Farmaci immunosoppressori. Agente immunosoppressore

Per il trattamento delle malattie reumatiche vengono talvolta utilizzati farmaci citostatici, in particolare azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide. Questi farmaci hanno un effetto citostatico relativamente veloce e aspecifico, particolarmente pronunciato contro le cellule in rapida proliferazione, comprese le cellule linfoidi.

Il seguente regole di base per la terapia immunosoppressiva:

• l'affidabilità della diagnosi;
• disponibilità di prove;
• nessuna controindicazione;
• qualifiche mediche adeguate;
• consenso del paziente;
• osservazione sistematica del paziente durante il trattamento.

Gli immunosoppressori sono considerati "farmaci di riserva" e sono tradizionalmente i meno utilizzati tra le terapie patogenetiche. Le ragioni della loro nomina sono generalmente le stesse dei glucocorticosteroidi nei pazienti. artrite reumatoide, malattie diffuse tessuto connettivo e vasculite sistemica.

Le indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, specialmente a livello renale e centrale sistema nervoso, così come con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi di mantenimento troppo elevate di glucocorticosteroidi, controindicazioni al loro appuntamento o scarsa tolleranza ai farmaci.

La terapia immunosoppressiva lo consente ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura abbandonarne l'uso. Le dosi di immunosoppressori devono essere da piccole a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Quando la malattia è in remissione, il paziente continua a prendere il farmaco nella dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Le controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezioni concomitanti, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi dell'ematopoiesi (emocitopenia).

Tra gli sfavorevoli effetti collaterali comune a tutti gli immunosoppressori, riferirsi depressione della funzione del midollo osseo, sviluppo di infezioni, teratogenicità, cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

azatioprina è un analogo delle purine e appartiene agli antimetaboliti. Il farmaco viene somministrato per via orale a 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno. L'effetto terapeutico appare 3-4 settimane dopo l'inizio della terapia. Dopo aver ottenuto un netto miglioramento, la dose del farmaco viene ridotta a una dose di mantenimento di 25-75 mg / die. Tra gli specifici per l'azatioprina reazioni avverse le più comuni epatiti, stomatiti, dispepsia, dermatiti.

Methotrexate - antagonista acido folico, inclusa, come l'azatioprina, nel gruppo degli antimetaboliti. Il farmaco viene somministrato per via orale o parenterale alla dose di 5-15 mg a settimana (suddivisa in tre dosi). L'effetto positivo si osserva 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Per evitare danni ai reni, non è desiderabile combinare il metotrexato con farmaci antinfiammatori non steroidei. Il miglioramento clinico può essere ottenuto utilizzando basse dosi di metotrexato, che quasi non causano complicazioni gravi, che è considerata la base per la sua nomina a pazienti con artrite non solo reumatoide, ma anche psoriasica nelle forme gravi e progressive della malattia resistenti alla terapia con farmaci antinfiammatori e di base non steroidei. Tra gli effetti collaterali caratteristici del metotrexato, va notato stomatite ulcerosa, depigmentazione della pelle, alopecia, fibrosi epatica, alveolite.

ciclofosfamide si riferisce agli agenti alchilanti ed è un farmaco altamente efficace, ma il più pericoloso tra gli immunosoppressori. Questo farmaco è indicato principalmente per il trattamento di forme gravi di vasculite sistemica, in particolare granulomatosi di Wegener e poliarterite nodosa in caso di inefficacia di glucocorticosteroidi e altri farmaci. La ciclofosfamide viene solitamente somministrata per via orale a 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno, ma durante i primi giorni può essere somministrata per via endovenosa a 3-4 mg per 1 kg di peso corporeo. segni effetto terapeutico sono annotati in 3-4 settimane. Dopo la stabilizzazione quadro clinico la dose quotidiana è gradualmente ridotta a una dose di sostegno di 25-50 mg / giorno. Gli effetti collaterali tipici della ciclofosfamide includono calvizie reversibile, disturbi ciclo mestruale, azoospermia, cistite emorragica, cancro vescica urinaria... Per prevenire danni alla vescica, si consiglia, in assenza di indicazioni, di assumere profilatticamente fino a 3-4 litri di liquidi al giorno. quando insufficienza renale la dose giornaliera di ciclofosfamide è ridotta.

Gli immunosoppressori sono farmaci che sopprimono la risposta immunitaria. Questi includono corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina e derivati \u200b\u200bdell'acido aminosalicilico.

I corticosteroidi

prednisone... Il prednisolone (e il metilprednisolone) è l'agente immunosoppressore di scelta per la terapia immunosoppressiva negli adulti e nei bambini. Il desametasone ha un effetto immunosoppressivo simile a dosi equivalenti; tuttavia, a causa dell'effetto negativo sull'attività degli enzimi del bordo del pennello, il suo utilizzo non è raccomandato.

Le dosi iniziali di prednisolone sono 2-4 mg / kg / die per somministrazione orale o parenterale, quindi la dose viene gradualmente ridotta. L'obiettivo della terapia è sempre quello di determinare la dose minima efficace, che, in circostanze favorevoli, sarà zero o la più bassa possibile (0,5 mg / kg); inoltre, si consiglia di somministrare il farmaco a giorni alterni. L'effetto collaterale del prednisone, la sindrome di Cushing, è ben noto. A questo proposito, in presenza di eventi avversi pronunciati durante la prescrizione della dose minima efficace, devono essere utilizzati ulteriori farmaci immunosoppressori, che raggiungeranno un effetto terapeutico con basse dosi di steroidi.

budesonide... Questo nuovo farmaco con rivestimento enterico è disponibile in farmacia. La budesonide viene ampiamente metabolizzata durante il primo passaggio attraverso il fegato e quindi i suoi effetti collaterali sistemici di un agente immunosoppressore sono minimi. Tuttavia, in alcuni pazienti, sono state osservate epatopatia steroidea e una certa soppressione della funzione surrenale. Sono stati segnalati casi isolati di efficacia della budesonide; tuttavia, alcuni studi hanno utilizzato una formulazione rivestita non enterica disponibile per il trattamento inalatorio asma bronchialee altri studi non specificano la dose appropriata. Sono necessari ulteriori studi sugli agenti immunosoppressori in piccoli pazienti per formulare raccomandazioni informate sull'uso della budesonide.

azatioprina

Nell'uomo, questo farmaco immunosoppressore è inefficace a meno che il paziente non sia già in terapia con steroidi. Il raggiungimento del risultato desiderato richiede 24 settimane e l'interruzione prematura del trattamento può portare a una ricaduta. Nella maggior parte dei casi, l'azatioprina non viene utilizzata come farmaco immunosoppressore di prima linea, ma come mezzo per ridurre la dose di steroidi.

L'effetto tossico di un agente immunosoppressore sul midollo osseo (neutropenia) è raro, ma in alcuni pazienti può svilupparsi entro poche settimane. È probabile che questi pazienti presentino un deficit di tiopurina metil transferasi (TPMT), un enzima necessario per la degradazione della 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina. Nei bambini, l'attività TPMT è bassa, il che spiega le dosi raccomandate estremamente basse per i bambini rispetto agli adulti (0,3 mg / kg / giorno contro 2,0 mg / kg / giorno). La più piccola dose immunosoppressiva disponibile in commercio è di 25 mg e, a causa dell'incapacità di separare questo farmaco citotossico, l'azatioprina è raramente prescritta ai bambini. In altri paesi, questo farmaco è disponibile in commercio in vari dosaggi, ma viene escreto nelle urine, il che può essere motivo di preoccupazione da un punto di vista ambientale.

Altri farmaci citotossici

Bambini con malattia infiammatoria altri immunosoppressori, come il clorambucile o la ciclofosfamide, sono mostrati in misura maggiore, in assenza dell'effetto della monoterapia con prednisolone.

Derivati \u200b\u200bdell'acido 5-aminosalicilico (5-ASA)

La colite è una malattia abbastanza comune in alcuni paesi. Inoltre, i cambiamenti infiammatori nell'intestino crasso possono verificarsi secondariamente quando intestino tenue o essere parte di IBD generalizzata. In tutti i casi di colite acuta o cronica isolata, l'uso di immunosoppressori - derivati \u200b\u200bdel 5-ASA come farmaci antinfiammatori è giustificato.

sulfasalazina... È un pro-droga; il diazo legame che collega la sulfapiridina al 5-ASA viene interrotto dall'azione dei batteri intestinali con il rilascio di 5-ASA, che in alta concentrazione ha un effetto antinfiammatorio locale nell'intestino crasso. Può verificarsi epatotossicità, ma la cheratocongiuntivite secca (CKV) è il principale effetto collaterale di un farmaco immunosoppressore, quindi il test di Schirmer deve essere eseguito regolarmente per valutare la quantità di lacrima prodotta. La SSC è considerata una complicanza associata all'azione di un componente come lo zolfo, sebbene sia stata osservata anche con l'olsalazina, che non contiene sulfonamide.

Olsalazin... È costituito da due molecole 5-ASA legate da un legame diazoico e rilasciate nuovamente sotto l'influenza dei batteri intestinali. È stato sviluppato un farmaco immunosoppressivo con l'obiettivo di ridurre l'incidenza di SCC, considerato come effetto collaterale sulfapiridina in sulfasalazina. L'olsalazina è stata utilizzata con successo, sebbene a volte sia stato segnalato lo sviluppo di CCM. La dose dell'agente immunosoppressore olsalazina è la metà della dose di sulfasalazina perché contiene il doppio della quantità sostanza attiva.

Balsalazide... È un nuovo pro-farmaco (4-aminobenzoil-p-alanina-mesalamina). La balsalazide è attivata dallo stesso meccanismo della sulfasalazina, ma la sua sicurezza ed efficacia nei pazienti giovani non sono state studiate.

mesalazina... È 5-ASA senza altre molecole che compongono i suoi analoghi (può anche essere chiamato mesalamina). Per il trattamento della colite negli esseri umani, c'è forma di dosaggio un immunosoppressore a lento rilascio del principio attivo dovuto alla presenza di una membrana che si dissolve nell'intestino. È probabile che il rilascio prematuro nell'intestino tenue venga assorbito e nefrotossico, ma a pH nell'intestino umano la maggior parte 5-ASK si attiva proprio nella sua sezione spessa. La sicurezza dei farmaci immunosoppressori orali è sconosciuta. I clisteri e le supposte di mesalazina sono sicuri, ma queste forme di somministrazione immunosoppressiva non hanno trovato un uso diffuso.

Ciclosporina immunosoppressore

La ciclosporina A (CsA) è un efficace agente immunosoppressore, una delle nove ciclosporine isolate dai funghi, è un potente farmaco immunosoppressore utilizzato nel trapianto di organi e in alcune malattie (auto) immunitarie negli esseri umani. Può essere nefrotossico, pertanto è idealmente raccomandato un attento monitoraggio della concentrazione sierica dell'agente immunosoppressore.

In gastroenterologia, la CsA è stata utilizzata come monoterapia nel trattamento della foruncolosi anale. L'attività dell'immunosoppressore può essere potenziata dalla somministrazione simultanea di ketoconazolo, che sopprime il suo metabolismo nel fegato. In studi preliminari, l'efficacia della ciclosporina nell'IBD è stata incoerente e non può ancora essere raccomandata.

Micofenolato mofetile

Il micofenolato mofetile è un immunomodulatore utilizzato per prevenire il rigetto del trapianto. Il farmaco è un antimetabolita che sopprime la sintesi delle purine nei linfociti. C'è un rapporto (Dewey et. Al. 2000) su trattamento di successo miastenia grave utilizzando questo rimedio, inclusa la miastenia grave focale dell'esofago in forma grave. Non ci sono prove di un uso diffuso di questo immunosoppressore e casi di guarigione spontanea possono dare una falsa impressione della sua efficacia.

Tacrolimus immunosoppressore

Tacrolimus è una classe di macrolidi derivata da Streptomyces che inibisce l'attivazione delle cellule T e viene utilizzata come agente immunosoppressore per prevenire il rigetto del trapianto. Nei bambini è più tossico della ciclosporina, ma può essere utilizzato localmente per trattare la foruncolosi.

Nuovi tipi di immunosoppressori

La pentossifillina (oxpentifillina), gli inibitori della sintesi del trombossano, gli antagonisti dei leucotrieni, la talidomide e i modulatori delle citochine hanno dimostrato di avere qualche effetto nell'uomo nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). La loro efficacia come immunosoppressori è ancora poco conosciuta. Infliximab è un anticorpo monoclonale diretto contro il fattore di necrosi tumorale A ed è usato per trattare l'IBD negli esseri umani.

Sono state adottate le seguenti regole di base per la terapia immunosoppressiva:

· Affidabilità della diagnosi;

· Disponibilità di indicazioni;

· Nessuna controindicazione;

· Qualifiche adeguate di un medico;

· Consenso del paziente;

· Osservazione sistematica del paziente durante il trattamento.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, potenzialmente letale o invalidante, in particolare con danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi di mantenimento troppo elevate di glucocorticosteroidi, controindicazioni al loro appuntamento o scarsa tolleranza ai farmaci.

La terapia immunosoppressiva consente di ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura di abbandonarne l'uso. Le dosi di immunosoppressori devono essere da piccole a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Quando la malattia è in remissione, il paziente continua a prendere il farmaco nella dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Le controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezioni concomitanti, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi ematopoietici (emocitopenia).

Gli effetti collaterali avversi comuni a tutti gli immunosoppressori includono soppressione del midollo osseo, sviluppo di infezioni, teratogenicità e cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Reazioni allergiche Il tipo I - anafilattico - è associato alla sovrapproduzione di IgE in risposta a uno specifico antigene-allergene, che è dovuta a una funzione insufficiente dei corrispondenti T-soppressori. Le conseguenze patologiche sono determinate dalla capacità delle IgE di legarsi saldamente ai corrispondenti recettori Fc dei mastociti e dei basofili, sulla cui membrana si verifica una reazione antigene-anticorpo, che si traduce nel rilascio di sostanze biologicamente attive dalle cellule - istamina, serotonina, eparina, ecc. Queste sostanze agiscono sulle cellule- obiettivi di muscoli lisci, vasi sanguigni e altri organi, in cui si trovano i recettori per ciascuna sostanza biologicamente attiva.

Pertanto, la correzione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo I si ottiene utilizzando qualsiasi mezzo che sopprima la risposta immunitaria, la proliferazione e la differenziazione delle cellule che formano anticorpi, mezzi che inibiscono la sintesi degli anticorpi, e in particolare delle IgE. Nelle fasi successive dello sviluppo delle reazioni anafilattiche, l'uso di antistaminici diventa decisivo.

Le reazioni allergiche di tipo II - citotossiche - sono associate alla produzione di anticorpi contro gli antigeni che compongono la membrana cellulare del corpo. Le conseguenze patologiche sono dovute al fatto che la reazione antigene-anticorpo che si verifica sulla membrana cellulare attiva il sistema del complemento, che porta alla lisi cellulare.

Le possibilità di interferire con l'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo II includono anche farmaci antiproliferativi e altri mezzi per sopprimere la risposta immunitaria umorale. Inoltre, i farmaci che inibiscono l'attivazione del sistema del complemento, gli inibitori degli enzimi di questo sistema sono efficaci.

Le reazioni allergiche di tipo III - immunocomplesso - sono associate all'accumulo di complessi antigene-anticorpo nel flusso sanguigno e nei tessuti, che non vengono escreti dal corpo a causa delle loro caratteristiche fisico-chimiche o per la mancanza di cellule fagocitiche. Gli immunocomplessi persistenti a lungo termine possono causare una serie di conseguenze patologiche, comprese quelle associate all'attivazione del sistema del complemento.

La prevenzione dell'accumulo di immunocomplessi in questo tipo di patologie si ottiene mediante l'uso di farmaci immunosoppressori che inibiscono la sintesi degli anticorpi. Inoltre, si consiglia di prescrivere farmaci antinfiammatori e inibitori enzimatici per fermare le reazioni infiammatorie indotte dagli immunocomplessi.

Le reazioni allergiche di tipo IV - reazioni cellulari di ipersensibilità di tipo ritardato (HRT) - differiscono dalle reazioni allergiche dei primi tre tipi per i principali meccanismi di immunopatogenesi. Allo stesso tempo, la sensibilizzazione è associata alla proliferazione predominante di un clone di linfociti T portatori di recettori di riconoscimento specifici per un dato antigene. L'attivazione di questi effettori dei linfociti T a contatto ripetuto con l'antigene ha conseguenze immunopatologiche. L'attivazione è accompagnata dalla sintesi e dalla secrezione di mediatori cellulari, linfochine, che si mobilitano al centro dell'infiammazione immunitaria e attivano i macrofagi. Al centro dell'infiammazione immunitaria, si verificano danni alle cellule e ai tessuti del corpo a causa dell'attività di T-effettori, T-killer e macrofagi che secernono enzimi lisosomiali.

Le reazioni allergiche di tipo IV sono ridotte da farmaci antiproliferativi che possono sopprimere prevalentemente la proliferazione dei linfociti T, nonché da farmaci che inibiscono le funzioni dei linfociti T e dei macrofagi.

I processi autoimmuni sono condizioni in cui si verifica la produzione di autoanticorpi o l'accumulo di un clone di linfociti sensibilizzati agli antigeni dei tessuti stessi del corpo. Quando i meccanismi autoimmuni causano disturbi nella struttura e nelle funzioni di organi e tessuti, parlano di aggressività autoimmune e malattie autoimmuni. Il verificarsi di processi autoimmuni è associato, di regola, alla perdita della tolleranza immunologica naturale. La mancanza di tolleranza immunologica naturale può essere una conseguenza di una disfunzione o del rapporto tra carenza di Tc o eccessiva attività di Tx. Nell'immunopatogenesi malattie autoimmuni i meccanismi principali sono i tipi di allergia II, III e IV e le loro varie combinazioni. Pertanto, la regolazione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle malattie autoimmuni è determinata dalla predominanza di tipi di meccanismi immunopatologici di tipo umorale o cellulare e dalla direzione principale dell'azione dei farmaci immunosoppressori.

In ogni caso, è consigliabile utilizzare farmaci con azione immunosoppressiva, che è dovuta all'inibizione della proliferazione e differenziazione di un clone autoaggressivo di linfociti o deriva dall'inibizione delle funzioni di cellule immunocompetenti mature. Quando si rilevano disfunzioni o rapporti di linfociti T immunoregolatori, diventa necessario sopprimere selettivamente i T-helper o attivare selettivamente i T-soppressori. Inoltre, è necessario utilizzare l'intero arsenale di farmaci con azione antinfiammatoria, inibitori enzimatici e altri agenti volti a ridurre l'intensità delle reazioni effettrici dell'infiammazione immunitaria.

La scelta dei mezzi di terapia immunosoppressiva e delle loro combinazioni viene effettuata sulla base dei dati dell'esame clinico e immunologico dei pazienti, con la considerazione obbligatoria del periodo, dello stadio del processo, della gravità e dei meccanismi immunopatologici prevalenti.

Quando si sceglie un agente citostatico per l'immunosoppressione, è necessario tenere conto della tossicità del farmaco, poiché quasi tutti i farmaci in una dose superiore alla tolleranza individuale danneggiano gravemente il midollo osseo. All'inizio, è consigliabile prescrivere un agente che agisce su una certa fase del ciclo cellulare per sopprimere la divisione cellulare (sincronizzazione), quindi un farmaco linfotropico attivo viene applicato nel periodo di tempo ottimale, indipendentemente dalla fase di divisione. In questo caso, puoi utilizzare dosi più piccole dei fondi selezionati e ottenere effetto migliore... La scelta di un farmaco citostatico si basa sul fatto che diversi agenti hanno diversi meccanismi di azione.

Rispetto al trattamento con glucocorticosteroidi, la terapia immunosoppressiva con citostatici ha alcune caratteristiche: con una dose selezionata, possono verificarsi più spesso e improvvisamente effetti collaterali e complicazioni più pericolosi. Inoltre, questo trattamento richiede più tempo per ottenere l'effetto clinico. Questa forma di trattamento è relativamente nuova.

La durata della terapia immunosoppressiva dipende da molti fattori: la natura della malattia, la tolleranza dei farmaci utilizzati e dei loro effetti collaterali, il successo del trattamento, ecc. La dose di mantenimento dovrebbe essere minima, sebbene questa tattica spesso porti a ricadute della malattia, aumento dei sintomi o peggioramento delle condizioni generali.

Data la natura dell'azione dei farmaci immunosoppressori, cura extra deve essere osservato nelle seguenti situazioni:

la presenza di infezione, poiché durante la terapia immunosoppressiva, il decorso delle infezioni è aggravato;

imminenti interventi chirurgici (compreso il trapianto di rene), il cui rischio aumenta durante la terapia immunosoppressiva;

funzione insufficiente del midollo osseo (l'effetto citostatico degli immunosoppressori è pericoloso);

immunodeficienze.

Si dovrebbe tenere conto anche dell'età dei pazienti. Nei bambini e negli adolescenti, le indicazioni vengono affrontate in modo più rigoroso a causa dei possibili effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni.

Va ricordato che con la terapia immunosoppressiva aumenta il rischio di sviluppare complicanze infettive. Il pericolo è virale e infezioni funginecosì come i processi settici. Si sviluppano in presenza di difetti nei sistemi della risposta cellulare e umorale in violazione della leucopoiesi.

I farmaci immunosoppressori (immunosoppressori) sono farmaci di vari gruppi farmacologici e chimici che sopprimono le reazioni immunologiche del corpo. È prescritto per il trattamento di gravi malattie autoimmuni e la soppressione della reazione di rigetto del trapianto, nonché per l'indebolimento processi infiammatori eziologia poco chiara. Alcuni immunosoppressori fanno parte dell'arsenale dei farmaci antitumorali.

Classificazione dei farmaci immunosoppressori:

1. Antimetaboliti: mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, brequinar, micofenolato mofetile, allopurinolo, ecc.;

2. Composti alchilanti: ciclofosfamide, clorobutina, ecc.

3. Antibiotici ciclosporina A, tacrolimus (FK 506), cloramfenicolo, antineoplastici (actinomicina: dactinomicina), ecc.;

4. Alcaloidi: vincristina, vinblastina;

5. GCS: idrocortisone, prednisolone, desametasone, ecc.;

6. Anticorpi: globulina anti-linfociti (ALG), globulina antitimocitaria (ATG), anticorpi monoclonali (OKT-3, Simulect, Zenapax), ecc.;

7. Derivati \u200b\u200bdi vari gruppi di FANS (acido acetilsalicilico, paracetamolo, diclofenac sodico, naprossene, acido mefenamico, ecc.), Preparati enzimatici (asparaginasi), derivati \u200b\u200bdella 4-aminochinolina (delagil), eparina, acido aminocaproico, preparati d'oro, penicillamina, ecc.

Tra metodi moderni soppressione dell'immunità (appuntamento antigeni specifici e anticorpi, sieri anti-linfociti e antimonocitici, irradiazione a raggi X, rimozione di tessuto linfoide), viene data preferenza alla nomina di immunosoppressori sia sotto forma di mototerapia che in combinazione con altri farmaci.

Farmacodinamica. L'effetto degli immunosoppressori sulle cellule del sistema immunitario non è specifico. La loro influenza è diretta ai meccanismi fondamentali della divisione cellulare e alle fasi chiave della biosintesi delle proteine \u200b\u200bin varie cellule, comprese quelle immunocompetenti. Nonostante le proprietà citostatiche universali, gli immunosoppressori differiscono nella loro direzione d'azione in determinati stadi dell'immunogenesi, che è importante considerare quando si sceglie un farmaco appropriato per ogni situazione specifica (Fig. 15.1). La farmacologia dei singoli gruppi è riportata nella sezione. "Agenti antineoplastici".

Tutti gli immunosoppressori attualmente conosciuti mostrano un'attività diversa. FANS, eparina, preparati a base di oro, penicillamina, clorochina e alcuni altri hanno un lieve effetto immunosoppressivo, e quindi sono spesso chiamati immunosoppressori "piccoli". L'effetto immunosoppressivo moderato è mostrato da dosi medie di GCS. Esistono potenti citostatici (farmaci usati come antineoplastici), in particolare antimetaboliti e composti alchilanti, anticorpi, antibiotici, ecc., Che sono considerati dei veri immunosoppressori, o "grandi" immunosoppressori.

Figura: 15.1. Punti di applicazione immunosoppressivi

Indicazioni. Per la scelta degli immunosoppressori, una linea guida generale può essere una classificazione, in cui si distinguono 3 gruppi principali:

Io gruppo combina composti che mostrano l'effetto immunosoppressivo più pronunciato se somministrati prima della stimolazione antigenica o contemporaneamente ad essa. I punti possibili della loro influenza sono meccanismi di riconoscimento, elaborazione di AG e trasferimento di informazioni. Questo gruppo include alcuni composti alchilanti, GCS, ecc.

II gruppo i farmaci hanno un effetto immunosoppressivo se somministrati 1-2 giorni dopo la stimolazione antigenica, perché in questo momento la fase proliferativa della risposta immunitaria è inibita. Quando vengono introdotti nel corpo nell'ipertensione o più di una settimana dopo, l'effetto immunosoppressore non si sviluppa. Questo gruppo include antimetaboliti, alcaloidi, actinomicina e la maggior parte dei composti alchilanti.

III gruppo contiene composti che sono efficaci sia prima che dopo l'esposizione agli antigenici. Di solito sono più punti di applicazione nella catena della risposta immunitaria. Questo gruppo include, ad esempio, ALG, ATG, ciclofosfamide, asparaginasi.

Seguendo questa classificazione, i farmaci del gruppo I dovrebbero essere prescritti per il trapianto di organi quando è necessario raggiungere l'immunotolleranza al fine di prevenire lo sviluppo di una reazione del trapianto contro l'ospite. In caso di malattie autoimmuni, quando è necessario rallentare i processi proliferativi, in caso di sensibilizzazione prolungata con un antigene del tipo "reazione a catena", è consigliabile utilizzare farmaci dei gruppi II o IN.

La gamma di farmaci da utilizzare e i regimi di dosaggio dipendono dal disturbo specifico. La Tabella 15.3 riassume alcuni aspetti dell'uso clinico dei farmaci immunosoppressori.

Tabella 15.3

Indicazioni per la nomina di immunosoppressori

L'esperienza pratica mostra che gli immunosoppressori sopprimono facilmente la risposta immunitaria primaria, più difficile - quella secondaria. A questo proposito, si raccomanda di prescrivere immunosoppressori all'inizio della malattia. Poiché la maggior parte dei veri immunosoppressori ha un effetto limitato sui meccanismi effettori della risposta immunitaria, vengono utilizzati contemporaneamente glucocorticosteroidi o FANS, che riducono l'intensità delle reazioni effettrici.

Va notato che sebbene alcuni farmaci utilizzati nella chemioterapia antitumorale siano utilizzati anche per l'immunosoppressione, il trattamento di queste categorie di pazienti si basa su principi diversi. La differenza nella natura e nella cinetica della proliferazione del tumore e delle cellule immunitarie consente una maggiore selettività dell'effetto tossico del farmaco in relazione a un clone immunitario indesiderato nelle malattie autoimmuni rispetto al trattamento di un tumore. Per l'immunosoppressione, i citostatici vengono utilizzati quotidianamente a basse dosi. Gli stessi farmaci per la chemioterapia antitumorale vengono prescritti in modo intermittente a dosi elevate, provocando il ripristino dell'immunità tra i corsi "shock".

Quando si prescrivono immunosoppressori, va ricordato che una serie di farmaci (ad esempio, azatioprina, mercaptopurina, dactinomicina, ciclofosfamide, ecc.) Con una dose inferiore alla dose terapeutica possono stimolare i singoli legami del sistema immunitario e, quindi, invece di un'azione immunosoppressiva, produrre un effetto immunostimolante (effetto " Pertanto, gli immunosoppressori devono essere prescritti in una dose tale da fornire una pronunciata inibizione dell'immunità (proliferazione). Il trattamento, di regola, dura da alcune settimane a un anno o più. A causa del ritiro del farmaco, sono possibili ricadute o peggioramento del decorso della malattia. dovresti passare a una dose di mantenimento, che è 2-3 volte inferiore.

Non è ancora possibile influenzare gruppi cellulari isolati ed effettuare l'immunoterapia selettiva, quindi, la più grande effetto terapeutico cause uso combinato agenti immunosoppressori. Il trattamento combinato consente di ridurre le dosi dei farmaci selezionati di 2-4 volte rispetto a quelli usuali e non solo ottenere un effetto migliore, ma anche una migliore tolleranza dei farmaci.

Effetto collaterale. Gli immunosoppressori sono altamente tossici. Quindi, se l'uso di agenti immunosoppressori nel trapianto di organi è vitale, allora la questione dell'opportunità di prescriverli per il trattamento delle malattie autoimmuni dovrebbe essere decisa individualmente ogni volta. La prescrizione di farmaci immunosoppressori dovrebbe essere effettuata solo quando le possibilità di altre terapie sono state esaurite e le possibilità di successo superano il rischio di immunosoppressione.

Le complicanze causate dai farmaci immunosoppressori sono estremamente pericolose e devono essere prese in considerazione quando si decide se condurre una terapia immunosoppressiva. Gli effetti collaterali possono verificarsi presto e tardi dopo la nomina della terapia immunosoppressiva.

Sul prime date più spesso si osservano tali complicazioni.

1. Disfunzione del midollo osseo. Questa complicanza è dovuta alla bassa selettività degli immunosoppressori, che colpiscono tutte le cellule con elevata attività mitotica. Il midollo osseo è colpito in quasi tutti i pazienti con terapia a lungo termine con dosi elevate. I disturbi ematopoietici sono particolarmente comuni durante il trattamento con metotrexato e composti alchilanti. Sono rari con dosi medie di azatioprina e actinomicina.

2. Disfunzione del tratto gastrointestinale. Quando si usano farmaci immunosoppressori, si osservano spesso nausea, vomito e diarrea. A volte questi disturbi scompaiono da soli anche con un trattamento a lungo termine. In alcuni casi, si verifica sanguinamento gastrointestinale, specialmente con metotrexato. Per rimuovere o ridurre questi effetti collaterali, si consiglia di somministrare i farmaci per via parenterale.

3. Propensione alle infezioni. Il pericolo maggiore per l'insorgenza di infezioni si osserva quando si combina un immunosoppressore con corticosteroidi. Va notato che a volte anche in questo contesto possono verificarsi gravi malattie fungine e batteriche. Durante la conduzione vaccinazioni preventive la terapia immunosoppressiva viene annullata.

4. Reazioni allergiche. Molto spesso si verificano con l'introduzione di immunosoppressori dal gruppo di anticorpi e compaiono sotto forma di lesioni cutanee, febbre da farmaci, eosinofilia.

I disturbi che si manifestano in un secondo momento non sono stati ancora sufficientemente studiati. vanno distinti sia dalle manifestazioni della malattia stessa sia dai disturbi derivanti dall'assunzione di immunosoppressori:

1. Effetto cancerogeno. Farmaci citostatici possono avere un effetto oncogenico, poiché portano a cambiamenti nel DNA e, allo stesso tempo, nel codice genetico. Allo stesso tempo, il controllo immunologico sull'induzione e la crescita delle cellule tumorali può essere bloccato. Tumore maligno (linfosarcomi) nei pazienti che sono soggetti a immunosoppressione per sopprimere la reazione di rigetto del trapianto, compaiono 100 volte più spesso che nel resto della popolazione.

2. Influenza su funzione riproduttiva ed effetto teratogeno. La terapia immunosoppressiva può causare infertilità nelle donne e negli uomini. Questa complicazione si nota dal 10 al 70% dei casi. I dati sull'effetto teratogeno dei farmaci non sono univoci. Per lo meno, si consiglia di evitare la gravidanza per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

3. Gli immunosoppressori causano ritardo della crescita nei bambini.

4. Altre complicanze (fibrosi polmonare, sindrome da iperpigmentazione, cistite emorragica, alopecia). Quando si usano antimetaboliti, si osservano disfunzioni epatiche. Gli alcaloidi della Vinca sono neurotossici.

La terapia immunosoppressiva razionale è possibile solo a condizione di controllo immunologico e costante supervisione medica.

Controindicazioni. Poiché le malattie immunitarie molto spesso hanno una prognosi sfavorevole, le controindicazioni per la terapia immunosoppressiva sono relative. Prestare particolare attenzione in tali situazioni: presenza di infezione, insufficiente funzionalità del midollo osseo, ridotta funzionalità renale (pericolo di cumulo), gravidanza, ridotta funzionalità epatica, funzionalità renale, disturbi organici nel il sistema immunitario, malattie oncologiche. Deve essere affrontato con attenzione alla nomina di immunosoppressori per bambini e adolescenti.

• In precedenza si usavano i termini "immunosoppressione" e "immunosoppressori", tuttavia oggi è generalmente accettato di definire correttamente "soppressione dell'immunità" come "immunosoppressione" ("immunosoppressori").
• Medicinali, indicati in questa rubrica, non hanno significato clinico indipendente, sono prescritti in terapia immunosoppressiva complessa in combinazione con altri immunosoppressori, che appartengono ai gruppi 1-5.

immunosoppressori - farmaci che sopprimono la risposta immunitaria. Questi includono corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina e derivati \u200b\u200bdell'acido aminosalicilico.

Sono applicati in pratica medica per malattie autoimmuni e allergiche, per la creazione di immunità ai trapianti, ecc.

Classificazione immunosoppressori

• Glucorticosteroidi: prednisone, desametasone
• Inibitori della kalidineurina: ciclosporina, tacrolimus
• Citostatici: sirolimus (rapamicina), azatioprina, metotrexato, talidomide, ciclofosfamide
• Anticorpi monoclonali: muromonab-SIS, daclizumab, basiliximab, infliximab, etanercept
• Antistaminici

prednisone (e metilprednisolone) è l'agente immunosoppressore di scelta per la terapia immunosoppressiva negli adulti e nei bambini. Il desametasone ha un effetto immunosoppressivo simile a dosi equivalenti; tuttavia, a causa dell'effetto negativo sull'attività degli enzimi del bordo del pennello, il suo utilizzo non è raccomandato.

Azatioprina /Negli esseri umani, questo farmaco immunosoppressore è inefficace a meno che il paziente non sia già in terapia con steroidi. Sono necessarie 24 settimane per ottenere il risultato desiderato e l'interruzione prematura del trattamento può portare a una ricaduta. Nella maggior parte dei casi, l'azatioprina non viene utilizzata come farmaco immunosoppressore di prima linea, ma come mezzo per ridurre la dose di steroidi.

L'effetto tossico di un immunosoppressore sul midollo osseo (neutropenia, anemia) è raro, ma in alcuni pazienti può svilupparsi entro poche settimane.

I bambini con malattie infiammatorie hanno maggiori probabilità di ricevere altri farmaci immunosoppressori, come il clorambucile o la ciclofosfamide, se non hanno l'effetto della monoterapia con prednisone.

Olsalazin. È costituito da due molecole 5-ASA legate da un legame diazoico e rilasciate nuovamente sotto l'influenza dei batteri intestinali. È stato sviluppato un farmaco immunosoppressore per ridurre l'incidenza di SCC, considerato un effetto collaterale della sulfapiridina nella sulfasalazina. L'olsalazina è stata utilizzata con successo, sebbene a volte sia stato segnalato lo sviluppo di CCM.

Balsalazide... È un nuovo profarmaco (4-aminobenzoil-p-alanina-mesalamina). La balsalazide è attivata dallo stesso meccanismo della sulfasalazina, ma la sua sicurezza ed efficacia nei pazienti giovani non sono state studiate.

mesalazina... È 5-ASA senza altre molecole che compongono i suoi analoghi (può anche essere chiamato mesalamina). Per il trattamento della colite nell'uomo esiste una forma di dosaggio di un immunosoppressore a lento rilascio del principio attivo dovuto alla presenza di un guscio che si dissolve nell'intestino. È probabile che il rilascio prematuro nell'intestino tenue venga assorbito e abbia un effetto nefrotossico, ma a pH nell'intestino umano, la maggior parte del 5-ASA diventa attiva nell'intestino crasso. La sicurezza dei farmaci immunosoppressori orali è sconosciuta. I clisteri e le supposte di mesalazina sono sicuri, ma queste forme di somministrazione immunosoppressiva non hanno trovato un uso diffuso.

Ciclosporina immunosoppressore

Ciclosporina A(CsA) è un efficace agente immunosoppressore, una delle nove ciclosporine isolate dai funghi, è un potente farmaco immunosoppressore utilizzato per il trapianto di organi e alcune malattie (auto) immunitarie negli esseri umani. Può essere nefrotossico, pertanto è idealmente raccomandato un attento monitoraggio della concentrazione sierica dell'agente immunosoppressore.

In gastroenterologia, la CsA è stata utilizzata come monoterapia nel trattamento della foruncolosi anale. L'attività dell'immunosoppressore può essere potenziata dalla somministrazione simultanea di ketoconazolo, che sopprime il suo metabolismo nel fegato. In studi preliminari, l'efficacia della ciclosporina per l'IBD è stata incoerente e non può ancora essere raccomandata.

Micofenolato mofetile è un immunomodulatore utilizzato per prevenire il rigetto del trapianto. Il farmaco è un antimetabolita che sopprime la sintesi delle purine nei linfociti.

tacrolimus è un antibiotico della classe dei macrolidi, ottenuto dallo Streptomyces, il farmaco sopprime l'attivazione dei linfociti T ed è utilizzato come agente immunosoppressore per prevenire il rigetto del trapianto. Nei bambini è più tossico della ciclosporina, ma può essere utilizzato localmente per trattare la foruncolosi.