), compuși organosulfurici (componente arzătoare ale muștarului, cepei și usturoiului), provocând tuse, strănut și formarea mucusului. În intestin, TRPA1 înregistrează prezența agenților inflamatori. Vezica hiperactivă în diabet este cauzată de activarea acestui receptor de acroleină, care se acumulează în urină. A fost dezvăluită implicarea TRPA1 în apariția migrenei sub influența fumului de țigară și a formaldehidei la unele persoane.

Acționarea asupra receptorilor neuronilor senzoriali implicați în percepția temperaturii cu medicamente duce la ameliorarea durerii și inflamației. Acesta este exact modul în care, neștiind despre țintele moleculare, medicina tradițională din timp diferit a folosit tincturi de piper (TRPV1), muștar (TRPA1), mentă (TRPM8) și cuișoare (TRPV3) pentru a trata o serie de boli inflamatorii.

Receptorii purinici

Am menționat deja că este foarte important ca organismul să fie conștient de deteriorarea țesuturilor. Cu leziuni, atunci când integritatea organelor este încălcată și apare moartea celulelor, cu ischemie sau inflamație, moleculele ATP intră în spațiul intercelular. Această coenzimă de reacții multiple oferă energie pentru multe procese din celulă; este prea valoros pentru funcționarea celulelor, prin urmare este rar aruncat din limitele lor. Percepția unei creșteri a concentrației locale de ATP este realizată de receptorii purinergici (P2X), care sunt canale ionice selective cationice; acestea declanșează un răspuns dureros rezultat din distrugerea țesuturilor, deformarea organelor și dezvoltarea tumorii. Neuronii senzitivi se caracterizează prin subtipurile P2X2 și P2X3, un rol important al acestora din urmă în dezvoltarea durerii în inflamație a fost demonstrat în studiile efectuate pe șoareci knockout. Se știe, de asemenea, că receptorii P2X au o importanță fundamentală pentru multe procese fiziologice, cum ar fi reglarea tonusului vascular, recepția gustului etc.

Receptorii acidului

Pentru a înregistra aciditatea, multe tipuri de celule ale sistemului nervos conțin așa-numitele canale ionice sensibile la acid ( canale ionice care detectează acidul, ASIC). Se crede că efectuează transmisia semnalului asociată cu modificări locale ale pH-ului în timpul activității neuronale normale din sistemul nervos central. Cu toate acestea, ele sunt implicate și în procesele patologice. Recent, receptorul subtipului ASIC1a a fost considerat unul dintre principalii factori ai morții neuronale în sistemul nervos central în condiții ischemice. Odată cu ischemia și hipoxia, glicoliza crește, rezultând acumularea de acid lactic și „acidificarea” ulterioară a țesutului. Dezactivarea receptorului ASIC1a induce efecte neuroprotectoare într-un model ischemic care a fost prezentat la șoareci knockout. În sistemul nervos periferic și țesuturile organelor interne, ASIC sunt responsabile de sensibilitatea la durerea asociată cu acidoză tisulară a mușchilor, ischemie cardiacă, leziuni ale corneei, inflamație, neoplasme și infecții locale. În neuronii sistemului nervos periferic, receptorii subtipului ASIC3 sunt reprezentați în principal, a căror activitate trebuie redusă și pentru ameliorarea durerii.

Spre deosebire de receptorii TRP, receptorii P2X și ASIC sunt tăietori (Fig. 3); asamblate din trei lanțuri polipeptidice. Dar, în același mod, acești receptori pot fi homomeri și heteromeri, ceea ce le crește diversitatea și gama de funcții.

Cum să învingi durerea?

Deci, dacă avem durere? Dacă această durere este acută sau cronică, nu poate fi tolerată și este necesar să se utilizeze analgezice pentru a ne readuce sistemul de nocicepție la normal, iar noi înșine la viață în sensul cel mai adevărat al cuvântului. În prezent, multe sunt utilizate pentru ameliorarea durerii droguri variat grupuri farmacologice... Locul principal din această serie este ocupat de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticonvulsivante și antidepresive, precum și de analgezice narcotice (morfină și alte opiacee și opioide). Analgezicele disponibile în prezent afectează în principal transmiterea și distribuția durerii. Pentru reglarea specifică a receptorilor de durere descriși mai sus, nu există încă medicamente pe piața medicamentelor.

Prima țintă de „durere” pentru companiile farmaceutice a fost receptorul TRPV1, deoarece neuronii senzoriali care îl conțin joacă rolul de integratori ai multor stimuli percepuți ca durere. Screeningul bibliotecilor chimice și proiectarea rațională a liganzilor pe baza cunoașterii situsului de legare a capsaicinei au condus la crearea unui număr semnificativ de inhibitori TRPV1 cu greutate moleculară mică foarte eficienți. Acești compuși au avut un efect analgezic, dar au dus la dezvoltarea hipertermiei - o creștere a temperaturii corpului (cu 1,5-3 ° C). Hipertermia a devenit principalul motiv al refuzului companiilor farmacologice de a dezvolta medicamente bazate pe antagoniști complecți ai receptorului TRPV1. Cu toate acestea, dacă acest receptor este doar parțial inhibat, poate fi evitată o creștere a temperaturii corpului. Și noi, sub îndrumarea academicianului E.V. Grishin (1946–2016), am reușit să găsim astfel de inhibitori parțiali ai TRPV1 în veninul anemonei de mare Heteractis crispa... În veninul anemonei, s-au găsit simultan trei peptide care inhibă TRPV1 și nu cresc temperatura corpului [,], dar peptida numită ARNS3 a avut cel mai ușor efect. Are un efect analgezic puternic în doze de 0,01-0,1 mg / kg de greutate corporală și scade slab temperatura corpului (cu doar 0,6 ° C). În ceea ce privește puterea de ameliorare a durerii, este comparabilă cu morfina, dar nu provoacă efecte narcotice și dependență. Conform studiilor preclinice, peptida este pe deplin adecvată pentru alte studii clinice, deoarece nu au fost găsite efecte secundare la animalele de laborator. Mai mult, o scădere a temperaturii corpului este necesară, de exemplu, pentru a asigura neuroprotecția supraviețuitorilor stopului cardiac, iar efectul hipotermic al peptidei poate servi drept bonus suplimentar.

Lucrând sub direcția lui Grishin, am descoperit și un inhibitor al receptorului P2X3. De asemenea, s-a dovedit a fi o peptidă care a primit numele PT1 și a fost găsită în veninul unui păianjen Alopecosa marikovskyi ... Apropo, PT1 a trecut deja cu succes din studiile de laborator și preclinice, așa că, după ceva timp, poate deveni unul dintre primele analgezice fundamental noi care inhibă în mod specific receptorii de durere. Pentru al treilea dintre receptorii similari menționați, ASIC3, am găsit și un inhibitor: peptida Ugr 9-1; sursa a fost otravă de anemonă de mare Urticina grebelnyi .

Rețineți că otrăvurile naturale conțin adesea toxine cu efect opus, adică substanțe care activează receptorii de durere. Din punctul de vedere al biologiei animalelor otrăvitoare, acest lucru este de înțeles: toxinele „dureroase” sunt folosite de aceștia pentru protecție. De exemplu, în otrava tarantulei chineze Haplopelma schmidti conține cel mai puternic activator TRPV1 și din veninul șarpelui de corali din Texas Micrurus teneractivator primit ASIC1a. Acum am învățat deja cum să beneficiem de astfel de substanțe: acestea sunt folosite ca instrumente moleculare pentru a „îngheța” receptorii de durere într-o stare activă și pentru a studia structura lor (Fig. 3) [,]. Pe de altă parte, detectarea moleculelor utile în otrăvurile naturale este, de asemenea, destul de obișnuită, iar mai multe toxine naturale (sau substanțe create pe baza lor) sunt acum utilizate în medicină ca medicamente. Aici celebrul dictum al alchimistului medieval Paracelsus capătă o semnificație specială: „Totul este otravă și nimic nu este lipsit de otrăvire; doar o singură doză face otravă invizibilă ".

Receptorii neuronilor senzoriali reprezintă o țintă tentantă, dar provocatoare, pentru descoperirea medicamentelor. Medicamentele, dacă au o selectivitate bună pentru acești receptori, vor fi acceptate de consumatori cu mare bucurie, deoarece aproape toate facilitati moderne utilizare limitată din cauza efectelor secundare. Lucrările de căutare a medicamentelor selective sunt în curs de desfășurare, inclusiv în țara noastră, iar în condițiile favorabile, astfel de medicamente pot apărea în curând în farmacii. Viață lungă pentru tine fără durere!

Această lucrare a fost susținută de Russian Science Foundation (proiectul nr. 14-24-00118).

Literatură
. Palermo N. N., Brown H. K., Smith D. L. Acțiune neurotoxică selectivă a capsaicinei asupra terminalelor glomerulare de tip C la substanța gelatinosa de șobolan // Brain Res. 1981. V. 208. P. 506-510.
. O'Neill J., Brock C., Olesen A. E. și colab.

Durerea este cel mai mare mecanism evolutiv care permite oamenilor să observe și să reacționeze la pericol în timp. Receptorii sensibilitate la durere - acestea sunt celule speciale care sunt responsabile pentru primirea informațiilor și apoi le transmit creierului din centrul durerii. Puteți citi mai multe despre locul în care se află aceste celule nervoase și cum funcționează în acest articol.

Durere

Durerea este o senzație neplăcută pe care neuronii o transmit creierului nostru. Disconfortul nu apare așa: semnalează daune reale sau potențiale corpului. De exemplu, dacă vă aduceți mâna prea aproape de foc, o persoană sănătoasă o va retrage imediat. Acesta este un puternic mecanism de protecție care semnalizează instantaneu problemele posibile sau actuale și ne obligă să facem totul pentru a le remedia. Durerea este adesea indicativă a unor leziuni sau leziuni specifice, dar poate fi și cronică, epuizantă. La unii oameni, receptorii de durere sunt hipersensibili, drept urmare se tem de orice atingere, deoarece cauzează disconfort.

Cunoașterea principiului acțiunii nociceptorilor într-un corp sănătos este necesară pentru a înțelege cu ce sindromul durerii este asociat, cum să-l tratăm și ce cauzează sensibilitatea excesivă a neuronilor. Organizația Mondială a Sănătății a recunoscut acum că nimeni nu ar trebui să suporte dureri de niciun fel. Există multe medicamente pe piață care se pot opri complet sau reduce semnificativ durere chiar la bolnavii de cancer.

De ce este nevoie de durere?

Cel mai adesea, durerea apare din cauza rănirii sau a bolii. Ce se întâmplă în corp când, de exemplu, atingem un obiect ascuțit? În acest timp, receptorii de pe suprafața pielii noastre recunosc supra-stimularea. Încă nu simțim durere, deși semnalul acesteia se grăbește deja prin sinapsele către creier. După primirea mesajului, creierul dă un semnal să acționeze, iar noi ne retragem mâna. Tot acest mecanism complex durează literalmente miimi de secundă, deoarece viața unei persoane depinde de viteza de reacție.

Receptorii de durere de pe scalp sunt localizați literalmente peste tot, iar acest lucru permite pielii să rămână extrem de sensibilă și sensibilă la cel mai mic disconfort. Nociceptorii sunt capabili să răspundă la intensitatea senzațiilor, la creșterea temperaturii și la diferite modificări chimice. Prin urmare, expresia „durerea este doar în capul tău” este adevărată, deoarece creierul creează senzații neplăcute care determină o persoană să evite pericolul.

Nociceptori

Receptorul durerii este un tip special de celule nervoase care sunt responsabile de primirea și transmiterea semnalelor despre diferiți stimuli, care sunt apoi transmise sistemului nervos central. Receptorii eliberează substanțe chimice numite neurotransmițători, care călătoresc cu o viteză extraordinară prin nervi, măduva spinării, către computerul principal al persoanei din centrul durerii. Întregul proces de semnalizare se numește nocicepție, iar receptorii de durere, care se află în majoritatea țesuturilor cunoscute, se numesc nociceptori.

Mecanismul de acțiune al nociceptorilor

Cum funcționează receptorii de durere în creier? Acestea sunt activate ca răspuns la orice stimulare, fie ea internă sau externă. Un exemplu de stimulare externă este un știft ascuțit pe care îl atingeți accidental cu degetul. Stimularea internă poate fi cauzată de nociceptori localizați în organele sau oasele interne, cum ar fi osteocondroza sau curbura coloanei vertebrale.

Nociceptorii sunt proteine \u200b\u200bde membrană care recunosc două tipuri de efecte asupra membranei neuronului: fizic și chimic. Când țesutul uman este deteriorat, receptorii sunt activați, ceea ce duce la deschiderea canalelor cationice. Ca urmare, sunt excitați și un semnal de durere este trimis la creier. Diferite substanțe chimice sunt eliberate în funcție de tipul de efect asupra țesutului. Creierul le procesează și alege o „strategie” conform căreia este necesar să acționăm. În plus, receptorii de durere nu numai că primesc un semnal și îl transmit creierului, dar eliberează și compuși biologic activi. Ele dilată vasele de sânge, ajută la atragerea celulelor sistemului imunitar, care, la rândul lor, ajută corpul să se refacă mai repede.

Unde sunt situate

O persoană pătrunde întregul corp de la vârfurile degetelor până la abdomen. Vă permite să simțiți și să controlați întregul corp, este responsabil pentru coordonarea și transmiterea semnalelor din creier către diferite organe. Acest mecanism sofisticat include, de asemenea, notificarea traumei sau a oricărei leziuni care începe cu receptorii durerii. Acestea sunt localizate în aproape toate terminațiile nervoase, deși se găsesc cel mai adesea în piele, mușchi și articulații. De asemenea, sunt frecvente în țesuturile conjunctive iar în organele interne. Un centimetru pătrat de piele umană conține de la 100 la 200 de neuroni, care au capacitatea de a răspunde la schimbările din mediu. Uneori această abilitate uimitoare corpul uman aduce o mulțime de probleme, dar în principal ajută la salvarea de vieți. Deși uneori vrem să scăpăm de durere și să nu simțim nimic, această sensibilitate este necesară pentru supraviețuire.

Receptorii de durere din piele sunt probabil cei mai frecvenți. Cu toate acestea, nociceptorii pot fi găsiți chiar și în dinți și periost. Într-un corp sănătos, orice durere este un semnal al unei disfuncționalități și în niciun caz nu trebuie ignorată.

Diferența în tipurile de nervi

Știința care studiază procesul durerii și mecanismele sale este destul de complexă de înțeles. Cu toate acestea, dacă luăm cunoștințe despre sistemul nervos ca bază, atunci totul poate fi mult mai simplu. Sistemul nervos periferic este cheia corpului uman. Se extinde dincolo de creier și măduva spinării, astfel încât, cu ajutorul acestuia, o persoană nu poate gândi sau respira. Dar servește ca un „senzor” excelent capabil să surprindă cele mai mici modificări atât în \u200b\u200binteriorul corpului, cât și în exterior. Se compune din nervi cranieni, spinali și aferenți. Nervii aferenți sunt localizați în țesuturi și organe și transmit un semnal creierului despre starea lor. Există mai multe tipuri de nociceptori aferenți în țesuturi: fibre A-delta și C-senzoriale.

Fibrele A-delta sunt acoperite cu un fel de scut protector neted, datorită căruia transmit impulsurile de durere cel mai rapid. Ei răspund la durerea acută și bine localizată care necesită acțiune imediată. O astfel de durere poate include arsuri, răni, traume și alte leziuni. Cel mai adesea, fibrele A-delta sunt situate în tesuturi moi iar în mușchi.

În schimb, fibrele de durere senzoriale C sunt activate ca răspuns la stimuli dureroși non-intensi, dar pe termen lung, care nu sunt bine localizați. Nu sunt mielinizate (nu sunt acoperite cu o membrană netedă) și, prin urmare, transmit un semnal către creier ceva mai încet. Cel mai adesea, aceste fibre de luptă reacționează la deteriorarea organelor interne.

Călătorie semnal durere

De îndată ce stimulul dureros este transmis de-a lungul fibrelor aferente, acesta trebuie să treacă prin cornul spinal al măduvei spinării. Este un fel de repetor care sortează semnalele și le transmite către secțiunile corespunzătoare ale creierului. Unii stimuli dureroși sunt transmiși direct către talamus sau creier, permițând un răspuns rapid sub formă de acțiune. Altele sunt trimise la cortexul frontal pentru procesare ulterioară. În cortexul frontal apare apariția conștientă a durerii pe care o simțim. Datorită acestui mecanism, în situații de urgență, nici nu avem timp să simțim senzații neplăcute în primele secunde. De exemplu, cu o arsură, cea mai gravă durere apare după câteva minute.

Reacția creierului

Ultimul pas în procesul de semnalizare a durerii este răspunsul de la creier, care îi spune organismului cum trebuie să răspundă. Aceste impulsuri sunt transmise de-a lungul nervilor cranieni eferenți. În timpul transmiterii semnalului durerii, diferiți compuși chimici sunt eliberați în creier și măduva spinării, care fie scad, fie măresc percepția stimulului durerii. Se numesc mediatori neurochimici. Acestea conțin endorfine, care sunt analgezice naturale, precum și serotonină și norepinefrină, care cresc percepția persoanei asupra durerii.

Tipuri de receptori ai durerii

Nociceptorii sunt împărțiți în mai multe tipuri, fiecare dintre acestea fiind sensibil la un singur tip de iritație.

Receptori pentru temperatura și iritanții chimici. Receptorul responsabil de percepția acestor stimuli se numește TRPV1. A început să fie studiat încă din secolul al XX-lea pentru a obține un medicament care ar putea ameliora durerea. TRPV1 joacă un rol în cancer, boli respiratorii și multe altele.
Receptorii purinici răspund la deteriorarea țesuturilor. În acest caz, moleculele ATP pătrund în spațiul intercelular, care la rândul lor afectează receptorii purinergici care declanșează stimulul durerii.
Receptorii acidului. Multe celule au canale ionice sensibile la acizi care pot răspunde la diferiți compuși chimici.

Varietatea tipurilor de receptori ai durerii vă permite să transmiteți rapid creierului un semnal despre cele mai periculoase daune și să produceți compușii chimici corespunzători.

Tipuri de durere

De ce uneori ceva te doare atât de rău? Cum să scapi de durere? Omenirea pune aceste întrebări de câteva secole și acum, în cele din urmă, a găsit răspunsul. Există mai multe tipuri de durere - acută și cronică. Acuta apare adesea din cauza deteriorării țesuturilor, cum ar fi o fractură osoasă. Poate fi asociat și cu dureri de cap (de care suferă cea mai mare parte a omenirii). Durerea acută dispare cât de repede apare - de obicei imediat după ce sursa durerii (de exemplu, un dinte deteriorat) este îndepărtată.

Durerea cronică este puțin mai complicată. Medicii încă nu își pot scăpa complet pacienții de leziunile cronice care îi deranjează de mulți ani. Durerea cronică este de obicei asociată cu boli pe termen lung, cauză necunoscută, cancer sau boli degenerative. Unul dintre principalii co-factori ai durerii cronice este o cauză necunoscută. La pacienții care suferă durere pentru o lungă perioadă de timp, depresia este adesea observată, iar receptorii de durere sunt modificați. Reacția chimică a corpului este, de asemenea, perturbată. Prin urmare, medicii fac tot posibilul pentru a stabili sursa durerii și, dacă acest lucru nu este posibil, prescrie analgezice.

Analgezice

Analgezicele sau analgezicele, așa cum se numesc uneori, funcționează de obicei folosind mediatori neurochimici. Dacă medicamentul inhibă eliberarea „mesagerilor secundari”, atunci receptorii de durere pur și simplu nu se activează, rezultând că semnalul nu ajunge la creier. La fel se întâmplă dacă răspunsul creierului la un stimul este neutralizat. În majoritatea cazurilor, analgezicele pot afecta temporar situația doar temporar, dar nu pot vindeca problema de bază. Tot ce le stă în putere este să împiedice persoana să simtă durerea asociată boli cronice sau rănire.

Rezultat

Receptorii de durere ai părului, limfei și sângelui permit corpului uman să răspundă rapid la stimulii externi: schimbări de temperatură, presiune, acizi chimici și leziuni tisulare. Informația activează nociceptorii, care transmit semnale prin sistemul nervos periferic către creier. Aceasta, la rândul său, reacționează imediat și trimite un impuls de întoarcere. Drept urmare, ne retragem mâna din foc înainte de a avea timp să ne dăm seama, ceea ce poate reduce semnificativ gradul de deteriorare. Receptorii de durere au, poate, un astfel de efect asupra noastră în situații de urgență.

Durerea sau sensibilitatea nociceptivă este percepția stimulilor care provoacă durere în organism.

În prezent nu există un concept general acceptat de durere. În sens restrâns durerea este o senzație neplăcută care rezultă din acțiunea unor stimuli super-puternici care provoacă modificări structurale și funcționale în corp.

Rolul fiziologic al durerii este următorul:

Acționează ca un semnal de amenințare sau deteriorare a țesuturilor corpului și le avertizează.
Este un factor în mobilizarea reacțiilor de protecție și adaptare în caz de deteriorare a organelor și țesuturilor sale
Are o funcție cognitivă: prin durere, o persoană învață din copilărie pentru a evita posibilele pericole ale mediului extern.
Componenta emoțională a durerii îndeplinește o funcție în formarea stimulilor condiționați chiar și cu o singură combinație de stimuli condiționați și necondiționați.

Cauzele durerii. Durerea apare atunci când, în primul rând, integritatea membranelor protectoare tegumentare ale corpului (piele, mucoase) și a cavităților interne ale corpului ( meningele, pleura, peritoneul etc.) și, în al doilea rând, regimul de oxigen al organelor și țesuturilor la un nivel care provoacă leziuni structurale și funcționale.

Clasificarea durerii.Există două tipuri de durere:

Somatic, care rezultă din deteriorarea pielii și a sistemului musculo-scheletic. Durerea somatică este împărțită în superficială și profundă. Durerea superficială este durerea de origine a pielii și, dacă sursa sa este localizată în mușchi, oase și articulații, se numește durere profundă. Durerea superficială se manifestă prin furnicături, furnicături. Durerea profundă, de regulă, plictisitoare, slab localizată, tinde să radieze către structurile înconjurătoare, însoțită de disconfort, greață, transpirație severă și scăderea tensiunii arteriale.
Visceral, care rezultă din deteriorarea organelor interne și are o imagine similară cu dureri profunde.

Proiecție și durere reflectată.Există tipuri speciale de durere - proiecție și reflectare.

Ca exemplu durere de proiecție poate duce la o lovitură ascuțită a nervului cubital. O astfel de lovitură provoacă o senzație neplăcută, dificil de descris, care se răspândește în acele părți ale brațului care sunt inervate de acest nerv. Apariția lor se bazează pe legea proiecției durerii: indiferent de ce parte a căii aferente este iritată, durerea se simte în zona acestei căi senzoriale. Una dintre cauzele frecvente ale durerii de proiecție este ciupirea nervilor spinali la punctele lor de intrare ca urmare a deteriorării discurilor cartilaginoase intervertebrale. Impulsurile aferente în fibrele nociceptive cu o astfel de patologie provoacă durere, care este proiectată în zona asociată cu nervul spinal rănit. Durerile de proiecție (fantomă) includ, de asemenea, durerile resimțite de pacienți în zona părții îndepărtate a membrului.

Durere reflectată senzațiile de durere sunt numite nu în organele interne din care provin semnalele de durere, ci în anumite părți ale suprafeței pielii (zona Zakharyin-Ged). Deci, cu angina pectorală, pe lângă durerea din regiunea inimii, durerea se simte în brațul stâng și în scapula. Durerea reflectată diferă de durerea de proiecție prin aceea că nu este cauzată de stimularea directă a fibrelor nervoase, ci de iritarea oricăror terminații receptive. Apariția acestor dureri se datorează faptului că impulsurile durerii conductoare de la receptorii organului afectat și receptorii din zona corespunzătoare a pielii converg pe același neuron al căii spinotalamice. Iritarea acestui neuron de la receptorii organului afectat în conformitate cu legea proiecției durerii duce la faptul că durerea este resimțită în zona receptorilor pielii.

Sistem de calmare a durerii (antinociceptiv).În a doua jumătate a secolului al XX-lea, s-au obținut date despre existența unui sistem fiziologic care limitează conducerea și percepția sensibilității la durere. Componenta sa importantă este „controlul porții”. Acesta este efectuat în coloanele posterioare de neuroni inhibitori, care, prin inhibiție presinaptică, limitează transmiterea impulsurilor de durere de-a lungul căii spinotalamice.

O serie de structuri cerebrale au un efect activ activ descendent asupra neuronilor inhibitori ai măduvei spinării. Acestea includ substanța cenușie centrală, nucleele de sutură, albastru macula, nucleul reticular lateral, nucleii paraventriculari și preoptici ai hipotalamusului. Zona somatosenzorială a cortexului unește și controlează activitatea structurilor sistemului analgezic. Încălcarea acestei funcții poate provoca dureri insuportabile.

Cel mai important rol în mecanismele funcției analgezice a sistemului nervos central îl joacă sistemul endogen de opiacee (receptori de opiacee și stimulanți endogeni).

Stimulanții endogeni ai receptorilor de opiacee sunt encefalinele și endorfinele. Unii hormoni, cum ar fi corticoliberina, îi pot produce. Endorfinele acționează în principal prin intermediul receptorilor morfinici, care sunt deosebit de abundenți în creier: în substanța cenușie centrală, nucleele de sutură și talamusul mediu. Encefalinele acționează prin receptori localizați în primul rând în măduva spinării.

Teoriile durerii.Există trei teorii ale durerii:

Teoria intensității ... Conform acestei teorii, durerea nu este un sentiment specific și nu are receptori speciali proprii, ci apare din acțiunea stimulilor super-puternici asupra receptorilor a cinci. Formarea durerii implică convergența și însumarea impulsurilor în măduva spinării și creier.
Teoria specificității ... În conformitate cu această teorie, durerea este un sens specific (al șaselea) care are propriul său aparat receptor, căi aferente și structuri cerebrale care procesează informațiile despre durere.
Teoria modernă ameliorarea durerii se bazează în primul rând pe teoria specificității. S-a dovedit existența unor receptori specifici ai durerii.

Cu toate acestea, în teoria modernă Pentru durere, a fost utilizată poziția asupra rolului sumării centrale și convergenței în mecanismele durerii. Cea mai importantă realizare în dezvoltarea teoriei moderne a durerii este studierea mecanismelor de percepție a durerii centrale și a sistemului analgezic al corpului.

Receptorii durerii (nocireceptori)

Receptorii pentru durere sunt terminații libere de mielină sensibilă și fibre nervoase fără mielină localizate în piele, mucoase, periost, dinți, mușchi, piept și abdominal și alte organe și țesuturi. Numărul de nocireceptori din pielea umană este de aproximativ 100-200 pe mp. vezi suprafața pielii. Numărul total al acestor receptori atinge 2-4 milioane. Se disting următoarele tipuri principale de receptori ai durerii:

Mecanoceptori: răspund la cei mecanici puternici, conduc dureri rapide și se adaptează rapid.
Nociceptorii mecanotermici: răspund la stimuli mecanici și termici puternici (peste 40 de grade), conduc dureri mecanice și termice rapide, se adaptează rapid.
Nociceptorii polimodali: răspund la stimulii mecanici, termici și chimici, conduc dureri slab localizate, se adaptează încet.

Căi de sensibilitate la durere. Sensibilitatea la durere a trunchiului și a extremităților, a organelor interne, de la receptorii de care pleacă fibrele primilor neuroni, sunt situate în ganglionii spinali. Axonii acestor neuroni intră în măduva spinării și trec la al doilea neuron situat în coarnele posterioare. O parte din impulsurile dureroase ale primilor neuroni este comutată către neuronii flexori și este implicată în formarea reflexelor dureroase de protecție. Partea principală a impulsurilor de durere (după trecerea în coarnele posterioare) intră pe căile ascendente, printre care principalele sunt căile laterale spinotalamice și reticulare dorsale.

Sensibilitatea la durere a feței și a cavității bucale este transmisă prin fibrele primilor neuroni ai ganglionului trigeminal, care sunt comutați către al doilea neuron situat în principal în nucleul spinal (din) și nucleul pontin (din receptorii mușchilor, articulațiilor) nervul trigemen... Impulsurile de durere din aceste nuclee sunt efectuate de-a lungul căilor bulbotalamice. De-a lungul acestor căi, o parte din sensibilitatea la durere de la organele interne se desfășoară de-a lungul fibrelor aferente ale nervilor vagi și glosofaringieni în nucleul unei căi solitare.

Astfel, durerea este transmisă creierului utilizând două sisteme - medial și lateral.

Sistemul medial trece prin regiunile centrale ale creierului. Este responsabil de durerea persistentă, transmite semnale către sistemul limbic, care este implicat în emoțional. Acest sistem medial este cel care asigură componenta emoțională a durerii, care se exprimă în caracteristici precum „teribil”, „insuportabil” etc. Sistemul medial este format în principal din fibre mici și se termină în talamus. Acest sistem transmite semnale încet, neadaptat pentru a transmite cu precizie și rapid informații despre stimuli puternici în situații critice. Transmite disconfort difuz.

Sistemul de durere laterală constă din tracturi nervoase care se proiectează în cortexul somatosenzorial al creierului. Este cel mai activ cu durere bruscă, ascuțită (fazică), durere cu localizare pronunțată. Căile laterale sunt responsabile pentru calitatea senzorială a durerii, adică natura senzației - dureri palpitante, înțepături, arsuri etc. Activitatea sistemului lateral se stinge rapid, prin urmare durerea fazică este de scurtă durată, este supusă unei puternice inhibiții din alte structuri.

Rolul structurilor creierului în formarea durerii

Cortexul frontal oferă autoevaluarea durerii (componenta sa cognitivă) și formarea unui comportament dureros cu scop. (Tăierea legăturilor dintre cortexul frontal și talamus - lobotomia - păstrează durerea la pacienți, dar nu îi deranjează).

Cuprinsul subiectului "Sensibilitate la temperatură. Sensibilitate viscerală. Sistem senzorial vizual.":
1. Sensibilitate la temperatură. Receptoare de căldură. Receptorii reci. Percepția temperaturii.
2. Durerea. Sensibilitate la durere. Nociceptori. Căile durerii. Evaluarea durerii. Poarta durerii. Peptide opiacee.
3. Sensibilitate viscerală. Visceroceptori. Mecanoreceptorii viscerali. Chimioreceptori viscerali. Dureri viscerale.
4. Sistem senzorial vizual. Perceptie vizuala. Proiecția razelor de lumină pe retină. Sistemul optic al ochiului. Refracţie.
5. Cazare. Cel mai apropiat punct de viziune clară. Gama de cazare. Presbiopia. Hipermetropie legată de vârstă.
6. Anomalii ale refracției. Emetropie. Miopie (miopie). Miopie (hipermetropie). Astigmatism.
7. Reflexul pupilar. Proiecția câmpului vizual pe retină. Viziune binoculara. Convergența ochilor. Divergența ochilor. Disparitate transversală. Retinotopie.
8. Mișcări ale ochilor. Urmărirea mișcărilor ochilor. Mișcări rapide ale ochilor. Fosa centrala. Saccadams.
9. Conversia energiei luminii în retină. Funcțiile (sarcinile) retinei. Punct orb.
10. Sistemul retinian scotopic (vedere nocturnă). Sistem retinian fotopic (vedere de zi). Conuri și tije de retină. Rodopsina.

Durere. Sensibilitate la durere. Nociceptori. Căile durerii. Evaluarea durerii. Poarta durerii. Peptide opiacee.

Durere este definit ca o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu leziuni reale sau potențiale ale țesuturilor, sau descrisă în termeni de astfel de leziuni. Spre deosebire de alte modalități senzoriale, durerea este întotdeauna subiectiv neplăcută și servește nu atât ca sursă de informații despre lumea din jurul nostru, ci ca semnal de rănire sau boală. Sensibilitate la durere încurajează încetarea contactului cu factori de mediu dăunători.

Receptorii durerii sau nociceptori sunt terminații nervoase libere situate în piele, mucoase, mușchi, articulații, periost și organe interne. Terminațiile senzoriale aparțin fie fibrelor mielinizate ne-cărnoase, fie subțiri, ceea ce determină viteza de conducere a semnalului în sistemul nervos central și dă naștere distincției dintre durerea timpurie, scurtă și acută, care apare atunci când impulsurile sunt conduse la o viteză mai mare de-a lungul fibre de mielină, precum și dureri târzii, plictisitoare și prelungite, în cazul conducerii semnalelor de-a lungul fibrelor ne-cărnoase. Nociceptori se referă la receptori polimodali, deoarece aceștia pot fi activați de stimuli de altă natură: mecanici (suflare, tăiere, ciupire, ciupire), termici (acțiunea obiectelor fierbinți sau reci), chimici (modificarea concentrației ionilor de hidrogen, acțiunea histaminei, bradikininei și a unui număr de alte substanțe biologic active) ... Prag de sensibilitate nociceptor este ridicat; prin urmare, numai stimulii suficient de puternici provoacă excitația neuronilor senzoriali primari: de exemplu, pragul sensibilității durerii pentru stimulii mecanici este de aproximativ o mie de ori mai mare decât pragul pentru sensibilitatea tactilă.

Procesele centrale ale neuronilor senzoriali primari intră în măduva spinării ca parte a rădăcinilor dorsale și formează sinapse cu neuroni de ordinul doi situați în coarnele dorsale ale măduvei spinării. Axonii neuronilor de ordinul doi se deplasează în partea opusă a măduvei spinării, unde formează tractul spinotalamic și spinoreticular. Tractul spinotalamic se termină pe neuronii nucleului posterolateral inferior al talamusului, unde există o convergență a căilor durerii și sensibilității tactile. Neuronii talamus formează o proiecție asupra cortexului somatosenzorial: această cale oferă o percepție conștientă a durerii, vă permite să determinați intensitatea stimulului și localizarea acestuia.

Fibră tractului spinoreticular se termină pe neuroni formarea reticularăinteracționând cu nucleii mediali ai talamusului. Cu o stimulare dureroasă, neuronii nucleilor mediali ai talamusului exercită un efect modulator asupra regiunilor vaste ale cortexului și structurilor sistemului limbic, ceea ce duce la o creștere a activității comportamentale umane și este însoțit de reacții emoționale și autonome. Dacă calea spinotalamică servește pentru a determina calitățile senzoriale ale durerii, atunci calea spinoreticulară este destinată să joace rolul unui semnal general de alarmă, să exercite un efect excitator general asupra unei persoane.

Evaluarea subiectivă a durerii determină raportul activității neuronale ale ambelor căi și activarea dependentă de aceasta a căilor descendente antinociceptive care pot schimba natura transmiterii semnalului de la nociceptori... ÎN sistemul senzorial sensibilitate la durere un mecanism endogen de reducere a acestuia este încorporat prin reglarea pragului de comutare sinaptică în coarnele posterioare ale măduvei spinării („ poarta durerii"). Transmiterea excitației în aceste sinapse este influențată de fibrele descendente ale neuronilor materiei cenușii din jurul apeductului, de pata albastră și de unii nuclei ai suturii mediane. Mediatorii acestor neuroni (enkefalină, serotonină, norepinefrină) inhibă activitatea neuronilor de ordinul doi în coarnele posterioare ale măduvei spinării, reducând astfel conducerea semnalelor aferente de la nociceptori.

Analgezic (analgezice) acțiunea este posedată de peptide opiacee (dinorfină, endorfine), sintetizate de neuronii hipotalamusului, care au procese lungi care pătrund în alte părți ale creierului. Peptide opiacee se atașează receptorilor specifici ai neuronilor sistemului limbic și regiunii mediale a talamusului, formarea lor crește odată cu unele stări emoționale, stres, prelungit activitate fizica, la femeile însărcinate cu puțin înainte de naștere, precum și ca urmare a influenței psihoterapeutice sau acupunctura... Ca urmare a educației sporite peptide opiacee mecanismele antinociceptive sunt activate și pragul durerii este crescut. Echilibrul dintre senzația de durere și evaluarea subiectivă a acestuia se stabilește cu ajutorul zonelor frontale ale creierului implicate în procesul de percepție a stimulilor dureroși. La înfrângere lobii frontali (de exemplu, ca urmare a unei leziuni sau a unei tumori) pragul durerii nu se schimbă și, prin urmare, componenta senzorială a percepției durerii rămâne neschimbată, dar evaluarea emoțională subiectivă a durerii devine diferită: începe să fie percepută doar ca o senzație senzorială și nu ca suferință.

Țesuturile superficiale sunt furnizate cu terminații nervoase din diferite fibre aferente. Cel mai gros, mielinizat Fibrele Aβau sensibilitate tactilă. Sunt încântați de atingere și mișcare nedureroase. Aceste terminații pot servi ca receptori de durere nespecifici polimodali numai în condiții patologice, de exemplu, datorită creșterii sensibilității lor (sensibilizare) de către mediatori inflamatori. Iritarea ușoară a receptorilor tactili polimodali nespecifici duce la o senzație de mâncărime. Pragul excitabilității lor este redus histaminăși serotonina.

Receptorii primari specifici ai durerii (nonireceptori) sunt alte două tipuri de terminații nervoase - mielinizate subțiri Аδ-terminale și subțire nemelinizată C-fibresunt filogenetic mai primitive. Ambele tipuri de terminale sunt prezente atât în \u200b\u200bțesuturile de suprafață, cât și în organele interne. Nocireceptorii dau o senzație de durere ca răspuns la o varietate de stimuli intensi - impact mecanic, semnal termic etc. Ischemia provoacă întotdeauna durere, deoarece provoacă acidoză. Spasme musculare poate provoca iritarea terminațiilor dureroase din cauza hipoxiei și ischemiei relative, pe care le provoacă, precum și din cauza deplasării mecanice directe a nocireceptorilor. Se efectuează de-a lungul fibrelor C la o viteză de 0,5-2 m / s, lent, durere protopatică, și pentru fibrele Aδ mielinizate, cu conducere rapidă, asigurând o viteză de conducere de la 6 la 30 m / s, - durere epicritică... În plus față de piele, unde, potrivit AG Bukhtiyarov, există cel puțin 100-200 receptori de durere la 1 cm, mucoase și cornee, periostul este alimentat din abundență cu receptori de durere de ambele tipuri, precum și pereți vasculari, articulații, sinusuri cerebrale și foi parietale membrane seroase... Există mult mai puțini receptori ai durerii în foile viscerale ale acestor membrane și organe interne.

Durerea în operațiile neurochirurgicale este maximă în momentul disecției meningelor, în timp ce cortexul cerebral are o sensibilitate dureroasă foarte mică și strict locală. În general, un astfel de simptom obișnuit ca durerea de cap este aproape întotdeauna asociat cu iritarea receptorilor de durere din afara țesutului cerebral în sine. Cauza extracraniană a cefaleei poate fi procesele localizate în sinusurile oaselor capului, spasmul ciliarului și al altor mușchi oculari, tensiunea tonică a mușchilor gâtului și scalpului. Cauzele intracraniene ale cefaleei sunt în primul rând iritarea nocireceptorilor meningelor. Cu meningita, durerile de cap violente acoperă întregul cap. Un lucru foarte serios durere de cap provoacă iritarea nocireceptorilor în sinusurile și arterele cerebrale, în special în bazinul arterei cerebrale medii. Chiar și pierderile minore de lichid cefalorahidian pot provoca dureri de cap, în special în pozitie verticala corp, deoarece flotabilitatea creierului se schimbă și atunci când perna hidraulică scade, receptorii de durere ai membranelor sale sunt iritați. Pe de altă parte, un exces de lichid cefalorahidian și o încălcare a scurgerii sale în hidrocefalie, edem cerebral, umflarea acestuia în timpul hiperhidratării intracelulare, pletora vaselor meningelor cauzate de citokine în infecții, procese volumetrice locale - provoacă, de asemenea, o durere de cap, deoarece acest lucru mărește efectul mecanic asupra receptorilor de durere ai structurilor care înconjoară creierul însuși.

Receptorii durerii revendică o poziție unică în corpul uman. Acesta este singurul tip de receptor senzorial care nu suferă nicio adaptare sau desensibilizare sub influența unui semnal continuu sau repetitiv. În același timp, nocireceptorii nu depășesc pragul excitabilității lor, cum ar fi, de exemplu, senzorii de frig. Prin urmare, receptorul nu se „obișnuiește” cu durerea. Mai mult, în terminațiile nervoase nocireceptive are loc fenomenul opus - sensibilizarea receptorilor de durere printr-un semnal... Odată cu inflamația, deteriorarea țesuturilor și cu stimuli dureroși repetați și prelungiți, pragul pentru excitabilitatea durerii nocireceptorilor scade. Numind receptorii senzorilor de durere, trebuie subliniat faptul că aplicarea acestui termen la ei este condiționată - la urma urmei, acestea sunt terminații nervoase libere, lipsite de adaptări speciale ale receptorilor.

Mecanismele neurochimice ale iritației nocireceptorilor sunt bine înțelese. Principalul lor stimulent este bradykinin... Ca răspuns la deteriorarea celulelor din apropierea nocireceptorului, acest mediator este eliberat, precum și prostaglandine, leucotriene, ion de potasiu și hidrogen... Prostaglandinele și leucotrienele sensibilizează nocireceptorii la kinine, iar potasiul și hidrogenul facilitează depolarizarea lor și apariția unui semnal electric de durere aferent în ele. Excitația se răspândește nu numai aferent, ci și antidromic, la ramurile adiacente ale terminalului. Acolo duce la secreție substanța P... Această neuropeptidă provoacă hiperemie, edem, degranulare a mastocitelor și a trombocitelor în jurul căii paracrine terminale. Eliberat în același timp histamină, serotonină, prostaglandine sensibilizează nocireceptorii, iar chimaza și triptaza mastocitelor sporesc producția agonistului lor direct - bradykinin.Prin urmare, atunci când sunt deteriorați, nocireceptorii acționează ca senzori și ca provocatori inflamatori paracrini. Lângă nocireceptori, de regulă, există terminații nervoase postganglionare noradrenergice simpatice, care sunt capabile să moduleze sensibilitatea nocireceptorilor.

Cu leziuni ale nervilor periferici, se dezvoltă adesea astfel numită cauzalgie - o sensibilitate crescută patologic a nociceptorilor din zona inervată de nervul afectat, însoțită de dureri de arsură și chiar semne de inflamație fără daune locale vizibile. Mecanismul cauzalgiei este asociat cu efectul hiperalgizant al nervilor simpatici, în special norepinefrina secretată de aceștia, asupra stării receptorilor de durere. Este posibil ca, în acest caz, substanța P și alte neuropeptide să fie secretate de nervii simpatici, ceea ce provoacă simptome inflamatorii.

5.2. Sistem endogen de modulare a durerii.

În controlul excitabilității neuronilor care transmit impulsuri de durere către sistemul nervos central, în principal sunt implicate efecte opiatergice, serotoninergice și noradrenergice. Anatomic, structurile în care sunt concentrate elementele sistemului de modulare sunt talamusul, substanța cenușie din circumferința apeductului silvian, nucleul de sutură, substanța asemănătoare gelului măduvei spinării și nucleul tractus solitarii.

Semnalele de intrare de la cortexul frontal și hipotalamusul pot activa neuronii encefalinergici din jurul apeductului Sylvia, în creierul mediu și pons. Din ele, excitația coboară către nucleul mare al suturii, pătrunzând în partea inferioară a podului și în partea superioară - medulla oblongata. Neurotransmițătorul din neuronii acestui nucleu este serotonina... Efectul central anti-durere al serotoninei este asociat cu efectele sale antidepresive și anti-anxietate.

Nucleul suturii și neuronii rostventriculari ai medularei oblongate, aproape de acesta, conduc semnale antinocireceptive către coarnele posterioare ale măduvei spinării, unde sunt percepute de substanța grisea neuronilor encefalinergici. Encefalina produsă de acești neuroni inhibitori exercită inhibiție presinaptică asupra fibrelor dureroase aferente. Prin urmare, encefalina și serotonina transmit reciproc releul de semnalizare a durerii... De aceea, morfina și analogii săi, precum și agoniștii și blocanții absorbției serotoninei, au ocupat un loc important în anestezie. Nu numai ambele tipuri de sensibilitate la durere sunt blocate. Inhibarea se extinde la reflexele spinale dureroase de protecție și se efectuează la nivel supraspinal. Sistemele opiatergice inhibă activitatea de stres în hipotalamus (β-endorfina este cea mai importantă aici), inhibă activitatea centrelor de furie, activează centrul de recompensă, provoacă o schimbare a fondului emoțional prin sistemul limbic, suprimând durerea negativă corelații emoționale și scăderea efectul activator al durerii asupra tuturor părților sistemului nervos central.

Opioizi endogeni via fluid cerebrospinal poate intra în circulația sistemică pentru reglarea endocrină, care suprimă răspunsurile sistemice la durere.

Toate modalitățile de răspândire a neuropeptidelor constituie așa-numita cale transventriculară a reglării hipotalamice.

Depresia însoțită de o scădere a producției de opiacee și serotonină este adesea caracterizată printr-o exacerbare a sensibilității la durere... Encefalinele și colecistochinina sunt co-transmițătoare peptidice în neuronii dopaminergici. Este bine cunoscut faptul că hiperactivitatea dopaminergică în sistemul limbic este una dintre caracteristicile patogenetice ale schizofreniei.