Cambiamento nell'attività delle molecole regolatrici. Statine (inibitori della HMG-CoA reduttasi) Statine inibitori della HMG coreduttasi

28. Descrivere il meccanismo d'azione degli inibitori della HMGCoA reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina).

Queste sostanze inibiscono in modo dose-dipendente l'HMG-CoA reduttasi, necessaria per la conversione del 3-HMG-CoA nel precursore del colesterolo mevalonato.

Fig 37). Ciò riduce la produzione di LDL e la formazione di placche aterosclerotiche.

29. Discutere l'effetto delle statine (p. es., pravastatina, lovaspmtin) sullo spessore del tessuto interno e guscio medio arterie coronarie

Si mostra che le sostanze di questo gruppo a uso a lungo termine ridurre significativamente lo spessore del rivestimento interno e medio delle arterie. Di conseguenza, la frequenza di ictus e attacchi di cuore e la mortalità da essi diminuiscono.

30. Discutere gli effetti collaterali degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Gli effetti collaterali si riducono a dispepsia, costipazione e flatulenza. Sono state descritte anche complicazioni più gravi: ostruzione dei tubuli renali, rabdomiolisi e miopia. Molto spesso questo si osserva con l'uso simultaneo di mezzi, un freno * "

Megabolismo degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, farmaci anti-®0A sistemici o antibiotici macroshid), nonché quando consumati

ev. Potrebbe esserci anche un aumento del livello degli enzimi epatici (ad esempio,

misure, transaminasi).

31. Discutere l'interazione dei calcio-antagonisti con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Verapamil e diltiazem, agendo sul citocromo CYP3A4, inibiscono il metabolismo degli inibitori della HMG-CoA reduttasi durante il loro primo passaggio attraverso il fegato.

32. Perché il pompelmo è controindicato quando si usano le statine

33. Descrivere l'effetto della pravastatina sui livelli di HDL.

È stato dimostrato che la pravastatina aumenta i livelli di HDL nei pazienti con ipercolesterolemia eterozigote familiare e non familiare e dislipidemia mista, nonché nella dislipoproteinemia di tipo 2a e 26 (classificazione di Frederickson)

Maggiori informazioni sull'argomento INIBITORI DELLA RIDUTTASI HMG-CoA:

1. C10. REQUISITI GIPOLIPIDEMICHNI S10A. FARMACI CHE RIDUCONO LA CONCENTRAZIONE DI COLESTEROLO E TRIGLICERIDI NEL SANGUE SIROVATSI. C10AA. Inibitori HMG CoA reduttasi
2. Violazioni della β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media

Trattamento dell'iperlipoproteinemia

Terapia medica ipolipemizzante

Esistono quattro gruppi principali di farmaci ipolipemizzanti: inibitori della GMC-CoA reduttasi (statine), sequestranti degli acidi biliari, acido nicotinico e fibrati. Anche il probucol ha un certo effetto, il cui posto nella gamma dei farmaci ipolipemizzanti non è ben definito.

I sequestranti degli acidi biliari e le statine hanno principalmente un effetto ipocolesterolemizzante, i fibrati riducono prevalentemente l'ipertrigliceridemia e l'acido nicotinico riduce sia il colesterolo che i trigliceridi (Tabella 8).

Tabella 8. Effetto dei farmaci ipolipemizzanti sui livelli lipidici

"mente" - riduce; "uv" - aumenta

L'obiettivo principale del trattamento è ridurre il livello di LDL-C al fine di ridurre il rischio di malattia coronarica (prevenzione primaria) o le sue complicanze (prevenzione secondaria). Allo stesso tempo, è auspicabile anche la normalizzazione del livello di TG, poiché l'ipertrigliceridemia è uno dei fattori di rischio per la malattia coronarica (sebbene meno significativo dell'ipercolesterolemia). A questo proposito, uno dei fattori importanti nella scelta dei farmaci ipolipemizzanti è il loro effetto sui livelli di TG. È considerato normale<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Le indicazioni per la nomina di varie classi di farmaci ipolipemizzanti, a seconda del tipo di HLP, sono presentate nella Tabella. nove.

I sequestranti degli acidi biliari, che non solo non riducono il livello di TG, ma possono addirittura aumentarlo in modo significativo, non vengono prescritti quando viene superato il limite superiore del normale TG (200 mg / dl). Le statine abbassano i livelli di TG in misura moderata (dell'8-10%) e quindi non sono comunemente prescritte a pazienti con ipertrigliceridemia grave (> 400 mg/dl). L'acido nicotinico abbassa i livelli di colesterolo e TG. I fibrati hanno la capacità più pronunciata di correggere l'ipertrigliceridemia, ma il loro effetto ipocolesterolemizzante è inferiore a quello di altre classi di farmaci ipolipemizzanti.

Tabella 9. Indicazioni per i farmaci ipolipemizzanti

Pertanto, i sequestranti degli acidi biliari sono caratterizzati dalle indicazioni più ristrette per la prescrizione, che sono raccomandate esclusivamente per i pazienti con HLP di tipo IIa, che si verificano in non più del 10% di tutti i pazienti con HLP. Le statine sono indicate per i pazienti con entrambi i tipi di HLP IIa e IIb, che rappresentano almeno la metà di tutti i pazienti con HLP. L'acido nicotinico può essere somministrato a brl con qualsiasi tipo di HLP. I fibrati sono destinati principalmente alla correzione dell'HLP di tipo IIa e della rarissima disbetalipoproteinemia (HLP di tipo III). La nomina di una terapia lipotropica farmacologica per l'ipertrigliceridemia isolata frequentemente (HLP di tipo IV) secondo le moderne impostazioni è l'eccezione, non la regola, ed è raccomandata solo per i pazienti con molto alto livello TG (>1000 mg/dl) per ridurre il rischio di sviluppo pancreatite acuta e non IBS.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

Le statine sono un nuovo e più efficace gruppo di farmaci ipocolesterolemizzanti che hanno cambiato radicalmente l'approccio alla prevenzione della malattia coronarica e delle sue complicanze, spingendo in secondo piano i tradizionali farmaci ipolipemizzanti - acido nicotinico, fibrati e resine a scambio anionico. Il primo inibitore della HMG-CoA reduttasi, la compactina, è stato isolato nel 1976 da un gruppo di ricercatori giapponesi guidati da A. Endo dai prodotti di scarto della muffa fungina Penicillium citrinum. La compactina non è stata utilizzata in clinica, ma la coltura cellulare e gli studi in vivo hanno dimostrato la sua elevata efficienza e sono serviti da incentivo alla ricerca di altre statine. Nel 1980, un potente inibitore della lovastatina HMG-CoA reduttasi è stato isolato dal microrganismo fungino del suolo Aspergillus terreus, introdotto in clinica nel 1987. Una valutazione completa della lovastatina in numerosi studi scientifici e una ricca esperienza clinica ci consentono di considerarla come riferimento farmaco del gruppo statine.

La lovastatina è un composto lipofilo lattone triciclico che acquisisce attività biologica a seguito di idrolisi parziale nel fegato. Le proprietà lipofile della lovastatina sono importanti e forniscono un effetto selettivo sulla sintesi del colesterolo in questo organo. La concentrazione massima nel sangue viene creata 2-4 ore dopo l'assunzione di lovastatina, la sua emivita di eliminazione è di circa 3 ore Il farmaco viene escreto dal corpo principalmente con la bile.

L'effetto ipolipemizzante della lovastatina è dovuto all'inibizione dell'attività dell'enzima chiave nella sintesi del colesterolo - HMG-CoA reduttasi. Di tutti i farmaci ipolipemizzanti disponibili, solo le statine hanno un meccanismo d'azione simile, il che spiega la loro efficacia significativamente maggiore rispetto ad altri farmaci. Come risultato dell'esaurimento del colesterolo nel fegato, aumenta l'attività dei recettori B / E degli epatociti, che effettuano la cattura delle LDL circolanti dal sangue e anche (in misura minore) - VLDL e LDL. Ciò porta a una significativa diminuzione della concentrazione di LDL e colesterolo nel sangue, nonché a una moderata diminuzione del contenuto di VLDL e TG. Durante la terapia con lovastatina 20 mg al giorno, la concentrazione del colesterolo totale diminuisce in media del 20%, del colesterolo LDL del 25% e dei trigliceridi dell'8-10%. Il livello di colesterolo HDL aumenta del 7% (Fig. 4).

L'effetto farmacodinamico della lovastatina non si limita al suo effetto sui parametri del profilo lipidico. Provoca l'attivazione del sistema fibrinolitico del sangue, inibendo l'attività di uno degli inibitori del plasminogeno. Negli esperimenti sugli animali e negli esperimenti sulla coltura di cellule aortiche umane, è stato dimostrato che la lovastatina sopprime la proliferazione delle cellule intimali in risposta al danno endoteliale da parte di vari agenti.

Riso. 4. Effetto della lovastatina 20 mg al giorno sul profilo lipidico

La lopastatina viene prescritta una volta al giorno, durante la cena, che assicura l'inibizione della sintesi del colesterolo durante la notte, quando questo processo è più attivo. Tipicamente, la lovastatina viene somministrata inizialmente alla dose di 20 mg. Successivamente dose giornaliera il farmaco può essere ridotto a 10 mg o aumentato gradualmente fino a 80 mg al giorno. La dipendenza dell'effetto ipocolesterolemizzante della lovastatina (così come di altre statine) dalla dose è descritta da una curva logaritmica, e quindi un forte aumento della dose è accompagnato da un aumento relativamente piccolo dell'effetto. Pertanto, l'uso di dosi elevate è solitamente ingiustificato. L'effetto ipolipemizzante della lovastatina si sviluppa durante la prima settimana di trattamento, raggiungendo un massimo dopo 3-4 settimane. e poi rimane invariato.

Le proprietà antiaterogeniche della lovastatina sono state dimostrate in modo convincente sia in modelli sperimentali di aterosclerosi che nell'uomo. L'effetto della terapia a lungo termine con lovastatina sui cambiamenti aterosclerotici nelle arterie coronarie in pazienti con malattia coronarica è stato specificamente studiato negli studi MARS, CCAIT, FATS e UCSF-SCOP. Con l'aiuto di ripetuti studi angiografici coronarici, è stato dimostrato che la lovastatina, sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti, rallenta significativamente la progressione dell'aterosclerosi coronarica e porta alla sua regressione in alcuni pazienti. C'è motivo di credere che la lovastatina abbia anche la capacità di rafforzare il guscio sottile delle placche aterosclerotiche "vulnerabili", riducendo così la probabilità della loro rottura e il rischio di sviluppare infarto del miocardio e angina instabile.

La tollerabilità della lovastatina è stata attentamente valutata in uno studio specificamente dedicato a questo tema: la Comprehensive Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL), i cui risultati sono stati pubblicati nel 1991. Comprendeva più di 8000 pazienti con ipercolesterolemia moderatamente grave che avevano ricevuto lovastatina in vari dosaggi per 2 anni. Lo studio EXCEL ha rilevato che la lovastatina era simile al placebo per frequenza e profilo degli effetti collaterali. Una piccola percentuale di pazienti ha avuto disturbi gastrointestinali. Un aumento dell'attività delle transaminasi tre o più volte superiore al limite superiore della norma, indicando un potenziale effetto epatotossico del farmaco, è stato registrato in circa il 2% dei pazienti in terapia con lovastatina alle dosi massime e in meno dell'1% dei pazienti a dosi abituali. L'effetto tossico del farmaco sul tessuto muscolare, manifestato dal dolore in vari gruppi muscolari e dall'aumento del livello di creatinfosfochinasi, è stato rilevato in meno dello 0,2% dei pazienti.

Insieme alla lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatin), il gruppo degli inibitori della TMG-CoA reduttasi è rappresentato anche da altri farmaci (Tabella 10).

Tabella 10. Nomi e dosaggi delle statine

internazionale Nome	Brevettato Nome	Contenuti della corrente ingredienti in una compressa	In primo piano dosaggio (mg al giorno)
Lovastatina	Mevacor, Rovacor, Medostatin	10, 20, 40 mg	10-40 mg
Simvastatina	Zokor, Simvor	5, 10, 20, 40 mg	5-40 mg
Pravastatina	Lipostato	10 e 20 mg	10-20 mg
Fluvastatina	Lescol	20 e 40 mg	20-40 mg
Cerivastatina	Lipobai	100, 200, 300 mcg	100-300 mcg
atorvastatina	Liprimare	10, 20, 40 mg	10-40 mg

La simvastatina è un analogo semisintetico della lovastatina, che si ottiene modificando uno dei gruppi chimici attivi della sua molecola. Come la lovastatina, la simvastatina è un profarmaco lattone lipofilo che si trasforma in farmaco attivo come risultato del metabolismo nel fegato. L'efficacia della simvastatina in prevenzione secondaria L'IHD è stata studiata nel famoso Scandinavian Study (4S), che includeva 4444 pazienti. La metà di loro ha ricevuto simvastatina per 5,5 anni e l'altra metà ha ricevuto un placebo. L'esito principale dello studio è stata una riduzione del 42% della mortalità coronarica e del 30% della mortalità complessiva.

La pravastatina è molto simile nella struttura chimica alla lovastatina e alla simvastatina, tuttavia non è un profarmaco, ma un farmaco farmacologico attivo. Inoltre, la pravastatina è un composto idrofilo e pertanto deve essere assunta a stomaco vuoto. L'efficacia della pravastatina nella prevenzione primaria della malattia coronarica è stata dimostrata dai risultati del Western Scottish Study (WOSCOPS), che includeva 6595 persone di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia. Il trattamento con pravastatina 40 mg al giorno per 5 anni ha comportato una riduzione del 20% dei livelli di colesterolo, una riduzione del 26% del C-LDL e una riduzione del 31% del rischio relativo di sviluppare malattia coronarica rispetto al gruppo placebo.

La fluvastatina, a differenza dei suddetti farmaci, non è un derivato dei metaboliti fungini. Si ottiene sinteticamente. La base della molecola della fluvastatina è l'anello dell'indolo. La biodisponibilità della fluvastatina è indipendente dall'assunzione di cibo. La fluvastatina ha un pronunciato effetto ipocolesterolemizzante, che, tuttavia, è leggermente inferiore all'effetto di altre statine.

La droga sintetica cerivastatina è stata poco studiata e non è stata ampiamente utilizzata clinicamente.

Il nuovo inibitore della HMG-CoA reduttasi atorvastatina è ottenuto, come i più noti farmaci di questa serie lovastatina, simvastatina e pravastatina, da metaboliti fungini. Ha un effetto leggermente più pronunciato sui livelli di lipidi plasmatici rispetto ad altre statine.

Pertanto, il gruppo delle statine è rappresentato da una serie di farmaci ottenuti sia dai prodotti di scarto della flora fungina che sinteticamente. Alcuni farmaci di questo gruppo sono profarmaci, mentre altri sono composti farmacologici attivi. Nonostante alcune differenze, l'effetto ipolipemizzante di tutte le statine ai dosaggi raccomandati è approssimativamente lo stesso. L'effetto antiaterogeno delle statine è stato dimostrato in studi coronarici controllati angiograficamente. La capacità delle statine di prevenire lo sviluppo della malattia coronarica, ridurre il rischio delle sue complicanze e aumentare la sopravvivenza dei pazienti è stata dimostrata in modo convincente in studi condotti ad alto livello scientifico. I più preziosi sono i farmaci, la cui efficacia e sicurezza sono state confermate da molti anni di pratica clinica.

Sequestranti degli acidi biliari

I sequestranti degli acidi biliari (o assorbenti) colestiramina e colestipolo sono usati per trattare l'HLP da più di 30 anni e sono resine a scambio anionico (polimeri) che sono insolubili in acqua e non assorbite nell'intestino. Il principale meccanismo d'azione degli FFA è il legame del colesterolo e degli acidi biliari, che sono sintetizzati dal colesterolo nel fegato. Circa il 97% degli acidi biliari viene riassorbito dal lume intestinale ed entra nel fegato attraverso il sistema della vena porta, quindi viene nuovamente escreto nella bile. Questo processo è chiamato circolazione enteroepatica. L'FFA "spezza" la circolazione enteroepatica, che porta alla formazione aggiuntiva di acidi biliari e all'esaurimento del colesterolo nel fegato. La conseguenza di ciò è un aumento compensatorio dell'attività dei recettori V / E che catturano le LDL e una diminuzione del livello di colesterolo nel sangue. Con la terapia FFA, il livello di colesterolo totale diminuisce del 10-15% e il colesterolo LDL del 15-20%. Allo stesso tempo, c'è un leggero aumento (3-5%) del livello di colesterolo HDL. Il contenuto di TG non cambia o aumenta, il che si spiega con un aumento compensatorio della sintesi di VLDL. Ciò richiede grande cautela nel prescrivere colestiramina e colestipolo a pazienti con concomitante ipertrigliceridemia. Candidati ideali per il trattamento della FFA sono i pazienti con ipercolesterolemia "pura", cioè di tipo IIa HLP, che si verifica raramente (in circa il 10% dei pazienti con HLP). L'ipertrigliceridemia moderata (TG>200 mg/dL) è relativa e quella grave (TG>400 mg/dL) è una controindicazione assoluta al loro uso.

Gli FFA non vengono assorbiti nell'intestino e quindi non causano effetti tossici sistemici. Ciò consente loro di essere prescritti a pazienti giovani, bambini e donne in gravidanza. A causa dell'assorbimento degli acidi biliari e degli enzimi digestivi, gli FFA possono causare effetti collaterali come costipazione, flatulenza, pesantezza nella regione epigastrica. Il disagio gastrointestinale è il principale fattore che limita l'assunzione di FFA a dosi elevate.

La colestiramina e il colestipolo sono disponibili in granuli confezionati in bustine rispettivamente da 4 e 5 g. L'efficacia e la tollerabilità dei farmaci a queste (e multiple di esse) dosi è la stessa. Il contenuto della bustina viene sciolto in un bicchiere d'acqua o succo di frutta e assunto con il cibo. La dose iniziale di colestiramina è di 4 g e il colestipolo è di 5 g due volte al giorno. Con un'efficacia insufficiente, il dosaggio dei farmaci viene aumentato, aumentando la frequenza di somministrazione fino a tre volte al giorno. Di norma, la dose di colestiramina non supera i 24 g (colestipolo - 30 g) al giorno a causa del verificarsi di effetti collaterali gastrointestinali.

Gli FFA riducono l'assorbimento della digossina, anticoagulanti indiretti, diuretici tiazidici, beta-bloccanti e molti altri farmaci, in particolare inibitori della GMC-CoA reduttasi (lovastatina, simvastatina e altri). Pertanto, questi farmaci vengono prescritti 1 ora prima dell'assunzione o 4 ore dopo l'assunzione di FFA. Durante il trattamento degli FFA, l'assorbimento delle vitamine liposolubili diminuisce: A, D, E, K, ma di solito non si verifica la necessità del loro apporto aggiuntivo.

I problemi associati alla scarsa tollerabilità degli FFA sono stati dimostrati non solo nella pratica clinica, ma anche nei risultati di studi su larga scala, multicentrici, a lungo termine, controllati con placebo. Il più significativo di questi è stato lo studio Lipid Clinics Primary Prevention of IHD (LRC), iniziato a metà degli anni '70 e terminato a metà degli anni '80. Comprendeva 3806 uomini di età compresa tra 35 e 59 anni con ipercolesterolemia (CS>265 mg/dL). Sullo sfondo di una dieta ipolipemizzante relativamente mite (assunzione di colesterolo non superiore a 400 mg al giorno, rapporto tra grassi polinsaturi e grassi saturi di 0,8), i pazienti hanno ricevuto colestiramina (gruppo principale) o placebo (gruppo di controllo) per 7,5 anni. Si prevedeva di prescrivere la colestiramina a 24 g al giorno, che avrebbe dovuto ridurre il livello di colesterolo totale di circa il 28%. Tuttavia, a causa dell'elevata frequenza degli effetti collaterali, la dose effettiva di colestiramina era in media di soli 14 g al giorno.

Nel gruppo di controllo, il livello di colesterolo totale è diminuito in media del 5%, il colesterolo LDL - dell'8% e nel gruppo principale - rispettivamente del 13% e del 20%. Pertanto, la terapia con colestiramina durante una dieta ipolipemizzante ha portato a un'ulteriore diminuzione del colesterolo totale solo dell'8% e del colesterolo LDL del 12%. Tuttavia, nel gruppo principale di pazienti, è stata dichiarata una diminuzione statisticamente significativa dell'incidenza di infarto del miocardio e della mortalità per malattia coronarica del 19%. Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti (32%), in cui l'effetto ipolipemizzante della colestiramina era massimo ed era espresso in una diminuzione del C-LDL di oltre il 25%, la mortalità per malattia coronarica e l'incidenza di l'infarto miocardico fatale è diminuito in modo molto significativo - del 64%.

LRC - CPPT è stato lo studio classico che per primo ha supportato l'ipotesi lipidica dell'aterogenesi. Ci ha permesso di trarre una serie di importanti conclusioni, in particolare, che una diminuzione dei livelli di colesterolo dell'1% significa una diminuzione del rischio di catastrofi coronariche del 2-3%. Ha inoltre dimostrato che una reale riduzione del rischio coronarico può essere ottenuta solo con una diminuzione molto significativa del livello di colesterolo totale e colesterolo LDL. Uno dei risultati dello studio è stata la conclusione che la FFA può risolvere il problema della prevenzione della malattia coronarica solo in una piccola parte di pazienti. A causa della scarsa tolleranza, i farmaci di questa serie sono attualmente prescritti raramente, e di solito non in monoterapia, ma in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti, in particolare con statine e acido nicotinico.

Acido nicotinico (NA)

Come i sequestranti degli acidi biliari, l'NK è un farmaco ipolipemizzante tradizionale ed è stato utilizzato per circa 35 anni. Sono accomunati da un'alta frequenza di effetti collaterali. NK appartiene alle vitamine del gruppo B. L'effetto ipolipemizzante di NK si manifesta in dosi che superano significativamente il fabbisogno come vitamina. Vicino a NC, la nicotinamide non ha un effetto ipolipidemico. Il meccanismo d'azione delle NK è quello di inibire la sintesi delle VLDL nel fegato, nonché di ridurre il rilascio di acidi grassi liberi dagli adipociti, da cui vengono sintetizzate le VLDL. Di conseguenza, c'è una diminuzione secondaria nella formazione di LDL. L'effetto più pronunciato di NC ha sul contenuto di TG, che diminuisce del 20-50%. La diminuzione dei livelli di colesterolo non è così significativa (10-25%).

Una caratteristica essenziale della NC è la sua capacità di aumentare il livello di colesterolo HDL del 15-30%, che è associato a una diminuzione del catabolismo delle HDL e della principale apoproteina che ne fa parte: l'apo A-I. L'effetto favorevole di NK sui principali indicatori dello spettro lipidico ne consente l'uso nei tipi HLP IIa, IIc e IV.

Il normale intervallo di dose terapeutica per la NC è compreso tra 1,5 e 3 g. A volte vengono utilizzate dosi più elevate (fino a 6 g al giorno). Tuttavia, la nomina di NK in dosi terapeutiche previene il suo effetto vasodilatatore, manifestato da arrossamento del viso, mal di testa, prurito della pelle, tachicardia. Nel tempo, con l'uso sistematico, l'effetto vasodilatatore di NK si riduce (sebbene non completamente) - si sviluppa tolleranza ad esso. Pertanto, la terapia NC deve essere iniziata con l'assunzione di piccole dosi, ovviamente inefficaci, aspettando lo sviluppo della tolleranza e quindi aumentando gradualmente il dosaggio. La dose iniziale raccomandata di NK è di 0,25 g 3 volte al giorno. Di solito ci vogliono 3-4 settimane. per raggiungere il livello terapeutico. Nel caso in cui il paziente interrompa l'assunzione di NK per 1-2 giorni, viene ripristinata la sensibilità dei recettori arteriolari al farmaco e deve essere ricominciato il processo di graduale aumento delle dosi. L'effetto vasodilatatore di NK si riduce se assunto con il cibo e anche in combinazione con piccole dosi di aspirina, che nella pratica è raccomandata.

Va tenuto presente che l'assunzione di NC può potenziare l'effetto dei farmaci antiipertensivi e portare a pazienti con ipertensione arteriosa ad un improvviso calo della pressione sanguigna. La NC provoca spesso disturbi gastrointestinali come nausea, flatulenza e diarrea. Sfortunatamente, NK non è esente da una serie di gravi effetti tossici. Il suo utilizzo può portare ad esacerbazione dell'ulcera peptica, aumento dei livelli di acido urico ed esacerbazione della gotta, iperglicemia e danno epatico tossico. Pertanto, la NC è controindicata nei pazienti con ulcera peptica stomaco e duodeno, pazienti con gotta o iperuricemia grave asintomatica, malattie del fegato.

Un'importante controindicazione alla nomina di NC è il diabete mellito, poiché la NC ha un effetto iperglicemico. L'epatite in terapia con NK è rara, di solito caratterizzata da un decorso benigno e, di regola, completamente reversibile dopo l'interruzione del farmaco. Tuttavia, la possibilità del loro sviluppo rende necessario monitorare attentamente il livello delle transaminasi. Questo controllo è necessario prima di iniziare la terapia, ogni 12 settimane. durante il primo anno di trattamento e un po' meno frequentemente in seguito.

Oltre al solito NK cristallino, sono noti anche i suoi preparati ad azione prolungata, ad esempio l'enduracina. I loro vantaggi sono la facilità di dosaggio e la minore gravità degli effetti collaterali associati alle proprietà vasodilatatrici di NK. Tuttavia, la sicurezza delle forme prolungate di NC con l'uso a lungo termine non è stata studiata a sufficienza. Si ritiene che abbiano maggiori probabilità di causare danni al fegato rispetto all'NK cristallino. Pertanto, le forme ritardate di NDT non sono approvate per l'uso negli Stati Uniti.

L'efficacia della NC nella prevenzione secondaria della malattia coronarica è stata studiata in uno dei primi studi randomizzati controllati a lungo termine più famosi: il Coronary Drug Project, terminato nel 1975. Più di 1000 pazienti hanno ricevuto NC a 3 g al giorno per 5 anni. La terapia con NC è stata accompagnata da una diminuzione dei livelli di colesterolo del 10%, TG - del 26% e ha portato a una diminuzione statisticamente significativa dell'incidenza di infarto miocardico non fatale del 27% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non vi è stata alcuna riduzione significativa della mortalità totale e coronarica. Solo con un riesame dei pazienti condotto 15 anni dopo la fine del questo studio, è stato dimostrato che nel gruppo di persone che assumevano NK si registrava un tasso di mortalità più basso.

Pertanto, NK è un efficace farmaco ipolipemizzante, il cui uso diffuso è ostacolato da un'elevata incidenza di effetti collaterali sintomatici, dal rischio di effetti organotossici (soprattutto epatotossicità) e dalla necessità di un attento monitoraggio di laboratorio dei livelli di transaminasi.

Derivati ​​dell'acido fibroso

L'antenato di questo gruppo di farmaci è il clofibrato, ampiamente utilizzato per la prevenzione e il trattamento dell'aterosclerosi negli anni '60-'70. Successivamente, dopo che le sue carenze sono diventate evidenti, è stato praticamente sostituito da altri fibrati: gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato (Tabella 11). Il meccanismo d'azione dei fibrati è piuttosto complesso e non completamente compreso. Aumentano il catabolismo delle VLDL aumentando l'attività della lipoproteina lipasi. Ci sono anche inibizione della sintesi di LDL e aumento dell'escrezione di colesterolo nella bile. Inoltre, i fibrati abbassano il livello di acidi grassi liberi nel plasma sanguigno. A causa dell'effetto predominante dei fibrati sul metabolismo delle VLDL, il loro effetto principale è quello di abbassare il livello dei trigliceridi (del 20-50%). Il livello di colesterolo e colesterolo LDL è ridotto del 10-15% e il contenuto di colesterolo HDL è leggermente aumentato.

Tabella 11. Nomi e dosaggi dei fibrati

internazionale Nome	Brevettato Nome	modulo per il rilascio, dosaggio	In primo piano dosaggio
Clofibrato	Atromid, Miscleron	Compresse, capsule 500 mg	0,5-1 g 2 volte al giorno
Gemfibrozil	Innoghem, Ippide	Capsule 300 mg	600 mg 2 volte al giorno
Bezafibrato	Bezalip	Compresse da 200 mg	200 mg 3 volte al giorno
Ciprofibrato	Lipanore	Compresse da 100 mg	100 mg una volta al giorno
fenofibrato	Lipantil	Capsule 200 mg	200 mg una volta al giorno
Etofibrato	Lipo Merz	Capsule-retard 500 mg	500 mg una volta al giorno

Oltre a influenzare il livello di LP, i fibrati cambiano la loro composizione qualitativa. È stato dimostrato che gemfibrozil e bezafibrato riducono la concentrazione di LDL "piccole dense", riducendo così l'aterogenicità di questa classe di farmaci. Tuttavia, il significato clinico di questo effetto non è stato chiarito. Inoltre, durante la terapia con fibrati, si verifica un aumento dell'attività anticoagulante e fibrinolitica, in particolare una diminuzione del livello di fibrinogeno circolante e dell'aggregazione piastrinica. Anche il significato di questi effetti potenzialmente benefici non è stato stabilito.

I fibrati sono i farmaci di scelta nei pazienti con HLP di tipo III raro, così come con HLP di tipo IV con un livello elevato di TT. Nei tipi HLP IIa e IIc, sono considerati un gruppo di riserva di farmaci. I fibrati sono generalmente ben tollerati. L'effetto collaterale più significativo del clofibrato è un aumento della litogenicità della bile e un aumento dell'incidenza della malattia dei calcoli biliari, in relazione alla quale ha praticamente cessato di essere utilizzato. Rischio aumentato colelitiasi il trattamento con gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato non è stato dimostrato, ma questa possibilità non può essere esclusa. In rari casi, i fibrati causano miopatia, specialmente se associati alle statine. Potrebbe esserci anche un potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti indiretti e pertanto si raccomanda di dimezzarne i dosaggi. Tra gli effetti collaterali sintomatici meritano una menzione la nausea, l'anoressia, una sensazione di pesantezza nella regione epigastrica che si manifestano nel 5-10% dei pazienti.

Uno dei fattori che ostacolano l'uso diffuso dei fibrati per la prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica è l'incoerenza dei dati sul loro effetto sulla prognosi a lungo termine. Le prime informazioni sull'uso dei fibrati per la prevenzione primaria della malattia coronarica sono state ricevute nel 1978 dopo il completamento dello studio collaborativo dell'OMS. Comprendeva 10.000 uomini con ipercolesterolemia di età compresa tra 30 e 59 anni. La metà di loro ha ricevuto clofibrato 1600 mg al giorno per 5,3 g e l'altra metà ha ricevuto un placebo. La terapia con clofibrato è stata accompagnata da una diminuzione del livello di colesterolo totale del 9% e dall'incidenza della malattia coronarica - del 20%. Tuttavia, a seguito di un aumento significativo dei decessi non coronarici, la mortalità complessiva nel gruppo principale è aumentata del 47%, il che è diventato ampiamente noto e ha portato al divieto del farmaco in molti paesi. Tuttavia, attualmente si ritiene che questo risultato sia stato il risultato di errori metodologici nella pianificazione dello studio e nell'analisi dei dati ottenuti.

La valutazione dell'impatto della terapia a lungo termine con clofibrato nel quadro della prevenzione secondaria della malattia coronarica è stata effettuata in un noto studio: il Coronary Drug Project, i cui risultati sono stati pubblicati nel 1975. Clofibrato a 1800 mg al giorno per 5 anni è stato ricevuto da 1103 pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio. Il livello di colesterolo totale è diminuito del 6% e TG - del 22%. È stata notata una riduzione del 9% dell'incidenza di infarto miocardico ricorrente e mortalità per CHD, tuttavia, questi cambiamenti non erano statisticamente significativi. Il tasso di mortalità generale non è cambiato in modo significativo.

Il successivo tentativo di studiare l'efficacia dei fibrati nella terapia a lungo termine è stato effettuato nello studio di Helsinki, i cui risultati sono stati pubblicati nel 1987. Comprendeva circa 4000 uomini con ipercolesterolemia di età compresa tra 40 e 55 anni. La terapia per 5 anni con gemfibrozil a 1200 mg al giorno ha portato ad una diminuzione del colesterolo totale del 10%, del colesterolo LDL dell'11%, un aumento del colesterolo HDL dell'11% e una diminuzione del TG del 35%. L'esito principale dello studio è stata una riduzione del 26% della mortalità per CHD, ma la mortalità complessiva non è diminuita a causa di un aumento della mortalità non cardiaca. L'analisi successiva ha permesso di identificare un sottogruppo di soggetti caratterizzati dal più alto rischio di malattia coronarica in cui la terapia con gemfibrozil si è rivelata la più efficace. Si trattava di individui con un livello di TG superiore a 200 mg/dl e con un rapporto tra C-LDL e C-HDL superiore a 5. In tali pazienti, l'incidenza delle complicanze dell'IHD durante il trattamento è diminuita del 71%.

Pertanto, allo stato attuale non ci sono dati che consentano di affermare che la terapia a lungo termine con fibrati porti ad un aumento della sopravvivenza dei pazienti con malattia coronarica (ad eccezione di un gruppo selettivo di pazienti) o dei pazienti ad aumentato rischio del suo sviluppo.

Probucolo

Il probucol è un farmaco simile nella struttura all'idrossitoluene, un composto con potenti proprietà antiossidanti. In realtà l'effetto ipolipidemico del probucolo è molto moderato ed è caratterizzato da una diminuzione del livello di colesterolo totale del 10% e da una diminuzione del colesterolo HDL del 5-15%. È interessante notare che, a differenza di altri farmaci ipolipemizzanti, il probucolo non aumenta, ma riduce il livello di HDL-C. L'effetto ipolipemizzante del probucolo è dovuto all'attivazione di vie non recettoriali per l'estrazione delle LDL dal sangue. Si ritiene che il probucolo abbia forti proprietà antiossidanti e prevenga l'ossidazione delle LDL.

L'efficacia del probucolo è stata studiata principalmente in modelli sperimentali di aterosclerosi. In particolare, è stato dimostrato che nei conigli Watanabe, che sono un modello di ipercolesterolemia familiare per l'assenza di recettori B/E, il probucolo provoca la regressione delle placche aterosclerotiche. L'efficacia del probucolo nell'uomo non è stata dimostrata, in particolare le sue proprietà antiossidanti non sono state dimostrate. L'effetto della terapia a lungo termine con questo farmaco sull'incidenza della malattia coronarica e sulla frequenza delle sue complicanze non è stato studiato.

Il farmaco è generalmente ben tollerato. A volte ci sono effetti collaterali dal tratto gastrointestinale. Il probucol provoca un aumento della durata dell'intervallo QT, che può portare a gravi aritmie ventricolari.

Pertanto, i pazienti che assumono questo farmaco richiedono un attento monitoraggio ECG. Il farmaco deve essere assunto a stomaco vuoto, poiché è lipofilo e gli alimenti grassi ne aumentano l'assorbimento. Il probucol viene prescritto 500 mg 2 volte al giorno.

Combinato terapia farmacologica GLP

Una combinazione di farmaci ipolipemizzanti viene utilizzata per aumentare l'effetto ipocolesterolemizzante nei pazienti con ipercolesterolemia grave, nonché per normalizzare i disturbi lipidici concomitanti - livelli elevati di TG e bassi livelli di colesterolo HDL. Tipicamente, una combinazione di dosi relativamente basse di due farmaci con diversi meccanismi d'azione non è solo più efficace, ma anche meglio tollerata rispetto all'assunzione di dosi elevate di un singolo farmaco. La terapia di combinazione può neutralizzare gli effetti potenzialmente avversi della monoterapia con determinati farmaci sui parametri del profilo lipidico. Ad esempio, nei pazienti con HLP di tipo II, i fibrati, normalizzando il livello di colesterolo TG e HDL, possono aumentare il contenuto di LDL. Quando combinato in questa situazione, fibrati con acido nicotinico o con statine, questo effetto indesiderato non avviene. Combinazione classica acido nicotinico con resine a scambio anionico è molto efficace, ma è caratterizzato, come la monoterapia con questi farmaci, da una frequenza abbastanza elevata effetti collaterali. Attualmente, nei pazienti con HLP di tipo IIa, viene utilizzata più spesso la combinazione di statine con resine a scambio anionico o con acido nicotinico e nei pazienti con HLP di tipo IIb vengono utilizzate statine con acido nicotinico o fibrati (Tabella 12).

Tabella 12. Combinazioni di farmaci ipolipemizzanti

La capacità della terapia ipolipemizzante combinata di prevenire la progressione dell'aterosclerosi dell'arteria coronaria è stata studiata in modo specifico in numerosi studi con controllo angiografico coronarico seriale. Lo studio sul trattamento dell'aterosclerosi familiare (FATS) ha incluso 120 uomini con ipercolesterolemia, livello aumentato apoproteina B, storia familiare aggravata e stenosi coronarica documentata di 1-3 arterie coronarie. Per 2,5 anni, i pazienti hanno ricevuto il sequestrante degli acidi biliari colestipolo 30 g al giorno in combinazione con lovastatina (40-80 mg al giorno) o acido nicotinico (4-6 g al giorno). La terapia con lovastatina e colestipolo ha portato a una diminuzione del colesterolo totale del 34% e del colesterolo LDL del 46% e alla prevenzione della progressione e della regressione delle alterazioni stenotiche nelle arterie coronarie nella maggior parte dei pazienti. Durante l'assunzione di colestipolo in combinazione con acido nicotinico è stato osservato un effetto ipolipidemico e angioprotettivo leggermente meno pronunciato. Nel gruppo di pazienti che assumevano placebo, la progressione delle alterazioni aterosclerotiche si è verificata nel 90% dei pazienti.

Con un'efficacia insufficiente della combinazione di due farmaci ipolipemizzanti nei casi più gravi e refrattari, si deve ricorrere a una combinazione di tre farmaci, ad esempio statine con sequestranti degli acidi biliari e acido nicotinico. Tali tattiche possono garantire il successo, ad esempio, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Va tenuto presente che quando si utilizzano combinazioni di farmaci ipolipemizzanti, il rischio di tossicità reazioni avverse che richiede l'adozione di adeguate precauzioni. La terapia con statine in combinazione con fibrati è associata al rischio di sviluppare miopatia e l'uso combinato di statine e acido nicotinico è associato ad un aumentato rischio di miopatia e danno epatico. Pertanto, tali combinazioni di farmaci ipolipemizzanti richiedono un monitoraggio abbastanza frequente sia del livello delle transaminasi che della creatinfosfochinasi.

Terapia non farmacologica dell'HLP

In casi speciali, nel trattamento dell'HLP può essere utilizzato metodi chirurgici, plasmaferesi, in futuro si stanno sviluppando metodi di ingegneria genetica.

Nel 1965 fu proposto un intervento chirurgico di bypass parziale dell'ileo per il trattamento dell'ipercolesterolemia. Consiste nello spegnimento della maggior parte dell'ileo con l'imposizione di un'anastomosi tra la sua estremità prossimale e la sezione iniziale del colon. Allo stesso tempo, il contenuto intestino tenue bypassa i siti in cui si verifica il riassorbimento dei sali biliari e la loro escrezione aumenta più volte. Di conseguenza, c'è una significativa diminuzione del livello di colesterolo e colesterolo LDL (fino al 40%), che è paragonabile per gravità a quella che si verifica quando si assume colestiramina 32 g al giorno. Dopo l'intervento chirurgico, a volte si verifica una grave diarrea, che viene trattata con successo con la colestiramina. I pazienti richiedono iniezioni per tutta la vita di vitamina B12 a 1000 microgrammi una volta ogni tre mesi.

In passato, la chirurgia ileo-bypass parziale era considerata una seria alternativa. terapia farmacologica nei pazienti con varianti gravi e refrattarie di HLP. Nel 1980, uno studio speciale è stato avviato e completato nel 1990: il Programma per il controllo chirurgico dell'HLP (POSCH), che includeva 838 pazienti con ipercolesterolemia che avevano avuto un infarto del miocardio. Secondo il follow-up a 10 anni e gli studi angiografici coronarici periodicamente ripetuti, nel gruppo di pazienti sottoposti a Intervento chirurgico, una diminuzione dei livelli di colesterolo del 23%, una diminuzione dell'incidenza di ripetuto infarto infarto del miocardio e frequenza della morte coronarica - del 35% e un rallentamento nella progressione dell'aterosclerosi coronarica rispetto ai pazienti nel gruppo di controllo che hanno ricevuto la terapia convenzionale. Allo stato attuale, con il rifornimento dell'arsenale terapeutico di farmaci ipolipemizzanti con un gruppo di statine, l'ileo-shunt parziale ha praticamente perso il suo significato.

Un trattamento radicale per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote estremamente rara è il trapianto di fegato. A causa del fatto che il fegato del donatore contiene importo normale Recettori V / E che catturano il colesterolo dal sangue, il suo livello scende alla normalità pochi giorni dopo l'operazione. Il primo trapianto di fegato di successo per ipercolesterolemia familiare è stato eseguito nel 1984 su una bambina di 7 anni. Successivamente, vengono descritti molti altri casi di successo di questo intervento.

Per il trattamento di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, resistente alla terapia dietetica e ai farmaci ipolipemizzanti, viene utilizzata l'aferesi LDL. L'essenza del metodo risiede nell'estrazione di farmaci contenenti apo-B dal sangue utilizzando il legame extracorporeo con immunosorbenti o destrancellosio. Immediatamente dopo questa procedura, il livello di colesterolo LDL si riduce del 70-80%. L'effetto dell'intervento è temporaneo e pertanto sono necessarie sessioni regolari ripetute per tutta la vita a intervalli di 2 settimane - 1 mese. A causa della complessità e del costo elevato questo metodo trattamento, può essere utilizzato in una cerchia molto ristretta di pazienti.

Risultati di controllato ricerca clinica con l'uso di statine indicano che questi farmaci hanno un effetto ipolipemizzante, riducono la mortalità cardiovascolare e totale, migliorano la qualità della vita e la prognosi nei pazienti con malattia coronarica (CHD) e aterosclerosi.

IN condizioni moderne utilizzando atorvastatina e rosuvastatina, è stata dimostrata la possibilità di stabilizzazione e sviluppo inverso delle placche atroscalerotiche nelle arterie coronarie. Risultati di studi clinici di statine anni recenti hanno dimostrato la loro efficacia e sicurezza nei pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2 e sindrome coronarica acuta.

La classificazione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi si basa sia sulle differenze nella struttura chimica delle statine (farmaci ottenuti dalla fermentazione di funghi e statine sintetiche) sia sul tempo del loro utilizzo nella pratica clinica (statine I-IV generazione).

Tutte le statine sono prodotte e utilizzate sotto forma di compresse. Di norma, le statine vengono prescritte una volta, di solito prima di coricarsi, poiché la sintesi del colesterolo avviene più intensamente di notte.

Atorvastatina e rosuvastatina possono essere utilizzate in qualsiasi momento della giornata.

• Lovastatina (Mevacor, Medostatin, Choletar) - una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno subito dopo cena; il contenuto target di colesterolo LDL nella maggior parte dei casi può essere raggiunto con la nomina di 40 mg / die. Attualmente, la lovastatina non è praticamente utilizzata a causa dell'emergere di statine più moderne.
• Simvastatina (Zokor, Actolipid, Atherostat, Vasilip, Vero-simvastatin, Zovatin, Zorstat, Levomir, Simvahexal, Simvacard, Simvakol, Simvastatin-Verte, Simvalimit, Simvastol, Simvor, Simgal, Simlo) - per equivalenza due volte più forte della lovastatina, che è, ricevimento 10 mg/giorno La simvastatina produce la stessa riduzione del colesterolo LDL della lovastatina 20 mg/die. Dose iniziale 10-20 mg 1 volta al giorno; il contenuto target viene solitamente raggiunto a 40 mg; la dose massima è di 80 mg (usata raramente nella pratica a causa dell'alto rischio di complicanze - aumento degli enzimi epatici, miopatia e rabdomiolisi).
• Pravastatin (Lipostat) - è prescritto alla dose di 20-40 mg / die. A qualsiasi ora del giorno. La dose da 80 mg non è stata studiata e non è comunemente usata.
• La fluvastatina (Leskol, Leskol XL - è prescritta alla dose di 20-40 mg / die, ma più spesso sotto forma di rilascio prolungato di 80 mg una volta al giorno. Tenendo conto delle peculiarità della farmacocinetica (elevata selettività dell'azione in il fegato e il metabolismo attraverso l'isoforma 2C9 del citocromo P-450), la fluvastatina è prescritta a pazienti dopo trapianto d'organo che ricevono citostatici.
• L'atorvastatina (Liprimar, Atoris, Liptonorm, Torvacard, Tulip) è una statina sintetica di terza generazione. È due volte più efficace della simvastatina e della fluvastatina. La terapia inizia con una dose di 10-20 mg / die; se non vi è alcun effetto per raggiungere il livello target, la dose può essere aumentata a 40 mg. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta o in categoria ad altissimo rischio, sulla base dei risultati di studi sulla terapia ipolipemizzante "aggressiva" (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), si raccomanda di prescrivere atorvastatina alla dose di 80 mg/die.
• Rosuvastatina (Crestor) è superiore all'atorvastatina in termini di efficacia equivalente. Questo è il più recente dei farmaci presentati e molti studi su larga scala sul suo utilizzo non sono stati ancora completati (GALAXY, JUPITER, CORONA, AURORA). Tuttavia, studi già completati (STELLAR, MERCURY I, II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) hanno dimostrato la massima efficacia del farmaco. È prescritto alla dose di 5-10 mg / die; La dose massima utilizzata principalmente nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave è di 40 mg/die.

Attualmente, le statine generiche sono ampiamente utilizzate. In Russia sono registrate più di 30 statine generiche (copie riprodotte di farmaci originali). Tutti i generici sono stati testati per la bioequivalenza farmaci originali Tuttavia, gli studi clinici post-registrazione, conoscitivi e clinici non sono stati condotti per tutti i generici, il che, secondo gli esperti della Società scientifica di cardiologi tutta russa, è sbagliato, poiché la pratica mostra che in alcuni casi non esiste un equivalenza dei farmaci generici ai farmaci originali in termini di grado di variazione dei parametri dello spettro lipidico.

Le statine generiche sono utilizzate nelle stesse dosi delle statine di marca. Di norma, in termini di attività ipolipemizzante, non sono inferiori ai farmaci originali, ma sono meno costosi, il che in una certa misura aiuta a risolvere il problema della loro disponibilità a una gamma più ampia di pazienti.

Le statine sono ben tollerate e sono tra le classi di farmaci più sicure secondo gli studi clinici.

Occasionalmente, l'assunzione di statine può essere accompagnata da dolore addominale, flatulenza e costipazione.

Un aumento dell'attività degli enzimi epatici ALT, AST si osserva nell'1-5% dei pazienti che assumono statine. Nella pratica abituale di utilizzare ciascuna delle statine in monoterapia, il primo monitoraggio dell'attività enzimatica viene prescritto dopo 1 mese dall'inizio del trattamento, quindi ogni 3-6 mesi.

Se l'attività di almeno uno degli enzimi elencati in due misurazioni consecutive supera di 3 volte i limiti superiori dei valori normali, la statina deve essere interrotta. In caso di aumento più moderato del contenuto di enzimi, è sufficiente limitare la dose del farmaco.

I livelli enzimatici di solito tornano alla normalità in breve tempo e il trattamento può essere ripreso con lo stesso farmaco a una dose inferiore o con una statina diversa.

Secondo idee moderne, la terapia con statine può essere raccomandata per i pazienti con malattia epatica cronica, steatoepatite non alcolica, fegato grasso - soggetti a un attento monitoraggio dell'attività degli enzimi epatici.

Molto raramente, durante l'assunzione di statine, possono verificarsi affaticamento, disturbi del sonno, disturbi del gusto, prurito cutaneo, mal di testa, vertigini; possibile effetto teratogeno.

Raramente (0,1-3%) durante l'assunzione di statine, si osservano miopatia e mialgia, che si manifestano con dolore e debolezza nei muscoli, accompagnate da un aumento dell'attività CPK di oltre 5 volte e richiedono l'interruzione del farmaco.

La complicanza più pericolosa della terapia con statine, la rabdomiolisi o la rottura del tessuto muscolare con possibile danno ai tubuli renali, si verifica quando la presenza di miopatia non viene diagnosticata in tempo e il trattamento con una statina continua se presente.

La rabdomiolisi è una complicanza grave e pericolosa per la vita che è accompagnata da mialgia, miopatia, debolezza muscolare, aumento di oltre 10 volte della CPK, creatinina elevata e urine scure dovute alla mioglobinuria.

In caso di rabdomiolisi, le statine devono essere sospese immediatamente. Il paziente necessita di ricovero urgente. Nei casi gravi di rabdomiolisi ( insufficienza renale) per il suo trattamento vengono utilizzati metodi extracorporei di purificazione del sangue: plasmaferesi ed emodialisi.

La rabdomiolisi è più spesso osservata con la nomina simultanea di statine con fibrati, citostatici, antibiotici macrolidi; in questi casi, i pazienti devono essere sottoposti a un attento e intensivo controllo medico con il controllo di tutti questi enzimi almeno una volta al mese.

Causa di più occorrenza frequente complicazioni con questa combinazione sono dovute al fatto che il metabolismo di lovastatina, simvastatina e atorvastatina avviene attraverso il sistema del citocromo-450 e la sua isoforma 3A4. Il legame competitivo dell'enzima porta ad un aumento della concentrazione di statine nel plasma sanguigno e, di conseguenza, ad un aumento delle loro proprietà miotossiche.

La tabella mostra attraverso quali isoforme enzimatiche del citocromo P-450 avviene il metabolismo di varie statine, nonché un elenco dei principali farmaci di altre classi, il cui metabolismo viene effettuato attraverso le stesse isoforme.

Citocromo P 3A4	Citocromo P 2C9
Ciclosporina	Atenololo
Eritromicina	diclofenac
Felodipina	esobarbitale
Lidocaina	N-desmetildiazepam
Mibefradil	tolbutamide
midazolam	warfarin
Nifedipina
chinidina
Terbinafina
Triazolam
Verapamil
warfarin

Se è necessario combinare questi farmaci con le statine, in particolare quelle potenti, deve essere prescritta una dose minima di statine e i livelli degli enzimi epatici e della creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati almeno una volta al mese.

Particolare attenzione deve essere prestata se un paziente ha una lesione grave durante il trattamento con statine, un grande operazione addominale, ci sono disturbi endocrini o elettrolitici.

• Le statine interagiscono con i seguenti farmaci: antiacidi, antipirina, colestipolo, digossina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, contraccettivi ormonali, amlodipina, inibitori della proteinasi.

  interazioni tra statine e farmaci.

  interagire medicinali	Statine	Risultato dell'interazione
  Farmaci antimicotici- derivati ​​azolici (ketoconazolo, itraconazolo)	Lovastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina
  Immunosoppressori (ciclosporina)	Simvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina	Aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi
  Fibrati	Lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina	Aumento del rischio di sviluppare miopatia
  Un acido nicotinico

HMG-CoA reduttasi:

1) aumento a) insulina

2) diminuire b) glucagone

c) glucocorticoidi

d) mevalonato

e) colesterolo

SCEGLI LA RISPOSTA CORRETTA.

Il meccanismo di regolazione dell'HMG CoA - colesterolo reduttasi:

a) attivazione allosterica

b) modifica covalente

c) induzione della sintesi

d) repressione di sintesi

e) attivazione del protettore

Prova 18.

SCEGLI LA RISPOSTA CORRETTA.

Coenzima HMG CoA reduttasi(sintesi del colesterolo) è un:

b) NADPH + H +

c) NADH+H+

e) biotina

Prova 19.

SCEGLI LA RISPOSTA CORRETTA.

Il meccanismo di regolazione della sintesi di B 100, E-recettori per il colesterolo LDL:

a) attivazione allosterica dell'enzima regolatore

b) modifica covalente

c) induzione della sintesi

d) repressione di sintesi

e) inibizione dell'enzima regolatore da parte del meccanismo allosterico

Prova 20.

SCEGLI LA RISPOSTA CORRETTA.

Intermedio di sintesi il colesterolo viene utilizzato dall'organismo per sintetizzare:

a) purine

b) pirimidine

c) coenzima Q

d) ornitina

e) tiamina

Prova 21.

AGGIUNGI RISPOSTA.

Enzima regolatore per la conversione del colesterolo negli acidi biliari è ________________.

Prova 22.

La sintesi del colesterolo nel fegato aumenta con una dieta ricca di:

a) proteine

b) carboidrati

c) grassi animali

G) oli vegetali

d) vitamine

IMPOSTARE LA RIGOROSA CONFORMITÀ.

Enzima: Processo:

1) 7a colesterolo idrossilasi a) sintesi degli esteri del colesterolo nella cellula

2) AChAT b) sintesi degli esteri del colesterolo nel sangue

sulla superficie dell'HDL

3) 1acolesterolo idrossilasi c) sintesi degli acidi biliari nel fegato

4) LCAT d) sintesi di ormoni steroidei

e) formazione della forma attiva

vitamina D 3 nei reni

SCEGLI LA RISPOSTA CORRETTA.

I trigliceridi chilomicroni e le VLDL vengono idrolizzate:

a) lipasi pancreatica

b) lipasi triacilgliceridemica

c) lipasi lipoproteica

AGGIUNGI RISPOSTA.

AGGIUNGI RISPOSTA.

Le statine riducono l'attività dell'HMG-CoA reduttasi mediante il meccanismo dell'inibizione di ______________ ___________.

INCONTRO

(per ogni domanda - più risposte corrette, ogni risposta può essere utilizzata una volta)

IMPOSTARE LA CORRETTA SEQUENZA.

Il flusso di colesterolo dal fegato ai tessuti periferici:

a) formazione di LDL

b) attaccamento nel sangue di Apo C a VLDL

c) la formazione di VLDL

d) l'azione della LP-lipasi

e) captazione delle lipoproteine ​​da parte di specifici recettori tissutali

SCEGLI TUTTE LE RISPOSTE CORRETTE.

Funzioni delle HDL nel sangue:

a) trasporto del colesterolo dai tessuti extraepatici al fegato

b) fornitura di apoproteine ​​ad altri farmaci nel sangue

c) funzioni antiossidanti in relazione alle LDL modificate

d) togliere il colesterolo libero e trasferire gli esteri del colesterolo

LP nel sangue

e) trasporto del colesterolo dal fegato ai tessuti periferici

SCEGLI TUTTE LE RISPOSTE CORRETTE.

I fattori di rischio per l'aterosclerosi sono:

a) ipercolesterolemia

b) fumare

in) alta pressione

d) perdita di peso

e) ipodinamia

Risposte sull'argomento: "METABOLISMO DEL COLESTEROLO. Lipoproteine"

1. D 2 . B 3 . ma 4. ma

5. B 6. in 7. G 8 . D

9. B 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e

13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b

15. mevalonato, HMGCoA reduttasi

16. 1a 2bcd

21. 7α-colesterolo idrossilasi

22. avanti Cristo

23. 1c, 2a, 3d, 4b

25. aumenta

26 . competitiva reversibile

27. 1ad 2bwg

28. vbgad

29. a B C D

30. a, b, c, d

1. Argomento 20. Disturbi del metabolismo lipidico

Lavoro autonomo degli studenti in classe

Sede – Dipartimento di Biochimica

La durata della lezione è di 180 minuti.

2. Lo scopo della lezione: insegnare agli studenti a lavorare in modo indipendente con letteratura speciale e di riferimento sull'argomento proposto risolvendo problemi situazionali, parlare con ragione su questioni specifiche, discutere tra i colleghi e rispondere alle loro domande; consolidare le conoscenze sul tema "Chimica e metabolismo lipidico".

3. Compiti specifici:

3.1. Lo studente deve conoscere:

3.1.1. La struttura e le proprietà dei lipidi.

3.1.2. Digestione dei lipidi nel tratto gastrointestinale.

3.1.3. Metabolismo tissutale degli acidi grassi (ossidazione e sintesi).

3.1.4. Scambio di corpi chetonici.

3.1.5. Sintesi di trigliceridi e fosfolipidi.

3.1.6. Interconversione di alcoli azotati.

3.1.7. Scambio di colesterolo. Scambio di esteri del colesterolo.

3.1.8. CTC come via unica per il metabolismo di lipidi, carboidrati e proteine.

3.2. Lo studente deve essere in grado di:

3.2.1. Analizzare, riassumere e presentare i materiali della letteratura.

4. Motivazione: la capacità di adattare correttamente i materiali di libri di consultazione e articoli di riviste è necessaria per il lavoro di un futuro specialista; la conoscenza del metabolismo lipidico, del metabolismo dei corpi chetonici, del colesterolo in condizioni normali e patologiche è obbligatoria per il lavoro pratico di un medico.

5. Compito per l'autoformazione: gli studenti dovrebbero studiare la letteratura raccomandata usando domande per lo studio autonomo.

Principale:

5.1.1. Materiale della lezione e materiali di lavoro pratico sull'argomento "Lipidi".

5.1.2. Berezov TT, Korovkin BF "Chimica biologica". - M., Medicina. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Biochimica: libro di testo / Ed. E.S. Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Aggiuntivo:

5.1.4. Klimov AN, Nikulcheva NG Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine ​​e suoi disturbi. Guida per medici, San Pietroburgo. - 1999. - Pietro. - 505 pag.

5.2. Prepararsi per il controllo del test.

6. Domande per l'autoapprendimento:

6.1. Sintesi dei corpi chetonici, il loro uso da parte dell'organismo è normale.

6.2. Il concetto di chetoacidosi. Ragioni per la formazione di chetosi, protettivo

meccanismi che prevengono conseguenze fatali per l'organismo.

6.3. Cos'è la b-ossidazione degli acidi grassi. Prerequisiti per

processi.

6.4. Sintesi di fosfolipidi. Possibilità di sintesi nel corpo.

6.5. Interconversione di alcoli azotati.

6.6. Sfingolipidosi, gangliosidosi. Le ragioni che li portano

occorrenza.

6.7. Digestione dei lipidi nel tratto gastrointestinale.

6.8. Acidi biliari. Struttura e funzioni nel corpo.

6.9. Colesterolo. Cause di livelli elevati di colesterolo nel sangue. Sintesi, scomposizione e trasporto del colesterolo.

6.10. Il concetto di lipoproteine.

6.11. Ragioni per lo sviluppo dell'aterosclerosi

6.12. Perossidazione lipidica e bioantiossidanti.

6.13. La trasformazione dell'acido arachidonico nel corpo.

Per citazione: Langsyon PH, Langsyon AM applicazione medica Inibitori della HMG-CoA reduttasi e concomitante carenza del coenzima Q10. Revisione del lavoro sperimentale svolto su mammiferi e umani // RMJ. 2007. N. 9. S. 747

Introduzione Tutti i principali studi sulle statine hanno dimostrato che l'uso a lungo termine delle statine potrebbe non essere sicuro nei pazienti con insufficienza cardiaca di tipo 3 e 4. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, o statine, sono una classe di farmaci che abbassano efficacemente i livelli di colesterolo LDL. Inoltre, questi farmaci hanno effetto positivo sul sistema cardiovascolare e una diminuzione della mortalità. Questi sono attualmente uno dei farmaci più comunemente prescritti negli Stati Uniti, con milioni di pazienti che li assumono regolarmente. Secondo le ultime raccomandazioni del NCEP (Programma nazionale di ricerca sul colesterolo), anche i pazienti con livelli di colesterolo LDL normalmente bassi assumono statine proattive per prevenire ictus e attacchi di cuore. Le statine sono spesso prescritte per le persone anziane e hanno ottenuto un'ampia accettazione nella comunità medica. Più recentemente, è stato dimostrato che le statine hanno effetti antinfiammatori e stabilizzatori delle piastrine, portando a un loro maggiore utilizzo. È stato dimostrato in modo affidabile che la via del mevalonato è coinvolta non solo nella biosintesi del colesterolo, ma anche nella biosintesi del coenzima vitale Q10 (CoQ10 o ubichinone). Pertanto, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi bloccano la sintesi sia del colesterolo che del CoQ10. L'interazione tra statine e CoQ10 è stata discussa in precedenza.

Tutti i principali studi sulle statine hanno dimostrato che l'uso a lungo termine delle statine potrebbe non essere sicuro per i pazienti con insufficienza cardiaca di tipo 3 e 4. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, o statine, sono una classe di farmaci che abbassano efficacemente i livelli di colesterolo LDL. Inoltre, questi farmaci hanno un effetto positivo sul sistema cardiovascolare e riducono la mortalità. Questi sono attualmente uno dei farmaci più comunemente prescritti negli Stati Uniti, con milioni di pazienti che li assumono regolarmente. Secondo le ultime raccomandazioni del NCEP (Programma nazionale di ricerca sul colesterolo), anche i pazienti con livelli di colesterolo LDL normalmente bassi assumono statine proattive per prevenire ictus e attacchi di cuore. Le statine sono spesso prescritte per le persone anziane e hanno ottenuto un'ampia accettazione nella comunità medica. Più recentemente, è stato dimostrato che le statine hanno effetti antinfiammatori e stabilizzatori delle piastrine, portando a un loro maggiore utilizzo. È stato dimostrato in modo affidabile che la via del mevalonato è coinvolta non solo nella biosintesi del colesterolo, ma anche nella biosintesi del coenzima vitale Q10 (CoQ10 o ubichinone). Pertanto, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi bloccano la sintesi sia del colesterolo che del CoQ10. L'interazione tra statine e CoQ10 è stata discussa in precedenza.
Fatti attualmente noti
Il coenzima Q10 è un coenzima per complessi enzimatici mitocondriali coinvolti nella fosforilazione ossidativa nella produzione di ATP. Si ritiene che l'effetto bioenergetico del CoQ10 sia fondamentale applicazione clinica, soprattutto per le cellule con un aumentato livello di metabolismo, come i cardiomiociti. La seconda proprietà fondamentale del CoQ10 è la sua attività antiossidante (la capacità di eliminare i radicali liberi). Il CoQ10 è l'unico antiossidante liposolubile noto per avere un sistema enzimatico per rigenerare la sua forma ossidata, l'ubichinolo. Il CoQ10 circola nel sangue con lipidi a bassa densità e serve a ridurre l'ossidazione del colesterolo LDL durante lo stress ossidativo. È noto che il CoQ10 è strettamente correlato alla vitamina E e serve a rigenerare la sua forma attiva (ridotta) - a-tocoferolo, oltre a ripristinare acido ascorbico. Da studi più recenti è noto che il CoQ10 è coinvolto nel trasferimento di elettroni all'esterno dei mitocondri, ad esempio durante il lavoro dell'ossidoreduttasi di membrana citoplasmatica, partecipa alla glicolisi citosolica, ed è probabilmente attivo nell'apparato del Golgi e nei lisosomi. Il CoQ10 svolge anche un ruolo nell'aumentare la fluidità della membrana. Le numerose funzioni biochimiche del CoQ10 sono state esaminate in precedenza in una revisione di Crane.
Il CoQ10 è essenziale per la sintesi dell'ATP nella cellula ed è particolarmente importante per il funzionamento del muscolo cardiaco a causa della sua elevata attività metabolica. La carenza di CoQ10 nel sangue e nel muscolo cardiaco è stata frequentemente segnalata nello scompenso cardiaco. Un gruppo australiano di cardiochirurghi ha mostrato un deterioramento della funzione del muscolo cardiaco associato al deficit di CoQ10 correlato all'età nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di bypass coronarico, che è stato completamente compensato da un aumento artificiale del CoQ10. Successivamente, questi ricercatori hanno testato la terapia preoperatoria con CoQ10 e hanno mostrato un miglioramento degli esiti della chirurgia di bypass coronarico. Studi clinici di terapia aggiuntiva con CoQ10 per le malattie cardiache (incluso insufficienza cardiaca, malattia ischemica, ipertensione) e in cardiochirurgia sono stati discussi in precedenza.
Gli Stati Uniti stanno attualmente vivendo un'epidemia di insufficienza cardiaca congestizia con un aumento significativo della mortalità. Il numero dei decessi per insufficienza cardiaca congestizia è passato da 10.000 casi all'anno nel 1968 a 42.000 nel 1993. La frequenza dei ricoveri con questa diagnosi è più che triplicata dal 1970 al 1994. Le statistiche dei maggiori centri per lo studio di questo problema - l'Henry Ford Research Center "Heart" e il Detroit Institute for the Study of Vascular Diseases - affermano che dal 1989 al 1997. questa diagnosi cominciò a essere fatta il doppio delle volte. Durante questo periodo di nove anni, all'Henry Ford Center sono stati segnalati 26.442 casi, corrispondenti a un aumento da 9 a 20 casi ogni 100 pazienti all'anno. I risultati sono stati elaborati e forniti dall'organizzazione di ricerca REACH (Resource Utilization Among Congestive Heart Failure).
Le statine sono state introdotte per la prima volta nel 1987 e sono considerate i farmaci più efficaci per la regolazione dei livelli elevati di colesterolo. Sebbene le statine siano ben tollerate dalla maggior parte dei pazienti, possono causare una varietà di miopatie, di cui la rabdomiolisi è la più grave. Questo problemaè stato discusso in un recente articolo di Thompson, e riassumendo brevemente gli effetti negativi della statina sul tessuto muscolare, si possono trarre le seguenti conclusioni:
- l'assunzione di statine porta ad una diminuzione della quantità di colesterolo nelle membrane dei muscoli scheletrici,
- per ridurre il livello di ubichinone,
- ad una diminuzione del livello di farnesil pirofosfato, un intermedio nella sintesi dell'ubichinone, necessario per l'attivazione di un gruppo di piccole proteine ​​G.
In questo articolo, esaminiamo la letteratura esistente sugli studi sugli animali e sull'uomo che valutano gli effetti delle statine, i livelli di CoQ10 nel sangue e nei tessuti. La carenza di CoQ10 indotta da statine dovrebbe essere considerata anche nel contesto della suddetta epidemia di insufficienza cardiaca. L'effetto negativo delle statine, che porta a una diminuzione dei livelli di CoQ10, dovrebbe essere preso in considerazione dai medici quando le prescrivono.
Esperimenti sugli animali
Dal 1990 al 2001 ha pubblicato i risultati di 15 sperimentazioni su sei animali vari tipi: sei sui topi, tre sui criceti, tre sui cani, uno sui conigli, uno su porcellini d'India e uno sulle scimmie. In esperimenti su maiali e criceti, è stato valutato l'effetto delle statine sul livello di CoQ10 nel sangue e nei tessuti. Nove di questi 15 studi hanno mostrato un effetto particolarmente negativo del deficit di CoQ10 indotto dalle statine: diminuzione della produzione di ATP, aumento degli effetti avversi dell'ischemia, aumento della mortalità per cardiomiopatia e danno e disfunzione del muscolo scheletrico. Alcuni animali usano il coenzima Q9 come ubichinone. È un omologo a catena più corta del coenzima Q10 e in questi casi il coenzima viene indicato semplicemente come CoQ.
I primi dati sugli animali sono stati pubblicati nel 1990 da Willis e hanno mostrato una significativa diminuzione della concentrazione di CoQ nel sangue, nel cuore e nel fegato di ratti maschi adulti dopo l'assunzione di lovastatina. La carenza di CoQ indotta da lovastatina nel sangue e nei tessuti è stata completamente compensata dall'assunzione aggiuntiva di CoQ. Nel 1992, Low ha mostrato una diminuzione simile della concentrazione di CoQ nel fegato e nel cuore dei ratti dopo l'assunzione di lovastatina (mevilonina), confermando i dati di Willis.
Nel 1993 Fukami et al. ha studiato la simvastatina nei conigli e ha mostrato un aumento delle attività della creatinina chinasi e della lattato deidrogenasi e la necrosi del muscolo scheletrico. Nei conigli trattati con simvastatina si è verificata una significativa diminuzione della concentrazione di CoQ nel fegato e nel miocardio rispetto al gruppo di controllo. È interessante notare che i livelli di CoQ del muscolo scheletrico non sono cambiati. Sempre nel 1993, Belihard ha studiato gli effetti della lovastatina nei criceti con cardiomiopatia e ha mostrato una riduzione del 33% dei livelli di CoQ miocardico rispetto ai controlli. La riduzione artificiale dei livelli di colesterolo nei criceti con fenofibrato non ha portato a una diminuzione del livello del coenzima Q10. Le statine sono l'unica classe di farmaci che bloccano i lipidi che bloccano anche la sintesi dell'acido mevalonico.
Nel 1994, Diebold ha mostrato una diminuzione della concentrazione di CoQ nel miocardio di cavie adulte (a partire dai 2 anni), mentre la lovastatina non ha avuto alcun effetto sul livello di CoQ negli animali giovani (2-4 mesi). È stato dimostrato che gli animali adulti sono più sensibili agli effetti collaterali della terapia con statine. Sempre nel 1994, Loop ha mostrato una diminuzione della concentrazione di CoQ nel fegato dei ratti, che è stata completamente compensata dall'assunzione aggiuntiva di coenzima Q.
Nel 1995, Seito ha dimostrato che la simvastatina ha ridotto significativamente il livello di CoQ10 nel miocardio di un cane con ischemia. Anche la pravastatina idrosolubile è stata studiata in questo modello e non sembra compromettere l'ossidazione mitocondriale nel miocardio canino, né ridurre il CoQ10 miocardico.
Si presume che la simvastatina liposolubile sia più dannosa perché penetra meglio nella membrana mitocondriale.
Nel 1997, Morand ha studiato criceti, scimmie e porcellini d'India e ha mostrato una diminuzione dei livelli di CoQ10 nel cuore e nel fegato durante l'assunzione di simvastatina. I ricercatori non hanno visto alcuna riduzione dei livelli di CoQ10 nel cuore e nel fegato con il farmaco sperimentale per abbassare il colesterolo 2,3-ossidosqualenelanosterolo ciclasi, che blocca la sintesi del colesterolo a valle del mevalonato e quindi non riduce la biosintesi del coenzima Q10.
Nel 1998, Nakahara ha confrontato gli effetti della simvastatina (un inibitore liposolubile della HMG-CoA reduttasi) e della pravastatina (un inibitore idrosolubile). Nel gruppo 1, i conigli hanno ricevuto simvastatina a 50 mg/kg al giorno per quattro settimane. È stata segnalata una riduzione del CoQ10 nei muscoli scheletrici del 22-36% e la loro necrosi. Il gruppo 2 ha ricevuto pravastatina 100 mg/kg al giorno per quattro settimane. La pravastatina non ha causato danni ai muscoli scheletrici, ma ha abbassato i livelli di CoQ10 del 18-52%. Nel gruppo 3, gli animali hanno ricevuto una dose elevata di pravastatina: 200 mg/kg al giorno per tre settimane e 300 mg/kg al giorno per le tre settimane successive. Allo stesso tempo, si è verificata una maggiore diminuzione del livello di CoQ10 nei muscoli scheletrici del 49-72% e la loro necrosi. Nel 1998, Sugiyama ha dimostrato che la pravastatina provoca una significativa diminuzione dell'attività del complesso mitocondriale I nel tessuto muscolare del diaframma di ratti di età compresa tra 35 e 55 settimane. Gli autori hanno concluso che sono necessari rigorosi studi clinici sulla pravastatina e sui suoi effetti sui muscoli respiratori, specialmente per i pazienti anziani.
Nel 1999, Ishihara ha studiato gli effetti delle statine nei cani ischemici. Allo stesso tempo, la simvastatina liposolubile, l'atorvastatina, la fluvastatina e la serivastatina hanno portato a un deterioramento della contrazione miocardica dopo la riperfusione, mentre la pravastatina idrosolubile non ha avuto effetti avversi sulla contrazione cardiaca. Nel 2000 Seito ha confermato i suoi dati sull'effetto negativo di atorvastatina, fluvastatina e serivastatina. Nel 2000, Caliscan ha mostrato in esperimenti su ratti che la simvastatina porta a una significativa diminuzione dei livelli di colesterolo e della concentrazione plasmatica di ATP in diretta proporzione alla diminuzione dei livelli di CoQ10. Nel 2000, Marz, in esperimenti su criceti affetti da cardiomiopatia ereditaria, dimostrò che la lovastatina, ma non la pravastatina, alla dose di 10 mg/kg, aumentava significativamente la mortalità nei criceti a causa della diminuzione dei livelli di CoQ10 miocardico. Infine, nel 2001, gli esperimenti di Pisarenko su ratti trattati con simvastatina alla dose di 24 mg/kg per 30 giorni hanno mostrato una significativa diminuzione dell'ATP e della creatinina fosfato nel miocardio, dimostrando che il deficit di CoQ10 indotto dalle statine ha un effetto negativo sull'energia miocardica .
Risultati di esperimenti sugli animali
I dati provenienti da studi sugli animali mostrano che la terapia con statine porta a una carenza del coenzima Q10 nel sangue e nei tessuti e una carenza di coenzima Q porta a effetti avversi nella cardiomiopatia e nella malattia ischemica, nonché alla necrosi del muscolo scheletrico. È stato dimostrato nelle cavie che la somministrazione di statine porta ad una diminuzione del livello di CoQ nel miocardio solo negli animali adulti. Una significativa diminuzione del livello di CoQ è stata riscontrata nel tessuto del cuore e del fegato di criceti, scimmie e maiali. Separatamente, va notato che le statine liposolubili hanno un alto grado di tossicità, che era particolarmente evidente nei cani con ischemia.
Pertanto, possiamo concludere che le statine sono in grado di ridurre il livello di coenzima Q negli animali e il grado di carenza di Q dipende dalla dose della statina assunta. In tutti gli esperimenti in cui gli animali hanno ricevuto una dose aggiuntiva di coenzima Q prima di assumere statine, la carenza di coenzima Q è stata completamente compensata.
Studi umani
Dal 1990 sono stati pubblicati 15 studi sull'uomo che studiano l'interazione delle statine sul CoQ10. Nove di questi sono stati approvati da studi medici e otto di questi nove studi hanno mostrato una carenza artificiale di CoQ10 a causa dell'uso di statine.
Folkers nel 1990 ha osservato cinque pazienti con cardiomiopatia che avevano una significativa diminuzione del livello di CoQ10 nel sangue e un deterioramento dopo l'assunzione di lovastatina. La marcata diminuzione dei livelli ematici di CoQ10 e il deterioramento clinico sono stati compensati dall'assunzione aggiuntiva di CoQ10.
Nel 1993, Watts ha studiato 20 pazienti iperlipidemici con una dieta a basso contenuto di colesterolo e simvastatina e li ha confrontati con 20 pazienti iperlipidemici con una dieta e 20 controlli. I pazienti che assumevano simvastatina avevano livelli plasmatici di coenzima Q10 significativamente più bassi e il rapporto più basso tra coenzima Q10 e colesterolo rispetto ai soggetti a dieta o sani. Si è concluso che la simvastatina abbassa i livelli plasmatici di CoQ10 ed è più efficace dei livelli di colesterolo. Gli autori sottolineano che questo effetto collaterale della simvastatina sulla biosintesi del CoQ10 è importante e richiede ulteriori ricerche. Sempre nel 1993, Ghirlanda ha sottoposto a doppio cieco 30 pazienti con colesterolo elevato e 10 volontari sani confrontando placebo, pravastatina e simvastatina per tre mesi. Pravastatina e simvastatina hanno mostrato riduzioni significative dei livelli plasmatici di colesterolo e CoQ10, non solo nei pazienti malati ma anche nei volontari sani.
Nel 1994 Bargossi et al. ha condotto uno studio su 34 pazienti con livelli di colesterolo elevati, che prescrivevano 20 mg di simvastatina per sei mesi o 20 mg di simvastatina più 100 mg di CoQ10. Lo studio ha mostrato che la simvastatina ha abbassato sia i livelli di colesterolo LDL che i livelli plasmatici e piastrinici di CoQ10. La nota diminuzione del livello di CoQ10 è stata compensata dalla sua assunzione aggiuntiva nel corrispondente gruppo di pazienti. La supplementazione di CoQ10 non ha avuto alcun effetto sull'effetto ipocolesterolemizzante della simvastatina.
Nel 1995, Laaksonen ha mostrato una significativa riduzione del CoQ10 sierico nei pazienti con colesterolo elevato che hanno assunto simvastatina per quattro settimane, senza una diminuzione del CoQ10 del muscolo scheletrico. Nel 1996, Laaksonen ha anche esaminato le biopsie muscolari di 19 pazienti con colesterolo elevato trattati con simvastatina 20 mg al giorno e non ha riscontrato alcuna riduzione dei livelli di CoQ10 nel muscolo scheletrico rispetto ai controlli.
Nel 1996 De Pignet ha studiato 80 pazienti con livelli elevati di colesterolo; 40 pazienti assumevano statine, 20 fibrati e 20 erano controlli. I risultati sono stati confrontati con i dati di 20 persone sane. I livelli sierici di CoQ10 erano più bassi nel gruppo delle statine e non cambiavano nel resto. Il rapporto lattato/piruvato nel gruppo delle statine era elevato e indicava una disfunzione mitocondriale, che non è stata notata negli altri gruppi.
Nel 1997, Palomaki ha studiato 27 uomini con livelli elevati di colesterolo in doppio cieco per sei settimane (lovastatina 60 mg al giorno o placebo). Nei pazienti trattati con lovastatina, si è verificata una significativa diminuzione dei livelli sierici di ubichinolo e una maggiore ossidazione del colesterolo LDL.
Nel 1997, Mortensen ha studiato 45 pazienti con colesterolo elevato in uno studio misto in doppio cieco con lovastatina o pravastatina per 18 settimane. A seconda della dose, nel gruppo di pazienti che assumevano pravastatina è stata osservata una significativa diminuzione del livello di CoQ10 nel siero del sangue: 1,27±0,34-1,02±0,31 mmol/L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
Nel 1998, Palomaki ha studiato 19 uomini con colesterolo alto e malattia coronarica che assumevano lovastatina con o senza integrazione di CoQ10. Nel gruppo di pazienti che assumevano lovastatina con CoQ10, il tempo di isolamento per l'ossidazione delle LDL mediata dal rame è aumentato del 5% (p = 0,02). Nell'ossidazione dell'AMVN (2,2-azobis (2,4-dimetilvaleronitrile)), l'esaurimento più rapido dell'LDL-ubichinolo e il tempo di isolamento nella formazione di dieni accoppiati con lovastatina sono stati significativamente migliorati con l'integrazione di CoQ10.
Nel 1999, Miyake ha studiato 97 pazienti con diabete non insulino-dipendente durante l'assunzione di lovastatina e ha mostrato una significativa diminuzione del CoQ10 sierico insieme a una diminuzione dei livelli di colesterolo. L'assunzione orale di CoQ10 ha aumentato significativamente i livelli sierici di CoQ10 senza alcun effetto sulla riduzione del colesterolo. Inoltre, l'assunzione aggiuntiva di CoQ10 ha ridotto significativamente i rapporti cardiotoracici da 51,4±5,1-49,2±4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
Nel 1999 De Lorgheri ha eseguito il doppio cieco di 32 pazienti trattati con simvastatina 20 mg contro 32 pazienti trattati con fenofibrato 200 mg. Nel siero dei pazienti trattati con simvastatina si è verificata una significativa diminuzione del livello di CoQ10, che non è stata osservata nel gruppo trattato con fenofibrato. Dopo 12 settimane di terapia, non ci sono stati cambiamenti evidenti nella frazione di sangue espulsa dal ventricolo sinistro del cuore. Si è verificata una diminuzione della riserva miocardica con un'equalizzazione del picco di eiezione in risposta all'esercizio, che può essere spiegata dalla disfunzione diastolica indotta dalle statine nei pazienti. Sfortunatamente, in questo studio sono stati misurati solo i valori sistolici.
Nel 2001, Bleske non è riuscito a mostrare una riduzione complessiva dei livelli ematici di CoQ10 in 12 giovani volontari sani con livelli di colesterolo normali durante l'assunzione di pravastatina o atorvastatina per quattro settimane. Sempre nel 2001, Wong ha osservato che il benefico effetto antinfiammatorio della simvastatina sui monociti umani è completamente reversibile con l'aggiunta di mevalonato, ma non con CoQ10. Ha mostrato che la supplementazione di CoQ10 non era correlata in alcun modo con un effetto antinfiammatorio mediato dalle statine. La ricerca più recente sulle statine e sul coenzima Q è stata di Jula e pubblicata su JAMA. La simvastatina alla dose di 20 mg al giorno ha causato una diminuzione dei livelli sierici di CoQ10 del 22% (p<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Risultati degli studi sull'uomo
Studi sull'uomo hanno chiaramente mostrato una diminuzione dei livelli ematici di CoQ10, specialmente con dosi più elevate di statine e nei pazienti più anziani. In uno studio su pazienti con precedente insufficienza cardiaca, è stato dimostrato che la mancanza di CoQ10 nel sangue era correlata a un calo della frazione di eiezione del sangue e al deterioramento clinico generale. L'integrazione con CoQ10 aiuta a prevenire la carenza nel sangue e, in uno studio, nelle piastrine. Una diminuzione dei livelli sierici di CoQ10 è stata associata ad un aumento del rapporto lattato/piruvato, che sembra essere dovuto al deterioramento della funzione mitocondriale dovuto al deficit di CoQ10 indotto dalle statine. Inoltre, due studi hanno mostrato un aumento dell'ossidabilità del colesterolo LDL associato a una diminuzione dei livelli ematici di CoQ10 indotta dalle statine. È stato dimostrato che l'assunzione aggiuntiva di CoQ10 porta ad un aumento del suo contenuto di lipidi a bassa densità e riduce anche significativamente l'ossidabilità del colesterolo LDL. Uno studio, condotto su 12 giovani volontari sani con un normale equilibrio lipidico, non ha mostrato alcuna diminuzione dei livelli di CoQ10 durante l'assunzione di statine. E un altro studio non ha mostrato alcuna riduzione dei livelli di CoQ10 nel muscolo scheletrico con le statine in pazienti con livelli di colesterolo elevati. Nei pazienti diabetici, il deficit di CoQ10 è chiaramente correlato alla cardiomiopatia subclinica, con un netto miglioramento delle prestazioni con l'integrazione. Da questi studi si può concludere che l'assunzione di CoQ10 aiuta a prevenire la sua carenza nella terapia con statine senza effetti collaterali.
Effetti collaterali e interazioni
con altri farmaci
Il CoQ10 è un farmaco ampiamente venduto negli Stati Uniti e in altri paesi, ben noto, sicuro, non tossico e ampiamente testato su esseri umani e animali. Uno degli ultimi risultati della ricerca sulla sua sicurezza è stato pubblicato da Williams. La possibile tossicità del CoQ10 è stata studiata nei ratti durante l'anno, introducendoli a dosi di 100, 300, 600 e 1200 mg per kg di peso corporeo al giorno; tuttavia, non sono state riscontrate patologie. Sono stati condotti studi clinici sull'uomo in 23 pazienti con malattia di Parkinson che hanno ricevuto una dose di 1200 mg al giorno e in pazienti affetti da atassia cerebellare ereditaria con deficit acuto di CoQ10 nei muscoli, a cui sono stati prescritti fino a 3000 mg di CoQ10 al giorno. Non sono stati rilevati effetti collaterali durante l'assunzione. Finora, sono stati condotti circa 34 studi controllati con placebo sul CoQ10 su un totale di 2152 pazienti e non sono stati segnalati effetti collaterali. La maggior parte delle prove è stata rivista in precedenza. Oltre a quelli elencati, sono stati condotti numerosi studi volontari a lungo termine (fino a 8 anni) di CoQ10 (a dosi fino a 600 mg al giorno) nelle malattie cardiovascolari, che non hanno rivelato alcun effetto collaterale o tossicità del farmaco . Nel caso di una diagnosi di insufficienza cardiaca, sono stati condotti 39 studi con 4498 partecipanti, che hanno mostrato la completa sicurezza del farmaco e solo in un caso - lieve nausea. La sicurezza e la neutralità a lungo termine del CoQ10 sono state dimostrate da Langsjohn nel 1990 in uno studio di sei anni su 126 pazienti. Più recentemente, nel 1993, Morisco ha pubblicato i risultati di uno studio in doppio cieco di CoQ10 su 126 pazienti con diagnosi di insufficienza cardiaca. I ricercatori hanno mostrato una significativa riduzione dei ricoveri e dei problemi di salute nei gruppi trattati con CoQ10 e nessun effetto collaterale. Nel 1994 Baggio ha pubblicato i risultati di studi su larga scala su 2664 pazienti con insufficienza cardiaca che hanno ricevuto 150 mg di CoQ10 al giorno, che hanno mostrato la neutralità del farmaco.
Sempre nel 1994, Langsjohn ha pubblicato i risultati di un follow-up a lungo termine di 424 pazienti con malattie cardiovascolari che hanno ricevuto da 75 a 600 mg di CoQ10 al giorno per 8 anni. Lo studio non ha rivelato effetti collaterali dell'interazione con altri farmaci. Solo uno dei pazienti ha manifestato una lieve nausea. Ci sono state due brevi segnalazioni secondo cui il CoQ10 potrebbe interagire con il cumadin (warfarin) e possibilmente avere un effetto simile alla vitamina K. Ma al momento questo non è stato dimostrato ed è oggetto di ricerca nel prossimo futuro. I medici dovrebbero monitorare attentamente e da vicino i pazienti che assumono Coumadin, specialmente quando cambiano dieta o combinano CoQ10 con altri farmaci. Nonostante 18 anni di esperienza con CoQ10, è stato finora conosciuto solo un caso della combinazione di CoQ10 e Coumadin nello stesso paziente alla dose di 6000 mg al giorno (dati non pubblicati).
conclusioni
Farmaci inibitori dell'HMG-CoA comunemente riconosciuti
le reduttasi bloccano la biosintesi sia del colesterolo che del CoQ10. La diminuzione del livello di entrambe queste sostanze dipende direttamente dalla dose del farmaco. La carenza di CoQ10 non sembra influenzare i giovani pazienti sani, specialmente con l'uso a breve termine, tuttavia, studi sugli animali hanno mostrato una serie di effetti negativi sul miocardio, specialmente negli animali adulti. Ciò è supportato dai dati ottenuti in persone con insufficienza cardiaca, che hanno dimostrato la manifestazione di carenza di CoQ10 indotta da statine. È noto che la carenza di CoQ10 è pronunciata nel sangue e nei tessuti in caso di insufficienza cardiaca. Il livello normale di CoQ10 nel sangue è 1,0±0,2 µg/ml e il livello di 0,6±0,2 µg/ml è considerato carente. È anche noto che i livelli di CoQ10 diminuiscono costantemente con l'età, dopo i 40 anni. Le statine portano a una carenza di CoQ10, che, in combinazione con la diminuzione già esistente di CoQ10 nelle malattie cardiovascolari e con l'età, può peggiorare la funzione miocardica. Tuttavia, la spiacevole caratteristica delle statine di abbassare il livello di CoQ10 insieme al livello di colesterolo può essere completamente compensata dall'assunzione aggiuntiva di CoQ10 durante la terapia con statine.

Letteratura
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