Imunosupresivni lijekovi. Imunosupresivno sredstvo

Za liječenje reumatskih bolesti ponekad se koriste citostatski lijekovi, posebno azatioprin, metotreksat, ciklofosfamid. Ovi lijekovi imaju relativno brz i nespecifičan citostatički učinak, posebno izražen protiv brzo proliferirajućih, uključujući limfoidne stanice.

Sljedeće osnovna pravila za imunosupresivnu terapiju:

• pouzdanost dijagnoze;
• dostupnost indikacija;
• nema kontraindikacija;
• odgovarajuće kvalifikacije liječnika;
• pristanak pacijenta;
• sustavno promatranje pacijenta tijekom liječenja.

Imunosupresivi se smatraju "rezervnim lijekovima" i tradicionalno se najmanje koriste među patogenetskim terapijama. Razlozi za njihovo imenovanje uglavnom su isti kao i za glukokortikosteroide u bolesnika. reumatoidni artritis, difuzne bolesti vezivno tkivo i sistemski vaskulitis.

Specifične indikacije za imunosupresivnu terapiju ovih bolesti su njihov teški, životno opasni ili onesposobljavajući tijek, posebno s bubrezima i središnjim tijelom živčani sustav, kao i kod rezistencije na produljenu terapiju steroidima, ovisnosti o steroidima s potrebom stalnog uzimanja previsokih doza održavanja glukokortikosteroida, kontraindikacija za njihovo imenovanje ili loše podnošenja lijekova.

Imunosupresivna terapija omogućuje smanjiti dnevnu dozu glukokortikosteroida na 10-15 mg prednizolona ili čak odustati od njihove primjene. Doze imunosupresiva trebaju biti male do umjerene, a liječenje treba biti kontinuirano i dugotrajno. Kad se postigne remisija bolesti, pacijent nastavlja uzimati lijek u minimalnoj dozi održavanja dugo vremena (do 2 godine).

Kontraindikacije za imenovanje imunosupresiva su popratna infekcija, uključujući latentnu i kroničnu žarišnu, trudnoću, dojenje, poremećaje hematopoeze (hemocitopenija).

Među nepovoljnima nuspojave zajedničko svim imunosupresivima, odnositi se inhibicija funkcije koštane srži, razvoj infekcija, teratogenost, karcinogenost. Na temelju ozbiljnosti nuspojava preporučuje se sljedeći slijed primjene imunosupresiva: azatioprin, metotreksat, ciklofosfamid.

Azatioprin je analog purina i pripada antimetabolitima. Lijek se daje oralno u dozi od 2 mg na 1 kg tjelesne težine dnevno. Terapijski učinak pojavljuje se 3-4 tjedna nakon početka terapije. Po postizanju jasnog poboljšanja, doza lijeka smanjuje se na dozu održavanja od 25-75 mg / dan. Među specifičnim za azatioprin nuspojave najčešći su hepatitis, stomatitis, dispepsija, dermatitis.

Metotreksat - antagonist folna kiselina, uključen, poput azatioprina, u skupinu antimetabolita. Lijek se daje oralno ili parenteralno u dozi od 5-15 mg tjedno (podijeljeno u tri doze). Pozitivan učinak primijećeno 3-6 tjedana nakon početka liječenja. Da bi se izbjeglo oštećenje bubrega, nepoželjno je kombinirati metotreksat s nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Kliničko poboljšanje može se postići primjenom niskih doza metotreksata, koje gotovo ne uzrokuju ozbiljne komplikacije, što se smatra osnovom za njegovo imenovanje bolesnicima koji imaju ne samo reumatoidni, već i psorijatični artritis u teškim, progresivnim oblicima bolesti rezistentne na terapiju s nesteroidnim protuupalnim i osnovnim lijekovima. Od nuspojava karakterističnih za metotreksat, treba napomenuti ulcerozni stomatitis, depigmentacija kože, ćelavost, fibroza jetre, alveolitis.

Ciklofosfamid odnosi se na alkilirajuća sredstva i vrlo je učinkovit, ali najopasniji lijek među imunosupresivima. Ovaj je lijek indiciran uglavnom za liječenje teških oblika sistemskog vaskulitisa, posebno Wegenerove granulomatoze i poliarteritisa nodoza u slučaju neučinkovitosti glukokortikosteroida i drugih lijekova. Obično se ciklofosfamid daje oralno u dozi od 2 mg na 1 kg tjelesne težine dnevno, ali tijekom prvih nekoliko dana može se primijeniti intravenozno u dozi od 3-4 mg na 1 kg tjelesne težine. Znakovi terapijski učinak zabilježeni su za 3-4 tjedna. Nakon stabilizacije klinička slika dnevna doza se postupno smanjuje na dozu održavanja od 25-50 mg / dan. Nuspojave zajedničke ciklofosfamidu uključuju reverzibilnu ćelavost, poremećaje menstrualnog ciklusa, azoospermija, hemoragični cistitis, rak mjehur... Kako bi se spriječilo oštećenje mokraćnog mjehura, preporučuje se, u nedostatku indikacija, profilaktički uzimati do 3-4 litre tekućine dnevno. Kada zatajenje bubrega dnevna doza ciklofosfamida se smanjuje.

Imunosupresivi su lijekovi koji potiskuju imunološki odgovor. Uključuju kortikosteroide, azatioprin, ciklosporin i derivate aminosalicilne kiseline.

Kortikosteroidi

Prednizon... Prednizolon (i metilprednizolon) je imunosupresivno sredstvo odabrano za imunosupresivnu terapiju kod odraslih i djece. Dexametazon ima sličan imunosupresivni učinak u ekvivalentnim dozama; međutim, zbog njegovog nepovoljnog učinka na aktivnost enzima koji omeđuju četkice, ne preporučuje se njegova primjena.

Početne doze prednizolona su 2-4 mg / kg / dan za oralnu ili parenteralnu primjenu, a zatim se doza postupno smanjuje. Cilj terapije je uvijek odrediti minimalnu djelotvornu dozu koja će u povoljnim okolnostima biti nula ili najmanja moguća (0,5 mg / kg); uz to je poželjno davati lijek svaki drugi dan. Nuspojava prednizona, Cushingov sindrom, dobro je poznata. S tim u vezi, u prisutnosti izraženih nuspojava pri imenovanju minimalne učinkovite doze, trebaju se koristiti dodatni imunosupresivni lijekovi koji će postići terapeutski učinak s malim dozama steroida.

Budezonid... Ovaj novi lijek obložen enteričkom kiselinom dostupan je u ljekarnama. Budezonid se u velikoj mjeri metabolizira tijekom prvog prolaska kroz jetru i stoga su njegove sistemske nuspojave imunosupresivnog sredstva minimalne. Međutim, u nekih je bolesnika zabilježena steroidna hepatopatija i neko supresija nadbubrežne funkcije. Postoje izolirana izvješća o učinkovitosti budezonida; međutim, neke studije su koristile formulaciju koja nije enterički obložena za inhalacijsko liječenje bronhijalna astmaa druge studije ne određuju odgovarajuću dozu. Daljnja ispitivanja imunosupresivnih sredstava na malim pacijentima potrebna su kako bi se donijele informirane preporuke u vezi s primjenom budezonida.

Azatioprin

U ljudi je ovaj imunosupresivni lijek neučinkovit, osim ako pacijent već ima steroide. Postizanje željenog rezultata traje 24 tjedna, a preuranjeni prekid liječenja može dovesti do recidiva. U većini slučajeva, azatioprin se ne koristi kao imunosupresivni lijek prve linije, već kao sredstvo za smanjenje doze steroida.

Toksični učinak imunosupresiva na koštanu srž (neutropenija) je rijedak, ali se kod nekih bolesnika može razviti u roku od nekoliko tjedana. Ovi će pacijenti vjerojatno imati manjak tiopurin metil transferaze (TPMT), enzima neophodnog za razgradnju 6-merkaptopurina, aktivnog metabolita azatioprina. U djece je aktivnost TPMT niska, što objašnjava izuzetno niske preporučene doze za djecu u usporedbi s odraslima (0,3 mg / kg / dan naspram 2,0 mg / kg / dan). Najmanja komercijalno dostupna imunosupresivna doza je 25 mg, a zbog nemogućnosti odvajanja ovog citotoksičnog lijeka, azatioprin se rijetko propisuje za djecu. U drugim zemljama ovaj je lijek komercijalno dostupan u različitim dozama, ali se izlučuje urinom, što s ekološkog stajališta može biti zabrinjavajuće.

Ostali citotoksični lijekovi

Djeca sa upalna bolest drugi imunosupresivi, poput klorambucila ili ciklofosfamida, prikazani su u većoj mjeri, u odsustvu učinka monoterapije s prednizolonom.

Derivati \u200b\u200b5-aminosalicilne kiseline (5-ASA)

Kolitis je prilično česta bolest u nekim zemljama. Uz to, upalne promjene u debelom crijevu mogu se sekundarno dogoditi kada tanko crijevo ili biti dio generaliziranog IBD-a. U svim slučajevima izoliranog akutnog ili kroničnog kolitisa opravdana je uporaba imunosupresiva - derivata 5-ASA kao protuupalnih lijekova.

Sulfasalazin... Je li profesionalni lijek; diazo veza koja povezuje sulfapiridin s 5-ASA prekida se djelovanjem crijevnih bakterija oslobađanjem 5-ASA, koji u visokoj koncentraciji ima lokalni protuupalni učinak u debelom crijevu. Može se pojaviti hepatotoksičnost, ali suhi keratokonjunktivitis (CKV) glavna je nuspojava imunosupresivnog lijeka, pa se Schirmerov test treba redovito provoditi kako bi se procijenila količina proizvedene suze. SSC se smatra komplikacijom povezanom s djelovanjem komponente kao što je sumpor, iako je primijećen i kod olsalazina koji ne sadrži sulfonamid.

Olsalazin... Sastoji se od dvije molekule 5-ASA povezane dijazo vezom i ponovno oslobođene pod utjecajem crijevnih bakterija. Imunosupresivni lijek razvijen je s ciljem smanjenja učestalosti SCC, što se smatralo nuspojava sulfapiridin u sulfasalazinu. Olsalazin se koristi s uspjehom, iako je ponekad zabilježen razvoj CCM-a. Doza imunosupresiva olsalazina je polovica doze sulfasalazina jer sadrži dvostruku količinu aktivna tvar.

Balsalazid... To je novi predlijek (4-aminobenzoil-p-alanin-mesalamin). Balsalazid se aktivira istim mehanizmom kao i sulfasalazin, ali njegova sigurnost i djelotvornost u mladih bolesnika nije proučavana.

Mesalazin... To je 5-ASA bez drugih molekula koji čine njegove analoge (može se nazvati i mesalamin). Za liječenje kolitisa u ljudi postoji oblik doziranja imunosupresiv s sporim otpuštanjem djelatne tvari zbog prisutnosti membrane koja se otapa u crijevima. Prerano otpuštanje u tankom crijevu vjerojatno će biti apsorbirano i nefrotoksično, ali pri pH u ljudskom crijevu većina 5-ASK postaje aktivan upravo u svom debelom dijelu. Sigurnost oralnih imunosupresivnih lijekova nije poznata. Mesalazin klistiri i čepići su sigurni, ali ovi oblici imunosupresivne primjene nisu našli široku primjenu.

Imunosupresivno sredstvo ciklosporin

Ciklosporin A (CsA) učinkovito je imunosupresivno sredstvo, jedan od devet ciklosporina izoliranih od gljivica, moćan je imunosupresivni lijek koji se koristi u transplantaciji organa i određenim (auto) imunološkim bolestima kod ljudi. Može biti nefrotoksičan, pa se idealno preporučuje pomno praćenje koncentracije imunosupresiva u serumu.

U gastroenterologiji, CsA se koristi kao monoterapija u liječenju analne furunculoze. Aktivnost imunosupresiva može se pojačati istodobnom primjenom ketokonazola koji suzbija njegov metabolizam u jetri. U preliminarnim studijama djelotvornost ciklosporina kod IBD-a nije bila konzistentna i još se ne može preporučiti.

Mofetilmikofenolat

Mofetilmikofenolat je imunomodulator koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transplantata. Lijek je antimetabolit koji inhibira sintezu purina u limfocitima. Postoji izvještaj (Dewey i sur. Al. 2000) o uspješno liječenje miastenija gravis koristeći ovaj lijek, uključujući žarišnu miasteniju gravisa jednjaka u teškom obliku. Nema dokaza o širokoj uporabi ovog imunosupresivnog sredstva, a slučajevi spontanog oporavka mogu stvoriti lažni dojam njegove učinkovitosti.

Imunosupresiv takrolimus

Takrolimus je makrolidna klasa izvedena iz Streptomyces koja inhibira aktivaciju T stanica i koristi se kao imunosupresivno sredstvo za sprečavanje odbacivanja transplantata. U djece je toksičniji od ciklosporina, ali se može lokalno koristiti za liječenje furunculoze.

Nove vrste imunosupresiva

Pokazalo se da pentoksifilin (okspentifilin), inhibitori sinteze tromboksana, antagonisti leukotriena, talidomid i modulatori citokina imaju određeni učinak na ljude kod upalnih bolesti crijeva (IBD). Njihova učinkovitost kao imunosupresiva još je uvijek slabo razumljiva. Infliximab je monoklonsko protutijelo usmjereno protiv faktora nekroze tumora A i koristi se za liječenje IBD-a u ljudi.

Usvojena su sljedeća osnovna pravila za provođenje imunosupresivne terapije:

· Pouzdanost dijagnoze;

· Dostupnost indikacija;

· Nema kontraindikacija;

· Odgovarajuće kvalifikacije liječnika;

· Pristanak pacijenta;

· Sustavno promatranje pacijenta tijekom liječenja.

Specifične indikacije za imunosupresivnu terapiju ovih bolesti su njihov ozbiljan, po život opasan ili onesposobljavajući tijek, posebno s oštećenjem bubrega i središnjeg živčanog sustava, kao i kod rezistencije na produljenu terapiju steroidima, ovisnost o steroidima s potrebom da se stalno uzima previše visoke doze održavanja glukokortikosteroida, kontraindikacije za njihovo imenovanje ili slaba podnošljivost lijekova.

Imunosupresivna terapija omogućuje smanjenje dnevne doze glukokortikosteroida na 10-15 mg prednizolona ili čak napuštanje njihove primjene. Doze imunosupresiva trebaju biti male do umjerene, a liječenje treba biti kontinuirano i dugotrajno. Kad se postigne remisija bolesti, pacijent nastavlja uzimati lijek u minimalnoj dozi održavanja dugo vremena (do 2 godine).

Kontraindikacije za imenovanje imunosupresiva su popratne infekcije, uključujući latentna i kronična žarišna, trudnoća, dojenje, hematopoetski poremećaji (hemocitopenija).

Neželjene nuspojave zajedničke svim imunosupresivima uključuju supresiju koštane srži, razvoj infekcija, teratogenost i kancerogenost. Na temelju ozbiljnosti nuspojava preporučuje se sljedeći slijed primjene imunosupresiva: azatioprin, metotreksat, ciklofosfamid.

Alergijske reakcije Tip I - anafilaktički - povezani su s prekomjernom proizvodnjom IgE kao odgovor na specifični antigen-alergen, što je posljedica nedovoljne funkcije odgovarajućih T-supresora. Patološke posljedice određene su sposobnošću IgE da se čvrsto veže za odgovarajuće Fc-receptore mastocita i bazofila, na čijoj membrani se javlja reakcija antigen-antitijelo, što rezultira oslobađanjem biološki aktivnih tvari iz stanica - histamina, serotonin, heparin itd. Te tvari djeluju na stanice-mete glatkih mišića, krvnih žila i drugih organa, u kojima se nalaze receptori za svaku biološki aktivnu tvar.

Stoga se farmakološka korekcija imunopatogeneze kod alergijskih reakcija tipa I postiže korištenjem bilo kojih sredstava koja suzbijaju imunološki odgovor, proliferaciju i diferencijaciju stanica koje stvaraju antitijela, sredstava koja inhibiraju sintezu antitijela, a posebno IgE. U kasnijim fazama razvoja anafilaktičkih reakcija, upotreba antihistaminika postaje odlučujuća.

Alergijske reakcije tipa II - citotoksične - povezane su s proizvodnjom antitijela protiv antigena koji čine membranu tjelesnih stanica. Patološke posljedice posljedica su činjenice da reakcija antigen-antitijelo na staničnoj membrani aktivira sustav komplementa, što dovodi do lize stanica.

Mogućnosti ometanja imunopatogeneze u alergijskim reakcijama tipa II također uključuju antiproliferativne lijekove i druga sredstva za suzbijanje humoralnog imunološkog odgovora. Uz to, lijekovi koji inhibiraju aktivaciju komplementarnog sustava, inhibitori enzima ovog sustava su učinkoviti.

Alergijske reakcije tipa III - imunokompleks - povezane su s nakupljanjem kompleksa antigena i antitijela u krvotoku i tkivima, koji se ne izlučuju iz tijela zbog svojih fizikalno-kemijskih karakteristika ili zbog nedovoljnih fagocitnih stanica. Dugotrajni trajni imunološki kompleksi mogu prouzročiti brojne patološke posljedice, uključujući one povezane s aktiviranjem sustava komplementa.

Prevencija nakupljanja imunoloških kompleksa u ovoj vrsti patologija postiže se upotrebom imunosupresivnih lijekova koji inhibiraju sintezu antitijela. Uz to, poželjno je propisivati \u200b\u200bprotuupalne lijekove i inhibitore enzima za zaustavljanje upalnih reakcija izazvanih imunološkim kompleksima.

Alergijske reakcije tipa IV - stanične reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa (HRT) - razlikuju se od alergijskih reakcija prve tri vrste glavnim mehanizmima imunopatogeneze. U ovom je slučaju senzibilizacija povezana s pretežnom proliferacijom klona T-limfocita koji nose receptore prepoznavanja specifične za zadani antigen. Aktivacija ovih efektora T-limfocita nakon ponovljenog kontakta s antigenom ima imunopatološke posljedice. Aktivacija je popraćena sintezom i lučenjem staničnih medijatora, limfokina, koji se mobiliziraju do žarišta imunološke upale i aktiviraju makrofage. U fokusu imunološke upale dolazi do oštećenja stanica i tkiva u tijelu zbog aktivnosti T-efektora, T-ubojica i makrofaga koji luče lizosomske enzime.

Alergijske reakcije tipa IV smanjuju antiproliferativni lijekovi koji uglavnom mogu suzbiti proliferaciju T-limfocita, kao i lijekovi koji inhibiraju funkcije T-limfocita i makrofaga.

Autoimuni procesi su stanja u kojima dolazi do stvaranja autoantitijela ili akumulacije klona senzibiliziranih limfocita do antigena vlastitih tjelesnih tkiva. Kada autoimuni mehanizmi uzrokuju poremećaje u strukturi i funkcijama organa i tkiva, oni govore o autoimunoj agresiji i autoimunim bolestima. Pojava autoimunih procesa povezana je, u pravilu, s gubitkom prirodne imunološke tolerancije. Nedostatak prirodne imunološke tolerancije može biti posljedica disfunkcije ili omjera nedostatka Tc ili prekomjerne aktivnosti Tx. U imunopatogenezi autoimune bolesti glavni mehanizmi su mehanizmi alergija tipa II, III i IV i njihove različite kombinacije. Stoga je farmakološka regulacija imunopatogeneze u autoimunim bolestima određena prevladavanjem vrsta imunopatoloških mehanizama humoralnih ili staničnih i glavnim smjerom djelovanja imunosupresivnih lijekova.

U svakom slučaju, poželjno je koristiti lijekove s imunosupresivnim djelovanjem, koje je posljedica inhibicije proliferacije i diferencijacije autoagresivnog klona limfocita ili proizlazi iz inhibicije funkcija zrelih imunokompetentnih stanica. Kada se otkrivaju disfunkcije ili omjeri imunoregulacijskih T-limfocita, postaje neophodno selektivno suzbiti T-pomagače ili selektivno aktivirati T-supresore. Osim toga, potrebno je koristiti cijeli arsenal lijekova s \u200b\u200bprotuupalnim djelovanjem, inhibitora enzima i drugih sredstava usmjerenih na smanjenje intenziteta efektorskih reakcija imunološke upale.

Izbor sredstava za imunosupresivnu terapiju i njihove kombinacije temelji se na podacima kliničkog i imunološkog pregleda bolesnika, uz obvezno uvažavanje razdoblja, faze procesa, težine i prevladavajućih imunopatoloških mehanizama.

Pri odabiru citostatskog sredstva za imunosupresiju treba uzeti u obzir toksičnost lijeka, jer gotovo svi lijekovi u dozi većoj od individualne tolerancije ozbiljno oštećuju koštanu srž. U početku je poželjno propisati sredstvo koje djeluje na određenu fazu staničnog ciklusa radi suzbijanja diobe stanica (sinkronizacija), a zatim se aktivni limfotropni lijek primjenjuje u optimalnom vremenskom razdoblju, bez obzira na fazu diobe. U tom slučaju možete koristiti manje doze odabranih sredstava i postići bolji efekt... Izbor citostatskog lijeka provodi se uzimajući u obzir činjenicu da različiti lijekovi imaju različite mehanizme djelovanja.

U usporedbi s liječenjem glukokortikosteroidima, imunosupresivna terapija citostaticima ima neke značajke: s odabranom dozom mogu se češće i iznenada pojaviti opasnije nuspojave i komplikacije. Uz to, ovom liječenju treba više vremena da bi se postigao klinički učinak. Ovaj oblik liječenja relativno je nov.

Trajanje imunosupresivne terapije ovisi o mnogim čimbenicima: prirodi bolesti, toleranciji korištenih lijekova i njihovim nuspojavama, uspjehu liječenja itd. Doza održavanja trebala bi biti minimalna, iako ova taktika često dovodi do relapsa bolest, pojačani simptomi ili pogoršanje općeg stanja.

S obzirom na prirodu djelovanja imunosupresivnih lijekova, dodatni oprez mora se promatrati u sljedećim situacijama:

prisutnost infekcije, budući da se tijekom imunosupresivne terapije tijek infekcija pogoršava;

predstojeći kirurška intervencija (uključujući transplantaciju bubrega), čiji se rizik povećava s imunosupresivnom terapijom;

nedovoljna funkcija koštane srži (citostatski učinak imunosupresiva je opasan);

imunodeficijencije.

Također treba uzeti u obzir dob pacijenata. U djece i adolescenata indikacijama se pristupa strože zbog mogućih mutagenih, teratogenih i kancerogenih učinaka.

Mora se imati na umu da se imunosupresivnom terapijom povećava rizik od razvoja zaraznih komplikacija. Opasnost je virusna i gljivične infekcijekao i septički procesi. Razvijaju se u prisutnosti defekata u sustavima staničnog i humoralnog odgovora kršeći leukopoezu.

Imunosupresivni lijekovi (imunosupresivi) su lijekovi različitih farmakoloških i kemijskih skupina koji potiskuju imunološke reakcije tijela. Propisan je za liječenje teških autoimunih bolesti i suzbijanje reakcije odbacivanja transplantata, kao i za slabljenje upalni procesi nejasna etiologija. Neki imunosupresivi dio su arsenala lijekova protiv raka.

Klasifikacija imunosupresivnih lijekova:

1. Antimetaboliti: merkaptopurin, azatioprin, metotreksat, brekvinar, mofetilmikofenolat, alopurinol itd .;

2. Alkilirajući spojevi: ciklofosfamid, klorobutin itd.

3. Antibiotici ciklosporin A, takrolimus (FK 506), kloramfenikol, antineoplastik (aktinomicin: daktinomicin) itd .;

4. Alkaloidi: vinkristin, vinblastin;

5. GCS: hidrokortizon, prednizolon, deksametazon, itd .;

6. Protutijela: anti-limfocitni globulin (ALG), antitimocitni globulin (ATG), monoklonska antitijela (OKT-3, Simulect, Zenapax), itd .;

7. Derivati \u200b\u200brazličitih skupina nesteroidnih protuupalnih lijekova ( acetilsalicilna kiselina, paracetamol, natrijev diklofenak, naproksen, mefenaminska kiselina itd.), enzimski pripravci (asparaginaza), derivati \u200b\u200b4-aminokinolina (delagil), heparin, aminokaproična kiselina, zlatni pripravci, penicilamin itd.

Među suvremene metode suzbijanje imuniteta (imenovanje specifični antigeni i antitijela, anti-limfocitni i antimonocitni serumi, zračenje X-zrakama, uklanjanje limfoidnog tkiva), prednost se daje imenovanju imunosupresiva u obliku mototerapije i u kombinaciji s drugim lijekovima.

Farmakodinamika. Učinak imunosupresiva na stanice imunološkog kompetentnog sustava nije specifičan. Njihov utjecaj usmjeren je na temeljne mehanizme stanične diobe i ključne faze biosinteze proteina u različitim stanicama, uključujući imunokompetentne. Unatoč univerzalnim citostatičkim svojstvima, imunosupresivi se razlikuju po smjeru djelovanja u određenim fazama imunogeneze, što je važno uzeti u obzir pri odabiru lijeka koji odgovara svakoj specifičnoj situaciji (slika 15.1). Farmakologija pojedinih skupina dana je u odjeljku. "Antineoplastična sredstva".

Svi trenutno poznati imunosupresivi pokazuju različitu aktivnost. NSAIL, heparin, pripravci od zlata, penicilamin, klorokin i neki drugi imaju blagi imunosupresivni učinak, pa ih se zato često naziva "malim" imunosupresivima. Umjereni imunosupresivni učinak pokazuju srednje doze GCS-a. Postoje snažni citostatici (lijekovi koji se koriste kao antineoplastični), posebno antimetaboliti i alkilirajući spojevi, antitijela, antibiotici itd., Koji se smatraju pravim imunosupresivima ili "velikim" imunosupresivima.

Sl. 15.1. Imunosupresivne točke primjene

Indikacije. Za izbor imunosupresiva, opća smjernica može biti klasifikacija u kojoj se razlikuju 3 glavne skupine:

Ja grupiram kombinira spojeve koji pokazuju najizraženiji imunosupresivni učinak kada se daju prije antigenske stimulacije ili istovremeno s njom. Moguće točke njihovog utjecaja su mehanizmi prepoznavanja, obrade AG-a i prijenosa informacija. Ova skupina uključuje neke alkilirajuće spojeve, GCS itd.

II grupa lijekovi imaju imunosupresivni učinak kada se daju 1-2 dana nakon antigene stimulacije, jer je u to vrijeme inhibirana proliferativna faza imunološkog odgovora. Kada se u organizam unesu u hipertenziji ili više od tjedan dana nakon nje, imunosupresivni učinak se ne razvija. Ova skupina uključuje antimetabolite, alkaloide, aktinomicin i većinu alkilirajućih spojeva.

III grupa sadrži spojeve koji su učinkoviti i prije i nakon izlaganja antigenu. Obično su višestruka mjesta primjene u lancu imunološkog odgovora. Ova skupina uključuje, na primjer, ALG, ATG, ciklofosfamid, asparaginazu.

Slijedeći ovu klasifikaciju, lijekove I. skupine treba propisati za transplantaciju organa kada je potrebno postići imunotoleranciju kako bi se spriječio razvoj reakcije kalem-na-domaćina. U autoimunim bolestima, kada je potrebno usporiti proliferativne procese, u slučaju produljene senzibilizacije antigena po tipu "lančane reakcije", preporučljivo je koristiti lijekove II ili IN skupine.

Raspon lijekova koji se koriste i režimi doziranja ovise o specifičnom poremećaju. Tablica 15.3 sažima neke aspekte klinička primjena imunosupresivna sredstva.

Tablica 15.3

Indikacije za imenovanje imunosupresiva

Praktično iskustvo pokazuje da imunosupresivi lako potiskuju primarni imuni odgovor, što je teže - sekundarni. S tim u vezi, preporučuje se propisivanje imunosupresiva na samom početku bolesti. Budući da većina istinskih imunosupresiva ima ograničeni učinak na efektorske mehanizme imunološkog odgovora, istovremeno se s njima koriste glukokortikosteroidi ili NSAID koji smanjuju intenzitet efektorskih reakcija.

Treba imati na umu da se, iako se neki lijekovi koji se koriste u kemoterapiji raka također koriste za imunosupresiju, liječenje ovih kategorija bolesnika temelji na različitim principima. Razlika u prirodi i kinetici proliferacije tumorskih i imunoloških stanica omogućuje veću selektivnost toksičnog učinka lijeka u odnosu na neželjeni imunološki klon u autoimunim bolestima nego u liječenju tumora. Za imunosupresiju svakodnevno se koriste citostatici u malim dozama. Isti lijekovi za kemoterapiju raka prepisuju se s prekidima u velikim dozama, što uzrokuje obnavljanje imuniteta između tečaja "šoka".

Pri propisivanju imunosupresiva treba imati na umu da brojni lijekovi (na primjer, azatioprin, merkaptopurin, daktinomicin, ciklofosfamid itd.) S dozom manjom od terapijske mogu stimulirati određene dijelove imunološkog sustava i, umjesto toga, imunosupresivno djelovanje, proizvesti imunostimulirajući učinak (učinak "Stoga se imunosupresivi trebaju propisivati \u200b\u200bu takvoj dozi koja osigurava izraženu inhibiciju imunosti (proliferacije). Liječenje u pravilu traje od nekoliko tjedana do godinu dana ili više. Zbog mogući su povlačenje lijeka, recidivi ili pogoršanje tijeka bolesti, trebali biste prijeći na dozu održavanja koja je 2-3 puta niža.

Još uvijek nije moguće utjecati na izolirane stanične skupine i provoditi selektivnu imunoterapiju, dakle, najčešće najveću terapijski učinak uzroci kombinirana upotreba imunosupresivna sredstva. Kombinirani tretman omogućuje vam smanjenje doza odabranih lijekova za 2-4 puta u odnosu na uobičajene i ne samo da postižete bolji učinak, već i bolju podnošljivost lijekova.

Nuspojava. Imunosupresivi su vrlo toksični. Dakle, ako je upotreba imunosupresiva u transplantaciji organa od vitalnog značaja, tada bi se o pitanju korisnosti njihova propisivanja za liječenje autoimunih bolesti trebalo odlučiti svaki put pojedinačno. Propisivanje imunosupresivnih lijekova smije se provoditi samo kada su mogućnosti druge terapije iscrpljene i šanse za uspjeh veće su od rizika imunosupresije.

Komplikacije uzrokovane imunosupresivnim lijekovima izuzetno su opasne i moraju se uzeti u obzir prilikom donošenja odluke hoće li se provesti imunosupresivna terapija. Nuspojave se mogu pojaviti rano i kasno nakon imenovanja imunosupresivne terapije.

Na rani datumi češće se uočavaju takve komplikacije.

1. Disfunkcija koštane srži. Ova je komplikacija posljedica male selektivnosti imunosupresiva koji utječu na sve stanice s visokom mitotskom aktivnošću. Koštana srž zahvaćena je kod gotovo svih bolesnika tijekom dugotrajne terapije imenovanjem visokih doza. Poremećaji hematopoeze posebno su česti tijekom liječenja metotreksatom i alkilirajućim spojevima. Rijetki su kod srednjih doza azatioprina i aktinomicina.

2. Disfunkcija gastrointestinalnog trakta. Kada se koriste imunosupresivni lijekovi, često se opažaju mučnina, povraćanje i proljev. Ponekad ti poremećaji nestaju sami od sebe čak i uz dugotrajno liječenje. U nekim se slučajevima javljaju gastrointestinalna krvarenja, posebno s metotreksatom. Da biste uklonili ili smanjili ove nuspojave, preporuča se davanje lijekova parenteralno.

3. Sklonost infekcijama. Najveća opasnost za pojavu infekcija opaža se kod kombiniranja imunosupresiva s kortikosteroidima. Valja napomenuti da se ponekad čak i na toj pozadini mogu javiti teške gljivične i bakterijske bolesti. Pri provođenju preventivno cijepljenje imunosupresivna terapija se otkazuje.

4. Alergijske reakcije. Najčešće se javljaju uvođenjem imunosupresiva iz skupine antitijela i pojavljuju se u obliku kožnih lezija, medikamentne groznice, eozinofilije.

Poremećaji koji se očituju kasnije nisu još dovoljno proučeni. treba ih razlikovati od manifestacija same bolesti i od poremećaja koji proizlaze iz unosa imunosupresiva:

1. Kancerogeni učinak. Citostatski lijekovi mogu imati onkogeni učinak, jer dovode do promjena u DNA i, istodobno, u genetskom kodu. Istodobno, imunološka kontrola nad indukcijom i rastom tumorskih stanica može biti blokirana. Maligni tumori (limfosarkomi) u bolesnika koji su podvrgnuti imunosupresiji radi suzbijanja reakcije odbacivanja transplantata, pojavljuju se 100 puta češće nego u ostatku populacije.

2. Utjecaj na reproduktivna funkcija i teratogeni učinak. Imunosupresivna terapija može uzrokovati neplodnost kod žena i muškaraca. Ova komplikacija bilježi se od 10 do 70% slučajeva. Podaci o teratogenom učinku lijekova nisu jednoznačni. U najmanju ruku, preporučuje se izbjegavanje trudnoće najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

3. Imunosupresivi uzrokuju usporavanje rasta kod djece.

4. Ostale komplikacije (plućna fibroza, sindrom hiperpigmentacije, hemoragični cistitis, alopecija). Kada se koriste antimetaboliti, uočavaju se disfunkcije jetre. Vinka alkaloidi su neurotoksični.

Racionalna imunosupresivna terapija moguća je samo pod uvjetom imunološke kontrole i stalnog liječničkog nadzora.

Kontraindikacije Budući da imunološke bolesti vrlo često imaju lošu prognozu, kontraindikacije za imunosupresivnu terapiju su relativne. Trebali biste biti posebno oprezni u takvim situacijama: prisutnost infekcije, nedovoljna funkcija koštane srži, smanjena bubrežna funkcija (opasnost od kumulacije), trudnoća, oštećena funkcija jetre, rad bubrega, organski poremećaji u imunološki sustav, onkološke bolesti. Treba pažljivo pristupiti imenovanju imunosupresiva za djecu i adolescente.

• Prije su se koristili izrazi "imunosupresija" i "imunosupresivi", no danas je općeprihvaćeno pravilno definirati "suzbijanje imuniteta" kao "imunosupresiju" ("imunosupresivi").
• Lijekovi, naznačeni u ovom naslovu, nemaju neovisno kliničko značenje, propisani su u složenoj imunosupresivnoj terapiji u kombinaciji s drugim imunosupresivima koji pripadaju skupinama 1-5.

Imunosupresivi - lijekovi koji potiskuju imunološki odgovor. Uključuju kortikosteroide, azatioprin, ciklosporin i derivate aminosalicilne kiseline.

Primjenjuju se u medicinska praksa s autoimunim i alergijske bolesti, za stvaranje imuniteta za transplantaciju itd.

Klasifikacija imunosupresivi

• Glukortikosteroidi: prednizolon, deksametazon
• Inhibitori kalidineurina: ciklosporin, takrolimus
• Citostatici: sirolimus (rapamicin), azatioprin, metotreksat, talidomid, ciklofosfamid
• Monoklonska antitijela: muromonab-SIS, daclizumab, baziliksimab, infliksimab, etanercept
• Antihistaminici

Prednizon (i metilprednizolon) je imunosupresivno sredstvo odabrano za imunosupresivnu terapiju kod odraslih i djece. Dexametazon ima sličan imunosupresivni učinak u ekvivalentnim dozama; međutim, zbog nepovoljnog učinka na aktivnost enzima koji omeđuju četkice, ne preporučuje se njegova primjena.

Azatioprin /U ljudi je ovaj imunosupresivni lijek neučinkovit, osim ako pacijent već ima steroide. Postizanje željenog rezultata traje 24 tjedna, a preuranjeni prekid liječenja može dovesti do recidiva. U većini slučajeva, azatioprin se ne koristi kao imunosupresivni lijek prve linije, već kao sredstvo za smanjenje doze steroida.

Toksični učinak imunosupresiva na koštanu srž (neutropenija, anemija) je rijedak, ali se kod nekih bolesnika može razviti u roku od nekoliko tjedana.

Djeci s upalnom bolešću vjerojatnije će se pokazati drugi imunosupresivi, poput klorambucila ili ciklofosfamida, u nedostatku učinka monoterapije prednizolonom.

Olsalazin. Sastoji se od dvije molekule 5-ASA povezane dijazo vezom i ponovno oslobođene pod utjecajem crijevnih bakterija. Razvijen je imunosupresivni lijek kako bi se smanjila učestalost SCC, što se smatralo nuspojavom sulfapiridina u sulfasalazinu. Olsalazin se koristi s uspjehom, iako je ponekad zabilježen razvoj CCM-a.

Balsalazid... To je novi predlijek (4-aminobenzoil-p-alanin-mesalamin). Balsalazid se aktivira istim mehanizmom kao i sulfasalazin, ali njegova sigurnost i djelotvornost u mladih bolesnika nije proučavana.

Mesalazin... To je 5-ASA bez drugih molekula koji čine njegove analoge (može se nazvati i mesalamin). Za liječenje kolitisa u ljudi postoji oblik doziranja imunosupresiva s sporim otpuštanjem djelatne tvari zbog prisutnosti membrane koja se otapa u crijevima. Prijevremeno otpuštanje u tankom crijevu vjerojatno će se apsorbirati i imati nefrotoksični učinak, ali pri pH u ljudskom crijevu većina 5-ASA postaje aktivna u debelom crijevu. Sigurnost oralnih imunosupresivnih lijekova nije poznata. Mesalazin klistiri i čepići su sigurni, ali ovi oblici imunosupresivne primjene nisu našli široku primjenu.

Imunosupresivno sredstvo ciklosporin

Ciklosporin A(CsA) je učinkovito imunosupresivno sredstvo, jedan od devet ciklosporina izoliranih iz gljivica, moćan je imunosupresivni lijek koji se koristi u transplantaciji organa i određenim (auto) imunološkim bolestima kod ljudi. Može biti nefrotoksičan, pa se idealno preporučuje pomno praćenje koncentracije imunosupresiva u serumu.

U gastroenterologiji, CsA se koristi kao monoterapija u liječenju analne furunculoze. Aktivnost imunosupresiva može se pojačati istodobnom primjenom ketokonazola koji suzbija njegov metabolizam u jetri. U preliminarnim studijama djelotvornost ciklosporina kod IBD-a nije bila konzistentna i još se ne može preporučiti.

Mofetilmikofenolat je imunomodulator koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transplantata. Lijek je antimetabolit koji inhibira sintezu purina u limfocitima.

Takrolimus je antibiotik klase makrolida, dobiva se iz Streptomyces, lijek suzbija aktivaciju T stanica i koristi se kao imunosupresivno sredstvo za sprečavanje odbacivanja transplantata. U djece je toksičniji od ciklosporina, ali se može lokalno koristiti za liječenje furunculoze.