Imūnsupresīvi līdzekļi. Imūnsupresīvs līdzeklis

Reimatisko slimību ārstēšanai dažreiz tiek izmantoti citostatiski līdzekļi, jo īpaši azatioprīns, metotreksāts, ciklofosfamīds. Šīm zālēm ir salīdzinoši ātra un nespecifiska citostatiska iedarbība, īpaši izteikta pret strauji proliferējošām šūnām, ieskaitot limfoīdās šūnas.

Sekojošais imūnsupresīvas terapijas pamatnoteikumi:

• diagnozes ticamība;
• indikāciju pieejamība;
• nav kontrindikāciju;
• atbilstoša ārsta kvalifikācija;
• pacienta piekrišana;
• sistemātiska pacienta novērošana ārstēšanas laikā.

Imūnsupresanti tiek uzskatīti par “rezerves medikamentiem”, un tradicionāli tos vismazāk lieto starp patoģenētiskajām terapijām. Viņu iecelšanas iemesli parasti ir tādi paši kā pacientiem ar glikokortikosteroīdiem. reimatoīdais artrīts, difūzās slimības saistaudi un sistēmisks vaskulīts.

Īpašas norādes par šo slimību imūnsupresīvo terapiju ir viņu smagais, dzīvībai bīstams vai invaliditāti veicinošs kurss, īpaši ar nieru un centrālo nervu sistēma, kā arī ar izturību pret ilgstošu steroīdu terapiju, atkarību no steroīdiem ar nepieciešamību pastāvīgi lietot pārāk lielas glikokortikosteroīdu uzturošās devas, kontrindikācijas viņu iecelšanai vai sliktu zāļu toleranci.

Imūnsupresīvā terapija ļauj samazināt glikokortikosteroīdu dienas devu līdz 10-15 mg prednizolona vai pat atteikties no to lietošanas. Imūnsupresantu devām jābūt mazām vai mērenām, un ārstēšanai jābūt nepārtrauktai un ilgstošai. Kad tiek panākta slimības remisija, pacients ilgstoši (līdz 2 gadiem) turpina lietot zāles minimālajā uzturošajā devā.

Kontrindikācijas imūnsupresantu iecelšanai ir vienlaicīga infekcija, ieskaitot latentu un hronisku fokālu, grūtniecību, laktāciju, hematopoēzes traucējumus (hemocitopēnija).

Starp nelabvēlīgajiem blakus efekti kopīga visiem imūnsupresantiem, saistīt kaulu smadzeņu funkcijas nomākums, infekciju attīstība, teratogenitāte, kancerogenitāte. Pamatojoties uz blakusparādību smagumu, ieteicama šāda imūnsupresantu lietošanas secība: azatioprīns, metotreksāts, ciklofosfamīds.

Azatioprīns ir purīna analogs un pieder antimetabolītiem. Zāles lieto iekšķīgi pa 2 mg uz 1 kg ķermeņa svara dienā. Terapeitiskais efekts parādās 3-4 nedēļas pēc terapijas sākuma. Sasniedzot skaidru uzlabošanos, zāļu devu samazina līdz uzturošajai devai 25-75 mg / dienā. Starp specifiskajiem azatioprīnam blakusparādības visbiežāk sastopamais hepatīts, stomatīts, dispepsija, dermatīts.

Metotreksāts - antagonists folijskābe, tāpat kā azatioprīns, iekļauti antimetabolītu grupā. Zāles lieto iekšķīgi vai parenterāli devā 5-15 mg nedēļā (sadalot trīs devās). Pozitīvais efekts tiek novērots 3-6 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma. Lai izvairītos no nieru bojājumiem, nav vēlams kombinēt metotreksātu ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem. Klīnisko uzlabošanos var panākt, lietojot mazas metotreksāta devas, kas gandrīz nerada nopietnas komplikācijas, kas tiek uzskatīts par pamatu tā iecelšanai pacientiem ar ne tikai reimatoīdo, bet arī psoriātisko artrītu smagās, progresējošās slimības formās, kas ir izturīgas pret nesteroīdo pretiekaisuma un pamata zāļu terapiju. Jāatzīmē no metotreksātam raksturīgajām blakusparādībām čūlainais stomatīts, ādas depigmentācija, alopēcija, aknu fibroze, alveolīts.

Ciklofosfamīds attiecas uz alkilējošiem līdzekļiem un ir ļoti efektīvs, bet visbīstamākais starp imūnsupresantiem. Šīs zāles galvenokārt ir paredzētas smagu sistēmiska vaskulīta formu, īpaši Vegenera granulomatozes un mezgla poliarterīta ārstēšanai glikokortikosteroīdu un citu zāļu neefektivitātes gadījumā. Ciklofosfamīdu parasti lieto iekšķīgi pa 2 mg uz 1 kg ķermeņa svara dienā, bet pirmajās dienās to var ievadīt intravenozi pa 3-4 mg uz 1 kg ķermeņa svara. Pazīmes terapeitiskais efekts tiek atzīmēti 3-4 nedēļu laikā. Pēc stabilizācijas klīniskā aina dienas deva pakāpeniski tiek samazināta līdz uzturošajai devai 25-50 mg / dienā. Ciklofosfamīdam raksturīgas blakusparādības ir atgriezeniska baldness, traucējumi menstruālais cikls, azoospermija, hemorāģisks cistīts, vēzis urīnpūslis... Lai novērstu urīnpūšļa bojājumus, ieteicams, ja nav norāžu, profilaktiski katru dienu uzņemt līdz 3-4 litriem šķidruma. Kad nieru mazspēja tiek samazināta ciklofosfamīda dienas deva.

Imūnsupresanti ir zāles, kas nomāc imūnreakciju. Tie ietver kortikosteroīdus, azatioprīnu, ciklosporīnu un aminosalicilskābes atvasinājumus.

Kortikosteroīdi

Prednizons... Prednizolons (un metilprednizolons) ir izvēlētais imūnsupresīvs līdzeklis imūnsupresīvai terapijai pieaugušajiem un bērniem. Deksametazonam ir līdzīga imūnsupresīva iedarbība ekvivalentās devās; tomēr, ņemot vērā nelabvēlīgo ietekmi uz suku robežas enzīmu darbību, to nav ieteicams lietot.

Perorālai vai parenterālai ievadīšanai prednizolona sākotnējās devas ir 2-4 mg / kg dienā, un pēc tam devu pakāpeniski samazina. Terapijas mērķis vienmēr ir noteikt minimālo efektīvo devu, kas labvēlīgos apstākļos būs nulle vai mazākā iespējamā (0,5 mg / kg); turklāt ieteicams zāles dot katru otro dienu. Prednizona, Kušinga sindroma, blakusparādība ir labi zināma. Šajā sakarā izteiktu nevēlamu notikumu klātbūtnē, izrakstot minimālo efektīvo devu, papildus jālieto imūnsupresīvi līdzekļi, kas terapeitisko efektu sasniegs, lietojot mazas steroīdu devas.

Budezonīds... Šis jaunais zarnās šķīstošais produkts ir pieejams aptiekās. Budesonīds lielā mērā tiek metabolizēts pirmās pārejas laikā caur aknām, un tāpēc tā imūnsupresīvā līdzekļa sistēmiskās blakusparādības ir minimālas. Tomēr dažiem pacientiem tika novērota steroīdā hepatopātija un zināma virsnieru darbības nomākšana. Ir atsevišķi ziņojumi par budezonīda efektivitāti; tomēr dažos pētījumos ir izmantota ne-zarnās šķīstoša zāļu forma, kas pieejama inhalācijas ārstēšanai bronhiālā astmaun citi pētījumi nenorāda atbilstošo devu. Nepieciešami turpmāki imūnsupresīvu līdzekļu pētījumi maziem pacientiem, lai sniegtu pamatotus ieteikumus par budezonīda lietošanu.

Azatioprīns

Cilvēkiem šīs imūnsupresīvās zāles ir neefektīvas, ja vien pacients jau nav lietojis steroīdus. Vēlamā rezultāta sasniegšana prasa 24 nedēļas, un priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana var izraisīt recidīvu. Vairumā gadījumu azatioprīnu neizmanto kā pirmās līnijas imūnsupresīvus medikamentus, bet gan kā līdzekli steroīdu devas samazināšanai.

Imūnsupresīvu līdzekļu toksiskā iedarbība uz kaulu smadzenēm (neitropēnija) ir reta, taču dažiem pacientiem tā var attīstīties dažu nedēļu laikā. Šiem pacientiem, iespējams, ir tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) deficīts - ferments, kas nepieciešams azatioprīna aktīvā metabolīta 6-merkaptopurīna degradācijai. Bērniem TPMT aktivitāte ir zema, kas izskaidro ārkārtīgi zemās ieteicamās devas bērniem salīdzinājumā ar pieaugušajiem (0,3 mg / kg dienā salīdzinājumā ar 2,0 mg / kg dienā). Mazākā komerciāli pieejamā imūnsupresīvā deva ir 25 mg, un, tā kā nav iespējams atdalīt šīs citotoksiskās zāles, azatioprīnu bērniem reti izraksta. Citās valstīs šīs zāles ir komerciāli pieejamas dažādās devās, bet tās izdalās ar urīnu, kas var radīt bažas no vides viedokļa.

Citas citotoksiskas zāles

Bērni ar iekaisuma slimība citi imūnsupresanti, piemēram, hlorambucils vai ciklofosfamīds, tiek parādīti lielākā mērā, ja nav prednizolona monoterapijas efekta.

5-aminosalicilskābes (5-ASA) atvasinājumi

Kolīts dažās valstīs ir diezgan izplatīta slimība. Turklāt iekaisuma izmaiņas resnajā zarnā var rasties sekundāri, kad tievās zarnas vai būt daļa no vispārināta IBD. Visos izolēta akūtā vai hroniskā kolīta gadījumos imūnsupresantu - 5-ASA atvasinājumu kā pretiekaisuma zāļu lietošana ir pamatota.

Sulfasalazīns... Ir pro-narkotika; diazo saite, kas savieno sulfapiridīnu ar 5-ASA, tiek pārtraukta zarnu baktēriju iedarbībā, izdalot 5-ASA, kurai lielā koncentrācijā resnās zarnās ir lokāls pretiekaisuma efekts. Var rasties hepatotoksicitāte, bet sausais keratokonjunktivīts (CKV) ir galvenā imūnsupresīvo zāļu blakusparādība, tāpēc regulāri jāveic Širmera tests, lai novērtētu saražotās asaras daudzumu. SSC tiek uzskatīta par komplikāciju, kas saistīta ar tāda komponenta kā sēra darbību, lai gan tā ir novērota arī ar olsalazīnu, kas nesatur sulfonamīdu.

Olsalazīns... Tas sastāv no divām 5-ASA molekulām, kuras savieno diazo saite un kas atkal izdalās zarnu baktēriju ietekmē. Imūnsupresīvas zāles tika izstrādātas ar mērķi samazināt SCC sastopamību, kas tika uzskatīta par blakusefekts sulfapiridīns sulfasalazīnā. Olsalazīns ir ticis veiksmīgi izmantots, lai gan dažkārt ir ziņots par CCM attīstību. Imūnsupresīvā līdzekļa olsalazīna deva ir puse no sulfasalazīna devas, jo tā satur divreiz lielāku daudzumu aktīvā viela.

Balsalazīds... Tas ir jauns pro-medikaments (4-aminobenzoil-p-alanīns-mesalamīns). Balsalazīds tiek aktivizēts ar tādu pašu mehānismu kā sulfasalazīns, taču tā drošība un efektivitāte jauniem pacientiem nav pētīta.

Mesalazīns... Tas ir 5-ASA bez citām molekulām, kas veido tā analogus (to var saukt arī par mezalamīnu). Cilvēku kolīta ārstēšanai ir zāļu forma imūnsupresants ar lēnu aktīvās vielas izdalīšanos membrānas klātbūtnes dēļ, kas izšķīst zarnās. Priekšlaicīga izdalīšanās tievajās zarnās, iespējams, ir absorbēta un nefrotoksiska, bet pie pH cilvēka zarnās lielākā daļa 5-ASK kļūst aktīvs tieši tā biezajā daļā. Perorālo imūnsupresīvo zāļu drošība nav zināma. Mesalazīna klizmas un svecītes ir drošas, taču šīs imūnsupresīvās ievadīšanas formas nav plaši izmantotas.

Imūnsupresants ciklosporīns

Ciklosporīns A (CsA) ir efektīvs imūnsupresīvs līdzeklis, viens no deviņiem no sēnītēm izolētiem ciklosporīniem, ir spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, ko lieto orgānu transplantācijā un dažās cilvēku (auto) imūnās slimībās. Var būt nefrotoksisks, tāpēc ir ideāli ieteicams rūpīgi kontrolēt imūnsupresīvu līdzekļu koncentrāciju serumā.

Gastroenteroloģijā CsA kā monoterapiju izmantoja anālās furunkulozes ārstēšanā. Imūnsupresanta aktivitāti var uzlabot, vienlaicīgi ievadot ketokonazolu, kas nomāc tā metabolismu aknās. Sākotnējos pētījumos ciklosporīna efektivitāte IBD nav bijusi konsekventa, un to vēl nevar ieteikt.

Mikofenolāta mofetils

Mikofenolāta mofetils ir imūnmodulators, ko lieto, lai novērstu transplantāta atgrūšanu. Zāles ir antimetabolīts, kas nomāc purīnu sintēzi limfocītos. Ir ziņojums (Dewey et. Al. 2000) par veiksmīga ārstēšana myasthenia gravis, izmantojot šo līdzekli, ieskaitot barības vada fokālo myasthenia gravis smagā formā. Nav pierādījumu par šī imūnsupresanta plašu lietošanu, un spontānas atveseļošanās gadījumi var radīt nepatiesu priekšstatu par tā efektivitāti.

Imūnsupresants takrolims

Takrolīms ir makrolīdu klase, kas iegūta no Streptomyces, kas kavē T šūnu aktivāciju un tiek izmantots kā imūnsupresīvs līdzeklis, lai novērstu transplantāta atgrūšanu. Bērniem tas ir toksiskāks nekā ciklosporīns, bet furunkulozes ārstēšanai to var lietot lokāli.

Jauni imūnsupresantu veidi

Ir pierādīts, ka pentoksifilīnam (okspentifilīnam), tromboksāna sintēzes inhibitoriem, leikotriēna antagonistiem, talidomīda un citokīnu modulatoriem ir zināma ietekme uz cilvēkiem iekaisīgas zarnu slimības (IBD) gadījumā. To kā imūnsupresantu efektivitāte joprojām ir slikti izprasta. Infliksimabs ir monoklonāla antiviela, kas vērsta pret audzēja nekrozes faktoru A, un to lieto IBD ārstēšanai cilvēkiem.

Ir pieņemti šādi imūnsupresīvas terapijas pamatnoteikumi:

· Diagnozes ticamība;

· Indikāciju pieejamība;

· Kontrindikāciju trūkums;

· Atbilstoša ārsta kvalifikācija;

· Pacienta piekrišana;

· Sistemātiska pacienta novērošana ārstēšanas laikā.

Īpašas indikācijas šo slimību imūnsupresīvai terapijai ir smags, dzīvībai bīstams vai invalīds, īpaši ar nieru un centrālās nervu sistēmas bojājumiem, kā arī ar izturību pret ilgstošu steroīdu terapiju, steroīdu atkarību ar nepieciešamību pastāvīgi lietot pārāk lielas glikokortikosteroīdu uzturošās devas, kontrindikācijas viņu iecelšanai vai slikta zāļu tolerance.

Imūnsupresīvā terapija ļauj samazināt glikokortikosteroīdu dienas devu līdz 10-15 mg prednizolona vai pat atteikties no to lietošanas. Imūnsupresantu devām jābūt mazām vai mērenām, un ārstēšanai jābūt nepārtrauktai un ilgstošai. Kad slimība ir remisijas stadijā, pacients ilgstoši (līdz 2 gadiem) turpina lietot zāles minimālajā uzturošajā devā.

Kontrindikācijas imūnsupresantu iecelšanai ir vienlaicīgas infekcijas, ieskaitot latentu un hronisku fokālu, grūtniecību, laktāciju, hematopoēzes traucējumus (hemocitopēnija).

Visām imūnsupresantiem raksturīgās nevēlamās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākšana, infekciju attīstība, teratogenitāte un kancerogenitāte. Pamatojoties uz blakusparādību smagumu, ieteicama šāda imūnsupresantu lietošanas secība: azatioprīns, metotreksāts, ciklofosfamīds.

Alerģiskas reakcijas I tips - anafilaktisks - ir saistīts ar IgE pārprodukciju, reaģējot uz noteiktu antigēnu-alergēnu, kas ir saistīts ar atbilstošo T-slāpētāju nepietiekamo darbību. Patoloģiskas sekas nosaka IgE spēja stingri saistīties ar attiecīgajiem tuklo šūnu un bazofilu Fc receptoriem, uz kuru membrānas notiek antigēna-antivielu reakcija, kā rezultātā no šūnām izdalās bioloģiski aktīvās vielas - histamīns, serotonīns, heparīns utt. Šīs vielas iedarbojas uz šūnām - gludo muskuļu, asinsvadu un citu orgānu mērķi, kuros atrodas katras bioloģiski aktīvās vielas receptori.

Tāpēc imūnpatoģenēzes farmakoloģiskā korekcija I tipa alerģiskajās reakcijās tiek panākta, izmantojot jebkādus līdzekļus, kas nomāc imūnreakciju, antivielas veidojošo šūnu proliferāciju un diferenciāciju, līdzekļus, kas kavē antivielu un it īpaši IgE sintēzi. Anafilaktisko reakciju attīstības vēlākajos posmos antihistamīna lietošana kļūst izšķiroša.

II tipa alerģiskas reakcijas - citotoksiskas - ir saistītas ar antivielu ražošanu pret antigēniem, kas veido ķermeņa šūnu membrānu. Patoloģiskas sekas ir saistītas ar faktu, ka antigēna-antivielu reakcija, kas notiek uz šūnu membrānas, aktivizē komplementa sistēmu, kas izraisa šūnu lizu.

Iespējas iejaukties imūnpatoģenēzē II tipa alerģiskajās reakcijās ietver arī antiproliferatīvas zāles un citus līdzekļus humorālas imūnās atbildes nomākšanai. Turklāt zāles, kas kavē komplementa sistēmas aktivāciju, šīs sistēmas enzīmu inhibitori ir efektīvi.

III tipa alerģiskās reakcijas - imūnkomplekss - ir saistītas ar antigēna-antivielu kompleksu uzkrāšanos asinīs un audos, kas neizdalās no organisma to fizikāli ķīmisko īpašību dēļ vai fagocītu šūnu trūkuma dēļ. Ilgstoši noturīgi imūnkompleksi var izraisīt vairākas patoloģiskas sekas, tostarp tās, kas saistītas ar komplementa sistēmas aktivizēšanu.

Imūnkompleksu uzkrāšanās novēršana šāda veida patoloģijās tiek panākta, izmantojot imūnsupresīvus medikamentus, kas kavē antivielu sintēzi. Turklāt, lai apturētu imūnkompleksu izraisītās iekaisuma reakcijas, ieteicams izrakstīt pretiekaisuma līdzekļus un enzīmu inhibitorus.

IV tipa alerģiskas reakcijas - aizkavēta tipa paaugstinātas jutības (HAT) šūnu reakcijas - atšķiras no pirmo trīs veidu alerģiskām reakcijām ar galvenajiem imūnpatoģenēzes mehānismiem. Tajā pašā laikā sensibilizācija ir saistīta ar T-limfocītu klona dominējošo proliferāciju, kas satur noteiktam antigēnam specifiskus atpazīšanas receptorus. Šo T-limfocītu-efektoru aktivizēšanai pēc atkārtota kontakta ar antigēnu ir imūnpatoloģiskas sekas. Aktivizēšanu papildina šūnu mediatoru, limfokīnu sintēze un sekrēcija, kas mobilizējas imūnā iekaisuma fokusā un aktivizē makrofāgus. Imūnā iekaisuma fokusā ķermeņa šūnu un audu bojājumi rodas T-efektoru, T-killeru un makrofāgu aktivitātes dēļ, izdalot lizosomu fermentus.

IV tipa alerģiskas reakcijas mazina antiproliferatīvās zāles, kas pārsvarā var nomākt T-limfocītu proliferāciju, kā arī zāles, kas kavē T-limfocītu un makrofāgu funkcijas.

Autoimūni procesi ir apstākļi, kuros notiek autoantivielu ražošana vai sensibilizētu limfocītu klona uzkrāšanās paša ķermeņa audu antigēniem. Kad autoimūnas mehānismi izraisa orgānu un audu struktūras un darbības traucējumus, tie runā par autoimūno agresiju un autoimūnām slimībām. Autoimūno procesu rašanās parasti ir saistīta ar dabiskās imunoloģiskās tolerances zaudēšanu. Dabiskās imunoloģiskās tolerances trūkums var būt disfunkcijas vai Tc deficīta vai pārmērīgas Tx aktivitātes attiecības rezultāts. Imūnpatoģenēzē autoimūnas slimības galvenie mehānismi ir II, III un IV tipa alerģija un to dažādas kombinācijas. Tāpēc autoimūno slimību imūnpatoģenēzes farmakoloģisko regulēšanu nosaka humorālo vai šūnu imūnpatoloģisko mehānismu veidu pārsvars un galvenais imūnsupresīvo zāļu darbības virziens.

Jebkurā gadījumā ir ieteicams lietot zāles ar imūnsupresīvu efektu, kas ir saistīts ar limfocītu autoagresīvā klona proliferācijas inhibīciju un diferenciāciju vai rodas nobriedušu imūnkompetentu šūnu funkciju nomākšanas dēļ. Atklājot imūnregulējošo T-limfocītu disfunkcijas vai proporcijas, kļūst nepieciešams selektīvi nomākt T-palīgus vai selektīvi aktivizēt T-nomācējus. Turklāt ir jāizmanto viss zāļu ar pretiekaisuma darbību, enzīmu inhibitoru un citu līdzekļu arsenāls, kura mērķis ir samazināt imūno iekaisuma efektorreakciju intensitāti.

Imūnsupresīvās terapijas līdzekļu un to kombināciju izvēle ir balstīta uz pacientu klīniskās un imunoloģiskās izmeklēšanas datiem, obligāti ņemot vērā periodu, procesa stadiju, smagumu un dominējošos imunopatoloģiskos mehānismus.

Izvēloties citostatiskos līdzekļus imūnsupresijai, jāņem vērā zāļu toksicitāte, jo gandrīz visas zāles devā, kas pārsniedz individuālo toleranci, nopietni bojā kaulu smadzenes. Sākumā ieteicams izrakstīt līdzekli, kas iedarbojas uz noteiktu šūnu cikla fāzi, lai nomāktu šūnu dalīšanos (sinhronizāciju), un pēc tam optimālā laika periodā neatkarīgi no dalīšanās fāzes tiek lietotas aktīvās limfotropās zāles. Šajā gadījumā jūs varat izmantot mazākas izvēlēto līdzekļu devas un sasniegt labāks efekts... Citostatisko zāļu izvēle pamatojas uz faktu, ka dažādiem aģentiem ir atšķirīgi darbības mehānismi.

Salīdzinot ar ārstēšanu ar glikokortikosteroīdiem, imūnsupresīvai terapijai ar citostatiskiem līdzekļiem ir dažas iezīmes: lietojot izvēlētu devu, biežāk un pēkšņi var rasties bīstamākas blakusparādības un komplikācijas. Turklāt šī ārstēšana prasa ilgāku laiku, lai sasniegtu klīnisko efektu. Šī ārstēšanas forma ir salīdzinoši jauna.

Imūnsupresīvas terapijas ilgums ir atkarīgs no daudziem faktoriem: slimības rakstura, lietoto zāļu panesamības un to blakusparādībām, ārstēšanas panākumiem utt. Uzturošajai devai jābūt minimālai, lai gan šī taktika bieži noved pie slimības recidīva, simptomu palielināšanās vai vispārējā stāvokļa pasliktināšanās.

Ņemot vērā imūnsupresīvo zāļu darbības raksturu, papildu aprūpe jāievēro šādās situācijās:

infekcijas klātbūtne, jo imūnsupresīvas terapijas laikā infekcijas gaita tiek saasināta;

gaidāmās ķirurģiskās iejaukšanās (ieskaitot nieru transplantāciju), kuru risks palielinās imūnsupresīvas terapijas laikā;

nepietiekama kaulu smadzeņu funkcija (imūnsupresantu citostatiskā iedarbība ir bīstama);

imūndeficīti.

Jāņem vērā arī pacientu vecums. Bērniem un pusaudžiem indikācijām tiek pievērsta stingrāka iespējamo mutagēno, teratogēno un kancerogēno iedarbību dēļ.

Jāatceras, ka, lietojot imūnsupresīvu terapiju, palielinās infekcijas komplikāciju attīstības risks. Briesmas ir vīrusu un sēnīšu infekcijaskā arī septiskie procesi. Tie attīstās, ja ir leikopoēzes traucējumu šūnu un humorālās reakcijas sistēmu defekti.

Imūnsupresīvi līdzekļi (imūnsupresanti) ir dažādu farmakoloģisko un ķīmisko grupu zāles, kas nomāc ķermeņa imunoloģiskās reakcijas. Tas ir paredzēts smagu autoimūnu slimību ārstēšanai un transplantāta atgrūšanas reakcijas nomākšanai, kā arī vājināšanai. iekaisuma procesi neskaidra etioloģija. Daži imūnsupresanti ir daļa no pretvēža zāļu arsenāla.

Imūnsupresīvu zāļu klasifikācija:

1. antimetabolīti: merkaptopurīns, azatioprīns, metotreksāts, brekvinārs, mikofenolāta mofetils, alopurinols utt .;

2. Alkilējošie savienojumi: ciklofosfamīds, hlorbutīns utt.

3. Antibiotikas ciklosporīns A, takrolims (FK 506), levomicetīns, antineoplastisks līdzeklis (aktinomicīns: daktinomicīns) utt.

4. Alkaloīdi: vinkristīns, vinblastīns;

5. GCS: hidrokortizons, prednizolons, deksametazons utt.

6. Antivielas: anti-limfocītu globulīns (ALG), antitimocītu globulīns (ATG), monoklonālās antivielas (OKT-3, Simulect, Zenapax) utt.

7. Dažādu NPL grupu atvasinājumi (acetilsalicilskābe, paracetamols, diklofenaka nātrijs, naproksēns, mefenamīnskābe utt.), Enzīmu preparāti (asparagināze), 4-aminohinolīna atvasinājumi (delagils), heparīns, aminokapronskābe, zelta preparāti, penicilamīns utt.

Starp tiem mūsdienu metodes imunitātes nomākšana (iecelšana specifiski antigēni un antivielas, anti-limfocītu un antimonocītu serumi, rentgena apstarošana, limfoīdo audu noņemšana), priekšroka tiek dota imūnsupresantu iecelšanai gan mototerapijas veidā, gan kombinācijā ar citām zālēm.

Farmakodinamika. Imūnsupresantu ietekme uz imūnsistēmas šūnām ir nespecifiska. To ietekme ir vērsta uz šūnu dalīšanās fundamentālajiem mehānismiem un olbaltumvielu biosintēzes galvenajiem posmiem dažādās šūnās, ieskaitot imūnkompetentās. Neskatoties uz universālajām citostatiskajām īpašībām, imūnsupresanti dažos imūnģenēzes posmos atšķiras pēc darbības virziena, kas ir svarīgi ņemt vērā, izvēloties zāles, kas piemērotas katrai konkrētai situācijai (15.1. Attēls). Atsevišķu grupu farmakoloģija ir dota sadaļā. "Pretaudzēju līdzekļi".

Visiem pašlaik zināmajiem imūnsupresantiem ir atšķirīga aktivitāte. NPL, heparīnam, zelta preparātiem, penicilamīnam, hlorokvīnam un dažiem citiem ir viegls imūnsupresīvs efekts, un tāpēc tos bieži sauc par "maziem" imūnsupresantiem. Vidēju imūnsupresīvu efektu parāda vidējas GCS devas. Ir spēcīgi citostatiķi (zāles, ko lieto kā pretaudzēju), jo īpaši antimetabolīti un alkilējošie savienojumi, antivielas, antibiotikas utt., Kas tiek uzskatīti par reāliem imūnsupresantiem vai "lieliem" imūnsupresantiem.

Attēls: 15.1. Imūnsupresīvi lietošanas punkti

Indikācijas. Imūnsupresantu izvēlei klasifikācija var būt vispārēja vadlīnija, kurā izšķir 3 galvenās grupas:

Es grupēju apvieno savienojumus, kuriem ir visizteiktākā imūnsupresīvā iedarbība, ja tos lieto pirms antigēnu stimulācijas vai vienlaikus ar to. Iespējamie to ietekmes punkti ir atzīšanas, AG apstrādes un informācijas nodošanas mehānismi. Šajā grupā ietilpst daži alkilējošie savienojumi, GCS utt.

II grupa zālēm ir imūnsupresīvs efekts, ja tās ievada 1-2 dienas pēc antigēnu stimulācijas, jo šajā laikā tiek kavēta imūnās atbildes proliferatīvā fāze. Kad tie tiek ievadīti organismā hipertensijas gadījumā vai vairāk nekā nedēļu pēc tā, imūnsupresīvais efekts neattīstās. Šajā grupā ietilpst antimetabolīti, alkaloīdi, aktinomicīns un lielākā daļa alkilējošo savienojumu.

III grupa satur savienojumus, kas ir efektīvi gan pirms, gan pēc antigēnu iedarbības. Parasti tie ir vairāki pielietošanas punkti imūnās atbildes ķēdē. Šajā grupā ietilpst, piemēram, ALG, ATG, ciklofosfamīds, asparagināze.

Ievērojot šo klasifikāciju, orgānu transplantācijai jāizraksta I grupas zāles, ja nepieciešams panākt imūn nepanesamību, lai novērstu transplantāta pret saimnieku reakcijas attīstību. Autoimūno slimību gadījumā, kad nepieciešams palēnināt proliferācijas procesus, ilgstošas \u200b\u200bsensibilizācijas gadījumā ar "ķēdes reakcijas" tipa antigēnu ieteicams lietot II vai IN grupas zāles.

Lietojamo zāļu klāsts un devu režīmi ir atkarīgi no konkrētā traucējuma. 15.3. Tabulā ir apkopoti daži imūnsupresīvu zāļu klīniskās lietošanas aspekti.

15.3. Tabula

Indikācijas imūnsupresantu iecelšanai

Praktiskā pieredze rāda, ka imūnsupresanti viegli nomāc primāro imūnreakciju, grūtāk - sekundāro. Šajā sakarā imūnsupresantus ieteicams izrakstīt pašā slimības sākumā. Tā kā lielākajai daļai patieso imūnsupresoru ir ierobežota ietekme uz imūnās atbildes efektoru mehānismiem, vienlaikus ar tiem tiek izmantoti glikokortikosteroīdi vai nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, kas samazina efektorreakciju intensitāti.

Jāatzīmē, ka, lai arī dažas vēža ķīmijterapijā lietotās zāles lieto arī imūnsupresijai, šo pacientu kategoriju ārstēšana balstās uz dažādiem principiem. Audzēja un imūnsistēmas šūnu proliferācijas rakstura un kinētikas atšķirība ļauj lielāku toksisko zāļu iedarbību selektīvi attiecībā pret nevēlamu imūno klonu autoimūno slimību gadījumā nekā audzēja ārstēšanā. Imūnsupresijas nolūkos citostatiskos līdzekļus lieto katru dienu mazās devās. Tās pašas zāles vēža ķīmijterapijai tiek noteiktas ar pārtraukumiem lielās devās, izraisot imunitātes atjaunošanos starp "šoka" kursiem.

Izrakstot imūnsupresantus, jāatceras, ka vairākas zāles (piemēram, azatioprīns, merkaptopurīns, daktinomicīns, ciklofosfamīds utt.), Kuru deva ir mazāka nekā terapeitiskā, var stimulēt noteiktas imūnsistēmas daļas un tādējādi imūnsupresīvas darbības vietā radīt imūnstimulējošu efektu (efekts " Tāpēc imūnsupresanti jānosaka tādā devā, kas nodrošina izteiktu imunitātes (proliferācijas) nomākšanu. Ārstēšana parasti ilgst no vairākām nedēļām līdz gadam vai ilgāk. Zāles atcelšanas dēļ ir iespējami slimības recidīvi vai pasliktināšanās. jums vajadzētu pāriet uz uzturošo devu, kas ir 2-3 reizes mazāka.

Pagaidām nav iespējams ietekmēt izolētās šūnu grupas un veikt selektīvu imūnterapiju, tāpēc vislielāko terapeitiskais efekts cēloņi kombinēta lietošana imūnsupresīvi līdzekļi. Kombinētā ārstēšana ļauj 2-4 reizes samazināt izvēlēto zāļu devas pret parastajām un panākt ne tikai labāku efektu, bet arī labāku zāļu panesamību.

Blakusefekts. Imūnsupresanti ir ļoti toksiski. Tātad, ja imūnsupresīvu līdzekļu lietošana orgānu transplantācijā ir vitāli svarīga, tad jautājums par to, vai ieteicams tos izrakstīt autoimūno slimību ārstēšanai, katru reizi jāizlemj individuāli. Izsniegt imūnsupresīvus medikamentus drīkst tikai tad, kad citas terapijas iespējas ir izsmeltas un veiksmes iespējas atsver imūnsupresijas risku.

Imūnsupresīvu zāļu izraisītās komplikācijas ir ārkārtīgi bīstamas, un tās jāņem vērā, lemjot par imūnsupresīvas terapijas veikšanu. Blakusparādības var rasties agri un vēlu pēc imūnsupresīvas terapijas iecelšanas.

Ieslēgts agri datumi biežāk tiek novērotas šādas komplikācijas.

1. Kaulu smadzeņu disfunkcija. Šī komplikācija ir saistīta ar zemu imūnsupresantu selektivitāti, kas ietekmē visas šūnas ar augstu mitotisko aktivitāti. Kaulu smadzenes ietekmē gandrīz visi pacienti ar ilgstošu terapiju, nozīmējot lielas devas. Hematopoētiskie traucējumi ir īpaši izplatīti, ārstējot ar metotreksātu un alkilējošiem savienojumiem. Tie ir reti sastopami ar vidējām azatioprīna un aktinomicīna devām.

2. Kuņģa-zarnu trakta disfunkcija. Lietojot imūnsupresīvus līdzekļus, bieži tiek novērota slikta dūša, vemšana un caureja. Dažreiz šie traucējumi izzūd atsevišķi pat ilgstoši ārstējot. Dažos gadījumos rodas asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, īpaši lietojot metotreksātu. Lai noņemtu vai samazinātu šīs blakusparādības, ieteicams zāles lietot parenterāli.

3. Tieksme uz infekcijām. Vislielākās briesmas infekciju rašanās gadījumā tiek novērotas, kombinējot imūnsupresantu ar kortikosteroīdiem. Jāatzīmē, ka dažreiz pat uz šī fona var rasties smagas sēnīšu un baktēriju slimības. Diriģējot profilaktiskas vakcinācijas imūnsupresīvā terapija tiek atcelta.

4. Alerģiskas reakcijas. Visbiežāk tie rodas, ieviešot imūnsupresantus no antivielu grupas un parādās ādas bojājumu, zāļu drudža, eozinofilijas formā.

Traucējumi, kas izpaužas vēlāk, vēl nav pietiekami izpētīti. tie jānošķir gan no pašas slimības izpausmēm, gan no traucējumiem, kas rodas imūnsupresantu uzņemšanas dēļ:

1. Kancerogēna iedarbība. Citostatiskās zāles var būt onkogēna iedarbība, jo tie izraisa izmaiņas DNS un vienlaikus arī ģenētiskajā kodā. Tajā pašā laikā imunoloģisko kontroli pār audzēja šūnu indukciju un augšanu var bloķēt. Ļaundabīgi audzēji (limfosarkomas) pacientiem, kuriem ir imūnsupresija, lai nomāktu transplantāta atgrūšanas reakciju, parādās 100 reizes biežāk nekā pārējā populācijā.

2. Ietekme uz reproduktīvā funkcija un teratogēna iedarbība. Imūnsupresīvā terapija var izraisīt neauglību sievietēm un vīriešiem. Šī komplikācija tiek atzīmēta no 10 līdz 70% gadījumu. Dati par zāļu teratogēno iedarbību nav viennozīmīgi. Vismaz ir ieteicams izvairīties no grūtniecības vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

3. Imūnsupresanti bērniem izraisa augšanas aizturi.

4. Citas komplikācijas (plaušu fibroze, hiperpigmentācijas sindroms, hemorāģisks cistīts, alopēcija). Lietojot antimetabolītus, tiek novēroti aknu darbības traucējumi. Vinka alkaloīdi ir neirotoksiski.

Racionāla imūnsupresīvā terapija ir iespējama tikai imunoloģiskās kontroles un pastāvīgas medicīniskas uzraudzības apstākļos.

Kontrindikācijas. Tā kā imūnās slimības ļoti bieži prognozē slikti, kontrindikācijas imūnsupresīvai terapijai ir relatīvas. Jums vajadzētu būt īpaši piesardzīgiem šādās situācijās: infekcijas klātbūtne, nepietiekama kaulu smadzeņu funkcija, pavājināta nieru darbība (kumulācijas draudi), grūtniecība, aknu darbības traucējumi, nieru darbība, organiski traucējumi imūnsistēma, onkoloģiskās slimības. Būtu uzmanīgi jāvēršas pie imūnsupresantu iecelšanas bērniem un pusaudžiem.

• Iepriekš tika izmantoti termini "imūnsupresija" un "imūnsupresanti". Tomēr šodien ir vispārpieņemts pareizi definēt "imunitātes nomākšanu" kā "imūnsupresiju" ("imūnsupresantus").
• Zāles, kas apzīmēti šajā sadaļā, nav neatkarīgas klīniskas nozīmes, tie tiek nozīmēti kompleksā imūnsupresīvā terapijā kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, kas pieder 1.-5. grupai.

Imūnsupresanti - zāles, kas nomāc imūnreakciju. Tie ietver kortikosteroīdus, azatioprīnu, ciklosporīnu un aminosalicilskābes atvasinājumus.

Tiek piemēroti medicīniskā prakse autoimūnām un alerģiskām slimībām, transplantāta imunitātes radīšanai utt.

Klasifikācija imūnsupresanti

• Glikortikosteroīdi: prednizons, deksametazons
• Kalidineurīna inhibitori: ciklosporīns, takrolīms
• Citostatiskie līdzekļi: sirolims (rapamicīns), azatioprīns, metotreksāts, talidomīds, ciklofosfamīds
• Monoklonālās antivielas: muromonabs-SIS, daklizumabs, baziliksimabs, infliksimabs, etanercepts
• Antihistamīni

Prednizons (un metilprednizolons) ir izvēlētais imūnsupresīvs līdzeklis imūnsupresīvai terapijai pieaugušajiem un bērniem. Deksametazonam ir līdzīga imūnsupresīva iedarbība ekvivalentās devās; tomēr, ņemot vērā nelabvēlīgo ietekmi uz suku robežas enzīmu darbību, to nav ieteicams lietot.

Azatioprīns /Cilvēkiem šīs imūnsupresīvās zāles ir neefektīvas, ja vien pacients jau nav lietojis steroīdus. Vēlamā rezultāta sasniegšana prasa 24 nedēļas, un priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana var izraisīt recidīvu. Vairumā gadījumu azatioprīnu neizmanto kā pirmās līnijas imūnsupresīvus medikamentus, bet gan kā līdzekli steroīdu devas samazināšanai.

Imūnsupresanta toksiskā iedarbība uz kaulu smadzenēm (neitropēnija, anēmija) ir reta, taču dažiem pacientiem tā var attīstīties dažu nedēļu laikā.

Bērniem ar iekaisuma slimību, visticamāk, tiek parādīti citi imūnsupresīvi līdzekļi, piemēram, hlorambucils vai ciklofosfamīds, ja tiem nav prednizona monoterapijas efekta.

Olsalazīns. Tas sastāv no divām 5-ASA molekulām, kuras savieno diazo saite un kas atkal izdalās zarnu baktēriju ietekmē. Lai samazinātu SCC, kas tika uzskatīts par sulfapiridīna blakusparādību sulfasalazīnā, tika izveidotas imūnsupresīvas zāles. Olsalazīns ir ticis veiksmīgi izmantots, lai gan dažkārt ir ziņots par CCM attīstību.

Balsalazīds... Tas ir jauns priekšzāles (4-aminobenzoil-p-alanīna-mesalamīns). Balsalazīds tiek aktivizēts ar tādu pašu mehānismu kā sulfasalazīns, taču tā drošība un efektivitāte jauniem pacientiem nav pētīta.

Mesalazīns... Tas ir 5-ASA bez citām molekulām, kas veido tā analogus (to var saukt arī par mezalamīnu). Cilvēku kolīta ārstēšanai ir imūnsupresīvu līdzekļu zāļu forma ar lēnu aktīvās vielas izdalīšanos membrānas klātbūtnes dēļ, kas izšķīst zarnās. Priekšlaicīga izdalīšanās tievajās zarnās, iespējams, uzsūcas un tām ir nefrotoksisks efekts, bet pie pH cilvēka zarnās lielākā daļa 5-ASA kļūst aktīva resnajā zarnā. Perorālo imūnsupresīvo zāļu drošība nav zināma. Mesalazīna klizmas un svecītes ir drošas, taču šīs imūnsupresīvās ievadīšanas formas nav plaši izmantotas.

Imūnsupresants ciklosporīns

Ciklosporīns A(CsA) ir efektīvs imūnsupresīvs līdzeklis, viens no deviņiem no sēnītēm izolētiem ciklosporīniem, ir spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, ko lieto orgānu transplantācijā un dažās (auto) imūnās slimībās cilvēkiem. Var būt nefrotoksisks, tāpēc ir ideāli ieteicams rūpīgi kontrolēt imūnsupresīvu līdzekļu koncentrāciju serumā.

Gastroenteroloģijā CsA kā monoterapiju izmantoja anālās furunkulozes ārstēšanā. Imūnsupresanta aktivitāti var uzlabot, vienlaicīgi ievadot ketokonazolu, kas nomāc tā metabolismu aknās. Sākotnējos pētījumos ciklosporīna efektivitāte IBD nav bijusi konsekventa, un to vēl nevar ieteikt.

Mikofenolāta mofetils ir imūnmodulators, ko lieto, lai novērstu transplantāta atgrūšanu. Zāles ir antimetabolīts, kas nomāc purīnu sintēzi limfocītos.

Takrolīms ir makrolīdu klases antibiotika, to iegūst no Streptomyces, zāles nomāc T šūnu aktivāciju un tiek izmantotas kā imūnsupresīvi līdzekļi, lai novērstu transplantāta atgrūšanu. Bērniem tas ir toksiskāks nekā ciklosporīns, bet furunkulozes ārstēšanai to var lietot lokāli.