Gonfiore nel sito dell'infiammazione. Patogenesi dell'infiammazione

DOMANDA N 1. Specificare i mediatori dell'infiammazione di origine cellulare:

1. linfochine; 3. istamina; 4. prostaglandine

DOMANDA N 2. Chi ha proposto la teoria fisico-chimica dell'infiammazione?

DOMANDA N 3. L'attivatore del sistema kallekriin-kinin è:

1. Fattore di Hageman

DOMANDA N 4. Specificare i mediatori infiammatori rilasciati durante la degranulazione cellulare:

1. serotonina; 5. istamina

QUESITO N 5. La presenza nel punteggiato di un numero significativo di linfociti, istiociti,

plasmacellule, i macrofagi sono tipici per:

3. infiammazione cronica

DOMANDA N 6. Indicare le alterazioni fisico-chimiche nella sede dell'infiammazione:

1. Acidosi; 2. Iperonchia; 3. Iperosmia

DOMANDA N 7. I fattori patogenetici dell'edema infiammatorio sono:

1. aumento della pressione idrostatica intravascolare; 2. aumentare la permeabilità della parete vascolare

DOMANDA N 8. L'infiammazione alterativa è caratterizzata da:

1. predominanza dei processi distrofici, necrotici e necrobiotici

DOMANDA N 9. L'infiammazione è un processo causato da:

Risposta corretta:

1. azione locale del fattore dannoso

DOMANDA N 10. Un destabilizzatore delle membrane lisosomiali durante l'infiammazione è:

1. Aldosterone

DOMANDA N. 11. La composizione del pus comprende:

1. corpi purulenti; 3. microrganismi; 5. fibre di collagene

DOMANDA N 12. L'infiammazione essudativa non può essere:

4. Granulomatoso

DOMANDA N 13. Indicare la sequenza abituale di rilascio delle cellule del sangue nella lesione

infiammazione:

2. Granulociti - monociti - linfociti

QUESITO N 14. Valore negativo di essudazione:

3. sviluppo della sindrome del dolore; 4. alterazione peggiorativa; 5. deterioramento dell'afflusso di sangue ai tessuti

DOMANDA N 15. Quali sostanze inibiscono il processo di proliferazione nella sede dell'infiammazione?

4. glucocorticoidi; 5. keylon

DOMANDA N 16. Segni locali di infiammazione sono:

2. gonfiore; 3. dolore; 5. arrossamento; 7. aumento della temperatura nell'area danneggiata

QUESITO N 17. Alterazione primaria:

1. si verifica sotto l'influenza di un fattore dannoso

QUESITO N 21. Le fasi del processo di emigrazione dei leucociti sono:

1. posizione marginale dei leucociti; 2. uscita dei leucociti attraverso la parete endoteliale; 4. movimento direzionale

leucociti nel sito di infiammazione

DOMANDA N 22. I mediatori dell'infiammazione di origine cellulare sono:

2. serotonina; 3. trombossano; 4. istamina

QUESITO N 23. Cambiamenti fisico-chimici nella zona di alterazione:

2. acidosi; 3. iperosmia; 4. iperonchia

DOMANDA N. 24. Il rossore durante l'infiammazione è una conseguenza di:

3. iperemia arteriosa

DOMANDA N 25. Il tessuto iperosmotico in alterazione è causato da:

3. Rilascio massiccio di K+ dalle cellule

DOMANDA N. 26. Quali processi sono presenti durante l'infiammazione:

2. alterazione; 4. essudazione; 5. proliferazione

DOMANDA N 27. Causa di alterazione secondaria è l'azione:

1. specie reattive dell'ossigeno; 2. disturbi microcircolatori; 3. mediatori dell'infiammazione

DOMANDA N. 28. Quali sono i segni infiammazione acuta legato al nome di Celso?

1. dolore; 2. tumore; 4.calore; 5. rubor

DOMANDA N 29. Quali disturbi circolatori periferici si osservano nella sede dell'infiammazione?

3. iperemia venosa; 4. iperemia arteriosa; 5. spasmo delle arteriole; 6. stasi

DOMANDA N 30. In quale parte del letto vascolare avviene prevalentemente l'emigrazione dei leucociti?

2. venula postcapillare

DOMANDA N 31. Quale mediatore infiammatorio gioca un ruolo importante nello sviluppo della febbre?

2. interleuchina-1

DOMANDA N 32. Che tipo di essudato si osserva nella difterite?

3. fibrinoso

DOMANDA N 33. Come cambia il tono delle arteriole nel fuoco dell'infiammazione sotto l'influenza della prostaglandina E e

prostaciclina?

2. diminuisce

DOMANDA N 34. L'effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi è dovuto:

2. diminuzione della permeabilità capillare; 3. inibizione del processo di essudazione; 4. inibizione dell'attività

enzimi lisosomiali

QUESITO N 35. I siti d'azione dei pirogeni endogeni sono:

2. neuroni dei centri di termoregolazione dell'ipotalamo

DOMANDA N 36. I fattori causali dell'infiammazione sono:

1. flogogeni

DOMANDA N 37. Sistemi battericidi dei leucociti ossigeno-dipendenti:

1. radicale anionico superossido; 3. ipocloruro

DOMANDA N. 38. Caratteristiche le infiammazioni sono:

3. natura complessa e complessa; 4. natura protettiva-adattativa

DOMANDA N 39. Quali processi sono caratteristici del focolaio dell'infiammazione?

1. proteolisi intensa; 2. alterazione; 3. fagocitosi; 4. proliferazione

DOMANDA N 40. Quali segni di infiammazione acuta sono associati al nome Galeno?

5. funzione laesa

DOMANDA N 41. Indicare le caratteristiche della termoregolazione nello stadio 1 della febbre:

3. la produzione di calore aumenta, il trasferimento di calore diminuisce

DOMANDA N 42. Il dolore durante l'infiammazione si verifica a causa di:

4. compressione dei recettori da parte dell'essudato e dell'infiltrato cellulare

DOMANDA N 43. Segni di essudato sono:

3. peso specifico superiore a 1018; 4. alta concentrazione di ioni idrogeno

DOMANDA N 44. Il gonfiore durante l'infiammazione si verifica a causa di:

3. infiltrazione cellulare; 4. essudazione

DOMANDA N 46. Come cambia il pH nel sito dell'infiammazione?

1. diminuisce

DOMANDA N 47. La presenza nel liquido di effusione di numerosi globuli rossi, macrofagi, linfociti,

i neutrofili sono tipici di:

2. versamento emorragico

DOMANDA N 48. L'infiltrato durante l'infiammazione purulenta acuta è dominato da:

3. neutrofili

DOMANDA N 49. Un ascesso è un'infiammazione purulenta:

2. limitato

DOMANDA N 50. Come cambia la permeabilità delle pareti vascolari sotto l'influenza di

bradichinina?

1. aumenta

DOMANDA N 51. Si chiamano sostanze che provocano lo sviluppo della febbre

3. pirogeni

DOMANDA N 52. Le cause dell'iperonchia nella zona dell'infiammazione sono:

2. aumentare la dispersione dei colloidi in condizioni di maggiore decomposizione; 3. rilascio di proteine ​​del sangue nella lesione

infiammazione; 5. aumento dell'idrofilicità dei colloidi in condizioni di acidosi

DOMANDA N 53. Elencare le sostanze fisiologicamente attive che attivano l'adesione

neutrofili all’endotelio microvascolare durante l’infiammazione:

1. Frammento C5a del sistema del complemento; 3. Fattore di necrosi tumorale alfa; 4. Interleuchina-1

DOMANDA N 54. Indicare le caratteristiche della termoregolazione nel 3o stadio della febbre:

4. il trasferimento di calore prevale sulla produzione di calore

DOMANDA N 55. I macrofagi sono:

1. monociti; 2. istiociti; 3. Cellule di Kupffer del fegato

DOMANDA N 56. Gli stabilizzatori delle membrane lisosomiali sono:

2. Idrocortisone

DOMANDA N 57. Chi per primo dimostrò il ruolo degli ormoni nello sviluppo dell'infiammazione?

DOMANDA N 58. Quale essudato è più vicino come composizione al trasudato?

4. sieroso

DOMANDA N 59. Selezionare l'affermazione NON CORRETTA:

2. L'infiammazione granulomatosa è essudativa

DOMANDA N 60. Quali delle seguenti sostanze inibiscono lo sviluppo di una cicatrice ruvida dopo l'intervento chirurgico?

1. eparina; 3. ? – interferone

DOMANDA N 61. L'adesione dei leucociti all'endotelio microvascolare è attivata da un aumento del numero e

attività:

1. Integrine; 2. Fattori dei neutrofili e delle cellule della membrana vascolare (proteine ​​cationiche, leucotrieni,

prostaglandine E, bioossidanti, ecc.); 3. Selectinov

DOMANDA N 62. Il processo di fagocitosi comporta:

3. lisosomi

DOMANDA N 63. Nell'infiammazione cronica la lesione è dominata da:

2. Linfociti e monociti

DOMANDA N 64. I principali effetti dell'istamina nella sede dell'infiammazione sono:

2. espansione del lume dei vasi sanguigni; 3. aumentare la permeabilità delle pareti vascolari

DOMANDA N 65. Durante l'infiammazione l'innesco delle reazioni vascolari è:

4. azione di sostanze biologicamente attive (mediatori)

DOMANDA N 66. Qual è la natura biochimica dei componenti del sistema callecreina-chinina?

3. peptidi

DOMANDA N 67. I mediatori umorali dell'infiammazione sono:

4. Callidina, bradichinina, fattore di Hageman

DOMANDA N 68. La stasi nella sede dell'infiammazione è caratterizzata da:

1. arrestare il flusso sanguigno nei vasi

DOMANDA N 69. I fattori patogenetici dell'edema infiammatorio sono:

1. aumento della pressione colloidosmotica nella zona danneggiata; 4. diminuzione del drenaggio linfatico

DOMANDA N 70. I processi di proliferazione nella sede dell'infiammazione sono stimolati da:

4. Fattore di crescita endoteliale; 5. Trefon

DOMANDA N 72. Il flemmone è un'infiammazione purulenta:

3. comune

QUESITO N 73. Specificare gli enzimi lisosomiali

1. idrolasi

DOMANDA N 74. La fonte dei pirogeni endogeni sono:

1. fagociti

QUESITO N 75. Valore positivo dell'essudazione:

1. previene la diffusione di germi e tossine in tutto il corpo; 4. allevamento di microbi, loro tossine e

sostanze biologicamente attive

DOMANDA N 76. La componente principale dell'essudato emorragico è:

3. globuli rossi

DOMANDA N 77. Nell'ambito dell'infiammazione causata da Mycobacterium tuberculosis sono presenti:

3. linfociti; 4. Celle di Pirogov-Langhans

DOMANDA N 78. Segni di essudato sono:

DOMANDA N 79. La comparsa di iperemia arteriosa nella sede dell'infiammazione è favorita da:

1. bradichinina; 2. aumento del tono vasodilatatore; 3. istamina

DOMANDA N 80. Indicare il fondatore della teoria cellulare (nutrizionale) dell'infiammazione:

DOMANDA N 81. Causa di alterazione primaria è l'azione:

1. flogogeno

DOMANDA N 82. L'empiema è un'infiammazione purulenta di:

3. nelle cavità e negli organi cavi

DOMANDA N 83. Qual è la natura biochimica delle prostaglandine?

1. Derivati ​​dell'acido arachidonico attraverso la via della cicloossigenasi

DOMANDA N 84. Segni sistemici di infiammazione sono:

2. leucocitosi; 3. aumento della temperatura corporea

QUESITO N 85. Cambiamenti biochimici nella zona di alterazione:

1. incremento dei processi di idrolisi; 2. aumento della glicolisi anaerobica; 5. attivazione della perossidazione

DOMANDA N 86. La fonte dei mediatori nella sede dell'infiammazione sono:

2. basofili; 4. monociti; 5. neutrofili; 6. linfociti; 7. eosinofili; 8. mastociti

DOMANDA N 87. Cos'è l'emigrazione dei leucociti?

3. penetrazione dei leucociti dal sangue nel sito dell'infiammazione

DOMANDA N 88. Qual è lo stadio della fagocitosi?

4. degranulazione

DOMANDA N 89. I fattori che contribuiscono all'essudazione sono:

1. iperonchia nel sito dell'infiammazione; 2. aumento della permeabilità capillare; 5. iperosmia nel sito dell'infiammazione

DOMANDA N 90. I cambiamenti generali nel corpo durante l'infiammazione sono:

2. rallentamento della VES; 4. leucocitosi; 5. febbre

DOMANDA N 91. Qual è la sequenza dei cambiamenti nella circolazione sanguigna nel sito dell'infiammazione?

1. ischemia, iperemia arteriosa, iperemia venosa, stasi

DOMANDA N 92. Chi è il fondatore della teoria biologica (fagocitica) dell'infiammazione?

1. Mechnikov

DOMANDA N 93. Quali sostanze NON influiscono sul processo di proliferazione nella sede dell'infiammazione?

1. inibitori della proteasi; 4. ioni potassio

DOMANDA N 94. Qual è la natura biochimica dei leucotrieni?

4. Derivati ​​dell'acido arachidonico attraverso la via della lipossigenasi

DOMANDA N 95. Cosa fagocitano i macrofagi nel sito dell'infiammazione?

1. prodotti di degradazione dei tessuti; 3. batteri

DOMANDA N 96. L'infiammazione si distingue per il tipo di essudato:

2. Purulento; 3. Siero; 4. Catarrale

DOMANDA N 97. Come cambia il tono delle arteriole nel fuoco dell'infiammazione sotto l'influenza delle chinine?

2. diminuisce

DOMANDA N 98. Lo sviluppo dell'iperemia venosa nella sede dell'infiammazione è favorito da:

1. ispessimento del sangue; 4. compressione delle vene da parte dell'essudato; 5. microtrombosi

DOMANDA N 99. Il dolore durante l'infiammazione è causato da:

1. Iperionia H+; 3. Istamina, serotonina

DOMANDA N 100. Segni di trasudato sono:

1. bassa concentrazione di ioni idrogeno; 2. Peso specifico inferiore a 1018

DOMANDA N 101. Un ruolo importante nello sviluppo della proliferazione durante l'infiammazione è svolto da:

3. Fibroblasti; 4. Endoteliociti dei capillari

DOMANDA N 102. Come cambia la pressione osmotica nel sito dell'infiammazione?

2. aumenta

DOMANDA N 103. La posizione marginale dei leucociti è favorita da:

1. cambiamento nella carica elettrostatica delle membrane dei leucociti e delle cellule endoteliali; 3. formazione di calcio

ponti; 4. allentamento dello strato di fibrina della parete vasale

DOMANDA N 104. Un'elevata permeabilità vascolare nella sede dell'infiammazione è causata da:

1. aumento della micropinocitosi; 2. allungamento meccanico dei vasi sanguigni con sangue in eccesso; 3. arrotondamento delle celle

endotelio vascolare sotto l'influenza di sostanze biologicamente attive e acidosi

DOMANDA N 105. La fonte dell'istamina nel sito dell'infiammazione è:

2. basofili; 5. mastociti

DOMANDA N 106. L'alterazione primaria nella sede dell'infiammazione è causata da:

5. flogogeno

QUESITO N 107. Specificare le tipologie di infiammazione in funzione delle caratteristiche immunologiche

reattività del corpo?

1. ipergico; 2. normergico; 4. iperergico

DOMANDA N 108. I flogogeni esogeni includono:

2. infezione; 3. effetti termici; 5. acidi

QUESTIONE N 109. Modifica secondaria:

2. si verifica durante il processo infiammatorio stesso

DOMANDA N 110. In base alla velocità di sviluppo e alla durata del decorso si distinguono le seguenti tipologie di infiammazione:

2. Cronico; 4. subacuto; 6. Piccante

DOMANDA N 111. L'esito dell'infiammazione acuta può essere:

2. Cicatrice; 3. Ripristino completo di strutture, metabolismo, funzioni

DOMANDA N 112. Quali processi svolgono un ruolo protettivo nel sito dell'infiammazione?

2. essudazione; 3. proliferazione

DOMANDA N 113. Cosa fagocitano i microfagi nel sito dell'infiammazione?

1. stafilococchi; 4. streptococchi

QUESTIONE N 114. Lo sviluppo dell'essudazione è favorito da:

2. Aumento della permeabilità microvascolare; 3. Iperonchia dei tessuti; 4. Iperemia venosa

DOMANDA N 115. Nello sviluppo della proliferazione durante l'infiammazione un ruolo importante è svolto da:

1. Prodotti della degradazione delle strutture cellulari-tissutali; 2. Prodotti del metabolismo delle strutture tissutali cellulari; 3.

DOMANDA N 116. Sistemi battericidi dei leucociti ossigeno-indipendenti:

3. lattoferrina; 4. proteine ​​cationiche non enzimatiche

DOMANDA N 117. Segni di trasudato sono:

DOMANDA N 118. I mediatori di origine plasmatica sono:

1. sistema del complemento; 5. Kinin

DOMANDA N 119. Come cambia la permeabilità delle pareti vascolari sotto l'influenza di

istamina e serotonina?

1. aumenta

DOMANDA N 120. Come cambia il contenuto della proteina C-reattiva nel plasma sanguigno durante l'infiammazione?

3. aumenta

DOMANDA N 121. Hanno spiccata capacità di fagocitosi:

2. istiociti; 5. monociti; 6. neutrofili

DOMANDA N 122. Specificare i segni locali di infiammazione acuta:

2. dolore; 4. Rossore

4 fasi:
1- Lo spasmo transitorio delle arteriole afferenti è chiaramente espresso con danno in rapido sviluppo (ustione)
2-Iperemia arteriosa: aumento dell'afflusso di sangue all'area danneggiata dell'organo (10-30 minuti)
3-Iperemia venosa: massima espansione delle arteriole afferenti e degli sfinteri precapillari, brevettando la velocità del flusso sanguigno nei vasi microcircolatori
4-Stasi - preceduto da uno stato prestatico, caratterizzato da un movimento pendolare del sangue, dovuto al crescente ristagno del sangue, perdita di tono vascolare e forte espansione dei capillari e ritorno, durante la sistole e spostamenti dalle arterie alle vene e durante la diastasi nella direzione opposta

4. Meccanismo di formazione degli essudati.

Meccanismi di formazione dell'essudato.
L'essudazione è il rilascio della parte liquida del sangue contenente proteine ​​attraverso la parete vascolare nel tessuto infiammato. Il rilascio di plasma è determinato da un aumento della pressione sanguigna nella parte venosa dei capillari del tessuto infiammato. Un altro fattore è l'aumento della permeabilità della parete capillare causato dai mediatori dell'infiammazione. Quando le proteine ​​del sangue iniziano a spostarsi dai vasi nello spazio extravascolare, la pressione oncotica diminuisce e la pressione oncotica del fluido intenzionale aumenta. La transizione del fluido dai vasi allo spazio circostante inizia a causa di un aumento della pressione oncotica e osmotica nel sito dell'infiammazione. L'edema infiammatorio ha un certo valore protettivo; le proteine ​​nel liquido edematoso legano le tossine, ritardano l'assorbimento nel sangue e si diffondono in tutto il corpo.
Un aumento della pressione osmotica del liquido interstiziale è causato dall'accumulo di prodotti di degradazione tissutale osmoticamente attivi (sodio, potassio, calcio, cloro) nell'instirio.

5. Tipi di essudati.

Essudato sieroso caratterizzata da un contenuto proteico moderato (3-5%) e da singoli leucociti polimorfonucleati.

L'essudato fibrinoso è simile nella composizione all'essudato sieroso, ma è presente anche fibrinogeno. Caratteristica Composizione chimica l'essudato fibrinoso è il rilascio di fibrinogeno e la sua perdita sotto forma di fibrina nel tessuto infiammato (polmonite lobare, difterite)

Essudato emorragico si forma durante un'infiammazione in rapido sviluppo con gravi danni alla parete vascolare, quando i globuli rossi vengono rilasciati nel tessuto infiammato (antrace, vaiolo, peste) e altri elementi sagomati sangue, ci sono proteine.

6. Emigrazione dei leucociti nel sito dell'infiammazione. Meccanismi.

L'emigrazione dei leucociti è il processo attivo della loro uscita dal lume dei vasi microvascolari nello spazio intercellulare. 1-2 ore dopo l'esposizione del tessuto al fattore flogogenico, nel sito dell'infiammazione si trova un gran numero di neutrofili emigrati e altri granulociti, successivamente - dopo 15-20 o più ore - monociti e quindi linfociti.

Il processo di emigrazione attraversa le seguenti fasi:

Rotolamento (posizione marginale - "rotolamento") dei leucociti,

La loro adesione all'endotelio e la penetrazione attraverso la parete vascolare,

Movimento diretto dei leucociti nell'area dell'infiammazione

7. Mediatori dell'infiammazione.

Tutti i mediatori infiammatori conosciuti possono essere suddivisi in base all'origine umorale(formato in mezzi liquidi - plasma sanguigno e fluido tissutale) e cellulare. I primi comprendono derivati ​​del complemento, chinine e fattori della coagulazione del sangue, i secondi comprendono ammine vasoattive, derivati ​​dell'acido arachidonico (eicosanoidi), fattori lisosomiali, citochine (monochine), linfochine, metaboliti reattivi dell'ossigeno, neuropeptidi. Mentre tutti i mediatori umorali sono preesistenti, cioè sono presenti sotto forma di precursori prima dell'attivazione di questi ultimi, tra i mediatori cellulari si possono distinguere sia preesistenti (depositati nelle cellule allo stato inattivo) - ammine vasoattive, fattori lisosomiali , neuropeptidi e di nuova formazione (cioè prodotti dalle cellule dopo stimolazione) - eicosanoidi, citochine, linfochine, metaboliti attivi dell'ossigeno.

8. Attività fagocitaria dei leucociti nel sito dell'infiammazione. Numero fagocitico, indicatore fagocitico.

Per valutare l'attività fagocitaria dei leucociti del sangue periferico, al sangue citrato prelevato da un dito in un volume di 0,2 ml vengono aggiunti 0,25 ml di una sospensione di coltura microbica con una concentrazione di 2 miliardi di microbi in 1 ml. La miscela viene incubata per 30 minuti a 37°C, centrifugata a 1500 giri al minuto per 5-6 minuti e il surnatante viene rimosso. Un sottile strato argenteo di leucociti viene accuratamente aspirato, gli strisci vengono preparati, asciugati, fissati e dipinti con vernice Romanovsky-Giemsa. I preparati vengono essiccati ed esaminati al microscopio.

La conta dei microbi assorbiti viene effettuata in 200 neutrofili (50 monociti). L'intensità della reazione viene valutata utilizzando i seguenti indicatori:

1. Indicatore fagocitico (attività fagocitica) - la percentuale di fagociti rispetto al numero di cellule contate.

2. Numero fagocitico (indice fagocitico) - il numero medio di microbi assorbiti da un fagocita attivo.

9. Fagocitosi, stadi. Disturbi dell'attività fagocitaria dei leucociti.

La fagocitosi è un processo biologico attivo consistente nell'assorbimento di materiale estraneo e nella sua digestione intracellulare da parte dei fagociti.

Fasi:
1) riavvicinamento fagocita con oggetto di fagocitosi
2) riconoscimento fagocita dell'oggetto di assorbimento e adesione ad esso

3) assorbimento oggetto da fagocito con formazione di fagolisosoma

4) distruzione dell'oggetto della fagocitosi

10. Quali ormoni sono antinfiammatori e proinfiammatori?

Gli ormoni proinfiammatori comprendono l'ormone della crescita, i mineralcorticoidi, la tiroxina, ghiandole paratiroidi, aldosterone, desossicorticosterone. Gli ormoni antinfiammatori includono ACTH, glucocorticoidi, insulina e ormoni sessuali.

11.Quali fattori causano dolore durante l'infiammazione?
Uno degli effetti più importanti kininsè la loro capacità intrinseca di irritare le terminazioni dei nervi sensoriali, provocando la comparsa di dolore infiammatorio. Dolore - associato soprattutto al rilascio di altri neurotrasmettitori prostaglandine, serotonina. Inoltre, i neuropeptidi aumentano la sensibilità dei nocicettori all'azione di vari mediatori. E a causa della compressione meccanica dei nervi.

12. Quali meccanismi di essudazione si verificano durante l'infiammazione?

I principali fattori del meccanismo di essudazione:

1) aumento della permeabilità vascolare (venule e capillari) a seguito dell'influenza dei mediatori dell'infiammazione e, in alcuni casi, dell'agente infiammatorio stesso - il fattore principale;

2) un aumento della pressione del sangue (filtrazione) nei vasi del sito infiammatorio dovuto all'iperemia;

3) un aumento della pressione osmotica e oncotica nel tessuto infiammato a seguito dell'alterazione e della comparsa di essudazione e, eventualmente, una diminuzione della pressione oncotica del sangue dovuta alla perdita di proteine ​​durante l'abbondante essudazione.

13. Quali fattori contribuiscono allo sviluppo dell'edema nel sito dell'infiammazione??
Collagenasi, istamina, bradichinina.

14. Caratteristiche trasudato dall'essudato durante l'infiammazione?

Essudare t-fluido che esce da microrecipienti contenenti una grande quantità di proteine, FEC.
Trasudato- accumulo di liquido edematoso nelle cavità del corpo e nelle fessure dei tessuti. Il trasudato è solitamente incolore o giallo pallido, trasparente, meno spesso torbido a causa della mescolanza di singole cellule di epitelio sgonfio, linfociti e grasso. Il contenuto proteico nel trasudato solitamente non supera il 3%; sono albumine sieriche e globuline. A differenza dell'essudato, il trasudato non contiene enzimi caratteristici del plasma.). Per distinguere il trasudato dall'essudato si utilizza il test di Rivalta, in base al loro diverso contenuto proteico.

15. Quali cambiamenti fisico-chimici sono caratteristici del sito di infiammazione acuta?

16.Quali sono i mediatori dell'infiammazione che causano un aumento della permeabilità vascolare durante l'infiammazione?

Componenti e derivati ​​del complemento, chinine (bradichinine, kallidina), prostaglandine, leucotrieni, serotonina, enzimi lisosomiali, proteine ​​cationiche, radicale anionico superossido, radicale ossidrile OH-, perossido di idrogeno H2O2. Neuropeptidi. Si tratta della sostanza P, della calciotonina (peptide correlato al gene), della neurochinina A. dell'acetilcolina, delle catecolamine.

17. Quali mediatori dell'infiammazione sono cellulari e plasmatici?

18. Meccanismi d'azione dei mediatori dell'infiammazione.
Istamina Spasmo della muscolatura liscia (aumenta la formazione di prostaglandine E2 e F2a, trombossano). Vasodilatazione (dilatazione delle arteriole precapillari). Aumentando la permeabilità della parete vascolare, sopprimendo la chemiotassi e l'attività fagocitaria dei neutrofili, inibendo l'attività dei linfociti e la produzione di linfochine. Labrociti, leucociti basofili.
Serotonina Restringimento delle venule post-capillari, aumento della permeabilità della parete vascolare. Dolore. Prurito. Piastrine, mastociti.
Kinins (bradichinina, metionil lisil bradichinina). Vasodilatazione. Aumento della permeabilità vascolare. Dolore. Spasmo dei muscoli oculari. a2-globulina del plasma sanguigno.
Componenti del sistema del complemento (C3a, C5a). Degranulazione dei mastociti (rilascio di istamina). Aumento della permeabilità della parete vascolare. Spasmo della muscolatura liscia. Stimolazione della chemiotassi dei leucociti. Proteine ​​plasmatiche.
Interleuchine e monochine : IL-1ß, fattore di necrosi tumorale (TNF-a), ecc. Stimolazione della sintesi delle prostaglandine, fagocitosi, proliferazione e attivazione dei fibroblasti. Pirogenesi. Macrofagi, monociti, granulociti neutrofili.
Linfochine : IL-2, fattore di attivazione dei macrofagi. Attivazione delle cellule killer naturali. Stimolazione dei granulociti. Linfociti.
Prostaglandine (PGE, PGF2α). Vasodilatazione. Aumento della permeabilità della parete vascolare. Pirogenesi. Acidi grassi polinsaturi dei fosfolipidi delle membrane e del plasma sanguigno. Leucotrieni (LTV4, ecc.). Spasmo della muscolatura liscia. Aumento della permeabilità della parete vascolare. Attivazione dei leucociti. Granulociti. Monociti. Piastrine. Labrociti. 17123 Trombossani Vasocostrizione. Aggregazione piastrinica. Attivazione dei granulociti. Macrofagi, monociti. Granulociti.
Fattori lisosomiali , (idrolasi acide, proteine ​​cationiche non enzimatiche). Alterazione secondaria, “generazione” di “mediatori dell’infiammazione”. Promuovono la vasodilatazione, l'aumento della permeabilità vascolare, lo sviluppo di edema e l'emigrazione dei leucociti e la microtrombosi. Microbicidità. Granulociti neutrofili. Monociti, macrofagi.

19. Quali fattori determinano il rilascio delle proteine ​​plasmatiche dai vasi microcircolatori nel sito dell'infiammazione.
-riduzione delle cellule endoteliali
-aumento della pressione oncotica del liquido interstiziale

20. Quali cellule sono la principale fonte di istamina nel sito dell'infiammazione acuta.
nel sito dell'infiammazione acuta: mastociti.
mediatori dell'infiammazione acuta (sono anafilatossine, cioè liberatori di istamina dai mastociti, aumentano la permeabilità delle venule postcapillari sia direttamente che indirettamente attraverso l'istamina; C5a, formato da C5a nel plasma e nel fluido tissutale sotto l'influenza della carbossipeptidasi N, non è associato a istamina, ma è neutrofilo-dipendente, cioè aumenta la permeabilità microvascolare grazie agli enzimi lisosomiali e alle proteine ​​cationiche non enzimatiche, metaboliti attivi dell'ossigeno rilasciati dai granulociti polimorfonucleati; C5a e C5a des Arg attirano i neutrofili; C5a e C3a rilasciano anche interleuchina-1, prostaglandine , leucotrieni, fattore di attivazione piastrinica e interagiscono sinergicamente con le prostaglandine e la sostanza P); - C3b opsonizza l'agente patogeno e promuove l'adesione immunitaria e la fagocitosi; - il complesso C5b-C9 è responsabile della lisi di microrganismi e cellule patologicamente alterate; - le chinine sono peptidi vasoattivi formati da chininogeni (a2-globuline) sotto l'influenza delle callicreine nel plasma (nonapeptide bradichinina) e nel fluido tissutale (decapeptide lisilbradichinina o kallidina).

21. Cosa provoca l'effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi .
I glucocorticoidi hanno antishock, antinfiammatorio, antiallergico, immunosoppressore, antitossico azione. L'effetto antinfiammatorio è dovuto all'inibizione dell'attività della fosfolipasi A 2 e alla stabilizzazione delle membrane cellulari, riducendo la formazione di prostaglandine e leucotrieni. L'effetto antiallergico è associato alla stabilizzazione dei mastociti e alla prevenzione della loro degranulazione. Inoltre, gli effetti antiallergici e antidepressivi sono una conseguenza della diminuzione della migrazione dei linfociti T e B e dell'interruzione della loro interazione.
Le principali indicazioni per l'uso dei glucocorticoidi sono reumatismi, collagenosi, artrite reumatoide, poliartrite, asma bronchiale, pelle malattie allergiche.

22. Cosa causa l'aumento della pressione osmotica e oncotica nel tessuto infiammatorio.
Un moderato aumento della permeabilità porta al rilascio di frazioni proteiche fini, principalmente albumine. Con un aumento significativo della permeabilità, vengono rilasciate globuline e con un aumento ancora più pronunciato si verifica il fibrinogeno, che forma coaguli di fibrina nel letto extravascolare.
Nel tessuto del focolaio infiammatorio, la pressione osmotica aumenta (iperosmia), mentre la pressione osmotica del sangue di solito non cambia. Il gradiente risultante della pressione osmotica del sangue e dei tessuti è un fattore importante nell'aumento dell'essudazione e nello sviluppo dell'edema. L'iperosmia tissutale si verifica a seguito di un aumento della concentrazione di particelle osmoattive in essi e dell'acidosi tissutale.
Nel tessuto del focolaio infiammatorio aumenta anche la pressione oncotica (iperonchia). Ciò si verifica a causa di un aumento della concentrazione, della dispersione e dell'idrofilicità dei prodotti proteici. Nel sangue, la pressione oncotica, di regola, diminuisce (ipoonchia) a causa della compromissione della funzionalità epatica e della diminuzione della formazione di albumina da parte degli epatociti, un aumento della sintesi di globuline meno oncoattive.Il gradiente della pressione oncotica dei tessuti e del sangue il plasma è un fattore importante nell'aumento dell'essudato e nello sviluppo dell'edema.
Meccanismi di essudazione e formazione di edema infiammatorio:
1.Aumentare la permeabilità delle pareti microvascolari.
2.Aumentare il rilascio di liquidi con un contenuto proteico moderato (la pressione oncotica e osmotica del tessuto nel sito dell'infiammazione rimane temporaneamente invariata).
3. Durante il periodo di gravi disturbi della microcircolazione e la comparsa di ipossia, iperosmia e iperoncia tissutale si sviluppano.

23. Cosa causa l'acidosi nel sito dell'infiammazione?
Per liberazione e accumulazione grande quantità acidi
Nel periodo iniziale della reazione infiammatoria si sviluppa un'acidosi primaria a breve termine e aumenta il contenuto di alimenti acidi. Con l'inizio dell'iperemia arteriosa, lo stato acido-base nei tessuti del focolaio infiammatorio viene normalizzato, quindi si sviluppa un'acidosi metabolica pronunciata a lungo termine, che viene inizialmente compensata (le riserve alcaline dei tessuti diminuiscono, ma il loro pH cambia non cambiare). Con il progredire del processo infiammatorio, si sviluppa un'acidosi non compensata a causa dell'aumento della concentrazione di ioni idrogeno liberi e dell'esaurimento delle riserve alcaline dei tessuti. Durante l'alterazione cellulare vengono rilasciate grandi quantità di potassio intracellulare. In combinazione con un aumento del numero di ioni idrogeno, ciò porta all'iperionia nel sito dell'infiammazione e quest'ultima provoca un aumento della pressione osmotica. L'accumulo di oligo- e monopeptidi durante la proteolisi dei polipeptidi da parte delle idrolasi lisosomiali rilasciate attivate in condizioni di acidosi porta ad un aumento della pressione oncotica.

24. Proliferazione. Meccanismi di proliferazione.
Quando il centro dell'infiammazione si libera, si verifica la proliferazione, caratterizzata da un aumento del numero di cellule parenchimali stromali, nonché dalla formazione di sostanza intercellulare nel centro dell'infiammazione. Questi processi hanno lo scopo di rigenerare gli elementi tissutali distrutti. In questa fase dell’infiammazione sono essenziali diversi fattori biologici. sostanze attive. La proliferazione si completa con l'involuzione della cicatrice, cioè la distruzione ed eliminazione delle strutture di collagene in eccesso. I principali effettori cellulari della proliferazione sono i fagociti mononucleati attivati, i fibroblasti e le cellule immunocompetenti. I fibroblasti nel sito dell'infiammazione formano e rilasciano collagene e l'enzima collagenasi, responsabile della formazione di strutture di collagene nello stroma tessuto connettivo. Inoltre secernono fibronectina, che determina la migrazione, la proliferazione e l'adesione dei fibroblasti. Le cellule mononucleate e i linfociti secernono citochine che stimolano e sopprimono queste funzioni dei fibroblasti. I neutrofili, in quanto effettori cellulari dell’infiammazione, influenzano la proliferazione secernendo inibitori tessuto-specifici che interagiscono secondo il principio del feedback.

VI. Eredità.

1. Eziologia delle malattie ereditarie.

I fattori eziologici delle malattie ereditarie sono mutazioni del materiale ereditario. Le mutazioni che interessano l'intero set cromosomico o i singoli cromosomi in esso contenuti (poliploidia e aneuploidia), nonché sezioni di cromosomi (riarrangiamenti strutturali - delezioni, inversioni, traslocazioni, duplicazioni, ecc.) portano allo sviluppo di malattie cromosomiche. Nelle malattie cromosomiche, l'equilibrio dell'insieme dei geni viene interrotto, il che può portare alla morte intrauterina di embrioni e feti, malformazioni congenite e altre manifestazioni cliniche. Quanto più materiale cromosomico è coinvolto nella mutazione, tanto più precocemente si manifesta la malattia e tanto più gravi sono i disturbi nello sviluppo fisico e mentale dell'individuo. (Le malattie cromosomiche vengono raramente trasmesse dai genitori ai figli, nella maggior parte dei casi si tratta di una nuova mutazione che si verifica casualmente. Ma circa il 5% delle persone è portatore di cambiamenti equilibrati nei cromosomi, quindi, in caso di infertilità, feto morto, aborti ricorrenti o presenza di un bambino con una patologia cromosomica in famiglia, è necessario esaminare i cromosomi di ciascuno dei coniugi. Le malattie genetiche sono malattie causate da cambiamenti nella struttura della molecola del DNA (mutazioni genetiche).) - non è necessario scrivere Esso.

2. Tipi di mutazioni.
Per il motivo che ha causato la mutazione:
"spontaneo"
indotto.
1. Le mutazioni spontanee si verificano sotto l'influenza di mutageni naturali di origine esogena o endogena, senza intervento umano speciale (mirato). Risultato dell'azione sostanze chimiche,
2. Le mutazioni indotte sono causate dall'influenza mirata di fattori ambientali esterni o interni. Controllato - intenzionalmente, con l'obiettivo di studiare i meccanismi della mutagenesi e/o le sue conseguenze.
Incontrollato: quando elementi radioattivi vengono rilasciati nell'ambiente durante incidenti nelle centrali nucleari.
A seconda del tipo di cellula in cui si è verificata la mutazione:
gametico e
somatico.
Le mutazioni gametiche vengono rilevate nelle cellule germinali. Sono ereditati dai discendenti e di solito si trovano in tutte le cellule del corpo.
Le mutazioni somatiche si verificano nelle cellule somatiche non sessuali del corpo e compaiono solo nell'individuo in cui si verificano. Queste mutazioni vengono trasmesse solo alle cellule somatiche figlie durante la loro divisione e non vengono ereditate dalla generazione successiva dell'individuo.
Secondo il significato biologico
patogeno,
neutro e
favorevole
Le mutazioni patogene portano alla morte dell'embrione (o del feto) o allo sviluppo di malattie ereditarie e congenite.
Neutro che causa lentiggini, cambiamenti nel colore dei capelli, iride).
Quelli favorevoli aumentano la vitalità di un organismo o di una specie (ad esempio, il colore scuro della pelle degli abitanti del continente africano).

Secondo la scala dei cambiamenti nel materiale genetico
genetico,
cromosomico o
genomico.

I geni (punti) sono cambiamenti nella struttura molecolare del DNA (delezione, duplicazione, raddoppio, inversione, inserzione, transizione, trasversione). Una parte significativa delle mutazioni puntiformi interrompe il "funzionamento" del gene e porta allo sviluppo di malattie genetiche (monogeniche). Fenotipicamente, le malattie genetiche manifestano più spesso segni di disordini metabolici (ad esempio fenilchetonuria, neurofibromatosi, fibrosi cistica, distrofia muscolare di Duchenne-Becker).
Le mutazioni cromosomiche (aberrazioni) sono caratterizzate da cambiamenti nella struttura dei singoli cromosomi e le mutazioni genomiche sono caratterizzate dal loro numero.

3. Tipi di eredità
AUTOSOMICA DOMINANTE (Sindrome di Marfan, emoglobinopatia M, corea di Huntington, poliposi del colon
intestino, ipercolesterolemia familiare, neurofibromatosi, polidattilia)
segni: La frequenza della patologia è la stessa nei maschi e nelle femmine, la presenza di pazienti in ogni generazione dell'albero genealogico, la probabilità di avere un figlio malato è del 50%. I membri della famiglia non affetti tendono ad avere figli sani.
AUTOSOMICA RECESSIVA ( fenilchetonuria, albinismo oculo-cutaneo, anemia falciforme, sindrome adrenogenitale, galattosemia, glicogenosi, iperlipoproteinemia, fibrosi cistica)
segni: Pari frequenza della patologia nei maschi e nelle femmine Manifestazione della patologia nel pedigree “orizzontalmente”, spesso nei fratelli Assenza della malattia nei mezzosangue (figli dello stesso padre da madri diverse) e fratellastri e sorelle ( figli della stessa madre da padri diversi). I genitori del paziente sono generalmente sani. La stessa malattia può essere rilevata in altri parenti, ad esempio nei cugini o nei cugini di secondo grado del paziente.
X-DOMINANTE LEGATO AI CROMOSOMI ( ipofosfatemia - rachitismo resistente alla vitamina D; Malattia di Charcot-Marie-Tooth Dominante legata all'X; sindrome orofacciale-digitale tipo I) Sono colpiti maschi e femmine, ma le donne hanno una probabilità 2 volte maggiore.Trasmissione di un allele patologico da parte di un uomo malato a tutte le figlie femmine e solo alle femmine, ma non ai maschi. I figli maschi ricevono il cromosoma Y dal padre. Una donna malata trasmette la malattia sia ai figli che alle figlie con la stessa probabilità. Il decorso della malattia è più grave negli uomini che nelle donne.
X-RECESSIVO LEGATO ALL'X (emofilia A, emofilia B; malattia di Charcot-Marie-Tooth recessiva legata all'X; daltonismo; distrofia muscolare di Duchenne-Becker; sindrome di Kallmann; malattia di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II); ipogammaglobulinemia di tipo brutoniano. I pazienti nascono nel matrimonio di fenotipicamente genitori sani. Malattia osservata quasi esclusivamente nei maschi. Le madri dei pazienti sono portatrici obbligate del gene patologico. Il figlio non eredita mai la malattia dal padre. Un portatore del gene mutante ha una probabilità del 25% di avere un figlio malato (indipendentemente dalla il sesso del neonato); la probabilità di avere un maschio malato è del 50%.
OLANDRICA (ittiosi della pelle, ipertricosi orecchie eccessiva crescita di peli sulle falangi medie delle dita, azoospermia) Trasferimento del carattere dal padre a tutti i figli maschi e ai figli unici Le figlie non ereditano mai il carattere dal padre Natura “verticale” dell'ereditarietà del tratto Probabilità di l'eredità per i maschi è del 100%.
EREDITÀ MITOCONDRIALE (malattie mitocondriali): atrofia ottica di Leber, sindrome di Leigh (mioencefalopatia mitocondriale), MERRF (epilessia mioclonica), cardiomiopatia dilatativa familiare. La presenza di patologie in tutti i figli di una madre malata. La nascita di bambini sani da un padre malato e da una madre sana madre Queste caratteristiche sono spiegate dal fatto che i mitocondri sono ereditati dalla madre. La porzione del genoma mitocondriale paterno nello zigote è il DNA da 0 a 4 mitocondri, e il genoma materno è il DNA di circa 2500 mitocondri. Inoltre, sembra che dopo la fecondazione la replicazione del DNA paterno venga bloccata.

4. malattie trasmesse con modalità autosomica dominante.
Con un tipo di ereditarietà autosomica dominante, la maggior parte dei pazienti nasce da matrimoni tra il coniuge affetto (eterozigote per il gene Aa autosomico dominante) e un coniuge sano (omozigote per l'allele normale Aa).
Ipercolesterolemia familiare, emocromatosi, sindrome di Marfan, neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di Recklinghausen), sindrome di Ehlers-Danlos, distrofia miotonica, acondroplasia, osteogenesi imperfetta. La sindrome di Marfan è una malattia ereditaria che consiste in una lesione generalizzata del tessuto connettivo con elevata penetranza ed espressività variabile.
I principali segni di una trasmissione autosomica dominante della malattia sono: 1) la malattia si manifesta in ogni generazione; 2) ogni figlio di un genitore con una malattia autosomica dominante ha un rischio del 50% di ereditare questa malattia; 3) i maschi e le femmine sono colpite con la stessa frequenza e nella stessa misura; 4) un bambino malato ha un genitore malato; 5) i membri della famiglia non affetti sono esenti dal gene mutante

5.malattie trasmesse con modalità autosomica recessiva.
Secondo il tipo autosomico recessivo La maggior parte delle malattie ereditarie vengono trasmesse e si sviluppano in bambini omozigoti, i cui genitori sono entrambi portatori eterozigoti del tratto patologico e sono fenotipicamente sani. Un'anomalia trasmessa sotto forma di albinismo(mancanza di pigmento nella pelle, nei capelli, nell'iride dovuta all'assenza di tirosinasi, che normalmente converte la tirosina in melanina), sordomutismo congenito, idiozia con cecità, schizofrenia diabete, daltonismo completo, microcefalia. Molto spesso, vari disturbi metabolici vengono trasmessi in modo autosomico recessivo: fenilchetonuria (la cui base è una diminuzione dell'attività della glucosio-alanina idrossilasi, che porta all'accumulo di l-fenilalanina nei tessuti a causa del blocco della sua transizione alla tirosina), glicogenosi generalizzata (diminuzione dell'attività degli organi della glucosio-6-fosfatasi, a causa della quale il glicogeno si accumula nei tessuti), galattosemia (si verifica a causa di un difetto della lattasi, l'enzima che scompone il lattosio; caratterizzata anche da un fegato ingrossato, lo sviluppo di cataratta e disturbi mentali), sfingolipidosi (si verifica a causa della mancanza dell'enzima sfingolipasi nelle membrane cellulari , favorisce la deposizione di colesterolo e l'interruzione del metabolismo lipidico sia dei vasi di membrana che di altre strutture cellulari; accompagnato dalla morte di bambini sotto 5 anni di età, carenza di piridossina - vitamina B6 (porta all'interruzione del metabolismo di proteine, aminoacidi, lipidi, enzimi, sviluppo di anemia ipocromica, convulsioni epitetiformi, ecc.) Sindrome adrenogenitale: blocco geneticamente determinato della sintesi di ormoni glucocorticoidi nella corteccia surrenale (si verifica a causa della carenza di A-B-idrossilasi), accompagnato da un aumento della produzione di androgeni in quest'ultima. Ciò porta alla mascolinizzazione delle ragazze e alla pubertà prematura dei ragazzi.

6. Metodi per lo studio della patologia ereditaria.

Metodo clinico e genealogico Questo metodo si basa sul tracciamento di qualsiasi caratteristica normale o patologica in un numero di generazioni, indicando i rapporti familiari tra i membri dell'albero genealogico. Si parte dal probando, ovvero la persona che per prima è entrata nel campo visivo del medico.

Il metodo prevede due fasi:

Raccolta di informazioni sulla famiglia

Analisi genealogica

Metodo gemellare Se il tratto studiato appare in entrambi i gemelli di una coppia, vengono detti concordanti. La concordanza è la percentuale di somiglianza per la caratteristica studiata. L'assenza del segno in uno dei gemelli è discordante.

Metodo statistico della popolazione Studio dei segni d'ingresso grandi gruppi persone diverse per caratteristiche ereditarie (razza, nazione, gruppo etnico, isolati) o condizioni di vita.

Metodi citogenetici (analisi del cariotipo e della cromatina sessuale)

Dermatoglifi – metodo per studiare i motivi in ​​rilievo sulla pelle formati da linee e creste papillari (sotto controllo genetico).

7. Malattie cromosomiche. Malattia di Down, ecc.

Sindrome di Down (trisomia sul cromosoma 21) - molto spesso trisomia nella 21a coppia di autosomi (45 autosomi + XX nelle ragazze o + XY nei ragazzi). In altri casi, trasferimento di traslocazione. Caratteristica: ritardo mentale di vario grado, bassa statura, articolazioni sciolte, ipotonia muscolare, dita corte, piega trasversale a "scimmia" nel palmo, forma dell'occhio mongoloide, epicanto, sottosviluppo dei caratteri sessuali. Conseguenza dell'eccesso di sintesi delle purine

8. Malattie cromosomiche. Sindrome di Shereshevskij-Turner.

La sindrome di Shereshevsky-Turner è una malattia cromosomica caratterizzata dalla completa assenza di un cromosoma o dalla presenza di un difetto in uno dei cromosomi X. Il cariotipo di queste donne è 45X0. Non c'è cromatina sessuale (corpi di Barr) nei nuclei delle cellule. Queste donne hanno bassa statura, collo corto e largo, molteplici macchie senili, sottosviluppo delle ghiandole e delle ovaie, amenorrea primaria e infertilità e un normale sviluppo mentale.

9. Malattie cromosomiche. Sindrome della trisomia.

Una malattia ereditaria causata dalla presenza di un cromosoma X aggiuntivo è un caso particolare di aneuploidia. Nella maggior parte dei casi, i portatori di un cromosoma X aggiuntivo sono donne senza segni evidenti di patologia (corpi di Two Barr). La trisomia X porta ad un leggero aumento della mortalità intrauterina. Lo sviluppo può verificarsi con alcuni disturbi; possono sorgere problemi di coordinazione, capacità motorie e sviluppo del linguaggio. In alcuni casi si nota una dimensione della testa più piccola (senza una notevole diminuzione delle capacità mentali)

10. Malattie cromosomiche. La sindrome di Klinefelter.

Nei maschi sono stati riscontrati diversi tipi di polisomia sui cromosomi X e Y: 47, XXY; 47,XYY; 48, XXXY; 48, XYYY; 48 XXYY; 49XXXXY; 49 XXXAA. La più comune è la sindrome di Klinefelter (47, XXY). Caratterizzato da alta statura, fisico astenico di tipo eunucoide, ginecomastia, atrofia testicolare e infertilità, spesso osteoporosi. La cromatina sessuale (corpi di Barr) si trova nei nuclei.

11. Patogenesi delle malattie ereditarie. Fenilchetonuria.

La fenilchetonuria è una rara malattia ereditaria del gruppo delle fermentopatie associate ad un alterato metabolismo degli aminoacidi, principalmente della fenilalanina. Se non si segue una dieta a basso contenuto proteico, si accompagna all'accumulo di fenilalanina e dei suoi prodotti tossici, che porta a gravi danni al sistema nervoso centrale, manifestati, in particolare, sotto forma di violazione sviluppo mentale(oligofrenia fenilpiruvica). Uno dei pochi malattie ereditarie, suscettibile trattamento di successo. Come risultato del blocco metabolico, vengono attivate le vie laterali del metabolismo della fenilalanina e il corpo accumula i suoi derivati ​​​​tossici: gli acidi fenilpiruvico e fenillattico, che praticamente non si formano normalmente. Inoltre si formano anche feniletilamina e ortofenilacetato, che normalmente sono quasi completamente assenti, il cui eccesso provoca disturbi nel metabolismo dei lipidi nel cervello. Presumibilmente, ciò porta ad un progressivo declino dell'intelligenza in tali pazienti, fino all'idiozia.

12. Malattie legate al genere.

L'ereditarietà legata al sesso è l'eredità di un gene situato sui cromosomi sessuali. L'ereditarietà di tratti che compaiono solo in individui di un sesso, ma non sono determinati da geni situati sui cromosomi sessuali, è chiamata ereditarietà limitata al sesso. L'ereditarietà del daltonismo è associata al cromosoma X ed è quasi sempre trasmessa da una madre che porta il gene a suo figlio, per cui è venti volte più probabile che si verifichi negli uomini che hanno un corredo di cromosomi sessuali XY .

Emofilia A (emofilia classica) - malattia genetica, causato da una carenza congenita del fattore VIII della coagulazione proteica. L'emofilia è una malattia associata ad una mutazione recessiva sul cromosoma X. Si verifica negli uomini e nelle donne omozigoti.

L'ittiosi legata all'X (ittiosi legata all'X) è una malattia cutanea recessiva legata all'X causata da un deficit congenito di steroide solfatasi, l'enzima che converte gli steroidi nella forma attiva.

13. Eredità mitocondriale.

I mitocondri hanno il proprio DNA: DNA mitocondriale. A differenza dei geni nucleari, il DNA mitocondriale viene trasmesso esclusivamente attraverso la linea materna. Un esempio di malattia mitocondriale è l’atrofia ereditaria nervi ottici Leber, epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate, miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica.

VII. Febbre.

Che tipo di febbre?

La febbre è un aumento della temperatura corporea causato dalla comparsa di sostanze pirogene nell'organismo. Allo stesso tempo, la temperatura delle zone profonde del busto e del corpo è costante.

Esistono febbri infettive (batteri, virus) e non infettive (attacchi di gotta, reazioni allergiche). Esistono sostanze pirogene esogene ed endogene. Tutto è collegato alla produzione di citochine, principalmente dell'interleuchina-1.

Surriscaldamento. Cause.

Reazioni patologiche del corpo a alta temperatura condizioni ambientali associate a disidratazione, perdita di elettroliti e interruzione dei meccanismi di termoregolazione.

La causa è un eccessivo apporto di calore dall'esterno (surriscaldamento esogeno) o un'intensa produzione patologica di calore nell'organismo stesso (surriscaldamento endogeno). Non può essere tollerato a lungo.

Per ostruttivo processi infiammatori bronchi, formazione Sindrome da stress respiratorio Negli adulti, il contenuto di MBR nel sito dell'infiammazione aumenta di parecchie volte. La più alta concentrazione di questo composto si trova nei tessuti durante i processi anafilattici e atopici. Ci sono informazioni che quando asma bronchiale la principale proteina basica è in grado di danneggiare le cellule epiteliali bronchiali e quindi di aumentare la gravità del processo infiammatorio. Il suo contenuto nell'espettorato dei pazienti è correlato alla gravità dell'asma bronchiale.

Esistono plasma, con un peso molecolare fino a 97 kDa, e tessuti callicreine, avente un peso molecolare di 33-36 kDa. Le callicreine, agendo sulle α-globuline plasmatiche, promuovono la formazione di bradichinina e callidina, costituite rispettivamente da 9 e 10 residui aminoacidici. Il principale ruolo fisiologico dei componenti del sistema callicreina-chinina è normalmente associato alla regolazione del tono e della permeabilità dei vasi microvascolari. In condizioni di infiammazione acuta e cronica, l'attivazione pronunciata dei componenti di questo sistema è accompagnata da un aumento dei processi essudativi nel sito dell'infiammazione dovuto all'aumento della permeabilità della parete vascolare e all'aumento del flusso sanguigno locale dovuto all'effetto vasodilatatore delle chinine.
Kallikreina prende parte attiva nella regolazione dei processi di fagocitosi, influenzando la chemiotassi dei leucociti neutrofili.

Attivazione eccessiva dei componenti sistema callicreina-chininaè accompagnato da un aumento delle reazioni infiammatorie vascolari, un aumento della pressione idrostatica nell'ambiente extracellulare, un aumento dell'edema tissutale e un deterioramento del suo apporto di ossigeno e substrati di ossidazione biologica. Di conseguenza, le reazioni adattative compensatorie si sviluppano in reazioni patologiche, con conseguente aumento della zona di alterazione secondaria.

Tra gli altri fattori, la cui attivazione eccessiva è prevalentemente patologica direzione del processo infiammatorio, va notato il sistema del complemento, gli enzimi lisosomiali, le proteine ​​cationiche, le linfochine e le monochine.

Sistema di complemento non influenza il decorso di tutti gli stadi dell'infiammazione sia per l'impatto sull'alterazione e sull'essudazione, sia per l'attività fagocitaria dei neutrofili e dei macrofagi, l'induzione di una risposta immunitaria. Ad esempio, C1 - porta ad un aumento dei processi essudativi, C3 e C5a - aiuta ad aumentare la permeabilità della parete vascolare, attiva i processi di rilascio di istamina dai mastociti, C3 e C5 - attivano la chemiotassi, C5 e C9 - hanno attività citoclitica.

Lisosomiale enzimi nel sito dell’infiammazione si accumulano a seguito del loro rilascio dai lisosomi di leucociti neutrofili, macrofagi e cellule di tessuto danneggiati durante l'alterazione. Rilasciati in quantità significative nel sito dell'infiammazione, gli enzimi lisosomiali aumentano l'alterazione secondaria e danneggiano sia le membrane intracellulari che il plasmalemma. La scissione idrolitica dei componenti della membrana basale dei microvasi e il danno al plasmalemma delle cellule endoteliali sono accompagnati da un marcato aumento della permeabilità della parete vascolare e da un aumento dei processi essudativi.

Proteine ​​cationiche sono secreti in quantità significative dai leucociti neutrofili. Possedere vasta gamma attività biologica, influenzano tutte le fasi del processo infiammatorio. I loro effetti principali includono l’aumento della permeabilità della parete vascolare, l’aumento dell’essudazione e l’induzione del rilascio di istamina da parte dei mastociti.

Nel sito dell'infiammazione si riscontra un aumento della concentrazione di linfochine e monochine che influenzano la fagocitosi, la chemiotassi e i processi proliferativi. L'accumulo eccessivo di queste sostanze è accompagnato da un aumento dei processi citolitici.

Nell'ultimo decennio ci sono state segnalazioni di Ruolo patogenetico dell'ossido nitrico nello sviluppo dell’infiammazione. Nell'uomo e negli animali, l'ossido nitrico viene sintetizzato dall'arginina in una reazione catalizzata dalla NO ossido nitrico sintetasi (ossido nitrico sintetasi - NO).

L-arginina + NADPH2 + O2-»NO + L-citrullina

Alta attività sintetasi dell'ossido nitrico determinato nelle cellule endoteliali. Il suo livello è correlato al contenuto del complesso Ca-calmodulina nella cellula. Un aumento del contenuto di ossido nitrico nelle cellule endoteliali si verifica quando Ca entra nel citosol.

Si presume che il numero numerose proprietà Questo composto dovrebbe includere la sua partecipazione ai processi di interazione intercellulare, regolazione del tono vascolare e pervietà bronchiale.

Effetti positivi dell'ossido nitrico durante l'infiammazione, associata all'attivazione del suo rilascio dalla L-arginina, risiede nelle proprietà antimicrobiche di questo composto e nell'effetto sui processi di migrazione dei leucociti polimorfonucleati attraverso la parete capillare. L'infiammazione crea le condizioni per una produzione eccessiva di ossido nitrico. Il meccanismo chiave di questo processo dovrebbe essere considerato un aumento del livello di attività dell'ossido nitrico sintetasi nel sito dell'infiammazione, che viene attivato in presenza del complesso Ca-calmodulina. Un aumento del calcio libero nel citosol durante l'infiammazione deve certamente essere accompagnato da un aumento dell'attività dell'enzima che catalizza la sintesi dell'ossido nitrico. L'eccessivo accumulo di ossido nitrico da parte delle cellule del focolaio infiammatorio porta all'immunosoppressione e ad una diminuzione della resistenza delle membrane citoplasmatiche agli effetti ipossici. Concentrazioni tossiche di questo composto portano a disturbi irreversibili della microcircolazione, che influiscono negativamente sul decorso del processo infiammatorio nel suo complesso.

COME sviluppo del processo infiammatorio al suo centro si accumulano sostanze biologicamente attive che hanno prevalentemente effetti antinfiammatori. Oltre all'ossido nitrico, questi includono la prostaciclina e l'adenosina.

Prostaciclina sintetizzato dalle cellule endoteliali e ha effetti biologici simili all'ossido nitrico. Un aumento della concentrazione di questo composto è accompagnato da una diminuzione dell'aggregazione piastrinica e, di conseguenza, migliorano i processi della microcircolazione. Nelle condizioni di attivazione dell'ossidazione dei radicali liberi osservate durante l'infiammazione, la prostaciclina ha proprietà protettive e protegge le membrane citoplasmatiche delle cellule endoteliali dalla distruzione.

Il secondo sistema di immunità innata, più sottile, è il sistema del complemento (C). Comprende undici proteine ​​del sangue, la maggior parte delle quali sono precursori della proteasi inattiva. L'attivazione del sistema del complemento nell'immunità naturale, cioè innata, inizia con il suo terzo componente (C3). C3 si dissocia spontaneamente in C3 e C3b, formando tracce di questi frammenti. C3b si lega covalentemente alla superficie cellula batterica, si stabilizza lì e mostra attività proteolitica verso la proteina B, convertendola nel frammento Bb (Fig. 2). Bb è specificamente attaccato a C3b fissato sulla superficie cellulare, formando un complesso C3bBb enzimaticamente attivo, diretto al C3 originale e al successivo componente del complemento C5, che si divide in C5a e C5b. Pertanto, sulla membrana cellulare batterica si forma un complesso stabile ed enzimaticamente attivo, che ha una doppia attività enzimatica: la generazione di nuove molecole C3b / C3a e C5b / C5a. I componenti C3b e C5b sono fissati sulla membrana e possiedono essi stessi attività biologica. Per quanto riguarda C3a e C5a, questi polipeptidi, costituiti rispettivamente da 77 e 74 residui aminoacidici, rimangono nell'ambiente, essendo i più forti mediatori dell'infiammazione (vedi Fig. 2).

Il componente C5b forma nuovi centri di attività enzimatica sulla membrana, volti ad attivare uno speciale complesso che attacca la membrana. Quest'ultimo è costituito da più componenti che si attivano in sequenza tra loro e si fissano sulla membrana cellulare unendosi tra loro (C6-C8). Il componente finale del sistema del complemento (C9) è incluso nel complesso di attacco alla membrana e diventa il collegamento iniziale nella polimerizzazione. Attaccando a sé diverse molecole uguali a sé, si immerge nella membrana, polimerizza in un anello e forma pori che “perforano” la membrana cellulare, provocandone la morte. Pertanto, il sistema del complemento riconosce una cellula estranea e si attiva reazione a catena attivazione di proteine ​​​​biologicamente attive, che porta il complesso ad acquisire attività tossica e morte cellulare. Inoltre, il componente C3b (e in misura minore C5b), fissato sulla superficie dei corpi batterici, aumenta notevolmente la loro fagocitosi. Ciò è dovuto alla presenza di recettori per C3b e C5b sulla membrana delle cellule fagocitiche, che aumentano significativamente l'affinità dei fagociti per i batteri rivestiti con C3b e C5b. Questo è un fenomeno estremamente importante, uno dei principali nell'immunità antibatterica.

Il destino dei fattori solubili C3a e soprattutto C5a ha un destino diverso. Questi peptidi biologicamente attivi hanno una serie di proprietà importanti per lo sviluppo dell'infiammazione: un effetto diretto sulla permeabilità vascolare e, soprattutto, la capacità di attivare i cosiddetti mastociti (vedi Fig. 2). I mastociti sintetizzano attivamente e immagazzinano grandi riserve di un potente mediatore dell'infiammazione, un'ammina biologicamente attiva: l'istamina. I mastociti sono sparsi in tutto il tessuto connettivo e soprattutto lungo vasi sanguigni. Portano sulla loro superficie i recettori per C3a e C5a e quando questi peptidi si legano ad essi, i mastociti secernono istamina nell'ambiente. Il ruolo dell’istamina nell’infiammazione è multiforme. In primo luogo, colpisce rapidamente e in modo drammatico la rete capillare vascolare. Sotto la sua influenza, l'endotelio capillare rilascia sostanze vasodilatatrici e il flusso sanguigno attraverso il sito dell'infiammazione aumenta in modo significativo (arrossamento e riscaldamento). Si formano "fessure" tra le cellule endoteliali e il plasma esce dai capillari nell'area dell'infiammazione, coagulandosi e isolando così la diffusione dell'infezione dalla fonte. Lungo il gradiente di concentrazione dell’istamina, i fagociti “salgono” alla fonte dell’infiammazione. Pertanto, l'istamina agisce come la bradichinina, ma in modo più attivo e rapido, per cui è un mediatore della fase acuta dell'infiammazione.

Tornando al complemento, dobbiamo sottolineare ancora una volta la natura multidirezionale della sua azione (tossicità per i microrganismi, aumento della fagocitosi, generazione di mediatori dell'infiammazione) e il potenziamento a cascata di tutte le direzioni della sua attività. E ancora, nel caso del complemento, si pone la questione di come la sua componente iniziale C3b distingua la superficie “estranea” dal “sé”.

Infiammazione(infiammazione, dal lat. in-flammare- accendere) la reazione dell'organismo al danno locale formatosi nel processo di evoluzione, caratterizzato da fenomeni di alterazione, disturbi del microcircolo (con essudazione ed emigrazione) e proliferazione, volti a localizzare, distruggere e rimuovere l'agente dannoso, nonché a ripristinare ( o sostituzione) dei tessuti da esso danneggiati.

Alterazione, disturbi del microcircolo (con essudazione ed emigrazione) e proliferazione sono le principali componenti o segni interni dell'infiammazione. Inoltre, il focus dell'infiammazione è caratterizzato da cinque manifestazioni esterne (locali): arrossamento (Rubor), rigonfiamento (tumore), aumento della temperatura o febbre (calore), indolenzimento o dolore (dolore), disfunzione funzione laesa)(Figura 10-1). Questi segni sono particolarmente ben definiti quando il focus dell'infiammazione è sul tegumento esterno.

L'infiammazione può manifestarsi non solo con sintomi locali, ma anche generali, la cui gravità dipende dall'intensità e dall'entità del processo.

Le manifestazioni generali dell'infiammazione comprendono febbre, reazioni del tessuto ematopoietico con lo sviluppo di leucocitosi, aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti, metabolismo accelerato, alterata reattività immunologica e intossicazione del corpo.

L'infiammazione è uno dei processi patologici tipici più comuni. Allo stesso tempo, rappresenta un'importante reazione protettiva-adattativa, evolutivamente formata come un modo per preservare l'intero organismo a costo di danneggiare una sua parte. Con l'aiuto dell'infiammazione, forniamo

Riso. 10-1. Antichi fondamenti della dottrina dell'infiammazione (secondo Willoughby e Spectre). Calore, arrossamento, gonfiore e dolore portano a disfunzioni

sono coinvolte la localizzazione e l'eliminazione dell'agente infiammatorio e (o) il tessuto danneggiato sotto la sua influenza.

10.1. TEORIE FONDAMENTALI DELL'INFIAMMAZIONE

Essendo un processo patologico alla base della maggior parte delle malattie umane, l’infiammazione è stata un problema centrale nella patologia in tutta la storia dello studio delle malattie. La formazione di idee sull'essenza dell'infiammazione è stata a lungo strettamente connessa allo sviluppo di opinioni sulla natura della malattia.

Nelle prime fasi dello studio dell'infiammazione dominavano le teorie di R. Virchow (1858) e J. Conheim (1885). Secondo cellulare(attrazione, nutrizionale) teorie di R. Virchow, L'infiammazione è l'interruzione delle funzioni vitali degli elementi cellulari in risposta all'irritazione, allo sviluppo cambiamenti distrofici, consistente nella comparsa di granuli proteici e grumi nelle cellule, nell'attrazione (attrazione) di materiale nutritivo dalla parte liquida del sangue e nel conseguente rigonfiamento torbido del citoplasma, caratteristico dell'infiammazione.

Riso. 10-2. I.I. Mechnikov (1845-1916). Laureato premio Nobel 1908

Di teoria vascolare di Yu Konheim l'infiammazione è caratterizzata da disturbi circolatori, che portano all'essudazione e all'emigrazione e causano conseguenti cambiamenti cellulari (distrofici). Tuttavia, come è stato successivamente stabilito, l'infiammazione è caratterizzata dallo sviluppo simultaneo e dalla stretta relazione di fenomeni vascolari e tissutali. Yu Konheim fu il primo a descrivere in dettaglio l'intera serie di cambiamenti nel tono vascolare e nel flusso sanguigno con essudazione ed emigrazione.

Un contributo particolarmente significativo allo studio dell'infiammazione è stato dato da I.I. Mechnikov(1892) (Fig. 10-2). Gettò le basi per la patologia comparata dell'infiammazione, la teoria dell'immunità cellulare e umorale, la dottrina della fagocitosi e formulò biologico(fagocitico) teoria infiammazione. Secondo esso, l'anello principale e centrale del processo infiammatorio è l'assorbimento di particelle estranee, compresi i batteri, da parte dei fagociti.

Dopo aver analizzato la risposta infiammatoria in vari tipi animali a diversi stadi di sviluppo evolutivo, I.I. Mechnikov ha mostrato la sua complicazione nella filogenesi. Nelle prime fasi della filogenesi (negli organismi unicellulari più semplici), la protezione da materiale estraneo viene effettuata mediante fagocitosi. Allo stesso tempo, si verificano alcuni fenomeni di alterazione negli organismi più semplici. Negli organismi multicellulari che non hanno un sistema vascolare, l'infiammazione si manifesta con l'accumulo di cellule ameboidi fagocitiche (amebociti) attorno al sito del danno. Negli invertebrati superiori, l'infiammazione si esprime con l'accumulo nel sito della lesione cellule del sangue- linfoematociti. Nonostante la presenza di un sistema circolatorio (tipo aperto), non si verificano reazioni vascolari caratteristiche dei vertebrati. Allo stesso tempo, già in questa fase dello sviluppo evolutivo, vengono rilevati fenomeni di proliferazione. Nei vertebrati e nell’uomo la reazione infiammatoria è significativamente complicata a causa di fenomeni vascolari con essudazione ed emigrazione, la partecipazione sistema nervoso.

I risultati di studi patologici comparativi indicano il coinvolgimento di meccanismi protettivi sempre più complessi e

I fenomeni adattativi man mano che il processo infiammatorio evolve, hanno permesso a I.I. Mechnikov per mostrare l'importanza dell'infiammazione come reazione protettiva-adattativa dell'intero organismo. I.I. Mechnikov fu il primo a stabilire una connessione tra infiammazione e immunità, nei cui meccanismi anche la fagocitosi gioca un ruolo significativo.

Nella prima metà di questo secolo, lo studio dell'infiammazione cominciò a svilupparsi in connessione con l'emergere di metodi biofisici e biochimici. Sono consentiti i risultati di studi fisici e chimici completi del focus infiammatorio G. Schade(1923) nominare fisico-chimico, o patologico molecolare, ipotesi infiammazione, secondo la quale il fattore principale nella patogenesi di questo processo è un disordine metabolico locale, che porta allo sviluppo di acidosi e ad un aumento della pressione osmotica nel tessuto, che, a sua volta, è alla base di disturbi circolatori e fenomeni cellulari durante l'infiammazione. Tuttavia, fu presto dimostrato che i cambiamenti fisico-chimici caratteristici di un focolaio di infiammazione vengono rilevati durante una reazione infiammatoria già sviluppata e, quindi, non possono essere un fattore scatenante per fenomeni vascolari e cellulari (D.E. Alpern, 1927). Con alcuni tipi di infiammazione (ad esempio allergica), l'acidosi non si sviluppa o è debolmente espressa (A.D. Ado, 1935).

Sulla base dei risultati di approfonditi studi patochimici V.Menkin(1938) concluse il ruolo principale cambiamenti biochimici nella patogenesi dell’infiammazione. Egli identificò una serie di sostanze specifiche dell'infiammazione che mediano vari fenomeni infiammatori - necrosina, essudina, leucotossina, pirexina, ecc. Come è stato ormai stabilito, questo ruolo è in realtà svolto da sostanze fisiologicamente attive - mediatori dell'infiammazione, molte delle quali ora sono state studiate identificati e sufficientemente studiati. Sarebbe però sbagliato ridurre l’intera patogenesi dell’infiammazione solo agli effetti isolati dei singoli mediatori.

Dall'inizio di questo secolo, quando è stata stabilita la partecipazione del sistema nervoso alla patogenesi dell'infiammazione, sono sorte ipotesi che attribuiscono un ruolo primario al fattore nervoso: meccanismi riflessi, interruzione della funzione trofica del sistema nervoso. Sì, secondo teoria vasomotoria (neurovascolare) di G. Ricker(1924) la causa principale dell'infiammazione è una disfunzione dei nervi vasomotori. A seconda del grado

La loro irritazione e, di conseguenza, lo sviluppo di una reazione vascolare, si sviluppa una relazione tra tessuto e sangue che porta alla comparsa di iperemia e stasi infiammatoria e, di conseguenza, determina l'intensità e la natura dei disturbi metabolici. Tuttavia, l'intero insieme dei fenomeni infiammatori non può essere spiegato solo dalla reazione del sistema microvascolare.

D.E. Alpin(1959) hanno prestato particolare attenzione alla questione dell'unità dell'infiammazione locale e generale, al ruolo della reattività del corpo nello sviluppo di questo processo. Ha sottolineato l'essenza dell'infiammazione come reazione generale del corpo all'azione di un agente dannoso. È giustificato circuito neuro-riflesso la patogenesi dell'infiammazione, secondo la quale varie reazioni del tessuto vascolare sono regolate dal sistema nervoso e umorale (principalmente ipofisi-surrene).

10.2. EZIOLOGIA DELL'INFIAMMAZIONE

Dal momento che la maggior parte causa comune Le infiammazioni sono agenti infettivi; si dividono in base all’eziologia infettivo (settico) E non infettivo (asettico).

10.3. RIPRODUZIONE SPERIMENTALE DELL'INFIAMMAZIONE

Di norma, l'esperimento utilizza modelli di infiammazione asettica causata da agenti chimici. Tradizionale

Si tratta di flogogeni irritanti che portano allo sviluppo di infiammazioni purulente acute: trementina, olio di croton, lapislazzuli, xilene, formaldeide, ecc. Vengono utilizzate anche sostanze chimicamente indifferenti, come il caolino. Per riprodurre l'infiammazione asettica con predominanza di fenomeni essudativi, viene utilizzato il destrano. IN l'anno scorso L'agente asettico più comunemente usato è la carageenana, un glicosaminoglicano solfato isolato dal muschio irlandese. Condro.

Per evitare l'ulteriore presenza di flogogeno nella lesione, vengono utilizzati modelli di infiammazione termica o radiante (raggi ultravioletti, radiazioni ionizzanti).

L'infiammazione iperergica è spesso modellata in base al tipo di reazione allergica immediata o ritardata. Questa infiammazione è interessante per il suo decorso rapido, frequenti fenomeni di necrosi, dovuti alla maggiore reattività dell'organismo sensibilizzato.

Negli studi fisiopatologici, i modelli di infiammazione infettiva vengono utilizzati relativamente raramente. Ciò è dovuto alle difficoltà di modellare tale infiammazione, a causa dell'interazione più profonda dei microrganismi con sistemi immunitari oh nel processo della sua comparsa e del suo corso. Attualmente da agenti infettivi Vengono utilizzati prevalentemente Escherichia coli, stafilococchi e Pseudomonas aeruginosa, poiché sono le cause più comuni di malattie infiammatorie purulente e complicanze infettive nell'uomo. Vicino all'infiammazione infettiva ci sono modelli come, ad esempio, la peritonite fecale.

Per studiare i fenomeni vascolari nel focolaio dell'infiammazione, l'oggetto più conveniente è il mesentere di una rana (esperimento di Y. Konheim), l'orecchio di coniglio (metodo della camera trasparente - E.L. Clark e E.R. Clark), la sacca guanciale di un criceto, gonfiata con aria (G. Selye); Per studiare la dinamica cellulare del focolaio infiammatorio è opportuno utilizzare il metodo della “finestra cutanea” (J. Riback) o modelli come il “sacco aereo” sottocutaneo (G. Selye), la peritonite, la pleurite, quando l'essudato può essere facilmente raccolti.

10.4. PATOGENESI DELL'INFIAMMAZIONE

Qualsiasi infiammazione comprende 3 componenti principali:

Alterazione: danno a cellule e tessuti;

Disturbi del microcircolo con essudazione ed emigrazione;

Proliferazione: moltiplicazione cellulare e ripristino dell'integrità dei tessuti.

Si distinguono pertanto: infiammazione alterativa, infiammazione essudativa, infiammazione proliferativa (produttiva). e - come variante separata - infiammazione granulomatosa.

La patogenesi dell'infiammazione è una complessa combinazione di meccanismi neurali, umorali ed effettori che sono alla base di un gran numero di fenomeni infiammatori che compongono i fenomeni di cui sopra (Fig. 10-3).

Riso. 10-3. Schema generale della patogenesi dell'infiammazione

10.4.1. Il ruolo del danno tissutale nello sviluppo dell'infiammazione

Alterazione(alterazione, dal lat. alterare- modifica), o distrofia, danno tissutale, interruzione della sua nutrizione (trofismo) e metabolismo, della sua struttura e funzione. Esistono alterazioni primarie e secondarie.

Alterazione primariaè il risultato degli effetti dannosi dell'agente infiammatorio stesso, quindi la sua gravità, a parità di altre condizioni (reattività corporea, localizzazione) dipende dalle proprietà del flogogeno. A rigor di termini, l’alterazione primaria non è una componente dell’infiammazione, poiché l’infiammazione è una reazione al danno causato dal flogogeno, cioè all'alterazione primaria. Allo stesso tempo, i fenomeni alterativi praticamente primari e secondari sono difficili da separare l'uno dall'altro.

Alterazione secondariaè una conseguenza dell'effetto sul tessuto connettivo, sui microvasi e sul sangue degli enzimi lisosomiali rilasciati extracellularmente e dei metaboliti attivi dell'ossigeno. La loro fonte sono i fagociti immigrati e circolanti attivati, cellule in parte residenti. Durante l'infiammazione negli animali con leucopenia preindotta, l'alterazione è debolmente espressa. Anche il complesso litico C5b-C9, formato durante l'attivazione del complemento fluido plasmatico e tissutale, può svolgere un certo ruolo nell'alterazione.

L'alterazione secondaria non dipende dall'agente infiammatorio; l'ulteriore presenza di flogogeno nella lesione non è necessaria per il suo sviluppo. È la reazione del corpo ai danni già causati da una fonte nociva. Questa è una componente appropriata e necessaria dell'infiammazione come reazione protettiva-adattativa, volta a separare (localizzare) rapidamente il flogogeno e (o) il tessuto danneggiato sotto la sua influenza dal resto del corpo. A costo del danno si ottengono altri importanti fenomeni protettivi: un effetto microbicida e litico più pronunciato degli enzimi lisosomiali e dei metaboliti attivi dell'ossigeno, poiché si svolge non solo nei fagociti, ma anche a livello extracellulare; coinvolgimento di altri mediatori e cellule dell'infiammazione, aumento dell'essudazione, emigrazione e fagocitosi. Di conseguenza, il processo infiammatorio termina più velocemente. Tuttavia, la modifica è consigliabile solo entro certi limiti. Ad esempio, se c'è uno squilibrio nel sistema, le proteinasi lisosomiali -

i loro inibitori provocano eccessive manifestazioni di alterazione con predominanza di necrosi.

I fenomeni alternativi durante l'infiammazione includono rottura dei tessuti E metabolismo potenziato sostanze (“fuoco metabolico”), che portano ad una serie di cambiamenti fisico-chimici nel tessuto infiammato: accumulo di prodotti acidi (acidosi, O H+-iperionia), aumento della pressione osmotica (ipertensione osmotica, O iperosmia), aumento della pressione colloido-osmotica o oncotica (iperonchia).

A seconda della forza dell'agente dannoso, dell'intensità e della localizzazione dell'infiammazione, le manifestazioni morfologiche dell'alterazione variano ampiamente: da cambiamenti strutturali e funzionali appena evidenti alla completa distruzione (necrobiosi) e morte (necrosi) tessuti e cellule. Vengono rilevati gonfiore torbido del citoplasma delle cellule, fenomeno di proteine, grassi e altri tipi di degenerazione. La permeabilità delle membrane cellulari e degli organelli cellulari aumenta notevolmente. Cambiano anche le strutture subcellulari: mitocondri, lisosomi, ribosomi e reticolo endoplasmatico. I mitocondri si gonfiano o si restringono e le loro creste vengono distrutte. L'aumento della permeabilità e il danno alle membrane dei lisosomi sono accompagnati dal rilascio di vari enzimi che svolgono un ruolo nella distruzione delle strutture subcellulari. Nel citoplasma si modificano la forma e la dimensione delle cisterne del reticolo endoplasmatico, nel citoplasma compaiono vescicole, strutture concentriche, ecc.. Si nota la disposizione marginale della cromatina e il danneggiamento della membrana nucleare. Nello stroma si osserva gonfiore mucoide e fibrinoide fino alla necrosi, dissoluzione del collagene e delle fibre elastiche.

Aumento del metabolismo durante l'infiammazione si verifica principalmente a causa dei carboidrati. Inizialmente, sia la loro ossidazione che la glicolisi vengono migliorate. Questo fenomeno si basa sull'attivazione dei corrispondenti enzimi tissutali. Il consumo di ossigeno da parte dei tessuti infiammati aumenta notevolmente. Con l'accumulo di leucociti nella lesione, i cui enzimi lisosomiali scompongono i carboidrati anaerobicamente, così come il danno e la riduzione del numero di mitocondri durante l'alterazione, le reazioni di ossidazione si indeboliscono notevolmente e la glicolisi aumenta. Di conseguenza, la scomposizione dei carboidrati non sempre raggiunge i prodotti finali: anidride carbonica e acqua. Il quoziente respiratorio diminuisce. I prodotti sottoossidati del metabolismo dei carboidrati - acidi lattici e tricarbossilici - si accumulano nel tessuto.

Inoltre, a causa di disturbi nel metabolismo dei grassi, delle proteine ​​e della degradazione degli acidi nucleici, il contenuto di acidi grassi, corpi chetonici, polipeptidi, amminoacidi, nucleotidi (ATP, acido adenilico) e nucleosidi (adenosina) aumenta nel lesione. Di conseguenza, si sviluppa acidosi. Inizialmente viene compensato da sistemi tampone tissutali e dal flusso sanguigno e linfatico accelerato. Quando i sistemi tampone si esauriscono e il flusso sanguigno e linfatico rallenta, l’acidosi aumenta e non viene più compensata. Se la concentrazione normale di ioni idrogeno nel tessuto è 0,5?10 -7, cioè Il pH è 7,34, quindi durante l'infiammazione può essere rispettivamente 25?10 -7 e 5,6 e inferiore. Quanto più acuto è il processo infiammatorio, tanto più pronunciata è l'acidosi. Quindi, in acuto infiammazione purulenta Il pH è 6,5-5,39 e per il pH cronico è 7,1-6,6. L'acidosi contribuisce ad aumentare la permeabilità vascolare. Lui crea condizioni favorevoli per realizzare gli effetti distruttivi degli enzimi lisosomiali, in particolare glicosidasi, che scompongono i componenti dei carboidrati della matrice del tessuto connettivo.

Insieme all'H+-iperionia, aumenta anche il contenuto di altri ioni nella lesione: ioni potassio, sodio, calcio. Ciò è dovuto alla distruzione cellulare e all'aumento della dissociazione dei sali in un ambiente acido. A causa dell'aumento accelerato del livello di potassio extracellulare, il rapporto tra ioni potassio e calcio viene interrotto (disionia). I cambiamenti nell'omeostasi degli ioni Ca 2 + possono essere alla base della morte cellulare nel sito dell'infiammazione. Ca 2+ è uno dei messaggeri secondari tra la membrana e i sistemi enzimatici cellulari, nonché l'apparato genetico. Un aumento del livello di Ca 2 + intracellulare porta al suo assorbimento da parte delle membrane mitocondriali e al successivo blocco della catena respiratoria degli elettroni. L'aumento del contenuto intracellulare di Ca 2 + attiva le proteasi non lisosomiali, portando alla lisi del citoscheletro, alla degradazione degli enzimi, alle proteine ​​​​associate alla membrana (canali ionici, trasportatori, recettori, molecole di adesione). Si nota che, sebbene una diminuzione del Ca 2+ extracellulare sia importante per la sopravvivenza delle cellule, potrebbe rappresentare un ostacolo alla loro nuova crescita. Nel sito dell'infiammazione, la concentrazione molecolare aumenta, poiché nel processo di decadimento dei tessuti e di aumento del metabolismo, le molecole di grandi dimensioni vengono scomposte in molte piccole. A causa dell'aumento delle concentrazioni ioniche e molecolari, si sviluppa l'iperosmia. Quindi, se la depressione del liquido intercellulare è normale

Riso. 10-4. Rappresentazione schematica di una sezione attraverso il gonfiore infiammatorio della pelle: I - cambiamenti della pressione osmotica (A°C) in diverse zone dell'infiammazione: 1 - centro dell'infiammazione, 2 - zona della pletora, 3 - zona di edema evidente, 4 - zona di edema latente; II - cambiamenti nella concentrazione di ioni idrogeno: 1 - centro di infiammazione purulenta, 2 - zona di infiltrato infiammatorio, 3 - zona di edema periferico, 4 - zona di transizione allo stato normale (secondo Schade)

è 0,62°, cioè la pressione osmotica è di 8 atm, poi in caso di infiammazione purulenta è rispettivamente di 0,80° e 19 atm (Fig. 10-4).

Come risultato di cambiamenti fisico-chimici nel tessuto infiammato, si verifica la scomposizione delle proteine ​​in polipeptidi e amminoacidi con un aumento della concentrazione di questi ultimi, un aumento della dispersione dei colloidi e della loro capacità di attrarre e trattenere l'acqua. Si sviluppa l'iperonchia. I cambiamenti nella pressione osmotica e oncotica sono un fattore importante nell'essudazione e, di conseguenza, nell'edema infiammatorio.

10.4.2. Mediatori infiammatori

Durante l'alterazione primaria e secondaria vengono rilasciate grandi quantità di vari mediatori e modulatori dell'infiammazione (Tabella 10-1).

Tavolo 10-1. Mediatori infiammatori

*Tutti preesistenti.

Per mediatori infiammatori si intendono sostanze biologicamente attive che causano la comparsa e il sostegno di vari fenomeni infiammatori, ad esempio aumento della permeabilità vascolare, emigrazione, ecc. Durante la vita normale, queste stesse sostanze in concentrazioni fisiologiche sono responsabili della regolazione delle funzioni delle cellule o dei tessuti. Durante l'infiammazione, rilasciati in grandi quantità, acquisiscono una nuova qualità: i mediatori dell'infiammazione. Quasi tutti i mediatori sono anche modulatori dell’infiammazione, cioè capace di aumentare o diminuire la gravità dei fenomeni infiammatori. Di conseguenza, l'effetto di un mediatore può essere additivo (additivo), potenziante (sinergico) e indebolente (antagonistico), e l'interazione dei mediatori è possibile a livello della loro sintesi, secrezione o effetti. Il collegamento mediatore è quello principale nella patogenesi dell'infiammazione. Coordina l'interazione di molte cellule - effettori dell'infiammazione, il cambiamento delle fasi cellulari nel sito dell'infiammazione.

Mediatori Le infiammazioni in base alla loro origine si dividono in umorale(formato in mezzi liquidi - plasma sanguigno e fluido tissutale) e cellulare. Tutto i mediatori umorali sono preesistenti, quelli. sono disponibili sotto forma di predecessori prima dell'attivazione di questi ultimi; questi includono derivati ​​del complemento, chinine e fattori della coagulazione del sangue. Tra i mediatori cellulari ve ne sono quelli preesistenti(depositati in cellule in uno stato inattivo) - ammine vasoattive, enzimi lisosomiali, neuropeptidi e appena formato(cioè prodotti dalle cellule dopo stimolazione) - eicosanoidi, citochine, linfochine, metaboliti attivi dell'ossigeno.

Le principali fonti di mediatori cellulari sono:

1. Neutrofili, che rilasciano proteine ​​cationiche, stimolano il rilascio di ammine biogene da piastrine e mastociti, contengono un inibitore del rilascio di istamina e istaminasi. Le proteasi neutrofile sono coinvolte nella formazione di chinine e frammenti attivi del complemento (C3a, C3b). I neutrofili producono la prostaglandina (PG) E 2 e altri eicosanoidi. Gli enzimi neutrofili attivano sia la coagulazione del sangue che la fibrinolisi.

2. Macrofagi secernono l’angiotensina convertasi, che inattiva la bradichinina e converte l’angiotensina I in angiotensina P. Sintetizzano la PGE 2, così come i trombossani e i leu-

cotrieni (LT). Poiché la PGE 2 impedisce il rilascio dei mediatori infiammatori cellulari e inibisce l'aggregazione piastrinica, i macrofagi, oltre a quella proinfiammatoria, hanno anche una funzione antinfiammatoria. I macrofagi sintetizzano vari componenti del complemento e hanno attività coagulativa e fibrinolitica.

3. Eosinofili fungono da modulatori negativi dell’infiammazione. Contengono istaminasi, chininasi, enzimi che scompongono i leucotrieni C e D (lisofosfalipasi, arilsolfatasi B, fosfolipasi D), la principale proteina alcalina che svolge una funzione citotossica e neutralizza l'eparina. Pertanto, gli enzimi eosinofili neutralizzano i prodotti dei mastociti e promuovono la distruzione dei detriti cellulari. Gli eosinofili fagocitano i granuli secreti dai mastociti e sopprimono il rilascio di istamina. Di particolare interesse è la presenza della lisofosfolipasi negli eosinofili. Il suo substrato sono i fosfolipidi parzialmente degradati contenuti nelle membrane delle cellule morte. Rilasciando acidi grassi liberi dai fosfolipidi, la lisofosfolipasi promuove la formazione di acido arachidonico.

4. Mastociti e basofili secernono istamina e serotonina, eparina, fattori chemiotattici dei neutrofili e degli eosinofili, fattore di attivazione piastrinica, enzimi proteolitici, producono perossidasi, superossido e perossido di idrogeno, nonché proteasi, che converte il chininogeno in chinina.

5. Piastrine secernono fattori di crescita e di coagulazione, ammine e lipidi vasoattivi, idrolasi neutre e acide.

Derivati ​​del complemento(Fig. 10-5) sono i più importanti mediatori umorali dell'infiammazione. Tra quasi 20 diverse proteine ​​formate durante l'attivazione del complemento, i suoi frammenti C5a, C3a, C3b e il complesso C5b-C9 sono direttamente correlati all'infiammazione:

C5a e C3a sono mediatori dell'infiammazione acuta e delle anafilatossine (cioè liberatori di istamina dai mastociti), quindi aumentano la permeabilità capillare sia direttamente che indirettamente attraverso l'istamina (Fig. 10-6);

C5a des Arg e C3a si formano da C5a nel plasma e nel fluido tissutale sotto l'influenza della carbossipeptidasi N e aumentano la permeabilità delle venule postcapillari. Effetto C5a dell'Arg

Riso. 10-5. Componenti del sistema complementare: C3b, C5b - frammenti C3 e C5 associati alla membrana; C3a e C5a sono peptidi scissi rispettivamente da C3 e C5; C6-C8 - componenti del complesso di attacco alla membrana; C9 - proteina che polimerizza nella membrana; Bb - frammento della proteina B associato alla membrana; frecce: componenti di amplificazione a cascata della reazione; MF - macrofago; C3R - recettore per il componente C3b del complemento; K - capillare; E - rivestimento endoteliale del capillare; N e M - diapedesi di neutrofili e monociti

Riso. 10-6. Rapporto tra complemento e mastociti nel sito di infiammazione acuta

non è associato all'istamina, ma è neutrofilo-dipendente, cioè viene effettuato a causa di fattori di permeabilità rilasciati dai granulociti polimorfonucleati - enzimi lisosomiali e proteine ​​cationiche non enzimatiche, metaboliti attivi dell'ossigeno. Inoltre, C5a e C5a des Arg attraggono i neutrofili. Al contrario, C3a non ha praticamente proprietà chemiotattiche;

C3b opsonizza l'agente patogeno e, di conseguenza, promuove l'adesione immunitaria e la fagocitosi;

Il complesso C5b-C9 è responsabile della lisi di microrganismi e cellule patologicamente alterate.

La fonte del complemento è il plasma sanguigno e, in misura minore, il fluido tissutale. L'aumento dell'ingresso del complemento plasmatico nel tessuto è uno degli scopi importanti dell'essudazione. I componenti attivi del complemento rilasciano non solo istamina, ma anche interleuchina (IL) 1, prostaglandine, leucotrieni, fattore di attivazione piastrinica e interagiscono sinergicamente con le prostaglandine e la sostanza P.

Kinins- peptidi vasoattivi formati da chininogeni (a2-globuline) sotto l'influenza delle callicreine nel plasma (bradichinina) e nel fluido tissutale (callidina). Il fattore scatenante per l'attivazione del sistema callicreina-chinina è l'attivazione del fattore Hageman (XII) durante il danno tissutale, che converte le precallicreine in callicreine. Il fattore XII è presente nel sangue e ha un'affinità per le superfici caricate negativamente. Nella fase liquida del sangue, si dissocia spontaneamente in due frammenti: HPa - un frammento enzimaticamente attivo e HPb. XIIa viene adsorbito sulla superficie di un agente estraneo (flogogeno), dove si stabilizza. Ha attività proteolitica, il cui substrato è il fattore CP stesso e un'altra proteina, la prekallekreina. La precallicreina viene quindi convertita nella proteasi callicreina sotto l'influenza del CPA. La callicreina migliora notevolmente la formazione di CN dal fattore CP e allo stesso tempo agisce su un nuovo substrato: il cosiddetto chininogeno ad alto peso molecolare (HMK). Sotto l'influenza della callicreina, dall'ICH si forma la bradichinina, che è uno dei principali mediatori dell'infiammazione. La bradichinina agisce sull'endotelio vascolare, provocando l'“apertura” dei bordi delle cellule endoteliali vascolari e aprendo così la strada al plasma sanguigno nel sito dell'infiammazione. Pertanto, questo sistema rileva un corpo estraneo grazie alla sua carica negativa

superfici. Le superfici proprie cellule sono progettati in modo tale da non assorbire HPa, non stabilizzarlo e quindi non indurre un'ulteriore catena di eventi. Questo è il modo più semplice e primitivo per distinguere il “proprio” da “non proprio”.

Le kinine mediano la dilatazione arteriolare e aumentano la permeabilità venulare contraendo le cellule endoteliali. Contraggono la muscolatura liscia delle vene e aumentano la pressione intracapillare e venosa, inibiscono l'emigrazione dei neutrofili, modulano la distribuzione dei macrofagi, stimolano la migrazione e la mitogenesi dei linfociti T e la secrezione di linfochine. Inoltre, migliorano la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi del collagene e, quindi, sono importanti nei fenomeni riparativi dell'infiammazione cronica. Uno degli effetti più importanti delle chinine è la loro capacità intrinseca di irritare le terminazioni dei nervi sensoriali, provocando la comparsa di dolore infiammatorio. Le chinine aumentano il rilascio di istamina dai mastociti e la sintesi delle prostaglandine da parte di molti tipi di cellule, quindi alcuni dei loro effetti principali - vasodilatazione, contrazione della muscolatura liscia, dolore - sono associati al rilascio di altri mediatori, in particolare le prostaglandine.

L'attivazione del fattore Hageman innesca non solo il processo di formazione della chinina, ma anche la coagulazione del sangue e la fibrinolisi. In questo caso si formano mediatori come fibrinopeptidi e prodotti di degradazione della fibrina, che sono potenti emattrattanti.

Eicosanoidi(Fig. 10-7) sono un importante mediatore della reazione infiammatoria, come evidenziato dalla loro produzione prolungata nella lesione e dalla stretta connessione con l'evento chiave dell'infiammazione - l'infiltrazione leucocitaria, nonché dal potente effetto antinfiammatorio degli inibitori della loro sintesi. Nel sito dell'infiammazione, i principali produttori di eicosanoidi sono monociti e macrofagi, sebbene siano formati da quasi tutti i tipi di cellule nucleate dopo stimolazione di questi ultimi. Gli eicosanoidi predominanti nel sito dell'infiammazione sono prostaglandine(PGE2), leucotrieni(LTB4) e Acido 5-idroperossieicosatetraenoico(5-HPETE). Si forma anche il trombossano, anche se in quantità minori. UN 1(TxA 2), PGF 2a, PGD 2, prostaciclina (PGI 2), LTC 4, LTD 4, LTE 4, altro HPETE. L'effetto principale degli eicosanoidi è il loro effetto sui leucociti; Come potenti emattrattanti, svolgono un ruolo importante nei meccanismi di automantenimento dell'infiltrazione leucocitaria.

Riso. 10-7. Formazione di leucotrieni e prostaglandine dalla membrana cellulare (secondo D. Gemsa et al., 1981): Tx - trombossano; PAG (prostaglandina)- prostaglandine; LT (leucotrieni)- leucotriene; HPETE (acido idrossiperossi-eicosatetranoico)- acido idroperossieicosatetraenoico

Prostaglandine Essi stessi non aumentano la permeabilità vascolare, ma, essendo forti vasodilatatori, aumentano l'iperemia e, di conseguenza, l'essudazione. Prostaglandine e leucotrieni sono importanti nella genesi del dolore infiammatorio. Allo stesso tempo, la PGE 2, senza avere un'attività dolorosa diretta, aumenta la sensibilità dei recettori delle terminazioni nervose afferenti del dolore alla bradichinina e all'istamina. La PGE2 è un potente agente antipiretico ed è coinvolta nello sviluppo della febbre. Le prostaglandine svolgono un ruolo chiave nella modulazione del processo infiammatorio regolando l'essudazione, l'emigrazione e la degranulazione dei leucociti, nonché la fagocitosi. Ad esempio, le PGE potenziano lo sviluppo dell'edema causato dall'istamina o dalla bradichinina e le PGF 1a, al contrario, lo indeboliscono. PGE e PGF 1a agiscono in modo simile sull'emigrazione dei leucociti.

Leucotrieni(sintetizzati in tutte le cellule del sangue, ad eccezione degli eritrociti, nonché nell'avventizia dei vasi sanguigni, mastociti, polmoni) contribuiscono alla contrazione della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, hanno un effetto vasocostrittore (comprese le arterie coronarie). LTC 4, LTD 4, LTE 4 aumentano la permeabilità vascolare mediante contrazione diretta delle cellule endoteliali e LTB 4 agisce come mediatore neutrofilo-dipendente. I leucotrieni lo sono

portare allo spasmo della muscolatura liscia dei bronchi (l'effetto del broncospasmo, a differenza di quello causato dall'istamina, si sviluppa più lentamente, ma dura più a lungo), lo sviluppo di edema, l'attrazione degli eosinofili, l'aumento della secrezione di muco e l'interruzione del suo trasporto. L'organo bersaglio dei leucotrieni è il cuore. Quando rilasciati in eccesso, inibiscono (del 60%) la contrattilità del muscolo cardiaco, riducendo il flusso sanguigno coronarico e aumentando la risposta infiammatoria. I leucotrieni interagiscono ampiamente con altri mediatori dell’infiammazione. Aumentano l'effetto broncospastico dell'istamina, dell'acetilcolina, delle prostaglandine e dei trombossani e stimolano il rilascio di prostaglandine e trombossani.

Trombossani(formati nel tessuto del cervello, nella milza, nei polmoni e nelle piastrine, cellule infiammatorie del granuloma) causano l'adesione e l'aggregazione delle piastrine, promuovono lo sviluppo della trombosi nella malattia coronarica e hanno un effetto vasospastico.

La funzione modulatoria degli eicosanoidi viene effettuata attraverso cambiamenti nel rapporto dei nucleotidi ciclici nelle cellule.

Ammine biogene: istamina e serotonina sono considerati i principali mediatori dei disturbi microcircolatori iniziali nel focus dell'infiammazione acuta e della fase immediata di aumentata permeabilità vascolare.

Minore quantità di neurotrasmettitore serotonina si trova nei mastociti e nelle cellule enterocromaffini, ma la sua fonte principale sono le piastrine. Gli effetti della serotonina sono ambigui e variano a seconda della quantità. In condizioni fisiologiche normali, la serotonina è un vasocostrittore, provoca uno spasmo vascolare prolungato e ne aumenta il tono. Durante l'infiammazione, la quantità di serotonina aumenta notevolmente. Ad alte concentrazioni, la serotonina è un vasodilatatore, dilata i vasi sanguigni, aumenta la permeabilità ed è 100 volte più efficace dell'istamina. La serotonina è in grado di provocare la contrazione diretta delle cellule endoteliali delle venule ed è anche un mediatore del dolore. Inoltre, la serotonina stimola i monociti nel sito dell’infiammazione.

Istamina agisce in due modi in relazione ai vasi sanguigni e alle cellule. Attraverso i recettori H1 dilata le arteriole e inibisce l'emigrazione e la degranulazione dei leucociti, e attraverso i recettori H1 restringe le venule, aumentando così la pressione intracapillare, e

stimola l'emigrazione e la degranulazione dei leucociti. Nel normale decorso dell'infiammazione, l'istamina agisce prevalentemente attraverso i recettori H1 sui neutrofili, limitando la loro attività funzionale, e attraverso i recettori H1 sui monociti, stimolandoli. Pertanto, oltre agli effetti vascolari proinfiammatori, ha effetti antinfiammatori. Avendo la capacità di regolare la proliferazione, la differenziazione e l'attività funzionale dei fibroblasti, l'istamina è coinvolta nei processi di riparazione. Gli effetti modulatori dell'istamina sono mediati anche da nucleotidi ciclici.

Per quanto riguarda le interazioni delle ammine biogene nel sito dell'infiammazione, è noto che l'istamina, attraverso i recettori H 1, può innescare o potenziare la sintesi delle prostaglandine e, attraverso i recettori H 2, inibirla. Interagendo sia tra loro che con la bradichinina, i nucleotidi e i nucleosidi e la sostanza P, le ammine biogene aumentano la permeabilità vascolare. L'effetto vasodilatatore dell'istamina è potenziato in combinazione con acetilcolina, serotonina e bradichinina.

Enzimi lisosomiali vengono rilasciati nel sito di infiammazione dai granulociti e dai monociti-macrofagi durante la stimolazione chemiotattica, la migrazione, la fagocitosi, il danno e la morte. I granuli di neutrofili contengono proteinasi: elastasi, catepsina G e collagenasi, che forniscono protezione antimicrobica mediante lisi dei microrganismi uccisi. Hanno effetti mediatori e modulatori sulla permeabilità vascolare, sull'emigrazione e sulla fagocitosi.

Un aumento della permeabilità vascolare sotto l'influenza degli enzimi lisosomiali si verifica a causa della lisi della matrice subendoteliale, dell'assottigliamento e della frammentazione delle cellule endoteliali ed è accompagnato da emorragia e trombosi. Formando o scindendo le chemiotassine più importanti, gli enzimi lisosomiali modulano l'infiltrazione dei leucociti. A seconda della concentrazione, essi stessi possono aumentare o inibire la migrazione dei neutrofili. Le proteinasi neutre sono in grado di modulare la fagocitosi. Ad esempio, l'elastasi produce opsonina C3b, necessaria per l'adesione delle particelle alla superficie dei neutrofili. Di conseguenza, i neutrofili stessi forniscono un meccanismo per potenziare la fagocitosi. Sia la catepsina G che l'elastasi aumentano l'affinità del recettore Fc della membrana dei neutrofili per i complessi immunoglobulinici e, di conseguenza, migliorano l'efficienza dell'assorbimento delle particelle.

A causa della capacità degli enzimi lisosomiali di attivare i sistemi del complemento, della callicreina-chinina, della coagulazione e della fibrinolisi e di rilasciare citochine e linfochine, l'infiammazione si sviluppa e si autoalimenta per lungo tempo.

Proteine ​​cationiche non enzimatiche, contenuti nei granuli azzurrofili e specifici dei neutrofili, hanno una proprietà così importante come l'elevata microbicidatà. A questo proposito, sono in interazione sinergica con il sistema mieloperossidasi - perossido di idrogeno. Le proteine ​​cationiche vengono assorbite sulla membrana cellulare batterica carica negativamente attraverso l'interazione elettrostatica, interrompendo la permeabilità e la struttura della sua membrana. Quindi si verifica la morte del microrganismo, seguita da un'efficace lisi da parte delle proteinasi lisosomiali. Inoltre, le proteine ​​cationiche rilasciate mediano l’aumento della permeabilità vascolare (promuovendo la degranulazione dei mastociti e il rilascio di istamina), nonché l’adesione e l’emigrazione dei leucociti.

Citochine durante l'infiammazione, sono prodotti principalmente da monociti e macrofagi stimolati (monochine), nonché da neutrofili, linfociti, cellule endoteliali e altre cellule. Le citochine aumentano la permeabilità vascolare (in modo neutrofilo-dipendente), l'adesione e l'emigrazione dei leucociti. Oltre alle proprietà proinfiammatorie, le citochine sono importanti anche per la protezione diretta dell'organismo, poiché stimolano i neutrofili e i monociti a uccidere, assorbire e digerire i microrganismi invasori e migliorano anche la fagocitosi opsonizzando l'agente patogeno. Stimolando la pulizia della ferita, la proliferazione e la differenziazione cellulare, le citochine migliorano i processi riparativi. Inoltre possono mediare la distruzione dei tessuti (degradazione della matrice cartilaginea e riassorbimento osseo) e quindi svolgere un ruolo nella patogenesi delle malattie del tessuto connettivo, in particolare artrite reumatoide. L'azione delle citochine provoca anche una serie di effetti metabolici che sono alla base delle manifestazioni generali dell'infiammazione: febbre, sonnolenza, anoressia, cambiamenti metabolici, stimolazione degli epatociti per una maggiore sintesi delle proteine ​​della fase acuta, attivazione del sistema sanguigno, ecc. Le citochine interagiscono tra loro, con prostaglandine, neuropeptidi e altri mediatori.

Anche i mediatori infiammatori (citochine) includono un numero linfochine- polipeptidi prodotti dai linfociti stimolati. Le linfochine coordinano l'interazione di neutrofili, macrofagi e linfociti, regolando la risposta infiammatoria nel suo complesso.

Metaboliti attivi dell'ossigeno, Innanzitutto, i radicali liberi - radicale anionico superossido (O* -), radicale idrossile (HO*), radicale idroperossido (HO*), a causa della presenza di uno o più elettroni spaiati nella loro orbita esterna, hanno una maggiore reattività con altri molecole e, quindi, un potenziale distruttivo significativo, che è importante nella patogenesi dell'infiammazione (Fig. 10-8).

La fonte delle specie reattive dell'ossigeno - radicali dell'ossigeno, perossido di idrogeno (H 1 O 1), ossigeno singoletto (1 O 1), ipoclorito (HOCl), ecc. - sono: l'esplosione respiratoria dei fagociti durante la loro stimolazione, la cascata dell'acido arachidonico nel processo di formazione degli eicosanoidi, processi enzimatici nel reticolo endoplasmatico e nei perossisomi, nei mitocondri, nel citosol, nonché nell'autossidazione di piccole molecole come idrochinoni, leucoflavine, catecolamine, ecc.

I radicali dell'ossigeno aumentano la capacità battericida dei fagociti e hanno anche funzioni mediatrici e modulatrici.

Riso. 10-8. Induzione di specie reattive dell'ossigeno in seguito all'attivazione del sistema ossidasi della membrana cellulare

zioni. Come mediatori dell'infiammazione, i metaboliti attivi dell'ossigeno causano la perossidazione lipidica, danni alle proteine, ai carboidrati e agli acidi nucleici, che aumentano la permeabilità vascolare (a causa del danno alle cellule endoteliali) e favoriscono la stimolazione dei fagociti. Come modulatori, possono potenziare i fenomeni infiammatori (liberando enzimi e interagendo con essi quando il tessuto è danneggiato) o avere un effetto antinfiammatorio (inattivazione delle idrolasi lisosomiali e di altri mediatori dell'infiammazione). I metaboliti attivi dell’ossigeno sono di grande importanza nel mantenimento dell’infiammazione cronica.

Includono anche mediatori e modulatori dell'infiammazione neuropeptidi- sostanze rilasciate dalle fibre C a seguito dell'attivazione da parte di un agente infiammatorio dei nocicettori multimodali, che svolgono un ruolo importante nella comparsa dei riflessi assonici nei rami terminali dei neuroni afferenti primari (sensibili). I più studiati sono la sostanza P, il peptide correlato al gene della calcitonina, la neurochinina A. I neuropeptidi aumentano la permeabilità vascolare e questa capacità è in gran parte mediata da mediatori derivati ​​​​dai mastociti. Tra i nervi non mielinizzati e i mastociti ci sono contatti di membrana che forniscono la comunicazione tra il sistema nervoso centrale e il sito dell'infiammazione. I neuropeptidi interagiscono sinergicamente per aumentare la permeabilità vascolare sia tra loro che con istamina, bradichinina, C5a, fattore di attivazione piastrinica, leucotriene B 4 ; antagonisticamente - con ATP e adenosina. Hanno anche un effetto potenziante sul reclutamento e sulla funzione citotossica dei neutrofili e migliorano l'adesione dei neutrofili all'endotelio delle venule. Inoltre, i neuropeptidi aumentano la sensibilità dei nocicettori all'azione di vari mediatori, in particolare della prostaglandina E 1 e della prostaciclina, partecipando così alla formazione del dolore durante l'infiammazione.

Oltre alle sostanze di cui sopra, includono anche i mediatori dell'infiammazione acetilcolina e catecolamine, rilasciato dopo stimolazione della colina e delle strutture adrenergiche. L'acetilcolina provoca vasodilatazione e svolge un ruolo nel meccanismo riflesso assonico dell'iperemia arteriosa durante l'infiammazione. La noradrenalina e l'adrenalina inibiscono la crescita della permeabilità vascolare, agendo principalmente come modulatori dell'infiammazione.

10.4.3. Disturbi della circolazione sanguigna e della microcircolazione nei tessuti infiammati

Disturbi del microcircolo. I fenomeni vascolari si sviluppano in seguito all'influenza di un agente infiammatorio, poiché quelli iniziali sono di natura riflessa. Sono chiaramente visibili al microscopio nel classico esperimento di Yu. Konheim sul mesentere di una rana e comprendono una serie di fasi:

1. Breve spasmo arteriole, accompagnato da sbiancamento del tessuto. È il risultato dell'eccitazione riflessa dei vasocostrittori derivante dall'esposizione a un agente infiammatorio. Dura da diverse decine di secondi a diversi minuti, quindi non è sempre possibile notarlo.

2. Iperemia arteriosa, causato dall'espansione delle arteriole, il cui meccanismo, da un lato, è associato all'eccitazione assono-riflesso dei vasodilatatori e, dall'altro, agli effetti vasodilatatori diretti dei mediatori dell'infiammazione: neuropeptidi, acetilcolina, istamina, bradichinina, prostaglandine, ecc. L'iperemia arteriosa è alla base di due principali segni locali esterni di infiammazione: arrossamento e aumento della temperatura del tessuto. Inoltre, l’aumento della produzione di calore nel focolare dovuto all’aumento del metabolismo è importante per ricreare il calore.

3. Iperemia venosa. Può svilupparsi entro pochi minuti dall'esposizione al flogogeno ed è caratterizzato da una durata significativa: accompagna l'intero corso del processo infiammatorio. Allo stesso tempo, poiché con la sua partecipazione si verificano i principali fenomeni infiammatori, viene considerato vera iperemia infiammatoria.

Nel meccanismo dell’iperemia venosa si distinguono 3 gruppi di fattori: a) disturbi nelle proprietà reologiche del sangue e la sua circolazione. Ciò include un aumento della viscosità del sangue dovuto al suo ispessimento causato dall'essudazione, perdita di albumina, aumento del contenuto di globuline, cambiamenti nello stato colloidale delle proteine; aumento della resistenza al flusso sanguigno a causa della posizione marginale dei leucociti, gonfiore e aggregazione degli eritrociti; formazione di trombi dovuta all'attivazione del sistema di coagulazione del sangue; disturbo della natura del flusso sanguigno - rallentamento del flusso sanguigno nella zona assiale, riduzione della zona plasmatica marginale;

B) cambiamenti nella parete vascolare, che includono la perdita del tono vascolare dovuta alla paralisi del sistema vascolare neuromuscolare; diminuzione dell'elasticità della parete vascolare; gonfiore dell'endotelio e aumento della sua adesività, a seguito della quale il lume dei vasi si restringe, creando le condizioni per l'adesione dei leucociti all'endotelio;

V) cambiamenti nei tessuti, consistente nella compressione delle venule e dei vasi linfatici da parte del tessuto edematoso e infiltrato; diminuzione dell'elasticità del tessuto connettivo. Molti dei fattori elencati sono sia cause che allo stesso tempo conseguenze dello sviluppo dell'iperemia venosa.

L'iperemia infiammatoria differisce da altri tipi di iperemia (causati, ad esempio, da un fattore meccanico) per un significativo indebolimento o addirittura distorsione della reazione dei vasi del tessuto infiammato all'azione dei vasocostrittori (adrenalina, caffeina) e all'irritazione del i nervi simpatici. Questo fenomeno può essere associato alla “desensibilizzazione” dei vasi sanguigni, cioè sensibilità ridotta o qualitativamente alterata all'azione degli stimoli vasocostrittori, dovuta al blocco dei recettori. Altre differenze nell'iperemia infiammatoria sono associate ad un afflusso di sangue più pronunciato all'area infiammata di un organo o tessuto, all'espansione e all'aumento del numero di capillari funzionanti, all'intensità della microcircolazione, al ritardo nella velocità lineare del flusso sanguigno, ecc., che ci permette di considerare l'iperemia infiammatoria come un tipo speciale di disturbi del microcircolo.

4. Stasi. Può svilupparsi in alcuni vasi ramificati del tessuto infiammato. La stasi diffusa è caratteristica dell'infiammazione acuta, in rapido sviluppo, ad esempio iperergica. Di norma, i disturbi del flusso sanguigno durante la stasi infiammatoria sono transitori, ma se si verificano danni alla parete vascolare e coaguli di sangue in molti microvasi, la stasi diventa irreversibile.

10.4.4. Essudazione ed essudati

I disturbi della microcircolazione durante l'infiammazione sono accompagnati dai fenomeni di essudazione ed emigrazione.

Essudazione(essudazione, dal lat. essudato- sudore) - essudazione della parte liquida del sangue contenente proteine ​​attraverso la parete vascolare

nel tessuto infiammato. Di conseguenza, il fluido rilasciato dai vasi nel tessuto durante l'infiammazione è chiamato essudato. I termini "essudato" ed "essudazione" sono usati solo in relazione all'infiammazione. Hanno lo scopo di enfatizzare la differenza tra il fluido infiammatorio (e il meccanismo della sua formazione) dal fluido intercellulare e il trasudato - versamento non infiammatorio che fuoriesce durante altri edemi non infiammatori. Se il trasudato contiene fino al 2% di proteine, l'essudato ne contiene più di 3 (fino all'8%).

Meccanismo di essudazione comprende 3 fattori principali:

1) aumento della permeabilità vascolare (venule e capillari) a seguito dell'esposizione ai mediatori dell'infiammazione e, in alcuni casi, all'agente infiammatorio stesso;

2) un aumento della pressione del sangue (filtrazione) nei vasi del sito infiammatorio dovuto all'iperemia;

3) un aumento della pressione osmotica e oncotica nel tessuto infiammato a seguito dell'alterazione e della comparsa di essudazione e, eventualmente, una diminuzione della pressione oncotica del sangue dovuta alla perdita di proteine ​​durante l'abbondante essudazione (Fig. 10-9 , 10-10).

Il fattore principale di essudazione è aumento della permeabilità vascolare, che di solito è ha due fasi: immediata e ritardata.

Riso. 10-9. Uscita del blu di Evans dal vaso mesentere della rana durante l'infiammazione, X 35 (secondo A.M. Chernukh)

Fase immediata si verifica in seguito all'azione di un agente infiammatorio, raggiunge il massimo entro alcuni minuti e termina mediamente entro 15-30 minuti, quando la permeabilità può ritornare alla normalità (se il flogogeno stesso non ha un effetto dannoso diretto sui vasi). L'aumento transitorio della permeabilità vascolare nella fase immediata è dovuto principalmente a fenomeni contrattili da parte dell'endotelio delle venule. Come risultato dell'interazione dei mediatori con recettori specifici sulle membrane delle cellule endoteliali, i microfilamenti di actina e miosina del citoplasma cellulare si contraggono e le cellule endoteliali diventano arrotondate; due cellule vicine si allontanano l'una dall'altra e tra loro appare uno spazio interendoteliale attraverso il quale avviene l'essudazione.

Fase ritardata si sviluppa gradualmente, raggiunge il massimo dopo 4-6 ore e talvolta dura fino a 100 ore, a seconda del tipo e dell'intensità dell'infiammazione. Di conseguenza, la fase essudativa dell'infiammazione inizia immediatamente dopo l'esposizione al flogogeno e dura più di 4 giorni.

Un aumento persistente della permeabilità vascolare nella fase lenta è associato al danno alla parete vascolare delle venule e dei capillari da parte di fattori leucocitari: enzimi lisosomiali e metaboliti attivi dell'ossigeno.

In relazione alla permeabilità vascolare mediatori dell'infiammazione sono divisi in:

1) azione diretta, influenzando direttamente sulle cellule endoteliali e provocandone la contrazione: istamina, serotonina, bradichinina, C5a, C3a, LTC 4 e LTD 4;

2) dipendente dai neutrofili, il cui effetto è mediato da fattori leucocitari. Tali mediatori non sono in grado di aumentare la permeabilità vascolare negli animali leucopenici. Si tratta di un componente del complemento C5a des Arg, LTB 4, interleuchine, in particolare IL-1, in parte fattore di attivazione piastrinica.

Il rilascio della parte liquida del sangue dal vaso e la sua ritenzione nel tessuto è spiegato da: aumento della permeabilità vascolare, aumento della pressione di filtrazione del sangue, pressione osmotica e oncotica del tessuto, filtrazione e diffusione attraverso micropori nelle cellule endoteliali stessi (canali transcellulari) in modo passivo; modo attivo - utilizzando il cosiddetto trasporto microvescicolare, che consiste nella micropinocitosi del plasma sanguigno da parte delle cellule endoteliali, nel suo trasporto sotto forma di microbolle (microvescicole) verso la membrana basale e successivo rilascio (estrusione) nel tessuto.

Con l'infiammazione, la permeabilità vascolare aumenta in misura maggiore rispetto a qualsiasi edema non infiammatorio, e quindi la quantità di proteine ​​nell'essudato supera quella nel trasudato. Questa differenza è dovuta alla differenza nelle quantità e nell'insieme delle sostanze biologicamente attive rilasciate. Ad esempio, i fattori leucocitari che danneggiano la parete vascolare svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'essudato e un ruolo meno significativo nell'edema non infiammatorio.

Il grado di aumento della permeabilità vascolare è determinato da composizione proteica essudato. Con un aumento relativamente piccolo della permeabilità possono essere rilasciate solo albumine finemente disperse; con un ulteriore aumento possono essere rilasciate globuline e infine fibrinogeno.

A seconda della composizione qualitativa, si distinguono i seguenti tipi di essudati: sieroso, fibrinoso, purulento, putrefattivo, emorragico, misto (Fig. 10-11, vedere inserto colorato).

Essudato sieroso caratterizzato da un contenuto proteico moderato (3-5%), per lo più finemente disperso (albumina), e da un piccolo numero di leucociti polimorfonucleati, per cui ha una bassa densità specifica (1015-1020) ed è

abbastanza trasparente. Nella composizione è il più vicino al trasudato. Caratteristico dell'infiammazione delle membrane sierose (peritonite sierosa, pleurite, pericardite, artrite, ecc.), meno comune con l'infiammazione degli organi parenchimali. L'essudato con infiammazione sierosa delle mucose è caratterizzato da una grande mescolanza di muco. Questa infiammazione è detta catarrale (dal greco. catarreo- gregge, scorri verso il basso; rinite catarrale, gastrite, enterocolite, ecc.). Molto spesso, si osserva essudato sieroso in caso di ustioni, infiammazioni virali e allergiche.

Essudato fibrinosoÈ caratterizzato da un alto contenuto di fibrinogeno, che è il risultato di un significativo aumento della permeabilità vascolare. A contatto con i tessuti danneggiati, il fibrinogeno si trasforma in fibrina e cade sotto forma di masse villose (sulle membrane sierose) o film (sulle mucose), a seguito delle quali l'essudato si addensa. Se il film fibrinoso è localizzato in modo lasco, superficiale e si separa facilmente senza compromettere l'integrità della mucosa, tale infiammazione è chiamata lobare. Si osserva nello stomaco, nell'intestino, nella trachea e nei bronchi. Nel caso in cui il film sia strettamente fuso con il tessuto sottostante e la sua rimozione esponga la superficie ulcerosa, si parla di infiammazione difterica. È tipico delle tonsille, della cavità orale e dell'esofago. Questa differenza è dovuta alla natura dell'epitelio della mucosa e alla profondità del danno. I film fibrinosi possono rigettarsi spontaneamente a causa dell'autolisi che si sviluppa attorno alla lesione e dell'infiammazione di demarcazione e fuoriuscire; subire fusione o organizzazione enzimatica, cioè germinazione del tessuto connettivo con formazione di aderenze o aderenze del tessuto connettivo. L'essudato fibrinoso può formarsi nella difterite, nella dissenteria e nella tubercolosi.

Essudato purulento caratterizzato dalla presenza di un gran numero di leucociti polimorfonucleati, per lo più morti e distrutti (corpi purulenti), enzimi, prodotti di autolisi dei tessuti, albumine, globuline, talvolta fili di fibrina, soprattutto acidi nucleici, che causano l'elevata viscosità del pus. Di conseguenza, l'essudato purulento è piuttosto torbido, con una tinta verdastra. È caratteristico dei processi infiammatori causati da infezione coccica, funghi patogeni o flogogeni chimici, come trementina, sostanze tossiche.

Essudato putrefattivo (icoro). Si distingue per la presenza di prodotti di decomposizione putrefattiva dei tessuti, per cui ha un colore verde sporco e un cattivo odore. Si formano quando gli anaerobi patogeni si uniscono.

Essudato emorragico caratterizzato alto contenuto globuli rossi, che gli conferiscono un colore rosa o rosso. Caratteristico per lesioni tubercolari(pleurite tubercolare), peste, antrace, vaiolo, influenza tossica, infiammazione allergica, ad es. per esposizione ad agenti altamente virulenti, rapida infiammazione, accompagnata da un significativo aumento della permeabilità e persino dalla distruzione dei vasi sanguigni. Qualsiasi tipo di infiammazione può assumere natura emorragica: sierosa, fibrinosa, purulenta.

Essudati misti si osservano durante l'infiammazione che si verifica sullo sfondo di un indebolimento delle difese del corpo e dell'aggiunta di un'infezione secondaria di conseguenza. Esistono essudati sieroso-fibrinosi, sieroso-purulenti, sieroso-emorragici, purulento-fibrinosi.

Significato biologico dell'essudazione in due modi. Svolge un importante ruolo protettivo: garantisce l'apporto di mediatori del plasma ai tessuti: componenti attivi del complemento, chinine, fattori della coagulazione, enzimi plasmatici, sostanze biologicamente attive rilasciate dalle cellule del sangue attivate. Insieme ai mediatori tissutali, partecipano all'uccisione e alla lisi dei microrganismi, all'attrazione dei leucociti del sangue, all'opsonizzazione di un agente patogeno, alla stimolazione della fagocitosi, alla pulizia delle ferite e ai fenomeni riparativi. Con l'essudato, i prodotti metabolici e le tossine escono dal flusso sanguigno nella lesione. il focus dell'infiammazione svolge una funzione di eliminazione del drenaggio. D'altra parte, a causa della coagulazione della linfa nella lesione, della perdita di fibrina, dell'aggravamento del ristagno venoso e della trombosi dei vasi venosi e linfatici, l'essudato partecipa alla ritenzione di microbi, tossine e prodotti metabolici nella lesione.

Essendo una componente del processo patologico, l'essudazione può portare a complicazioni: l'ingresso dell'essudato nella cavità corporea con lo sviluppo di pleurite, pericardite, peritonite; compressione degli organi vicini; formazione di pus con sviluppo di ascesso, empiema, flemmone, piemia. La formazione di aderenze può causare spostamento e disfunzione degli organi. La localizzazione del processo infiammatorio è di grande importanza. Per esempio,

la formazione di essudato fibrinoso sulla mucosa della laringe durante la difterite può portare all'asfissia.

L'accumulo di essudato nel tessuto provoca un segno locale esterno di infiammazione come gonfiore. Inoltre, insieme all'azione della bradichinina, dell'istamina, delle prostaglandine e dei neuropeptidi, la pressione dell'essudato sulle terminazioni dei nervi sensoriali ha un certo significato nell'insorgenza del dolore infiammatorio.

10.4.5. Rilascio di leucociti nel tessuto infiammato (emigrazione dei leucociti)

Emigrazione(emigrazione, dal lat. emigrare- uscire, spostarsi) - rilascio di leucociti dai vasi nei tessuti. Si effettua per diapedesi principalmente attraverso la parete delle venule. L'emigrazione dei leucociti verso la lesione è un evento chiave nella patogenesi dell'infiammazione. I leucociti fungono da principali effettori dell’infiammazione. Gli effetti battericidi e litici extracellulari dei prodotti leucocitari e della fagocitosi svolgono un ruolo decisivo nella lotta contro il flogogeno. Allo stesso tempo, influenzando le cellule, i vasi sanguigni e i componenti del sangue, i leucociti agiscono come importanti mediatori e modulatori dell’infiammazione, compreso il danno ai propri tessuti. Effettuando la pulizia della ferita, i fagociti creano i prerequisiti per fenomeni riparativi, dove stimolano la proliferazione, la differenziazione e l'attività funzionale dei fibroblasti e di altre cellule. Il meccanismo dell'emigrazione (secondo I.I. Mechnikov) consiste nel fenomeno della chemiotassi.

Il punto scatenante per l'attivazione dei leucociti è l'effetto sui recettori (spesso specifici) delle membrane cellulari di vari agenti chemiotattici (sostanze chimiche), rilasciati da microrganismi o fagociti, nonché quelli formati nel tessuto a seguito dell'azione di un agente infiammatorio o sotto l'influenza dei fagociti stessi. Gli agenti chimici più importanti sono: frammenti del complemento, fibrinopeptidi e prodotti di degradazione della fibrina, callicreina, proattivatore del plasminogeno, frammenti di collagene, fibronectina, metaboliti dell'acido arachidonico, citochine, linfochine, peptidi batterici, prodotti di degradazione dei granulociti.

Come risultato del legame degli emattrattanti ai recettori e dell'attivazione degli enzimi della membrana plasmatica, nel fagocita si sviluppa un'esplosione respiratoria - un forte aumento del consumo

riduzione dell'ossigeno e formazione dei suoi metaboliti attivi. Questo processo non ha nulla a che fare con il fornire energia al fagocita. Ha lo scopo di armare ulteriormente il fagocita con sostanze altamente reattive sostanze tossiche per una distruzione più efficace dei microrganismi. Insieme all'esplosione respiratoria, nel fagocita si verificano altri cambiamenti: aumento della produzione di speciali glicoproteine ​​di membrana che determinano l'adesività del fagocita; una diminuzione della tensione superficiale della membrana e un cambiamento nello stato colloidale delle sezioni del citoplasma (transizione reversibile dal gel al sol), necessaria per la formazione degli pseudopodi; attivazione dei microfilamenti di actina e miosina, che è alla base della migrazione; aumento della secrezione e rilascio di sostanze che facilitano l'adesione dei leucociti all'endotelio (lattoferrina, proteine ​​cationiche, fibronectina, interleuchine).

I leucociti lasciano il flusso sanguigno assiale in quello plasmatico. Ciò è facilitato da una violazione delle proprietà reologiche del sangue, da un rallentamento del flusso sanguigno, da un cambiamento nella sua natura, in particolare da una diminuzione della zona plasmatica marginale (Fig. 10-12).

A causa dell'aumento delle proprietà adesive dei leucociti e delle cellule endoteliali, i leucociti aderiscono

Riso. 10-12. Lo schema del flusso sanguigno è normale e durante l'infiammazione: 1 - circolazione normale: flusso assiale, zona plasmatica marginale con singoli leucociti; 2 - rallentamento del flusso sanguigno: sono visibili globuli rossi, posizione marginale dei leucociti e piastrine; 3 - grave ristagno del sangue: posizione marginale dei leucociti e delle piastrine, diminuzione della zona plasmatica marginale (secondo D.E. Alpern)

Riso. 10-13. Posizione marginale di un leucocita nella venula del mesentere di ratto durante l'infiammazione: Pr - lume del vaso; IT - cellula endoteliale; PC - pericito; K - fibre di collagene; Io sono il nucleo; Ehm... globuli rossi. Microscopia elettronica, x10.000 (secondo A.M. Chernukh)

endotelio: si sviluppa fenomeno del bordo dei leucociti

(Fig. 10-13).

Aumento dell’adesività endoteliale può essere dovuto a: aumento della produzione di glicoproteine ​​adesive (lectine) e altre sostanze che sono incluse nel film di fibrina che normalmente ricopre l'endotelio dal lato del lume del vaso, fissazione di chemattrattivi sulle cellule endoteliali, successivamente interagendo con recettori specifici sui leucociti, aumento dell'espressione sulle cellule endoteliali dei recettori per l'immunoglobulina G e del frammento del complemento C3b, che contribuisce alla fissazione degli immunocomplessi e, attraverso di essi, dei leucociti che trasportano i recettori per l'immunoglobulina (Ig) G e C3b.

Adesione dei leucociti all'endotelio mediato dai seguenti fattori:

I leucociti nella fase iniziale dell'infiammazione si attivano e formano aggregati; come risultato dell'attivazione del leucocita, la sua carica negativa diminuisce, riducendo le forze di mutua repulsione tra esso e l'endotelio carico negativamente;

Tra i leucociti e l'endotelio si formano ponti di calcio (Ca 2 + e altri ioni bivalenti svolgono un ruolo chiave nell'adesione dei leucociti);

Durante l'attivazione aumenta la sintesi di granuli specifici nei leucociti, alcuni dei quali, ad esempio la lattoferrina, potenziano le proprietà adesive delle cellule;

L'espressione delle glicoproteine ​​adesive delle classi Mac-1 e LAF-1 aumenta sulla membrana dei leucociti.

Il contatto iniziale dei leucociti con l'endotelio è molto fragile e, sotto l'influenza del flusso sanguigno, possono rotolare sulla superficie del film di fibrina, ma il contatto si stabilizza rapidamente, poiché i leucociti secernono proteasi nella zona di adesione, esponendo aree simili a lectina della membrana delle cellule endoteliali e conferendo loro una maggiore adesività. La fibronectina che secernono è direttamente correlata all'adesione dei fagociti all'endotelio. I leucociti che occupano la posizione marginale rilasciano pseudopodi, che penetrano negli spazi interendoteliali e quindi “traboccano” attraverso lo strato endoteliale (Fig. 10-14). L'emigrazione è facilitata dall'aumento della permeabilità vascolare e dall'aumento del flusso di fluido dal vaso al tessuto, che facilitano significativamente il passaggio della parete vascolare per i leucociti.

Una volta tra lo strato endoteliale e la membrana basale, il leucocita secerne proteinasi lisosomiali che lo dissolvono, nonché proteine ​​cationiche che modificano lo stato colloidale della membrana basale (transizione reversibile da gel a sol), che garantisce una maggiore permeabilità al leucocita. I leucociti immigrati vengono separati dalla superficie esterna della parete vascolare e vengono diretti da movimenti ameboidi al centro dell'infiammazione (Fig. 10-15), che è determinato dal gradiente di concentrazione delle sostanze chemiotattiche nel fuoco. Un ruolo potrebbe essere giocato dai fenomeni elettrocinetici causati dalla differenza di potenziale tra il leucocita carico negativamente e la carica positiva del tessuto caratterizzato da iperonia H+.

Tra i leucociti dell'essudato nel sito dell'infiammazione acuta predominano inizialmente i granulociti, principalmente neutrofili, e poi i monociti/macrofagi. Successivamente, i linfociti si accumulano nella lesione.

Poiché il rallentamento del flusso sanguigno nei singoli rami del sistema microvascolare e la posizione marginale dei leucociti possono

Riso. 10-14. Emigrazione dei neutrofili: 1 - neutrofili emigranti; E - cellula endoteliale; Ps è un lungo pseudopodio situato parallelo all'endotelio; 2 - neutrofili nel lume della nave; 3, 4 - neutrofili emigrati; P - piastrina. x15.500 (secondo Marchesi)

Riso. 10-15. Schema di emigrazione dei leucociti (secondo Marchesi)

si sviluppano molto rapidamente e impiegano 3-12 minuti affinché un neutrofilo in migrazione attraversi l'endotelio; la comparsa di granulociti nella lesione può essere osservata già al 10° minuto dall'inizio dell'infiammazione. Il tasso di accumulo dei neutrofili nella lesione è massimo nelle prime 2 ore, diminuendo gradualmente nelle successive. Il loro numero raggiunge il massimo dopo 4-6 ore, durante questo periodo i leucociti della lesione sono rappresentati per oltre il 90% da neutrofili. I granulociti fagocitano batteri o altro corpi stranieri e particelle di elementi cellulari morenti, effettuando contemporaneamente l'apporto extracellulare di enzimi, proteine ​​cationiche e metaboliti attivi dell'ossigeno. Allo stesso tempo, si verifica una massiccia distruzione dei neutrofili, i cui resti sono uno stimolo importante per l'espansione dell'infiltrazione, sia neutrofila che monocitica. Come è normale, la maggior parte dei granulociti rilasciati nel tessuto non ritornano mai nel flusso sanguigno.

I monociti di solito predominano nel sito dell'infiammazione acuta dopo 16-24 ore e raggiungono il picco, di regola, il terzo giorno. Tuttavia, la migrazione dei monociti dal sangue ai tessuti inizia contemporaneamente alla migrazione dei neutrofili. Si presume che il tasso di accumulo dei monociti, inizialmente inferiore a quello dei neutrofili, sia associato all'inibizione della chemiotassi di queste cellule sotto l'influenza dei prodotti di scarto dei neutrofili per un certo tempo necessario per la piena espressione dei neutrofili reazione e la prevenzione del suo controllo monocitico. Nel sito dell'infiammazione si osserva una graduale trasformazione dei monociti immigrati in macrofagi e la maturazione di questi ultimi, durante la quale aumenta il volume del citoplasma e degli organelli in esso contenuti. In particolare aumenta il numero dei mitocondri e dei lisosomi, essenziali affinché i macrofagi possano svolgere appieno le loro funzioni nella lesione. Aumenta l'attività della pinocitosi, aumenta il numero di fagolisosomi nel citoplasma e aumenta il numero di filopodi. I monociti/macrofagi sono anche fonte di mediatori dell'infiammazione (enzimi, metaboliti dell'ossigeno, citochine), batteri fagocitosi, ma sono di primaria importanza nella fagocitosi dei resti di cellule morte, in particolare dei neutrofili. Pertanto, è comprensibile la dipendenza dell'accumulo di monociti dal precedente rilascio di neutrofili. Pertanto, nei conigli con neutropenia, i monociti non compaiono nel sito dell'infiammazione per 16 ore, mentre in condizioni naturali di infiammazione vengono rilevati dopo 4 ore e l'iniezione nel sito

l'infiammazione dei neutrofili negli animali leucopenici ripristina il normale accumulo di cellule mononucleate. L'effetto chemiotattico dei lisati di neutrofili sui monociti è noto, dovuto in parte alle proteine ​​cationiche dei loro granuli lisosomiali.

D'altra parte, l'accumulo di neutrofili dipende in gran parte dai monociti. Ciò è particolarmente vero per quella parte dell'infiltrazione di neutrofili che è associata ad un aumento dell'ematopoiesi, poiché quest'ultima è avviata da fattori ematopoietici monociti-macrofagici, in particolare IL-1, vari tipi di cosiddetti fattori stimolanti le colonie - sostanze prevalentemente proteiche natura, responsabile della proliferazione e della differenziazione delle cellule ematopoietiche nelle cellule del midollo osseo. Attualmente, dai monociti umani per i neutrofili sono stati isolati numerosi peptidi chemiotattici, che potrebbero svolgere un ruolo nel meccanismo di autoregolazione della reazione leucocitaria del focolaio infiammatorio. Tuttavia, la questione dei meccanismi di cambiamento delle fasi cellulari nel sito dell'infiammazione, il passaggio dallo sviluppo della reazione infiammatoria alla sua risoluzione è una delle questioni meno studiate nel problema dell'infiammazione.

Composizione cellulare dell'essudato dipende in gran parte dalla natura e dal decorso del processo infiammatorio, a sua volta determinato dall'agente infiammatorio e dallo stato di reattività dell'organismo. Pertanto, l'essudato è particolarmente ricco di neutrofili se l'infiammazione è causata da microbi piogeni; nell'infiammazione allergica, la lesione contiene molti eosinofili. I processi infiammatori cronici sono caratterizzati da un basso contenuto di neutrofili e una predominanza di monociti e linfociti.

I leucociti immigrati, insieme alle cellule proliferanti di origine locale, formano un infiltrato infiammatorio. In questo caso l'essudato con le cellule in esso contenute permea il tessuto, distribuendosi tra gli elementi della zona infiammatoria e rendendola tesa e densa. L'infiltrato, insieme all'essudato, provoca gonfiore ed è importante nell'insorgenza del dolore infiammatorio.

10.4.6. Processi rigenerativi nel tessuto infiammato

Sotto proliferazione infiammatoria(proliferaree, dal lat. prolet- prole, ferre- creare) comprendere la riproduzione delle cellule locali

elementi precisi nel sito dell'infiammazione. La proliferazione si sviluppa fin dall'inizio dell'infiammazione insieme ai fenomeni di alterazione ed essudazione, ma diventa preponderante nella fase successiva del processo, quando si attenuano i fenomeni essudativo-infiltrativi. Inizialmente è più pronunciato alla periferia della lesione. La condizione più importante per la progressione della proliferazione è l'efficacia della pulizia del sito infiammatorio da microrganismi o altri agenti nocivi, prodotti di alterazione dei tessuti, leucociti morti (pulizia della ferita). Il ruolo principale in questo è dato ai macrofagi - di origine ematogena (monociti) e tissutale (istiociti).

Pulizia della ferita avviene principalmente attraverso la degradazione extracellulare del tessuto danneggiato e la fagocitosi. Viene effettuato sotto l'influenza regolatoria delle citochine con l'aiuto di enzimi come proteoglicanasi, collagenasi, gelatinasi. L'attivazione di questi enzimi può avvenire sotto l'influenza dell'attivatore del plasminogeno, rilasciato con la partecipazione di citochine dalle cellule mesenchimali. Le prostaglandine, rilasciate insieme agli enzimi, possono, dal canto loro, indurre proteinasi e contribuire ai processi di degradazione.

Fagocitosi fu scoperto e compreso come elemento essenziale dell'infiammazione e dell'immunità naturale da I.I. Mečnikov nel 1882

I.I. Mechnikov ha evidenziato 4 fasi della fagocitosi:

1) fase di avvicinamento: uscita di un leucocita da una nave e avvicinamento all'oggetto di fagocitosi sotto l'influenza di mezzi emattrattivi;

2) fase di attaccamento(contatto);

3) fase di immersione: avvolgere e immergere un oggetto all'interno del fagocita; si forma uno speciale vacuolo dove si accumulano i lisosomi;

4) fase di digestione il cui risultato possono essere 2 possibili risultati: a) rilascio dosato adeguato di enzimi lisosomiali, distruggendo solo il flogogeno (il fagocita stesso rimane intatto); b) rilascio eccessivo di enzimi lisosomiali, che porta alla distruzione dell'oggetto della fagocitosi e del fagocita stesso.

I fagociti, interagendo con i batteri, si attivano, la loro membrana diventa “appiccicosa”, poiché il numero di diversi recettori su di essa aumenta bruscamente, così come la mobilità “sentimentale” del citoplasma di queste cellule. Allo stesso tempo, perossisomi e granuli si accumulano nel citoplasma, riempito

Ny potenti proteasi. Quando una tale cellula incontra un microrganismo, il batterio “si attacca” alla superficie del fagocito, viene avvolto nei suoi pseudopodi e finisce all'interno della cellula, dove viene distrutto. I macrofagi iniziano a rilasciare nell'ambiente il fattore di necrosi tumorale (TNF), l'interferone γ (IFN-γ) e l'IL-8, che svolge un ruolo speciale nell'infiammazione: provoca la comparsa di recettori nelle cellule endoteliali che reagiscono con monociti e neutrofili con alta affinità, in modo che queste cellule si fermino nei capillari situati nella zona dell'infiammazione. IL-8 è più efficace nel creare un gradiente per la chemiotassi delle cellule fagocitiche. I fagociti hanno recettori per IL-8, che “sentono” la differenza nella sua concentrazione sul lato rivolto verso la fonte e sul lato opposto, e dirigono il loro movimento lungo l'asse della massima differenza. Pertanto, le cellule fagocitiche si accumulano nel sito dell'infiammazione, assorbono e distruggono attivamente (intracellularmente) batteri e detriti cellulari e secernono enzimi che distruggono la sostanza intercellulare del tessuto connettivo. Durante la suppurazione rivestimento cutaneo, che circonda la fonte dell'infiammazione (ascesso), si assottiglia e sfonda: i flogogeni, i detriti cellulari e i fagociti accumulati vengono espulsi dal corpo. L'area interessata del tessuto viene gradualmente ripristinata. Rimuovendo i resti dei leucociti e dei tessuti distrutti, i macrofagi eliminano la fonte più importante della propria stimolazione chemiotattica e sopprimono l'ulteriore sviluppo della reazione locale dei leucociti. Quando il sito dell'infiammazione si risolve, il numero di macrofagi diminuisce a causa della diminuzione del loro apporto dal sangue. Dalla fonte vengono portati via dalla corrente ristoratrice della linfa ai linfonodi regionali, dove muoiono. I linfociti in parte muoiono, in parte si trasformano in plasmacellule che producono anticorpi, per poi essere gradualmente eliminati.

La proliferazione viene effettuata principalmente a causa degli elementi mesenchimali dello stroma, nonché degli elementi del parenchima degli organi. Coinvolge le cellule cambiali, avventizie ed endoteliali. Come risultato della differenziazione delle cellule staminali del tessuto connettivo - poliblasti - nella lesione compaiono cellule epitelioidi, fibroblasti e fibrociti. I principali elementi cellulari responsabili dei processi riparativi nel sito dell'infiammazione sono i fibroblasti. Producono la principale sostanza intercellulare - glicosaminoglicani, e sintetizzano e secernono anche strutture fibrose - collagene,

elastina, reticolina. A sua volta, il collagene è il componente principale del tessuto cicatriziale.

Regolazione della proliferazione. Il processo di proliferazione è sotto un complesso controllo umorale. Cruciale Qui Avere Ancora macrofagi. Sono la principale fonte del fattore di crescita dei fibroblasti, una proteina termolabile che stimola la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi del collagene. I macrofagi aumentano anche il reclutamento di fibroblasti nel sito dell’infiammazione secernendo IL-1 e fibronectina. I macrofagi stimolano la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce della parete vascolare, della membrana basale e, quindi, la formazione di microvasi. L'inibizione o la stimolazione del sistema dei fagociti mononucleari, rispettivamente, indebolisce o migliora lo sviluppo del tessuto di granulazione nel fuoco dell'infiammazione purulenta.

A loro volta, i macrofagi mediano un effetto regolatore sui fibroblasti e sulla proliferazione dei linfociti T. Questi ultimi vengono attivati ​​dalle proteinasi formate nel sito dell'infiammazione a seguito della rottura dei tessuti. Le proteinasi possono avere un effetto diretto sia sui macrofagi che sui fibroblasti. Macrofagi e linfociti possono rilasciare mono- e linfochine che non solo stimolano, ma anche inibiscono i fibroblasti, agendo come veri e propri regolatori delle loro funzioni.

I fibroblasti dipendono anche dal fattore di crescita derivato dalle piastrine, che è una proteina termostabile con un alto contenuto di cisteina e un peso molecolare di 30.000 D. Altri fattori di crescita dei fibroblasti includono la somatotropina, le somatomedine, i peptidi simili all'insulina, l'insulina e il glucagone.

Giocano un ruolo importante nei fenomeni proliferativi Keylon- glicoproteine ​​termolabili con peso molecolare di 40.000 D, capaci di inibire la divisione cellulare inattivando gli enzimi coinvolti nella replicazione del DNA. Una delle principali fonti di cheloni sono i neutrofili segmentati. Quando diminuisce il numero di neutrofili nel sito infiammatorio, diminuisce il contenuto di cheloni, il che porta ad un'accelerazione della divisione cellulare. Secondo altre ipotesi, durante l'infiammazione, i neutrofili segmentati praticamente non producono cheloni e producono intensamente anti-keylon(stimolanti della fissione); Di conseguenza, la divisione cellulare accelera e la proliferazione aumenta.

Altre cellule e mediatori possono modulare il processo riparativo, influenzando le funzioni di fibroblasti, macrofagi,

gov e linfociti. Rilevante importanza nella regolazione dei fenomeni riparativi, secondo il D.N. Mayansky, hanno anche relazioni reciproche nel sistema collagene-collagenasi, interazioni stroma-parenchimali.

La proliferazione lascia il posto alla rigenerazione. Quest'ultimo non rientra nel complesso dei fenomeni infiammatori propriamente detti, ma certamente li consegue ed è difficilmente separabile da essi. Consiste nella proliferazione del tessuto connettivo, nella formazione di nuovi vasi sanguigni e, in misura minore, nella proliferazione di specifici elementi tissutali. Con danni tissutali minori, si verifica una rigenerazione relativamente completa. Quando si forma un difetto, viene prima riempito con tessuto di granulazione, giovane e ricco di vasi sanguigni, che viene successivamente sostituito da tessuto connettivo con la formazione di una cicatrice.

10.5. INFIAMMAZIONE CRONICA

Ci sono casi in cui negli infiltrati infiammatori, fin dall'inizio, non si accumulano leucociti polimorfonucleati, ma monociti, linfociti e loro derivati. La formazione di un tale ammasso di cellule mononucleari, chiamato "granuloma"è un prerequisito per l'infiammazione a lungo termine. L’infiammazione cronica illustra la validità dell’affermazione di I.I.. Mechnikov: "L'infiammazione è una reazione protettiva nella sua essenza biologica, ma sfortunatamente per il corpo non sempre raggiunge la perfezione."

A differenza dell'infiammazione acuta inizia l'infiammazione cronica non da disturbi del microcircolo e dagli eventi precedentemente descritti a carico del letto vascolare, ma da un cluster di numeri critici irritato (attivato) macrofagi In un posto.

L'irritazione persistente dei macrofagi può essere causata in vari modi.

Numerosi microbi vengono assorbiti dai macrofagi, ma, una volta nei loro fagosomi, non muoiono e sono in grado di persistere e moltiplicarsi all'interno della cellula per lungo tempo (questi sono gli agenti causali della tubercolosi, della lebbra, della listeriosi, della toxoplasmosi e molti altri ). I macrofagi contenenti microbi diventano attivi e iniziano a secernere mediatori dell'infiammazione.

I macrofagi possono assorbire particelle non infettive che la cellula non è in grado di scomporre o rilasciare nell'ambiente (complessi polisaccaridici complessi - corragenina da alga marina, destrano, zymosan da lievito di birra). Dopo somministrazione endovenosa Nei topi, i granuli di zymosan vengono catturati dai macrofagi residenti (cellule di Kupffer) del fegato e dai macrofagi dell'interstizio polmonare e li attivano. Dopo 2-3 giorni, attorno a tali macrofagi, come attorno agli epicentri, iniziano ad accumularsi i monociti entrati nel sangue e si forma quello che comunemente viene chiamato granuloma, o infiltrato mononucleare. L'attrazione di nuovi monociti/macrofagi nella zona di localizzazione dei macrofagi attivati ​​è associata a sostanze che causano chemiotassi. Sono secreti dai macrofagi attivi in ​​forma finita (LTC 4, LTD 4, PGE 2) o sotto forma di precursori: componenti del complemento C2, C4, C5, C6, che vengono convertiti in frazioni C3a, C5a, C567 ad elevata attività chemiotattica sotto l'azione delle proteasi, secrete dagli stessi macrofagi.

Gli enzimi lisosomiali secreti dai macrofagi, come la collagenasi, scompongono il collagene. I prodotti della degradazione parziale del collagene hanno una potente capacità di attirare monociti freschi nel sito dell'infiammazione.

I macrofagi attivati ​​secernono bioossidanti che innescano la perossidazione lipidica nelle membrane di altre cellule nella zona di infiltrazione. Tuttavia, semplice aumento delle chemiotassine in alcune aree del tessuto non significherebbe ancora un afflusso di nuove cellule effettrici infiammatorie dal sangue lì. È necessario che, insieme alla formazione di un gradiente di queste sostanze, aumento della permeabilità microvasi da cui i leucociti mononucleari potrebbero entrare nella zona di localizzazione dei macrofagi irritati. I macrofagi attivati ​​aumentano la permeabilità microvascolare producendo LTC 4, LTD 4, fattore di aggregazione piastrinica, O 2 *-, collagenasi e attivatore del plasminogeno, che allentano la barriera del tessuto connettivo capillare. O allentano la membrana basale dei capillari, oppure contraggono le cellule endoteliali ed espongono le fessure interendoteliali, oppure agiscono in entrambi i modi. Di conseguenza, viene facilitata l'uscita dei leucociti dal sangue e il loro movimento verso un'area ad alta concentrazione di chemiotassine, dove si uniscono ad altre cellule dell'infiltrato. I monociti, entrati nell'infiltrato, secernono

fibronectina. Grazie a ciò, si legano saldamente alla matrice del tessuto connettivo, principalmente alle fibre di collagene. Sembrano essere “ancorati”. Nella letteratura inglese veniva addirittura chiamata tale immobilizzazione delle cellule "ancoraggio"(dall'inglese ancora- ancora). Questo è un punto molto importante, perché i fagociti “in movimento” “non hanno il tempo di risolvere i problemi” che si presentano davanti a loro nel sito dell'infiammazione.

La fagocitosi avviene in modo più efficace solo dopo che i monociti si sono attaccati e si sono diffusi sulle strutture del tessuto connettivo. Pertanto, i macrofagi attivi non solo innescano, ma determinano anche l'intero processo di infiammazione cronica. Tuttavia, in condizioni reali, i macrofagi non lavorano isolatamente, ma in combinazione con altri tipi di cellule che fanno parte dell'infiltrato infiammatorio (granulomi) (Fig. 10-16, vedere inserto colorato).

Meglio studiato cooperazione funzionale tra macrofagi E linfociti:

1. Innanzitutto, queste cellule entrano in stretta interazione nella risposta immunitaria specifica che si sviluppa durante l'infiammazione infettiva. I macrofagi assorbono e distruggono parzialmente gli antigeni microbici nei loro fagolisosomi. In forma modificata, questi antigeni ritornano alla membrana citoplasmatica del macrofago, dove entrano in una relazione complessa con proteine ​​speciali. Solo in questa combinazione l'antigene viene riconosciuto dai linfociti T. Questa interazione tra macrofagi e linfociti T al centro dell'infiammazione cronica può essere definita antigene-dipendente. Si manifesta in modo più visibile in quelle forme di infiammazione cronica che derivano da un'infezione microbica e si manifestano con sintomi di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH).

2. Oltre a ciò, i macrofagi sono associati ai linfociti non solo attraverso gli antigeni, ma anche attraverso le loro secrezioni. I macrofagi rilasciano sostanze (ad esempio IL-1) che migliorano la crescita dei linfociti e ne aumentano l'attività.

3. Allo stesso tempo, i linfociti in proliferazione attiva secernono linfochine, che attivano i macrofagi e migliorano notevolmente le loro funzioni effettrici nel focus dell'infiammazione cronica:

Il fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi aumenta l'adesività delle membrane dei macrofagi e dà loro l'opportunità di aderire saldamente

aderire al substrato. Lo stesso fattore disinibisce la secrezione dei mediatori dell'infiammazione da parte dei macrofagi;

Un fattore che migliora l'aggregazione dei macrofagi, la loro proliferazione, la fusione dei macrofagi tra loro con la formazione di cellule multinucleate giganti, così caratteristiche dei focolai di infiammazione cronica. In particolare, tali cellule sono particolarmente numerose negli infiltrati tubercolari nei polmoni;

Vie di inizio e sviluppo dell'infiammazione acuta e cronica fondamentalmente diverso:

1. Nell'infiammazione acuta, il processo inizia “dai vasi sanguigni”, mentre nell'infiammazione cronica inizia dal territorio del tessuto connettivo, dove si trovano i macrofagi attivi.

2. La cellula principale dell'infiammazione acuta - l'effettore - è un neutrofilo e la cellula principale dell'infiammazione cronica è un macrofago attivo. Anche tutte le altre cellule mesenchimali (mastociti, linfociti, eosinofili) contribuiscono al processo modulando la reattività dei neutrofili e dei macrofagi.

3. L'infiammazione acuta termina rapidamente, nel giro di pochi giorni, a meno che non si verifichino complicazioni sotto forma di cavità purulenta (ascesso).

4. L'infiammazione cronica non può terminare rapidamente per i seguenti motivi:

In primo luogo, i macrofagi nel sito dell'infiammazione hanno un lungo ciclo di vita, calcolato in settimane, mesi e persino anni. Inizialmente, nella fase iniziale, i monociti freschi arrivano al granuloma con il sangue, i linfociti con il sangue e la linfa. Non hanno ancora un'attività microbicida sufficientemente elevata. Quindi il granuloma matura gradualmente e in esso si accumulano macrofagi differenziati, che assorbono attivamente i microbi. Infine, su fase finale, in un vecchio granuloma il numero di cellule attivamente fagocitiche diminuisce, ma la percentuale aumenta relativamente

Inerte nel senso di fagocitosi delle cellule epitelioidi e multinucleate giganti; in secondo luogo, qualsiasi granuloma non è una formazione “congelata”. Al suo interno affluiscono costantemente sempre più nuovi monociti con sangue proveniente dal midollo osseo. Se nel granuloma sono presenti molti macrofagi attivati, l'afflusso supererà il deflusso delle cellule dal granuloma. Il fatto è che i macrofagi irritati producono intensamente emopoietine speciali. Stimolano la formazione di fagociti nel midollo osseo. Questi includono il fattore stimolante le colonie di Metcalf. Pertanto, mentre i macrofagi irritati "funzionano", l'equilibrio si sposterà verso l'afflusso di cellule nell'infiltrato e il suo riassorbimento sarà impossibile. Se i macrofagi rilasciano molti bioossidanti nel loro habitat, non solo possono disinfettare la lesione, ma anche danneggiare le cellule del corpo. Con una sovrapproduzione di H 2 O 2 e O 2 *, questi fattori possono fuoriuscire dai fagosomi nel citosol del macrofago e portare alla sua morte. Per prevenire una situazione del genere, i macrofagi dispongono di un sistema di emergenza per neutralizzare i bioossidanti in eccesso. Include enzimi: catalasi, glutatione perossidasi e glutatione reduttasi. In particolare, sotto l'azione della glutatione reduttasi, il perossido di idrogeno viene neutralizzato nella reazione 2 HN + H 2 O 2 - G-G + 2H 2 O, dove G è glutatione. L'enzima superossido dismutasi neutralizza il radicale anionico superossido (O 2 *-) nella reazione O 2 *- + O 2 *- + 2H+ - H 2 O 2 + O 2. Quando i sistemi di difesa antiossidanti falliscono, si verifica un’infiammazione persistente.

L’infiammazione cronica può continuare per tutta la vita. Periodicamente peggiora quando nella lesione entrano neutrofili e macrofagi freschi con elevata attività proinfiammatoria. Al centro dell'infiltrazione mononucleare si verifica la distruzione del tessuto connettivo. In risposta a ciò, le strutture fibrose crescono. In definitiva, la sclerosi può svilupparsi con l’arresto parziale o completo delle funzioni specializzate dell’organo. Ciò è facilitato dall'accumulo nel granuloma di una classe speciale di macrofagi che secernono fattori stimolanti i fibroblasti. I medici devono affrontare questa situazione con la cirrosi epatica dopo epatite virale, polmonite cronica, glomerulonefrite cronica e altre malattie infiammatorie croniche.

10.6. MANIFESTAZIONI GENERALI DELL'INFIAMMAZIONE

Le manifestazioni generali dell'infiammazione sono causate da influenze provenienti dalla fonte del processo, principalmente da mediatori dell'infiammazione.

Febbreè il risultato dell'effetto dei pirogeni endogeni, in particolare dell'IL-1, rilasciati dai leucociti attivati ​​del sito infiammatorio e dal sangue periferico, sul centro di termoregolazione.

Metabolismo acceleratoè una conseguenza dell'aumentata secrezione di ormoni catabolici, in particolare sotto l'influenza delle monochine, e può anche essere secondaria alla febbre. Allo stesso tempo, si nota nel sangue contenuto aumentato glucosio, globuline, azoto residuo.

Aumento della VES riflette la predominanza assoluta o relativa delle globuline sulle albumine nel plasma, che si verifica a causa dell'aumentata produzione di "proteine ​​della fase acuta" da parte degli epatociti sotto l'influenza delle monochine o di una perdita accelerata di albumine durante l'essudazione. La predominanza delle proteine ​​grossolane nel plasma riduce la carica negativa degli eritrociti e, di conseguenza, la loro reciproca repulsione. Ciò aumenta l’agglutinazione degli eritrociti e quindi la sedimentazione.

Cambiamenti nelle proprietà immunitarie organismo, manifestato, in particolare, con una maggiore resistenza all'esposizione ripetuta al flogogeno, soprattutto infettivo, dovuta alla formazione dell'immunità cellulare e umorale durante l'infiammazione. In questo, le cellule linfoidi nel sito dell'infiammazione svolgono un ruolo importante, ad esempio i linfociti B, che si trasformano in plasmacellule, produttrici di anticorpi. L'infiammazione forma la reattività immunologica del corpo (“immunità attraverso la malattia”).

Reazioni del sistema sanguigno durante l'infiammazione, includono l'emigrazione dei leucociti nella lesione e una serie di cambiamenti nel tessuto ematopoietico e nel sangue periferico:

1) una iniziale diminuzione transitoria del numero dei leucociti circolanti nel sangue (leucopenia transitoria), dovuta alla loro marginalizzazione ed emigrazione;

2) una diminuzione del numero di granulociti e monociti maturi e immaturi nel midollo osseo a causa della loro maggiore lisciviazione nel sangue, assicurata da un'accelerazione riflessa e, possibilmente, umorale del flusso sanguigno nel midollo osseo. Quando il numero di globuli bianchi nel sangue proviene dal midollo osseo

supera il numero di coloro che emigrano nel sito dell'infiammazione, si sviluppa la leucocitosi;

3) successivo ripristino del numero di granulociti e monociti immaturi e maturi nel midollo osseo, indicando l'attivazione dell'ematopoiesi;

4) un aumento (rispetto all'originale) del numero totale di mielocariociti e cellule dei singoli germi ematopoietici nel midollo osseo, che indica lo sviluppo della sua iperplasia. Tutto ciò garantisce lo sviluppo e il mantenimento a lungo termine dell'infiltrazione leucocitaria nel sito infiammatorio.

Attivazione dell'ematopoiesi durante l'infiammazione, è causata dall'aumento della produzione di sostanze ematopoietiche stimolate dai leucociti del focolaio infiammatorio e dai fattori stimolanti le colonie ematiche, interleuchine, ecc., che sono l'anello di partenza nel meccanismo di automantenimento dell'infiltrazione leucocitaria dell'infiammazione messa a fuoco. Gli enzimi lisosomiali, le specie reattive dell'ossigeno e gli eicosanoidi sono essenziali nell'autoregolazione dell'infiltrazione.

L'infiammazione acuta è caratterizzata da leucocitosi neutrofila con uno spostamento a sinistra (aumento del numero di neutrofili più giovani, a banda e giovanili a seguito del coinvolgimento della riserva del midollo osseo e dell'attivazione dell'ematopoiesi), nonché della monocitosi, per l'infiammazione cronica - leucocitosi monocitaria e linfocitosi.

Quando si verificano fenomeni generali durante l'infiammazione, sono importanti le influenze umorali e riflesse della fonte. Ciò è evidenziato, ad esempio, dall'aumento del riflesso di Goltz in una rana (una diminuzione della frequenza cardiaca quando si picchietta leggermente sullo stomaco) durante l'infiammazione degli organi addominali.

10.7. RUOLO DELLA REATTIVITÀ NELL'INFIAMMAZIONE

L'insorgenza, lo sviluppo, il decorso e l'esito dell'infiammazione dipendono dalla reattività del corpo, che, a sua volta, è determinata principalmente dallo stato funzionale dei sistemi regolatori superiori: nervoso, endocrino, immunitario.

Il ruolo del sistema nervoso. La partecipazione del sistema nervoso alla patogenesi dell'infiammazione è diventata evidente grazie alla ricerca di I.I. Mechnikov sulla patologia comparativa dell'infiammazione, che dimostrò che quanto più complesso è l'organismo, tanto più differenziato è il suo sistema nervoso

sistema, più luminosa e pienamente espressa è la reazione infiammatoria. Successivamente è stato stabilito il ruolo significativo dei meccanismi riflessi nella comparsa e nello sviluppo dell'infiammazione. L'anestesia preliminare del tessuto nel sito di applicazione del flogogeno ritarda e indebolisce la reazione infiammatoria. Il danno e l'interruzione della parte afferente dell'arco riflesso durante l'infiammazione ne indeboliscono l'ulteriore sviluppo. Come indicato, l'ischemia a breve termine e l'iperemia arteriosa nel sito dell'infiammazione sono di natura riflessa. Il ruolo delle reazioni riflesse è evidenziato anche dai dati di osservazione clinica secondo cui l'infiammazione può svilupparsi spontaneamente in aree simmetriche del corpo.

L'importanza delle parti superiori del sistema nervoso centrale è indicata dallo sviluppo ritardato e dall'indebolimento dell'infiammazione durante l'anestesia o durante il letargo. È noto che è possibile riprodurre l'infiammazione riflessa condizionata e la leucocitosi in risposta all'azione di un solo stimolo condizionato (graffiare o riscaldare la pelle dell'addome) dopo lo sviluppo di un riflesso condizionato utilizzando il flogogeno (somministrazione intraperitoneale di stafilococchi uccisi) come stimolo incondizionato.

Il ruolo delle parti sottostanti del sistema nervoso centrale è evidenziato dai dati sullo sviluppo di estesi processi infiammatori nella pelle e nelle mucose durante il danno cronico alla regione talamica. Si ritiene che ciò sia dovuto a una violazione del trofismo nervoso dei tessuti e, quindi, a una diminuzione della loro resistenza agli agenti nocivi.

Il sistema nervoso autonomo ha un'influenza significativa sullo sviluppo dell'infiammazione. Nell'orecchio di un coniglio desimpatico, l'infiammazione si verifica in modo più violento, ma termina anche più velocemente. Al contrario, l'irritazione dei nervi simpatici inibisce lo sviluppo dell'infiammazione. L'acetilcolina provoca vasodilatazione e favorisce lo sviluppo dell'iperemia arteriosa, aumentando l'emigrazione. La norepinefrina provoca ischemia a breve termine, inibisce la crescita della permeabilità vascolare e dell'emigrazione. Pertanto, il sistema nervoso parasimpatico ha un effetto proinfiammatorio e il sistema nervoso simpatico ha un effetto antinfiammatorio.

Il ruolo del sistema endocrino. In relazione all’infiammazione, gli ormoni possono essere suddivisi in pro- e antinfiammatori. I primi includono somatotropina, mineralcorticoidi, ormoni tiroidei, insulina, la seconda corticotropina, glucocorticoidi, ormoni sessuali.

Il ruolo del sistema immunitario. In un corpo immunizzato, a seguito di una maggiore resistenza ad un agente nocivo, l'infiammazione è caratterizzata da un'intensità ridotta e termina più velocemente. Con una ridotta reattività immunologica (deficit immunologico - immunodeficienze ereditarie e acquisite), si osserva un'infiammazione lenta, protratta, spesso ricorrente e ripetuta. Con l'aumentata reattività immunologica (allergia), l'infiammazione procede più violentemente, con predominanza di fenomeni alterativi, fino alla necrosi.

Effettori del sistema nervoso, endocrino e immunitario - neurotrasmettitori, neuropeptidi, ormoni e linfochine esercitano sia un effetto regolatore diretto su tessuti, vasi sanguigni e sangue, emopoiesi e linfopoiesi, sia mediato da altri mediatori infiammatori, il cui rilascio modulano attraverso recettori specifici della membrana cellulare e modifica le concentrazioni di nucleotidi ciclici nelle cellule.

A seconda della reattività del corpo, l'infiammazione può essere normergica, iperergica e ipergica.

Infiammazione normergica- di solito si verifica, infiammazione in un corpo normale.

Infiammazione iperergica- Infiammazione violenta in un corpo sensibilizzato. Esempi classici sono il fenomeno di Arthus, la reazione di Pirquet, ecc. È caratterizzata dalla predominanza di fenomeni di alterazione.

Infiammazione ipertensiva- Infiammazione lieve o lenta. Il primo si osserva con una maggiore resistenza allo stimolo, ad esempio in un organismo immunizzato, ed è caratterizzato da ridotta intensità e completamento più rapido (ipergia positiva). Il secondo - con ridotta reattività generale e immunologica (immunodeficienze, fame, tumori, diabete mellito, ecc.) Ed è caratterizzato da dinamica debole, decorso prolungato, eliminazione ritardata del flogogeno e dei tessuti da esso danneggiati, risoluzione della reazione (ipergia negativa).

L'importanza della reattività nella patogenesi dell'infiammazione consente di considerarla come reazione generale corpo per danni locali.

10.8. TIPI DI INFIAMMAZIONE

In base alla natura della reazione vascolare-tessuto si distinguono l'infiammazione alterativa, essudativa-infiltrativa e proliferativa.

Il tipo di infiammazione dipende dalla reattività del corpo, dalla localizzazione del processo, dal tipo, dalla forza e dalla durata dell'azione del flogogeno.

Infiammazione alterativa caratterizzati da una particolare gravità dei fenomeni distrofici (fino alla necrobiosi e alla necrosi) e, quindi, dalla loro predominanza su quelli essudativi-infiltrativi e proliferativi. Molto spesso, l'infiammazione alterativa si sviluppa negli organi e nei tessuti parenchimali (miocardio, fegato, reni, muscoli scheletrici) durante infezioni e intossicazioni, ed è quindi chiamata anche infiammazione parenchimale. Con pronunciati cambiamenti necrobiotici, l'infiammazione alterativa è chiamata necrotica, ad esempio, infiammazione allergica al complesso immunitario (fenomeno di Arthus sperimentale e reazioni simili ad Arthus nell'uomo).

Infiammazione essudativa-infiltrativa caratterizzato da una predominanza di disturbi circolatori con essudazione ed emigrazione rispetto ad alterazione e proliferazione. A seconda della natura dell'essudato, può essere sieroso, fibrinoso, purulento, putrefattivo, emorragico e misto.

10.9. CORSO DI INFIAMMAZIONE

Il decorso dell'infiammazione è determinato dalla reattività del corpo, dal tipo, dalla forza e dalla durata dell'azione del flogogeno. Esistono infiammazioni acute, subacute e croniche.

Infiammazione acuta caratterizzato da un’intensità abbastanza pronunciata e da una durata relativamente breve

Infiammazione cronica caratterizzato da bassa intensità e lunga durata - da diversi mesi a molti anni e decenni. La natura della reazione del tessuto vascolare è spesso proliferativa. Il ruolo principale nella sua patogenesi è svolto dai monociti-macrofagi e dai linfociti. L'infiammazione cronica può essere primaria e secondaria (a causa della transizione dell'infiammazione acuta a cronica). Lo sviluppo dell'infiammazione cronica primaria è determinato principalmente dalle proprietà del flogogeno (tubercolosi, sifilide, ecc.) E l'infiammazione cronica secondaria è determinata dalle caratteristiche della reattività del corpo.

Infiammazione subacuta occupa una posizione intermedia. La sua durata clinica è di circa 3-6 settimane.

L'infiammazione acuta può avere un decorso prolungato, ad es. diventare subacuto o cronico secondario. È possibile un decorso ondulatorio di infiammazione cronica, quando periodi di cedimento del processo si alternano a esacerbazioni. Inoltre, durante il periodo di riacutizzazione, si intensificano e diventano predominanti i fenomeni essudativi con infiltrazione di leucociti polimorfonucleati e anche quelli alterativi. Successivamente vengono nuovamente alla ribalta i fenomeni proliferativi.

In generale, non ci sono differenze fondamentali nei meccanismi generali dell'infiammazione acuta e prolungata (l'infiammazione è un processo tipico). La differenza è che durante un processo prolungato, a causa della reattività alterata del corpo, l'unità di danno e protezione viene interrotta e il processo infiammatorio acquisisce il carattere di un processo negativamente ipoergico e proliferativo.

10.10. ESITI DELL'INFIAMMAZIONE

L'esito dell'infiammazione dipende dal tipo e dal decorso, dalla localizzazione e dalla prevalenza. Sono possibili i seguenti esiti infiammatori:

1. Praticamente pieno recupero strutture e funzioni(ritorno alla normalità - restitutio ad integrum). Si osserva con danni minori, quando vengono ripristinati elementi tissutali specifici.

2. Formazione di cicatrici(ritorno alla normalità con recupero incompleto). Si osserva quando c'è un difetto significativo nel sito dell'infiammazione e la sua sostituzione con tessuto connettivo. Una cicatrice può non influenzare le funzioni o portare a disfunzioni a seguito di: a) deformazione di un organo o tessuto (ad esempio, alterazioni della cicatrice nelle valvole cardiache); b) spostamento di organi (ad esempio polmoni a causa della formazione di aderenze nella cavità toracica a causa della pleurite).

3. Morte di un organo e tutto il corpo - con infiammazione necrotica.

4. Morte dell'organismo con una certa localizzazione dell'infiammazione - ad esempio, dal soffocamento dovuto alla formazione di film difterici sulla mucosa della laringe. La localizzazione dell'infiammazione negli organi vitali è minacciosa.

5. Sviluppo di complicazioni processo infiammatorio: a) ingresso dell'essudato nella cavità corporea con sviluppo, ad esempio, di peritonite durante i processi infiammatori negli organi addominali; b) formazione di pus con sviluppo di ascesso, flemmone, empiema, piemia; c) sclerosi o cirrosi dell'organo a seguito della proliferazione diffusa del tessuto connettivo durante l'infiammazione proliferativa.

6. Transizione dell'infiammazione acuta a cronica.

Nell’esito clinico dell’infiammazione Grande importanza ha una malattia di base se ad essa è associata la comparsa di un focolaio (focolai) di infiammazione.

10.11. IL SIGNIFICATO DELL'INFIAMMAZIONE PER IL CORPO

In termini biologici generali l'infiammazione è importante reazione protettiva-adattativa, formato nel processo di evoluzione come un modo per preservare l'intero organismo a costo di danneggiarne una parte. Questo è un metodo di difesa d'emergenza del corpo, utilizzato nel caso in cui il corpo non è stato in grado di far fronte a un agente dannoso attraverso la sua eliminazione fisiologica e si è verificato un danno. L'infiammazione è una sorta di barriera biologica e meccanica, con l'aiuto della quale sono assicurate la localizzazione e l'eliminazione del flogogeno e (o) del tessuto danneggiato da esso e il suo ripristino o compensazione di un difetto tissutale. Si ottengono proprietà di barriera biologica

mediante adesione, uccisione e lisi dei batteri, degradazione del tessuto danneggiato. La funzione della barriera meccanica viene svolta a causa della perdita di fibrina, coagulazione della linfa nella lesione, blocco dei vasi sanguigni e linfatici, proliferazione delle cellule del tessuto connettivo al confine del tessuto danneggiato e normale (demarcazione). Tutto ciò impedisce l'assorbimento e la diffusione di microbi, tossine, prodotti di metabolismo alterato e decadimento.

Il fuoco infiammatorio svolge non solo una barriera, ma anche funzione di drenaggio: con l'essudato, i prodotti del metabolismo disturbato e le tossine escono dal sangue nella lesione. Come già indicato, l'infiammazione influisce sulla formazione dell'immunità.

Allo stesso tempo, l'opportunità dell'infiammazione come reazione protettiva-adattativa è incondizionata solo in termini evolutivi e biologici. E come processo locale con una certa localizzazione e prevalenza l'infiammazione può essere accompagnata da manifestazioni patologiche generali(intossicazione, cambiamenti di reattività, ecc.) e anche nel corso normale causano danni all'organismo. Inoltre, a causa dell'alterata reattività, nella pratica si verificano spesso forme insolite e complicazioni di infiammazione.